CN102558042A - 4-溴-6-甲基烟酸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了4-溴-6-甲基烟酸，结构式为：，并提供其制备方法：先用乙酰乙酸乙酯、甲酸三乙酯和醋酸酐制得2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯；再取2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中，滴加氨甲醇溶液,制得2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯；由钠氢、无水四氢呋喃和2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，制得4-羟基-6-甲基烟酸乙酯；4-羟基-6-甲基烟酸乙酯溶于DMF中，加入POBr3，制得4-溴-6-甲基烟酸乙酯；4-溴-6-甲基烟酸乙酯溶于叔丁醇和水中，加入氢氧化钠固体，制得白色固体即4-溴-6-甲基烟酸，具有抗肿瘤、解热镇痛和治疗一些精神类疾病等效果，可防治糙皮病、烟酸缺乏症，也用作血管扩张药及饲料业、电镀业等。

Description

4-溴-6-甲基烟酸及其制备方法
技术领域
本发明涉及4-溴-6-甲基烟酸及其制备方法。
背景技术
在新药研发中，杂环化合物占据了十分重要的地位，最近十年研制的新药中90%以上属于杂环化合物。其中吡啶类化合物在医药研发中是运用得非常广的一类药物中间体，很多具有生物活性的药物分子都含有羟基吡啶的结构。全球市场年销售额超过100亿美元，目前，含有吡啶类的药物已经被批准用于治疗各种各样的疾病如肿瘤、疼痛等。典型的例子如吡啶-3-甲酸也就即烟酸是维生素类药，被应用于治疗烟酸缺乏症。
甲基类吡啶衍生物作为吡啶类药物中间体基本的衍生单元（主要是针对空间位阻效应），具有更加确切的生物活性和稳定性，因此适合用于筛选具有生物活性的靶向分子，并进一步制备出可用于临床应用的药物剂型。在烟酸的基础上，用一个甲基取代其6位上一个氢原子，即6-甲基烟酸，具有烟酸的功能和甲基吡啶的特性。
基于甲基类吡啶衍生物的生物活性和物理结构特征，考虑到烟酸产业化具有重要的理论研究价值和现实的产业价值，本发明人针对其结构特征（空间位阻效应）进行开发衍生，在其基本功能团吡啶的4位用溴取代一个氢，并采取与传统方法不同的合成新技术，合成出新产品4-溴-6-甲基烟酸，使其结构更加稳定，活性更加明确，发挥溴取代和甲基的作用，而合成新产品的新技术应适用于产业化，提高产率，节省成本并保护环境。
发明内容
本发明的目的在于提供4-溴-6-甲基烟酸，并提供其制备方法。
为了达成上述目的，本发明的解决方案是：
4-溴-6-甲基烟酸，其其分子式为：C7H6BrNO2，结构式为：
Figure 2011104376227100002DEST_PATH_IMAGE002
。
4-溴-6-甲基烟酸的制备方法，其步骤如下：
第一步，将原料乙酰乙酸乙酯和甲酸三乙酯混合后，溶于醋酸酐中，加热至130℃反应2h，用薄层色谱TLC检测确定反应完全后，用真空泵减压蒸馏掉反应生成的醋酸和多余的醋酸酐,残留液为棕色粘稠液体即2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯，没经过进一步纯化，直接投下一步；
第二步，将第一步制得的 2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中，用干冰-丙酮浴冷却到-20℃时开始滴加预先配置好的10mol/L氨甲醇溶液,控制内温不高于0℃，待滴加完氨甲醇溶液后撤掉干冰-丙酮浴，升至室温反应0.5h，用TLC检测确定反应完全，在低于40℃下用旋转蒸发仪旋干溶剂，然后用真空泵抽干，得产品为棕黑色粘稠液体即2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，没经过进一步纯化，直接投下一步；
第三步，将钠氢用石油醚洗一次，然后加入到无水四氢呋喃THF中，冰盐浴下滴加第二步制得的 2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，加完后，升温到室温反应至无气泡产生，然后升高温度至65℃下搅拌反应，缓慢滴加乙酸乙酯,滴加完后升高温度至70℃反应3小时，用TLC检测确定反应完全；
反应完后，反应液冷却到室温，向其中加入H20,用12N浓盐酸调pH至3，布氏漏斗过滤掉析出的固体，然后用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，有机相用旋转蒸发仪旋干，得产品为淡黄色液体即4-羟基-6-甲基烟酸乙酯；
第四步，将第三步得到的4-羟基-6-甲基烟酸乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，用强力磁力搅拌器搅拌，溶液加热到60℃，然后向其中分批加入POBr3（分批加料可以避免反应放热过于剧烈）,反应液中插入温度计控制内温不高于75℃，加完POBr3后反应液维持在70℃反应3小时，用TLC检测确定反应完全，然后撤掉加热装置，将反应液冷却到室温，然后将反应液缓慢倒入冰水中，手动搅拌使反应液与冰水混合均匀，然后用6N氢氧化钠水溶液调节pH至8，再用300mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪旋干溶剂，乙酸乙酯比正己烷体积比为1:5为流动相过硅胶柱，得产品为淡绿色液体即4-溴-6-甲基烟酸乙酯；
第五步，取第四步得到的4-溴-6-甲基烟酸乙酯溶于叔丁醇和水的混合液中，待底物溶解后，往混合液中加入氢氧化钠固体，待该反应体系加热回流12h后，用TLC检测确定反应完全，用旋转蒸发仪把反应溶剂旋干，剩下的固体用水溶解，然后用6N硫酸水溶液调节pH至3，体系析出白色固体，用布氏漏斗过滤，收集得到的固体用少量水洗后经烘干得到白色即4-溴-6-甲基烟酸。
采用上述方案，本发明制得的4-溴-6-甲基烟酸为白色固体或白色粉末，无臭或有微臭，味微酸，水溶液显酸性反应。本品在沸水或沸乙醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚中几乎不溶， 在碳酸溶液或氢氧化钠溶液中均易溶。4-溴-6-甲基烟酸可能具有抗肿瘤、解热镇痛和治疗一些精神类疾病等效果，还可防治糙皮病、烟酸缺乏症，也用作血管扩张药及饲料业、电镀业等，可开发成医药中间体和原料药。
具体实施方式
本发明揭示的4-溴-6-甲基烟酸，其分子式为：C7H6BrNO2，结构式为：
Figure 821708DEST_PATH_IMAGE002
本发明还揭示了4-溴-6-甲基烟酸的制备方法，其步骤如下：
一、原料乙酰乙酸乙酯(100g,0.77mol)和原甲酸三乙酯(114g,0.77mol)混合后，溶于乙酸酐(157g,1.54mol)中，加热至130℃反应2h，用TLC检测确定反应完全。反应完全后，用真空泵减压蒸馏掉反应生成的醋酸和多余的醋酸酐,残留液为棕色粘稠液体即2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯，无需经过进一步纯化，直接投下一步。
Figure 2011104376227100002DEST_PATH_IMAGE004
二、2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯(经第一步反应得到的产物)溶于甲醇(400mL)中，用干冰-丙酮浴冷却到-20℃时开始滴加预先配置好的氨甲醇溶液(10mol/L,100mL),控制内温不高于 0℃，待滴加完氨甲醇溶液后撤掉干冰-丙酮浴，升至室温反应0.5h，用TLC检测确定反应完全。在低于40℃下用旋转蒸发仪旋干溶剂，然后用真空泵抽干，得产品为棕黑色粘稠液体即2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，无需经过进一步纯化，直接投下一步。
三、钠氢（46g,1.15mol）用50mL石油醚洗一次，然后加入到500mL无水四氢呋喃中，冰盐浴下滴加2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯（经第二步反应得到的产物）的THF溶液。加完后，升温到室温反应至无气泡产生。然后升高温度至65℃下搅拌反应，缓慢滴加乙酸乙酯（101g，1.54mol),滴加完后升高温度至70℃反应3小时。用TLC检测确定反应完全。
反应完后，反应液冷却到室温，向其中加入100mL H20,用12N浓盐酸调pH至3，布氏漏斗过滤掉析出固体，然后用乙酸乙酯（50mL×3）洗涤滤饼。合并有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，有机相用旋转蒸发仪旋干，得产品为淡黄色液体即4-羟基-6-甲基烟酸乙酯，产品粗重119.4g,粗品产率86%（从第一步算起）。
Figure 2011104376227100002DEST_PATH_IMAGE008
四、4-羟基-6-甲基烟酸乙酯(35g,0.22mol)溶于200mL DMF中，用强力磁力搅拌器搅拌。溶液加热到60℃，然后向其中分批加入POBr3（109g,0.66mol）,反应液中插入温度计控制内温不高于75℃，加完POBr3后反应液维持在70℃反应3小时，用TLC检测确定反应完全。然后撤掉加热装置，将反应液冷却到室温，然后将反应液缓慢倒入冰水中，手动搅拌使反应液与冰水混合均匀，然后用6N氢氧化钠水溶液调节pH至8，再用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪旋干溶剂，乙酸乙酯比正己烷体积比为1:5为流动相过硅胶柱。得产品为淡绿色液体即4-溴-6-甲基烟酸乙酯，重39g，产率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3)：δ8.834 (1H, s)，7.457 (1H, s), 4.393 (2H, q, J=7.2 Hz ), 2.534 (3H, s),1.362 (3H, t, J=7.2 Hz)。13C NMR (100 MHz, CDCl3)：δ164.162, 162.092, 151.118, 133.228, 128.792, 125.223, 61.817, 23.874, 14.145。MS (ESI) m/z 243.6（M+H）。
Figure 2011104376227100002DEST_PATH_IMAGE010
五、取4-溴-6-甲基烟酸乙酯 (55 g,0.23 mol)溶于200mL叔丁醇和20mL水的混合液中，待底物溶解后，往混合液中加入氢氧化钠固体（28g,0.70 mol）。待该反应体系加热回流12 h后，用TLC检测确定反应完全。用旋转蒸发仪把反应溶剂旋干，剩下的固体用20mL水溶解，然后用6 N 硫酸水溶液调节pH至3，体系析出白色固体。用布氏漏斗过滤，收集得到的固体用少量水 (10mL×2)洗后经烘干得到45.3g白色固体4-溴-6-甲基烟酸，产率88%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ8.779(1H,s), 7.709(1H, s), 2.499 (3H , s )。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)：δ166.037, 162.596, 151.112, 132.029, 128.648, 126.455, 23.959。 MS（ESI）m/z 215.6(M+H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE012

Claims (2)

1.4-溴-6-甲基烟酸，其特征在于分子式为：C7H6BrNO2，结构式为：
Figure 2011104376227100001DEST_PATH_IMAGE002
。
2.4-溴-6-甲基烟酸的制备方法，其特征在于步骤如下：
第一步，将原料乙酰乙酸乙酯和甲酸三乙酯混合后，溶于醋酸酐中，加热至130℃反应2h，用薄层色谱TLC检测确定反应完全后，用真空泵减压蒸馏掉反应生成的醋酸和多余的醋酸酐,残留液为棕色粘稠液体即2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯；
第二步，将第一步制得的 2-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯溶于甲醇中，用干冰-丙酮浴冷却到-20℃时开始滴加预先配置好的10mol/L氨的甲醇溶液,控制内温不高于0℃，待滴加完氨甲醇溶液后撤掉干冰-丙酮浴，升至室温反应0.5h，用TLC检测确定反应完全，在低于40℃下用旋转蒸发仪旋干溶剂，然后用真空泵抽干，得产品为棕黑色粘稠液体即2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯；
第三步，将钠氢用石油醚洗一次，然后加入到无水四氢呋喃THF中，冰盐浴下滴加第二步制得的 2-氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，加完后，升温到室温反应至无气泡产生，然后升高温度至65℃下搅拌反应，缓慢滴加乙酸乙酯,滴加完后升高温度至70℃反应3小时，用TLC检测确定反应完全；
反应完后，反应液冷却到室温，向其中加入H20,用12N浓盐酸调pH至3，布氏漏斗过滤掉析出的固体，然后用乙酸乙酯洗涤滤饼，合并有机相，用无水硫酸镁干燥有机相，有机相用旋转蒸发仪旋干，得产品为淡黄色液体即4-羟基-6-甲基烟酸乙酯；
第四步，将第三步得到的4-羟基-6-甲基烟酸乙酯溶于N,N-二甲基甲酰胺DMF中，用强力磁力搅拌器搅拌，溶液加热到60℃，然后向其中分批加入POBr3,反应液中插入温度计控制内温不高于75℃，加完POBr3后反应液维持在70℃反应3小时，用TLC检测确定反应完全，然后撤掉加热装置，将反应液冷却到室温，然后将反应液缓慢倒入冰水中，手动搅拌使反应液与冰水混合均匀，然后用6N氢氧化钠水溶液调节pH至8，再用300mL乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪旋干溶剂，乙酸乙酯比正己烷体积比为1:5为流动相过硅胶柱，得产品为淡绿色液体即4-溴-6-甲基烟酸乙酯；
第五步，取第四步得到的4-溴-6-甲基烟酸乙酯溶于叔丁醇和水的混合液中，待底物溶解后，往混合液中加入氢氧化钠固体，待该反应体系加热回流12h后，用TLC检测确定反应完全，用旋转蒸发仪把反应溶剂旋干，剩下的固体用水溶解，然后用6N硫酸水溶液调节pH至3，体系析出白色固体，用布氏漏斗过滤，收集得到的固体用少量水洗后经烘干得到白色固体即4-溴-6-甲基烟酸。
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