CN102911109B - 一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法 - Google Patents
一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法。具体为以4-氟-2-甲基苯甲酸为原料，经酯化、溴化、关环得到5-氟-1-异吲哚啉酮；5-氟-1-异吲哚啉酮经硝化、还原得到6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮。本发明所采用的合成路线简单，易操作，原料便宜易得，反应条件温和，中间体及产品易分离，产率较高，适合于工业化生产。制备得到的6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮医药中间体，在医药化工、生物抗癌及抗菌、农药杀虫剂等方面具有广阔的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于吲哚衍生物制备方法技术领域，具体涉及一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法。
背景技术
吲哚类化合物是一类非常重要的杂环化合物,广泛用于医药、农药、香料、食品、饲料添加剂、染料等领域。异吲哚啉酮衍生物由于其结构的特殊性，在抗生素、酶活化剂、肿瘤抑制剂等方面显示了其独特的优势。许多异吲哚酮衍生物已经被开发并成功的应用于生物医药领域。在目的药物的制备过程中，对连有多个活性功能团中间体化合物的合成是很重要的一个环节。因此，从药物设计制备的角度考虑，获得简单、高效、易操作和工业化的合成路线是非常渴望的，也是一直努力的方向。通过合成得到连有氨基、卤素基、羟基、羧基等官能团的中间体是得到目的药物最有效的途径。目前，对于6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备仅在WO2008079759和WO2008079836两项专利中进行报道，且它们所用的制备方法基本相同，具体路线如下：
上述方法分为五步，其中第一步的产率很低，尤其是在第四步中用到剧毒CuCN试剂，且反应在微波辐射下进行，很难用于工业化（大量）生产，按照最初原料4-氟-2溴苯甲酸计算，得到6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的产率仅仅为2.58％。所以说目前已报道的制备方法存在步骤多、反应条件苛刻、产率低、毒性大、不能满足工业化生产等缺陷。
发明内容
本发明主要针对现有6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法存在步骤多、反应条件苛刻、产率低、毒性大、不能用于工业化生产等不足，提供一种工艺简单、成本低，易于实现工业化的6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法。
本发明为实现上述目的而采取的技术方案为：
一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法，包括如下步骤：
1）、将浓硫酸滴入溶有4-氟-2-甲基苯甲酸的甲醇溶液中，加热沸腾回流反应，停止反应，减压旋除溶剂得固体，用乙酸乙酯溶解固体得乙酸乙酯溶液，依次用水、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥洗涤后的乙酸乙酯溶液，旋除溶剂得到4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯，反应方程式如下：
2）、将N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰依次加入溶有4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的四氯化碳溶液中，加热沸腾回流反应，停止反应，冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，萃取所得二氯甲烷溶液用饱和食盐水洗涤，静置分层后收集有机相并干燥，旋除干燥后的有机相得4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯；再将浓氨水加入溶有4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液中，室温搅拌反应，停止反应，减压旋除四氢呋喃析出固体，过滤固体并水洗，干燥得到5-氟-1-异吲哚啉酮，反应方程式如下：
3）、在冰浴冷却下将5-氟-1-异吲哚啉酮加入浓硫酸中，搅拌均匀，再滴入发烟硝酸，室温搅拌反应，停止反应，然后将反应液加入3-8倍反应液体积的冰水中，析出固体，过滤固体并水洗固体，烘干水洗后的固体得6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮，反应方程式如下：
4）、将Pd/C加入无水甲醇中，制成甲醇溶液，再将6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮加入甲醇溶液中，在氢气环境下室温反应，停止反应，滤除Pd/C，旋除溶剂得6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮，反应方程式如下：
其中：步骤（1）中所述的甲醇和浓硫酸的体积比为8～15∶1；甲醇（mL）和4-氟-2-甲基苯甲酸(g)的比例为5～15∶1，加热回流反应时间为5～15h；
步骤（2）中所述的4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰的质量比为1∶1.2～2.5∶0.045～0.12，加热回流反应的时间为8～24h；4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯（g）和四氯化碳（mL）的比例为1∶5～15，4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯（g）、氨水（mL）、四氢呋喃（mL）的比例为1∶2～5∶5～15，室温搅拌反应的时间为8～24h；
步骤（3）中所述的5-氟-1-异吲哚啉酮（g）、浓硫酸（mL）、发烟硝酸（mL）的比例为1∶2～5∶1.5～4，室温搅拌反应的时间为0.5～3h；
步骤（4）中，所述的6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮(g)、无水甲醇(mL)、Pd/C(g)的比例为1:10～20:0.1～0.5，室温反应的时间为3～12h。
本发明与现有技术相比，具有以下优势：（1）原料便宜易得；（2）每步反应产物不需要柱色谱分离，降低成本，易于操作；（3）产率较高，按照最初原料来算，产率可达14.99％；（4）反应条件适宜，能用于工业化大量生产。制备得到的6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮医药中间体，在医药化工和生物抗癌等方面具有广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1
一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法，包括如下步骤：
1）在装有磁力搅拌器的100mL的三口瓶中，将5.0mL浓硫酸缓慢滴入溶有5.0g 4-氟-2-甲基苯甲酸的25mL甲醇中，加热沸腾回流5h，停止反应，减压旋除溶剂得固体，用100mL乙酸乙酯溶解所得固体得乙酸乙酯溶液，依次用等体积的水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥洗涤后的乙酸乙酯溶液，旋除溶剂得4-氟-2-甲基苯甲酸4.94g，该步骤产率为90.6％；制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为169.4[M+1]+，表明所制得的物质为4-氟-2-甲基苯甲酸；
2）在装有磁力搅拌器的100mL三口瓶中，将5.0g N-溴代丁二酰亚胺，0.175g过氧化苯甲酰依次加入溶有4.0g 4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的20mL四氯化碳中，加热沸腾回流反应8h，反应结束，冷却到室温用20mL水淬灭，100mL二氯甲烷萃取，萃取所得二氯甲烷溶液用等体积的饱和食盐水洗涤两次，静置分层后，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂得4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯粗产品，直接投入下一步反应，将12mL浓氨水滴入溶有所得4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯粗产品的30mL四氢呋喃溶溶液中，室温搅拌反应8h，反应结束，减压旋除四氢呋喃析出固体，过滤固体并水洗涤，烘干水洗后的固体得产品5-氟-1-异吲哚啉酮1.64g，该步骤产率为：45.5％；制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为151.9[M+1]+，表明所制得的物质为5-氟-1-异吲哚啉酮；
3）在冰浴冷却下，向装有磁力搅拌器的25mL三口瓶中加入3.0mL浓硫酸，搅拌下分两批加入1.5g5-氟-1-异吲哚啉酮，搅拌均匀，继续在冰浴冷却下，向上述溶液中缓慢加入2.5mL发烟硝酸，室温搅拌反应30min，停止反应，然后将反应液加入20mL冰水中淬灭反应，析出固体，抽滤固体用水洗三次，烘干水洗后的固体得产品6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮0.997g，该步骤产率为：51.2％；制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为197.1[M+1]+，表明所制得的物质为6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮；
4）在装有磁力搅拌器的50mL三口瓶中，缓慢小心将0.2g Pd/C(10％H2O)加入20mL无水甲醇中，制成甲醇溶液，然后再将0.9g 6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮加入甲醇溶液中，连接H2包，在氢气环境下室温搅拌反应3h，停止反应，抽滤反应液除去Pd/C，旋除溶剂，烘干得产品6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮0.537g，该步骤产率70.5％；所得产品经核磁氢谱1H NMR(d-DMSO3/400MHz)检测所得表征数据为δ8.11-8.35(m,1H),7.09-7.25(m,1H),6.88-7.09(m,1H),5.07-5.28(m,2H)，经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)166.9[M+1]+，表明所得物质为6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮。
实施例2
1）在装有磁力搅拌器的1000mL的三口瓶中，将60mL浓硫酸缓慢滴入溶有100g 4-氟-2-甲基苯甲酸的600mL甲醇中，加热沸腾回流12h。停止反应，减压旋除溶剂，用800mL乙酸乙酯稀释溶解，依次用等体积的水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得4-氟-2-甲基苯甲酸100.1g，该步骤产率91.8％；制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为168.9[M+1]+，表明所制得的物质为4-氟-2-甲基苯甲酸；
2）在装有磁力搅拌器的1000mL三口瓶中，将120.0g N-溴代丁二酰亚胺，4.0g过氧化苯甲酰依次加入溶有80.0g 4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的500mL四氯化碳中，加热回流反应12h。反应结束，冷却到室温用500mL水淬灭，600mL二氯甲烷萃取，有机相用等体积的饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂得4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯粗产品，直接投入下一步反应，将260mL浓氨水滴入溶有所得4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯粗产品的400mL四氢呋喃溶溶液中，室温搅拌反应12h，停止反应，减压旋除四氢呋喃，析出固体抽滤，滤饼经水洗涤后，烘干得产品5-氟-1-异吲哚啉酮34.2g，该步骤产率：47.3％；制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为152.1[M+1]+，表明所制得的物质为5-氟-1-异吲哚啉酮；
3）冰浴冷却下，向装有磁力搅拌器的500mL三口瓶中加入100.0mL浓硫酸，搅拌下分两批加入30.0g 5-氟-1-异吲哚啉酮。继续在冰浴冷却下，向上述溶液中缓慢加入70.0mL发烟硝酸。室温反应1h，停止反应，将反应液加入600mL冰水中淬灭反应，析出固体，抽滤，滤饼用水洗三次，烘干得产品6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮20.5g，该步骤产率：52.7％，制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为196.8[M+1]+，表明所制得的物质为6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮；
4）在装有磁力搅拌器的1000mL三口瓶中，缓慢小心将6.0g Pd/C(10％H2O)加入500mL无水甲醇中，制成甲醇溶液，然后再将18.0g 6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮加入上述甲醇溶液中，连接H2储瓶，在氢气环境下室温搅拌反应8h，停止反应，抽滤反应液除去Pd/C，旋除溶剂，烘干得产品6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮10.8g，该步骤产率70.8％，所得产品经核磁氢谱1H NMR(d-DMSO3/400MHz)检测所得表征数据为δ8.15-8.41(m,1H),7.11-7.27(m,1H),6.94-7.18(m,1H),5.12-5.27(m,2H)，经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)167.2[M+1]+，表明所得物质为6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮。
实施例3
1）在装有磁力搅拌器的5000mL的三口瓶中，将300.0mL浓硫酸缓慢滴入溶有300.0g 4-氟-2-甲基苯甲酸的3500mL甲醇中，加热沸腾回流反应15h，停止反应，减压旋除溶剂得固体，用2000mL乙酸乙酯溶解所得固体得乙酸乙酯溶液，依次用等体积的水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥洗涤后的乙酸乙酯溶液，旋除溶剂得4-氟-2-甲基苯甲酸292.8g，该步骤产率为89.5％；制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为169.2[M+1]+，表明所制得的物质为4-氟-2-甲基苯甲酸；
2）在装有磁力搅拌器的5000mL三口瓶中，将400.0g N-溴代丁二酰亚胺，15.0g过氧化苯甲酰依次加入溶有240.0g 4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的2000mL四氯化碳中，加热沸腾回流反应24h，反应结束，冷却到室温用1500mL水淬灭，1500mL二氯甲烷萃取，萃取所得二氯甲烷溶液用等体积的饱和食盐水洗涤两次，静置分层后，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压旋除溶剂得4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯粗产品，直接投入下一步反应，将1000mL浓氨水滴入溶有所得4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯粗产品的2000mL四氢呋喃溶溶液中，室温搅拌反应24h，停止反应，减压旋除四氢呋喃，析出固体，抽滤固体并水洗固体，烘干水洗后的固体得产品5-氟-1-异吲哚啉酮94.7g，该步骤产率：43.8％；制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为151.8[M+1]+，表明所制得的物质为5-氟-1-异吲哚啉酮；
3）在冰浴冷却下，向装有磁力搅拌器的2000mL三口瓶中加入200.0mL浓硫酸，搅拌下分两批加入90.0g 5-氟-1-异吲哚啉酮，搅拌均匀，继续在冰浴冷却下，向上述溶液中缓慢加入200.0mL发烟硝酸，室温搅拌反应3h，停止反应，然后将反应液加入2000mL冰水中淬灭反应，析出固体，抽滤固体并用水洗三次，烘干水洗后的固体得产品6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮58.8g，该步骤产率为：50.4％；制得的物质经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为196.9[M+1]+，表明所制得的物质为6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮；
4）在装有磁力搅拌器的2000mL三口瓶中，缓慢小心将20.0g Pd/C(10％H2O)加入1000mL无水甲醇中，制成甲醇溶液，然后再将54.0g 6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮加入上述甲醇溶液中，连接H2储瓶，在氢气环境下室温搅拌反应12h，停止反应，抽滤反应液除去Pd/C，旋除溶剂，烘干得产品6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮31.5g，该步骤产率68.9％；所得产品经核磁氢谱1H NMR(d-DMSO3/400MHz)检测所得表征数据为δ8.15-8.45(m,1H),7.13-7.35(m,1H),6.97-7.22(m,1H),5.12-5.33(m,2H)，经质谱EI-MS(m/z)检测所得表征数据为EI-MS(m/z)167.1[M+1]+，表明所得物质为6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮。
Claims (1)
1.一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）、将浓硫酸滴入溶有4-氟-2-甲基苯甲酸的甲醇溶液中，加热沸腾回流反应，停止反应，减压旋除溶剂得固体，用乙酸乙酯溶解固体得乙酸乙酯溶液，依次用水、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥洗涤后的乙酸乙酯溶液，旋除溶剂得到4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯，反应方程式如下：
（2）、将N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰依次加入溶有4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯的四氯化碳溶液中，加热沸腾回流反应，停止反应，冷却至室温，加水淬灭，用二氯甲烷萃取，萃取所得二氯甲烷溶液用饱和食盐水洗涤，静置分层后收集有机相并干燥，旋除干燥后的有机相得4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯；再将浓氨水加入溶有4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯的四氢呋喃溶液中，室温搅拌反应，停止反应，减压旋除四氢呋喃析出固体，过滤固体并水洗，干燥得到5-氟-1-异吲哚啉酮，反应方程式如下：
（3）、在冰浴冷却下将5-氟-1-异吲哚啉酮加入浓硫酸中，搅拌均匀，再滴入发烟硝酸，室温搅拌反应，停止反应，然后将反应液加入3-8倍反应液体积的冰水中，析出固体，过滤固体并水洗固体，烘干水洗后的固体得6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮，反应方程式如下：
（4）、将Pd/C加入无水甲醇中，制成甲醇溶液，再将6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮加入甲醇溶液中，在氢气环境下室温反应，停止反应，滤除Pd/C，旋除溶剂得6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮，反应方程式如下：
其中：步骤（1）中所述的甲醇和浓硫酸的体积比为8～15∶1；甲醇（mL）和4-氟-2-甲基苯甲酸(g)的比例为5～15∶1，加热回流反应时间为5～15h；
步骤（2）中所述的4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯、N-溴代丁二酰亚胺、过氧化苯甲酰的质量比为1∶1.2～2.5∶0.045～0.12，加热回流反应的时间为8～24h；4-氟-2-甲基苯甲酸甲酯（g）和四氯化碳（mL）的比例为1∶5～15，4-氟-2-溴甲基苯甲酸甲酯（g）、氨水（mL）、四氢呋喃（mL）的比例为1∶2～5∶5～15，室温搅拌反应的时间为8～24h；
步骤（3）中所述的5-氟-1-异吲哚啉酮（g）、浓硫酸（mL）、发烟硝酸（mL）的比例为1∶2～5∶1.5～4，室温搅拌反应的时间为0.5～3h；
步骤（4）中，所述的6-硝基-5-氟-1-异吲哚啉酮(g)、无水甲醇(mL)、Pd/C(g)的比例为1:10～20:0.1～0.5，室温反应的时间为3～12h。
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