CN106279107A - 一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法 - Google Patents

一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法，乙酸乙酯‑异丙醚体系，包括：1)将纯化后的兰索拉唑水合物，加入5倍量质量/体积比乙酸乙酯中溶解，加入适量饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10min，分相，有机相中加入适量无水硫酸钠和0.2g活性炭，搅拌30min，过滤，用乙酸乙酯洗涤；2)合并滤液和洗液，缓慢加入乙酸乙酯2倍体积的异丙醚，加入晶种A，搅拌10min；3)冷却到0‑10℃，析出固体；4)抽滤，滤饼用异丙醚洗涤；5)40℃真空干燥2h，得到密度较大的白色晶体。本发明克服了原有专利中使用二氯甲烷‑异丙醚体系中溶剂消耗量大的缺点，获得的晶型熔点高、堆密度大，稳定性高，制备过程对环境污染小，操作简单、生产效率高，适用于大生产。

Description

一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，尤其是涉及一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法。
背景技术
右旋兰索拉唑为质子泵抑制剂，特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，治疗消化性溃疡。美国FDA于2009年1月30日批准日本武田制药公司研发的食管炎治疗新药右旋兰索拉唑(通用名为Dexlansoprazole)上市。该药是质子泵抑制剂兰索拉唑的对映体，又被称为右旋兰索拉唑，用于治疗与非糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。经文献查证，右旋兰索拉唑的生物药剂学分类为BCSⅡ类。因此，需通过提高右旋兰索拉唑的溶解性来提高其制剂的生物利用度。改变药物晶型是提高药物溶解性和提高化学性质稳定性最经济的手段。
根据专利报道[EP2487173A,US2010093804A1,WO2010056059A2，WO2011092665A1，WO2012104805A1，CN102180886A]，右旋兰索拉唑具有多种晶型。制备R-兰索拉唑无水物的方法如下：
1、采用乙酸乙酯-正庚烷体系
将纯化后的10g兰索拉唑水合物，加入50ml乙酸乙酯，搅拌溶解，加入5g无水硫酸钠和0.2g活性炭，搅拌20min，过滤，用2×10ml乙酸乙酯洗涤。合并洗液和滤液，室温下，缓慢加入350ml正庚烷，析出固体。搅拌30min，抽滤，用30ml正庚烷洗涤一次，在50℃真空干燥3h，得白色固体7.3g，收率80.3％。固体性状与兰索拉唑水合物相似。经X-Ray粉末衍射分析，其为晶体。
2、采用二氯甲烷-异丙醚体系
将纯化后的10g兰索拉唑水合物(1.5个结晶水)，加入100ml DCM溶解，再加入5g无水硫酸钠和0.2g活性炭，搅拌30min，过滤，用2×10ml DCM洗涤。合并滤液和洗液，室温搅拌下，缓慢加入240ml异丙醚，加入晶种A，搅拌10min，冷却到0-5℃，很快就析出固体。在此温度下搅拌30min，抽滤，滤饼用20min异丙醚洗涤，40℃真空干燥2h，得到密度较大的白色晶体6.6g，收率70.6％。熔点：141-143℃(专利：WO2010/056059：mp 154.3℃)，[α]D 21＝+156.2°(c 1.023，CHCl3)。
经X-Ray粉末衍射分析，其为晶体。
分析方法1和方法2两种体系所得的晶体在进行稳定性试验时，容易变黄的原因，可能是乙酸乙酯和二氯甲烷本身就含有微量的酸性物质，造成体系呈现一定酸性。因而，析出的晶体不稳定。而且采用乙酸乙酯-正庚烷体系时，正庚烷的用量太大，同时乙酸乙酯与正庚烷的沸点相差不大，使得溶剂回收难度较大，并且收率较低。R-兰索拉唑在二氯甲烷中的溶解度也不大，需要近10ml/g的二氯甲烷才能溶解，溶剂量消耗也太大。
发明内容
综合以上几种方法，为克服它们的缺点，本发明提供一种高熔点和良好晶体结构的右旋兰索拉唑无水化合物的制备方法。
本发明所提供的乙酸乙酯-异丙醚体系制备的无水右旋兰索拉唑晶型，具有较高的熔点和较大的堆密度，溶剂消耗量大大减少。
本发明的技术方案：制备高熔点无水右旋兰索拉唑晶型，在乙酸乙酯-异丙醚体系中制备，包括以下步骤：
(1)将纯化后的兰索拉唑水合物(1.5个结晶水)，溶解于5倍体积/质量的乙酸乙酯，加入适量饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分相，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，往有机相中加入适量无水硫酸钠和适量活性炭，搅拌，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤。
(2)合并滤液和洗液，室温搅拌下，缓慢加入乙酸乙酯2倍体积的异丙醚，加入晶种A，搅拌。
(3)冷却到0-10℃，很快就析出固体。在此温度下搅拌0.5-1h。
(4)抽滤，滤饼用适量异丙醚洗涤。
(5)产物于40℃真空干燥2h，得到密度较大的白色晶体。
本发明所制备的右旋兰索拉唑晶型的收率在78-83％。
本发明所制备的右旋兰索拉唑晶型的熔点为142-143℃。
本发明所制备的右旋兰索拉唑晶型为无水物。
本发明所使用的溶剂为乙酸乙酯/异丙醚，其体积比为1:2。
本发明所制备的右旋兰索拉唑为晶型A。
本发明所制备的右旋兰索拉唑为堆密度较大的白色结晶性固体。
本发明所制备的右旋兰索拉唑晶种A和所得的晶型A，其X-射线粉末衍射图特征峰的d值为7.506，13.000，13.500，15.394，19.995，21.640，22.545，24.003，26.194，27.257和28.638；更优选地，其X-射线粉末衍射图如附图1所示。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明所用的乙酸乙酯-异丙醚体系制备无水右旋兰索拉唑，克服了原有专利中使用二氯甲烷-异丙醚体系中溶剂消耗量大的缺点，获得的晶型熔点高、堆密度大，稳定性高，制备过程使用乙酸乙酯和异丙醚，对环境污染小，操作过程简单、生产效率高，适用于大生产。
附图说明
图1无水右旋兰索拉唑的XRD图。
具体实施方式
以下实施例是为了更好的说明本发明的技术方案和技术效果，但不限于实施例中的具体参数和步骤。
实施例1
(1)将纯化后的10g兰索拉唑水合物(1.5个结晶水)，溶解于50ml乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分相，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，往有机相中加入无水硫酸钠和活性炭，搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤。
(2)合并滤液和洗液，室温搅拌下，缓慢加入100ml异丙醚，然后加入晶种A，搅拌。
(3)溶液冷却到0-10℃，很快就析出固体。在此温度下搅拌0.5-1h。
(4)抽滤，滤饼用适量异丙醚洗涤。
(5)产物于40℃真空干燥24h。
得到密度较大的白色晶体8.2g，收率81％。熔点：142-143℃。
图1为本实施例无水右旋兰索拉唑的XRD图。
表1为本实施例无水右旋兰索拉唑的吸收峰2θ(I/I0)数据。
表1无水右旋兰索拉唑晶体X-射线粉末衍射数据
2θ I/I0 2θ I/I0
7.51 41.5 26.09 60.8
13.00 92.1 27.26 23.5
13.50 22.4 28.64 52.1
15.39 91.5 30.35 22.6
20.00 41.4
21.64 100
22.54 44.8
24.00 77.0
实施例2
(1)将纯化后的20g兰索拉唑水合物(1.5个结晶水)，溶解于100ml乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分相，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，往有机相中加入无水硫酸钠和活性炭，搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤。
(2)合并滤液和洗液，室温搅拌下，缓慢加入100ml异丙醚，然后加入晶种A，搅拌。
(3)溶液冷却到5℃，很快就析出固体。在此温度下搅拌0.8h。
(4)抽滤，滤饼用适量异丙醚洗涤。
(5)产物于40℃真空干燥24h，得到密度较大的白色晶体16.5g，收率82.5％。
实施例3
(1)将纯化后的30g兰索拉唑水合物(1.5个结晶水)，溶解于150ml乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分相，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，往有机相中加入无水硫酸钠和活性炭，搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤。
(2)合并滤液和洗液，室温搅拌下，缓慢加入100ml异丙醚，然后加入晶种A，搅拌。
(3)溶液冷却到3℃，很快就析出固体。在此温度下搅拌1h。
(4)抽滤，滤饼用适量异丙醚洗涤。
(5)产物于40℃真空干燥24h。得到密度较大的白色晶体23.8g，收率79.3％。
以上对本发明的具体实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (7)

1.一种右旋兰索拉唑晶型的制备方法，其特征在于，该方法在乙酸乙酯-异丙醚体系中进行制备，具体步骤如下：
(1)将纯化后的兰索拉唑水合物(1.5个结晶水)，溶解于5倍体积/质量的乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，分相，水相再用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，往有机相中加入无水硫酸钠和适量活性炭，搅拌，过滤，用乙酸乙酯洗涤；
(2)合并滤液和洗液，室温搅拌下，缓慢加入乙酸乙酯2倍体积的异丙醚，加入晶种A，搅拌；
(3)冷却到0-10℃，很快就析出固体，在此温度下搅拌0.5-1h；
(4)抽滤，滤饼用异丙醚洗涤；
(5)产物于40℃真空干燥2h，得到白色晶体。
2.根据权利要求1所述的制备的右旋兰索拉唑晶型方法，特征在于：所使用的溶剂为乙酸乙酯/异丙醚，其体积比为1:2。
3.根据权利要求1所述的制备的右旋兰索拉唑晶型方法，特征在于：所制备的右旋兰索拉唑为晶种A。
4.根据权利要求1所述的制备的右旋兰索拉唑晶型方法，特征在于：所制备的右旋兰索拉唑为堆密度较大的白色结晶性固体。
5.根据权利要求1所述的制备的右旋兰索拉唑晶型方法，特征在于：所制备的右旋兰索拉唑晶型为稳定的无水物。
6.根据权利要求1所述的制备的右旋兰索拉唑晶型方法，特征在于：所制备的右旋兰索拉唑熔点为142-143℃。
7.根据权利要求1所述的制备的右旋兰索拉唑晶型方法，特征在于：所制备的右旋兰索拉唑晶型的收率在78-83％。
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