CN109111430A - 一种右兰索拉唑晶型a及其制备方法 - Google Patents

一种右兰索拉唑晶型a及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种右兰索拉唑晶型A及其制备方法，具体涉及一种右兰索拉唑·nH2O晶型及其制备方法，其中n为0～0.1，该方法具有收率高、耗能低、操作简单、安全环保、重现性好等优点，而且制得的晶型残留溶剂低，稳定性高，特别适合于医药化工行业大规模生产。

Description

一种右兰索拉唑晶型A及其制备方法
技术领域
本发明属于晶型技术领域，具体涉及一种右兰索拉唑晶型A及其制备方法。
背景技术
右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下式所示：
FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole，Kapidex)上市，用于治疗非糜烂性胃食管反流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎(EE)和EE维持治疗，均为一日1次用药。本品为首个上市的二次释药的双重控释(DDR)质子泵抑制剂，制剂规格为每粒30mg或60mg。
质子泵抑制剂通过抑制H′/K′-ATP减少胃酸的产生。本品含有两种类型的肠溶颗粒，药—时曲线可见两个独特的峰值，口服后1-2小时出现第一个峰值，4-5小时出现第二个峰值。此外，本品不受口服食物的影响。
GERD患者白日和夜间都会遭受胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的本品可24小时解除胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗观念，其不良反应与兰索拉唑相似。
右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。两项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑组高(第一项研究中两者分别为87％和85％，第二项研究中两者分别为85％和79％)，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。
专利CN1437592A公开了一种右兰索拉唑晶型0～0.1水合物(本发明记为晶型A)的制备方法，具体工艺为：用不对称氧化方法制备右兰索拉唑湿晶型，获得(R)-构型·m’H2O(其中m’为0.1到1.0)或其盐后，按照原样或根据需要干燥后，根据需要进行结晶步骤(一次或多次，优选两或三次)，在其实施例三中经过两次结晶才除去砜型杂质，四次结晶后才制备得到右兰索拉唑晶型A。其中，第三次结晶后的晶体溶于乙酸乙酯(32L)中，然后分离水相，将有机相减压浓缩得到14L液体，向剩余物中加入乙酸乙酯(36L)和活性炭270g，搅拌化合物，过滤除去活性炭，减压浓缩滤液得到约14L液体，在约40℃下向剩余物中逐渐加入正庚烷(90L)，在相同温度下搅拌约30分钟，得到右兰索拉唑晶型A。该方法操作复杂、样品纯度低、收率低。
发明内容
本发明的目的旨在克服现有技术的不足，提供一种右兰索拉唑·nH2O(其中n为0～0.1)，即晶型A的新制备方法。
本发明的晶型A是通过将右兰索拉唑·mH2O在良溶剂和不良溶剂中重结晶得到的，其中m为0.1～1.5，晶型A中残留良溶剂的量为0-10ppm。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：将右兰索拉唑·mH2O(其中m为0.1～1.5)溶解在良溶剂中，经过加热脱水后，室温下滴加不良溶剂，室温析晶得到右兰索拉唑晶型A。
其中，所述右兰索拉唑·mH2O选自结晶态、无定形态或油状的右兰索拉唑·mH2O。
优选的，所述良溶剂选自醇类溶剂中的一种或几种组成的混合溶剂。
进一步优选的，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或者几种组成的混合溶剂，例如甲醇或乙醇。
优选的，所述加热脱水的温度为10℃～45℃，例如20℃～45℃，又如30℃～40℃。
优选的，所述室温为10℃～30℃，例如20～30℃。
优选的，所述不良溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或者几种组成的混合溶剂；所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚，例如异丙醚或甲基叔丁基醚，又如异丙醚；烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷，例如正己烷或正庚烷，又如正庚烷。
优选的，所述不良溶剂与良溶剂的体积比为1～20，例如3～15，又如10～15。
优选的，所述良溶剂与右兰索拉唑·mH2O的体积质量比(ml/g)为2～10，例如3～7，又如3～5。
本发明的制备方法具有收率高、纯度高、耗能低、操作简单、安全环保、重现性好等优点。本发明的发明人意外的发现，使用不同的良溶剂所制得的右兰索拉唑晶型A残留良溶剂量相差很大，经发明人多次试验，发现当残留良溶剂量低至0-10ppm，所得右兰索拉唑晶型A非常稳定，通过影响因素试验发现本发明制备的晶型A在高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)和强光(5000Lx)条件下放置10天，未发生晶型转变和化学降解，方便存储与运输，符合药用要求。
附图说明
图1：本发明方法制备得到的晶型A的XRD图谱。
具体实施方式
实施例一
不对称氧化法制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]苯并咪唑
将2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑(0.042mol，含18mg水)、甲苯(75ml)、水(40mg)和(+)-酒石酸二乙基酯(1.7ml)混合，并加热到45～55℃。氮气氛下向上述混合物中加入异丙醇钛(1.5ml)，并在45～55℃下搅拌半小时。在氮气氛下，冷却温度下将二异丙基乙胺(3ml)加入到上述混合物中，在-5～5℃下，加入异丙基苯过氧化氢(28ml)，搅拌5小时。在氮气氛下，向反应混合物中加入30％的硫代硫酸钠水溶液，分解剩余的异丙基苯过氧化氢，减压浓缩直到液体量达到80ml。保持温度为0～10℃，逐滴加入庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷：叔丁基甲基醚＝1∶1)(60mL)，然后逐滴加入庚烷(220ml)。分离沉淀结晶，并用冷庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷：叔丁基甲基醚＝1：1)(35ml)洗涤，得到35.3g右兰索拉唑·mH2O(其中m为0.1～1.5)，高效液相色谱分析这种晶体，在晶体中存在1.81％砜型类似物。
实施例二
将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在室温逐渐滴加正庚烷150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.87g晶型A，进行X-射线衍射检测，结果如图1所示，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.01％砜型类似物，未检出残留乙醇。
实施例三
将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于14ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至14ml，在室温逐渐滴加正庚烷150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.82g晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.01％砜型类似物，残留乙醇6ppm。
实施例四
将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙酸乙酯中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在室温下逐渐滴加正庚烷150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.64g晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.03％砜型类似物，残留乙酸乙酯3600ppm。
实施例五
将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在40℃下逐渐滴加正庚烷150ml，40℃下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.61g晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.02％砜型类似物，残留乙醇3ppm。
实施例六
将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml丙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在室温下逐渐滴加正庚烷150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.85g晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.01％砜型类似物，残留丙醇6ppm。
实施例七
将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在室温下逐渐滴加异丙醚150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.86g晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.01％砜型类似物，残留乙醇4ppm。
实施例八
将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在室温下逐渐滴加甲基叔丁基醚150ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.82g晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.02％砜型类似物，残留乙醇2ppm。
实施例九
将按上述实施例一方法得到的晶体2g置于10ml乙醇中搅拌溶解，在35℃温度下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10ml，在室温逐渐滴加正庚烷80ml，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.67g晶型A，进行X-射线衍射检测，结果如图1所示，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.01％砜型类似物，残留乙醇3ppm。
实施例十
按上述实施例一方法制备晶体2kg溶解在10L乙醇中，在35℃下减压浓缩脱水至浓缩液水分≤0.1％，将浓缩液定容至10L，在室温下逐渐滴加正庚烷160L，室温下搅拌析晶1小时后过滤、干燥，得到1.86kg晶型A，进行X-射线衍射检测，其XRD图谱与图1基本一致，高效液相色谱分析所得晶体，在晶体中存在0.01％砜型类似物，残留乙醇5ppm。
实施例十一稳定性试验
将按本发明实施例二、四和六制备得到的晶型A样品(下表中分别标记为样品二、四、六)置于高温(60℃)、高湿(25℃/RH92.5％)和强光(光强5000Lx)条件下，敞口放置10天，并定期观察晶体外观，检测样品中右兰索拉唑及杂质的含量变化，其结果列于表1。
表1
结果表明，本发明方法制备得到的晶型A未发生晶型转变和降解，说明本发明方法制备得到的晶型A质量稳定可控，方便存储与运输，符合药用要求。

Claims (10)

1.一种右兰索拉唑晶型A，其特征在于：该晶型A是通过将右兰索拉唑·mH2O在良溶剂和不良溶剂中重结晶得到的，其中m为0.1～1.5，晶型A中残留良溶剂的量为0-10ppm。
2.根据权利要求1所述右兰索拉唑晶型A，其特征在于：所述重结晶包括将右兰索拉唑·mH2O溶解在良溶剂中，经过加热脱水后，室温下滴加不良溶剂，室温析晶得到右兰索拉唑晶型A。
3.右兰索拉唑晶型A的制备方法，包括如下步骤：将右兰索拉唑·mH2O溶解在良溶剂中，经过加热脱水后，室温下滴加不良溶剂，室温析晶得到右兰索拉唑晶型A，其中m为0.1～1.5。
4.根据权利要求2所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述加热脱水的温度为20℃～45℃，例如30℃～40℃。
5.根据权利要求2所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述室温为10℃～30℃，例如20～30℃。
6.根据权利要求1和2任一项所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述右兰索拉唑·mH2O选自结晶态、无定形态或油状的右兰索拉唑·mH2O。
7.根据权利要求1和2任一项所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述良溶剂选自醇类溶剂中的一种或几种组成的混合溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇中的一种或者几种组成的混合溶剂，例如甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1和2任一项所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述不良溶剂选自醚类溶剂、烷烃类溶剂中的一种或者几种组成的混合溶剂，优选的，醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚，例如异丙醚或甲基叔丁基醚，又如异丙醚；烷烃类溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷，例如正己烷或正庚烷，又如正庚烷。
9.根据权利要求1和2任一项所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述不良溶剂与良溶剂的体积比为1～20，例如3～15，又如10～15。
10.根据权利要求1和2任一项所述的晶型A或权利要求3所述制备方法，其特征在于：所述良溶剂与右兰索拉唑·mH2O的体积质量比(ml/g)为2～10，例如3～7，又如3～5。
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