CN105399728A - 一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种右兰索拉唑的处理方法，在反应完以后直接降温析出产物粗品，然后再根据不同晶型的需要按照需要的方法制备精品。方法简单，操作步骤短，需要时间短，反应釜可以满载反应，设备利用率高。粗品收率高且纯高度，收率在89wt％以上，通过高效液相色谱检测，存在硫化物和砜的含量低，不存在其他类似物，手性纯度在99％ee以上。粗品重结晶提纯后，总收率达到80wt％以上。

Description

一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法
技术领域
本发明涉及一种右兰索拉唑的处理方法，尤其是适用于工业化生产的右兰索拉唑的后处理方法。
背景技术
右兰索拉唑是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下所示。
FDA批准武田制药北美公司的右兰索拉唑控释胶囊(dexlansoprazole,Kapidex)上市，用于治疗非糜烂性胃食管返流(GERD)引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎。
质子泵抑制剂通过抑制H’/K’–ATP减少胃酸的产生。本品不受口服实物的影响。
GERD患者白日和夜间都会遭受到胃灼热感的折磨。研究显示，以DDR技术制备的本品可24小时接触胃灼热感，为GERD患者提供了令人兴奋的新治疗理念。其不良反应与兰索拉唑相似。
右兰索拉唑获准上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品(60mg)组治愈率较兰索拉唑高，且患者耐受性好。本品30mg维持治疗EE为期6月的数据显示，其治愈EE和解除胃灼热感的疗效较安慰剂高。
CN1150186C公开了一种右兰索拉唑的结晶以及制备该结晶的方法，该方法涉及通过旋光拆分获得右兰索拉唑的方法，但是该方法需要经过多次包接拆分才能得到高旋光度的成品，操作复杂，不利于放大生产。
CN102399212A公开了一种通过不对称氧化得到右兰索拉唑，然后通过柱色谱分离得到右兰索拉唑的方法，适用于实验室制备，但不适用于与工业化生产。
CN102659763A通过不对称氧化制备右兰索拉唑，反应完后将反应混合物倒入大量石油醚中，沉淀出油状物，此方法得到的粗品比较难分离，析出油状物吸附在反应器壁上。然后再用乙酸乙酯溶解，再洗涤，离心加入正己烷等析出得产品，操作复杂，经过溶剂反复溶解收率低，总收率仅在40％左右，而且大量溶剂回收造成一部分成本。
US6462058与CN1437592中通过不对称氧化合成右兰索拉唑，反应完后加入大量的其他溶剂入反应混合物中，使右兰索拉唑粗品析出；或者加入水然后用溶剂萃取；或者是用氨水等萃取出来。这些方法都存在操作复杂的缺陷，且需要在反应釜中预留空间，在反应完后加入大量的溶剂等，反应釜利用率低，制约批量生产。
现有技术中要不就是用拆分方法获得单一异构体的右兰索拉唑，收率很低；要不就是通过不对称合成方法获得，但是现有的反应完后后处理方法复杂，收率低，或者是普遍的对反应釜的空间利用存在制约，影响了工业化的批量生产。
发明内容
本发明目的是找到一种简单且高效的不对称氧化后处理方法，在不影响产品质量的情况下，简化操作，提高设备利用率和产率，更利于工业化生产。
本发明是优选通过不对称氧化合成右兰索拉唑，反应完以后直接降温析出产物粗品，然后再根据不同晶型的需要按照需要的方法制备精品。方法简单，操作步骤短，需要时间短，反应釜可以满载反应，设备利用率高。粗品收率高且纯高度，收率在89wt％以上，通过高效液相色谱检测，存在硫化物和砜的含量低，不存在其他类似物，手性纯度在99％ee以上。粗品重结晶提纯后，总收率达到80wt％以上。
本发明所述适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法，反应合成右兰索拉唑后，直接降温至零下10摄氏度以下保温一定时间，然后离心分离得到右兰索拉唑。所述保温时间在30分钟以上，优选为1小时以上。降温温度在零下20摄氏度以下，优选零下30摄氏度以下。所述反应优选在反应釜中进行。不需要额外大量溶剂或者是为反应釜预留空间。
本发明优点是反应完后得到粗品简单快速，不需要额外大量溶剂或者是反应釜预留空间，非常适合工业化生产。而且得到的粗品可根据晶型需要，加工成各种晶型，目前没有发现有制约条件。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明。
实施例一
将2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑5Kg、甲苯20L、水3g、异丙醇钛829mL和L-酒石酸二乙酯1.06L混和，并在50-55℃保温1小时，然后冷却到10℃-15℃加入N,N-二异丙基乙胺813ml,搅拌5min使其均匀，然后在此温度下滴加过氧化氢异丙苯7.65L,含量80％，在10℃-15℃搅拌反应3小时使其反应完，然后降温至-30℃保温1小时，离心得到右兰索拉唑粗品。干燥后得到4.65kg，收率89.1％。
高效液相色谱检测，存在0.88％硫化物和1.02％的砜，不存在其他类似物，手性纯度为99.2％ee。
将得到粗品在50℃下溶于15L乙酸乙酯中，然后离心除去粗品中少量的不溶性杂质，将滤液蒸至剩余5L，降温至室温后缓慢加入15L正庚烷，析出无水的右兰索拉唑。干燥后得到4.19kg，总收率80％。
高效液相色谱检测，存在0.07％硫化物和0.32％的砜，不存在其他类似物，手性纯度为99.7％ee。
实施例二
将2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑5Kg、甲苯20L、水3g、异丙醇钛829mL和L-酒石酸二乙酯1.06L混和，并在50-55℃保温1小时，然后冷却到10℃-15℃加入N,N-二异丙基乙胺813ml,搅拌5min使其均匀，然后在此温度下滴加过氧化氢异丙苯7.65L,含量80％，在10℃-15℃搅拌反应3小时使其反应完，然后降温至-30℃保温1小时，离心得到右兰索拉唑粗品。干燥后得到4.74kg，收率90.6％。
高效液相色谱检测，存在0.58％硫化物和1.15％的砜，不存在其他类似物，手性纯度为99.4％ee。
将得到粗品在50℃下溶于10L无水乙醇中，然后离心除去粗品中少量的不溶性杂质，降温至室温后缓慢加入30L纯化水，析出含结晶水的右兰索拉唑。烘干后得4.54kg,水分6.5％，总收率86.8％。
高效液相色谱检测，存在0.02％硫化物和0.22％的砜，不存在其他类似物，手性纯度为99.9％ee。
实施例三
将2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑5Kg、甲苯20L、水3g、异丙醇钛829mL和L-酒石酸二乙酯1.06L混和，并在50-55℃保温1小时，然后冷却到10℃-15℃加入N,N-二异丙基乙胺813ml,搅拌5min使其均匀，然后在此温度下滴加过氧化氢异丙苯7.65L,含量80％，在10℃-15℃搅拌反应3小时使其反应完，然后降温至-30℃保温1小时，离心得到右兰索拉唑粗品。干燥后得到4.59kg，收率87.8％。
高效液相色谱检测，存在0.57％硫化物和0.98％的砜，不存在其他类似物，手性纯度为99.7％ee。
将得到粗品再加入30L甲基叔丁基醚中，然后升温回流离心除去粗品中少量的不溶性杂质，然后回流分水后降温析出无水右兰索拉唑。烘干后得4.73kg,水分0.02％，总收率90.4％。
高效液相色谱检测，存在0.02％硫化物和0.22％的砜，不存在其他类似物，手性纯度为99.9％ee。
实施例四
将2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑50Kg、甲苯200L、水30g、异丙醇钛8.29L和L-酒石酸二乙酯10.6L混和，并在50-55℃保温1小时，然后冷却到10℃-15℃加入N,N-二异丙基乙胺8.13l,搅拌5min使其均匀，然后在此温度下滴加过氧化氢异丙苯76.5L,含量80％，在10℃-15℃搅拌反应3小时使其反应完，然后降温至-30℃保温1小时，离心得到右兰索拉唑粗品。干燥后得到46.3kg，收率88.5％。
高效液相色谱检测，存在0.50％硫化物和0.49％的砜，不存在其他类似物，手性纯度为99.8％ee。
将得到粗品在50℃下溶于150L乙酸乙酯中，然后离心除去粗品中少量的不溶性杂质，将滤液蒸至剩余50L，降温至室温后缓慢加入150L正庚烷，析出无水的右兰索拉唑。干燥后得到42.4kg，总收率81％。
高效液相色谱检测，存在0.07％硫化物和0.12％的砜，不存在其他类似物，手性纯度为99.9％ee。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种适用于工业化生产的右兰索拉唑的处理方法，其特征在于，反应合成右兰索拉唑后，直接降温至零下10摄氏度以下保温一定时间，然后离心分离得到右兰索拉唑。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，保温时间在30分钟以上，优选为1小时以上。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，降温温度在零下20摄氏度以下，优选零下30摄氏度以下。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应在反应釜中进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，优选通过不对称氧化合成右兰索拉唑。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，不需要额外大量溶剂或者是为反应釜预留空间。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，收率在89wt％以上，手性纯度在99％ee以上。
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Denomination of invention: A treatment method of dextran lansoprazole suitable for industrial production

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Pledgor: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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