CN1478086A - (r)-或(s)-兰索拉唑的结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备(R)－兰索拉唑或(S)－兰索拉唑晶体的方法，包括在约0℃～约35℃温度下，从包含约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)－兰索拉唑或(S)－兰索拉唑的C1－4烷基乙酸酯溶液中结晶。本发明生产方法能工业化大规模有效地生产(R)－兰索拉唑或(S)－兰索拉唑晶体。

Description

(R)-或(S)-兰索拉唑的结晶方法
技术领域
本发明涉及具有抗溃疡作用的光学活性亚砜化合物的制备方法，稳定性显著提高的光学活性亚砜化合物晶体等。
背景技术
JP-A-11-508590(WO97/02261)描述了一种制备抗溃疡作用的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[下文中有时也称为(R)-兰索拉唑]或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[下文中有时也称为(S)-兰索拉唑]的方法，作为该方法的举例是将一种被调整成包含一种浓缩对映体的化合物产品进行光学纯化的方法以及除去溶剂的结晶方法，它包括：用溶剂处理包含过量的(+)-对映体或(-)-对映体化合物，即，浓缩了(enriched)一种对映体的化合物；利用外消旋物的结晶度(crystallinity)从溶剂中选择性地沉淀出外消旋化合物；滤出沉淀的外消旋化合物和除去溶剂，从而得到相应的兰索拉唑等的光学纯度增加的单一对映体化合物。
JP-A-10-504290(WO96/02535)描述了光学活性亚砜化合物的制备方法，该方法包括将硫化合物进行氧化反应，以及包括浓缩乙腈溶液等的奥美拉唑(omeprazole)结晶(实施例11)，。
兰索拉唑(lansoprazole)作为药物目前在全球上市，具有优良的抗溃疡活性。兰索拉唑晶体是外消旋物，具有优良的保存稳定性。
按照上述常规方法得到的光学活性(R)-兰索拉唑和(S)兰索拉唑晶体不满足必要的保存稳定性，在保存过程中不可避免地导致纯度下降，类似物质含量增加，颜色加深等。
因此，需要一种(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑晶体的制备方法，使其具有足够优良的保存稳定性。
发明公开
通过多次研究(R)-兰索拉唑和(S)-兰索拉唑晶体制备方法，本发明者首次意外地发现，(R)-兰索拉唑和(S)-兰索拉唑结晶在特定的条件产生特别稳定的晶体，该方法十分适合工业规模生产，从而完成了本发明。
从而，本发明提供了下列内容：
[1]一种制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体的方法，包括在约0℃～约35℃温度下，从浓度为约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中结晶；
[2]一种制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体的方法，包括在约0℃～约35℃温度下，从浓度为约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中结晶，在同样的温度下，向该C1-4烷基乙酸酯溶液中滴加C5-8烃，滴加量不超过7倍的C1-4烷基乙酸酯溶液量；
[3]上述[1]或[2]的方法，其中结晶温度约20℃～30℃；
[4]上述[1]或[2]的方法，其中结晶进行约30分钟～4小时；
[5]上述[1]或[2]的方法，其中C1-4烷基乙酸酯为乙酸乙酯或乙酸丙酯；
[6]上述[2]的方法，其中C5-8烃的加入量不超过5倍的C1-4烷基乙酸酯溶液量；
[7]上述[2]的方法，其中C5-8烃为庚烷或己烷；
[8]上述[2]的方法，其中C5-8烃用约15分钟～约4小时滴加；
[9]按照上述[1]或[2]方法制备的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]1H-苯并咪唑晶体；
[10]按照上述[1]或[2]方法制备的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体；
[11](R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]1H-苯并咪唑晶体，熔解起始温度不低于约131℃；
[12]上述[11]的晶体，其中熔解起始温度约135℃；
[13]包含上述[9]或[11]晶体的药物组合物；
[14]上述[13]药物组合物，用于预防或治疗消化性溃疡、胃炎、反流性食道炎、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾体抗炎药导致的溃疡、手术后应激所致胃酸过多症和溃疡或幽门螺旋杆菌导致的疾病；
[15]一种用于预防或治疗消化性溃疡、胃炎、反流性食道炎、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾体抗炎药导致的溃疡、手术后应激所致胃酸过多症和溃疡、或幽门螺旋杆菌导致的疾病的方法；包括给人施用上述[9]或[11]的晶体；
[16]上述[9]或[11]晶体用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于预防或治疗消化性溃疡、胃炎、反流性食道炎、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾体抗炎药导致的溃疡、手术后应激所致胃酸过多症和溃疡、或幽门螺旋杆菌导致的疾病；
[17]一种稳定(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体的方法，包括在约0℃～约35℃温度下，从浓度为约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中结晶等。
附图的简要描述
图1说明实施例1晶体(熔解起始温度约134℃)和参考实施例6晶体(熔解起始温度约130℃)，进行40℃二周、50℃二周和60℃二周稳定性测试前(初始)后的外观。
发明详述
用于本发明晶体制备方法中的起始原料″(R)-兰索拉唑″或″(S)-兰索拉唑″可按照本身已知的方法制备，如JP-A-10-504290(WO96/02535)中描述的方法，或其他相似方法，或下述制备方法1或2。(1)制备方法1
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑和过量的氧化剂(约1.5-10当量)(如，过氧化物如过氧化氢、叔丁基过氧化氢、异丙苯基过氧化氢等)，在不对称诱导的催化剂(如光学活性二醇、烷氧化钛(IV)复合物和水等)、有机溶剂[如，醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、二异丙基醚、丁基甲基醚、二氧六环、四氢呋喃等；酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯等；酮如丙酮、甲基异丁基酮等；卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜如二甲基亚砜等；乙酸等]和碱[如无机碱(如，碱金属碳酸盐(碳酸钾、碳酸钠等)，碱金属氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱金属氢化物(氢化钠、氢化钾等)等)；有机碱如碱金属烷氧化物(甲醇钠、乙醇钠等)，碱金属羧酸盐(乙酸钠等)，胺(哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、三辛基胺、二异丙基乙基胺、二甲基苯基胺等)，吡啶类(吡啶、二甲基氨基吡啶等)等；碱性氨基酸(如、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等)等]存在下，在约-20℃～20℃下反应约0.1～50小时。
得到的化合物可用本身已知的分离和纯化方法分离出来，如浓缩、溶剂萃取、结晶、再溶解、色谱及其组合方法。(2)制备方法2
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑进行光学拆分得到一种异构体。
光学拆分方法包括本身已知的方法，例如，分级重结晶方法、手性柱方法、非对映异构体方法等。
″分级重结晶方法″包括的方法中，外消旋物和光学活性化合物成盐「光学活性化合物，如，(+)-苯乙醇酸、(-)苯乙醇酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙基胺、(-)-1-苯乙基胺、弱金鸡纳碱、(-)金鸡纳啶、二甲马钱子碱等]，用分级重结晶等分离出该盐，如果需要，进行中和处理，得到游离的光学异构体。
″手性柱方法″包括的方法中，将外消旋物或其盐上样到光学异构体的分离柱(手性柱)上进行分离。利用液相色谱时，例如，光学异构体可通过向手性柱中加入外消旋物进行分离，该手性柱如ENANTIO-OVM(Tosoh公司制备)或DAICEL CHIRAL系列(Daicel公司制备)，在水、缓冲液(如磷酸缓冲液)、有机溶剂(如，己烷、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙基胺、三乙基胺等)或溶剂混合物中分离外消旋物。利用气相色谱时，例如，手性柱，如CP-Chirasil-DeX CB(GLScience产品)用来分离光学异构体。
″非对映异构体方法″包括的方法中，外消旋物和光学活性试剂反应(优选光学活性试剂与苯并咪唑基的1位反应)，得到非对映异构体混合物，然后用普通分离方法(如，分级重结晶、色谱等)分离得到每一种非对映异构体，进行化学反应(如，酸水解、碱水解、氢解等)去除光学活性试剂部分，就得到需要的光学异构体。上述″光学活性试剂″包括，例如，光学活性有机酸如MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]和(-)-孟氧(menthoxy)乙酸；以及光学活性烷氧基甲基卤如(1R-桥)-2-(氯甲氧基)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚烷等。
上述的2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑可按照JP-A-61-50978，USP4,628,098，JP-A-10-195068，WO98/21201等描述的方法或其他类似方法制备。
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑按照JP-A-61-50978，USP4,628,098等描述的方法或其他类似方法制备。
上述方法制备的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑可为固体(晶体，无定形)或油状物，可进行分离或纯化。
(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑晶体可被或不被水合。
″水合″包括0.5水合～5.0水合。其中，优选0.5水合、1.0水合、1.5水合、2.0水合和2.5水合。更优选0.5水合、1.0水合和1.5水合。
当按照上述的方法得到的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑为，例如，晶体(下文中有时也称为晶体(I))时，然后按照本发明的晶体制备方法进行，晶体(I)的结晶方法包括本身已知的方法，例如，从溶液中结晶、蒸汽中结晶、从熔化形式结晶。
″从溶液中结晶″方法包括，例如，浓缩方法、缓慢冷却方法、反应方法(扩散方法、电解方法)、热液生长(hydrothermal growth)方法、熔剂(fusingagent)方法等。使用的溶剂包括，例如，芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)，卤代烃(如二氯甲烷、氯仿等)，饱和烃(如己烷、庚烷、环己烷等)，醚(如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环等)，腈类(如乙腈等)，酮类(如丙酮等)，亚砜类(如二甲基亚砜等)，酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等)，酯类(如乙酸乙酯等)，醇类(如甲醇，乙醇，异丙基醇等)，水等。这些溶剂可单独使用或2种或多种以合适比例(如1∶1～1∶100)形成混合物的形式使用。
″从蒸气结晶″方法包括，例如，气化方法(密封管方法、气流方法)，气相反应方法，化学转移方法等。
″从熔融形式结晶″方法包括，  例如，常态冷冻方法(脱层(pulling-up)方法、温度梯度方法、Bridgman方法)，区域熔化方法(区域匀化方法、悬浮区熔方法)，特殊生长方法(VLS方法、液相取向生长方法)等。
在本发明晶体制备方法中，用作为起始材料的(R)-兰索拉唑或(S)兰索拉唑晶体的实例包括：
(1)潮湿晶体X射线粉末衍射中，X射线粉末衍射分析图在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体；
(2)潮湿晶体的X射线粉末衍射中，X射线粉末衍射分析图在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体；
(3)上述(1)和(2)晶体的混合物；
(4)X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体。
用于本发明晶体制备方法的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑的对映体过量，例如，不小于约80％ee，优选不小于约90％ee。
更优选(R)-兰索拉唑基本不包含(S)兰索拉唑。″基本不包含″意指(R)-兰索拉唑包含0-3％的(S)兰索拉唑，优选0-1％。更优选，(S)-兰索拉唑基本不包含(R)-兰索拉唑。这里的″基本不包含″是指(S)-兰索拉唑包含0-3％(R)-兰索拉唑，优选0-1％。
优选上述的制备方法得到的(R)-兰索拉唑或(S)兰索拉唑进行下述步骤，以提高光学纯度。
可用例如JP-A-11-508590(WO97/02261)描述的方法或其他类似的方法，或下列方法[1]或[2]，来提高上述制备方法得到的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑的光学纯度。
[1](R)-兰索拉唑晶体从包含(R)-兰索拉唑含量远大于(S)-兰索拉唑的溶液中选择性地结晶，分离出沉淀的晶体，得到(R)-兰索拉唑晶体，基本不含(S)-兰索拉唑。
[2](S)-兰索拉唑晶体从包含(S)-兰索拉唑含量远大于溶(R)-兰索拉唑的溶液中选择性地结晶，分离出沉淀的晶体，得到(S)-兰索拉唑，基本不含(R)-兰索拉唑晶体。
进行上述的[1]或[2]后，也可能分离出沉淀的晶体，将结晶进行一次或多次重结晶。
″选择性结晶″方法包括，例如，搅拌溶液的方法，向溶液中加入晶种的方法，改变溶液温度的方法，改变溶液的溶剂组成的方法，降低溶液中液体用量的方法，或包含其中两种或多种的组合方法等。
″搅拌溶液的方法″包括，例如，在约-80℃～120℃，优选在约-20℃～60℃下，将包含(R)-兰索拉唑和(S)兰索拉唑中的一种含量远大于另一种的溶液进行搅拌约0.01～100小时，优选约0.1～10小时。
″向溶液中加入晶种的方法″包括，例如，加入(1)X射线粉末衍射分析图在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面间距(d)处显示出特征峰的晶体；(2)X射线粉末衍射分析图在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面间距(d)处显示出特征峰的晶体；(3)上述(1)和(2)的晶体混合物；或(4)可转化成上述(1)-(3)的固体(如，X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体；X射线粉末衍射分析图在8.86，8.01，6.58，5.91，5.63，5.02和4.48埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体；X射线粉末衍射分析图在8.37，4.07，5.65，5.59，5.21，4.81和4.21埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体；X射线粉末衍射分析图在11.68，6.78，5.85，5.73，4.43，4.09，3.94，3.90，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体等)溶液，加入到包含(R)-兰索拉唑和(S)兰索拉唑且其中一种含量远大于另一种的溶液中作为晶种。
″改变溶液温度的方法″包括，例如，改变包含(R)-兰索拉唑和(S)兰索拉唑且其中一种含量远大于另一种的溶液温度，优选冷却(如降低液体温度5-100℃)。
″改变溶液的溶剂组成的方法″包括，例如，加水，低极性有机溶剂(如酯类、醚类、芳香烃类、烃类卤代烃或其中两种或多种的混合物等)或其中两种或多种的混合物，加到含(R)-兰索拉唑和(S)兰索拉唑且其中一种含量远大于另一种的溶液中。
″降低溶液的液体用量的方法″包括，例如，从包含(R)-兰索拉唑和(S)-兰索拉唑且其中一种含量远大于另一种的溶液中蒸馏或蒸发溶剂。
在这些方法中，优选：
(i)搅拌溶液的方法，
(ii)包括搅拌溶液和向溶液中加晶种的方法，
(iii)包括搅拌溶液和改变溶液温度的方法，
(iv)包括搅拌溶液和改变溶液组成的方法，
(v)包括搅拌溶液和减少溶液中液体用量的方法，
(vi)包括搅拌溶液、改变溶液温度和向溶液中加晶种的方法；
(vii)包括搅拌溶液、改变溶液组成和向溶液中加晶种的方法；
(viii)包括搅拌溶液、减少溶液中液体用量和向溶液中加品种的方法；
(ix)包括搅拌溶液、改变溶液温度和改变溶剂组成的方法；
(x)包括搅拌溶液、改变溶液温度、改变溶剂组成和向溶液中加晶种的方法；
(xi)包括搅拌溶液、改变溶液温度和减少溶液中液体用量的方法；和
(xii)包括搅拌溶液、改变溶液温度、降低液体用量和向溶液中加晶种的方法；
沉淀的晶体可用例如过滤、离心等分离。
这样得到的晶体可以应用，或必要的时候干燥，或必要的时候进行重结晶步骤。
″干燥″包括，例如真空干燥，直流干燥，加热干燥，空气干燥等。
例如，当使用源于不对称合成的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑时候，应用上述的[1]或[2]方法，或需要的时候，进行一次或多次重结晶，以减少沉淀的晶体中类似物含量(如2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑和/或2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑等)。
更详细地说，将得到的晶体或干燥晶体溶解在溶剂中(如水、酯、酮、酚类、醇、醚、芳香烃、酰胺、亚砜、烃、腈、卤代烃、吡啶类或其中两种或多种混合物)中，必要的时候进行脱水处理，和结晶。
″脱水″用常规脱水方法进行，如浓缩方法，使用脱水剂方法[如无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛(商品名)]等。
″结晶″方法具体例子包括前述的结晶方法。
进行上述重结晶后得到的晶体可用下列晶体为例来说明：
(1)潮湿晶体的X射线粉末衍射中，X射线粉末衍射分析图在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体
(2)潮湿晶体的X射线粉末衍射中，X射线粉末衍射分析图在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体
(3)上述(1)和(2)晶体的混合物；和
(4)X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体。
晶体中类似物质含量少于1wt％，优选少于0.4wt％。
重结晶步骤中沉淀的晶体可用，例如过滤、离心等方法分离出来。
可应用这样得到的晶体，或必要的时候进行干燥，或必要的时候进行二次重结晶步骤。
″干燥″按照上述″干燥″类似的方法进行。
更详细地说，将得到的晶体溶解在溶剂(如水、酯类、酮类、酚类、醇类、醚、芳香烃、酰胺类、亚砜、烃、腈类、卤代烃类、吡啶类或其中的两种或多种混合物等)中，必要的时候进行脱水处理、晶体、分离、干燥。
″脱水″如上述的″脱水方法″方法进行。
″结晶″方法的实例包括前述的结晶方法。
上述的二次重结晶步骤中得到的晶体，例如(R)-或(S)-兰索拉唑晶体，其X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰。
二次重结晶步骤得到的晶体可用例如过滤、离心等分离。
分离的晶体可用例如真空干燥、直流干燥、加热干燥、空气干燥等方法干燥。
″酯″包括，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲酸乙酯等。
″酮″包括，例如，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基丁基酮、甲基异丁基酮等。
″酚类″包括，例如，苯甲醚等。
″醇类″包括，例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1丙醇、戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、聚乙二醇等。
″醚″包括，例如叔丁基甲基醚、乙醚、1、1-二乙氧基丙烷、1、1-二甲氧基丙烷、2、2-二甲氧基丙烷、异丙基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等。
″芳香烃″包括，例如氯苯、甲苯、二甲苯、异丙基苯等。
″酰胺″包括例如甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
″亚砜″包括例如二甲基亚砜等。
″烃″包括，例如丙烷、己烷、戊烷、辛烷、异辛烷等。.
″腈″包括，例如乙腈等。
″卤代烃″包括，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯等。
″吡啶类″包括，例如，吡啶等。
用上述方法结晶得到晶体和干燥晶体，基本不包含其他对映体。
上述的各种方法得到的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑可用于本发明晶体的制备方法。
本发明晶体制备方法将在下面详细说明。
(1)在温度约0℃～约35℃下，从浓度为约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)兰索拉唑或(S)-兰索拉唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中结晶的步骤。
首先，(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑溶解在C1-4烷基乙酸酯中，浓度为约0.1g/mL～约0.5g/mL(优选约0.1g/mL～约0.35g/mL，更优选约0.2g/mL～约0.3g/mL，特别优选约0.25g/mL～约0.28g/mL)。
例如，过量的C1-4烷基乙酸酯加到(R)兰索拉唑或(S)-兰索拉唑中，必要的时候，混合物在约30℃～60℃加热溶解该化合物，减压浓缩得到特定浓度(约0.1g/mL～约0.5g/mL)。
在这里用高效液相色谱方法，按照与标准产品溶液面积对比方法，来测量浓度。
下面将详细解释测量方法。测量条件
柱：Shiseido CAPCELL PAK C18 SG120 5μm 4.6×250mm
柱温：25℃
流动相：H2O∶H3CN∶Et3N＝50∶50∶1(用磷酸调节到pH7.0)
流速：1.0mL/min.
注射体积.：10μl
波长：285nm
样品配制
标准溶液：精确称量标准产品(约75mg)，加入流动相，使总量为100mL。
样品溶液：流动相加到乙酸乙酯溶液(1mL)中，使体积为100mL。浓度测量方法
标准溶液(10μl)和样品溶液(10μl)，在上述HPLC条件下，用液相色谱分析，标准溶液中的(R)-兰索拉唑或(S)兰索拉唑峰面积As，和样品溶液中的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑峰面积AT，用自动积分方法测量。利用上述数据，(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑的浓度用下式计算：
(AT/AS)×(Ws/1000)
Ws：标准产品样品量(mg)
使浓度落在所选溶剂的最佳范围内，其中优选饱和或预饱和状态的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑用于结晶。
C1-4烷基乙酸酯包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等，其中优选乙酸乙酯和乙酸丙酯。
按照本身已知的方法，放置或搅拌包含上述(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑的C1-4烷基乙酸酯溶液进行结晶，结晶温度为约0℃～约35℃。
结晶温度的下限优选约10℃，更优选约15℃，最优选约20℃。结晶温度的上限优选约30℃。特别地，结晶温度优选为约20℃～约30℃。
结晶时间为约30分钟～约10小时，优选约30分钟～约4小时，特别优选约1小时～约2小时。
在该步中，晶种可加到溶液中。晶种的实例包括在将C5-8烃滴加到溶液之前或过程中可加入溶液中的晶种，下文将要述及。
该步可在空气中、惰性气体中或惰性气流中进行。作为″惰性气体″，使用下文将要述及的可用于滴加的C5-8烃气体。
该步得到的晶体可用如过滤、离心等方分离。
分离出的晶体必要的时候，用(1∶0-1∶10)C1-4烷基乙酸酯-C5-8烃混合物等进行洗涤。这里C1-4烷基乙酸酯以上述化合物为例，和C5-8烃以下述化合物为例。分离出的晶体可用例如真空干燥、直流干燥、加热干燥、空气干燥等方法干燥。
该步得到的晶体具有优良的保存稳定性，可用来作为药品，下文将要述及。完成下列步骤(2)后，就可以达到高产率制备优良保存稳定性的目标晶体。
(2)步骤(1)后，在同样的温度下滴加C5-8烃的步骤，C5-8烃的滴加量不超
过7倍的C1-4烷基乙酸酯溶液量。
本步骤适用于上述步骤(1)得到的晶体，分离或不进行分离后，得到大量
晶体。
该步优选在上述步骤(1)晶体沉淀后应用。优选在至少约20wt％，更优选约30wt％～约90wt％，特别优选约50wt％～约90wt％加入作为原料的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑晶体沉淀后应用。
该步结晶温度与步骤(1)中一样。
C5-8烃实例包括直链或支链C5-8脂肪烃，如戊烷、异戊烷、新戊烷、己烷、异己烷、3-甲基戊烷、新己烷、2、3二甲基丁烷、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、3-乙基戊烷、2、2-二甲基戊烷、2、3-二甲基戊烷、2、4-二甲基戊烷、3、3-二甲基戊烷、2、2、3-三甲基丁烷、辛烷、异辛烷等，以及C7-8芳香烃，如甲苯、二甲苯等。优选，庚烷和直链C5-8脂肪烃如己烷等。
C5-8烃的滴加量不超过7倍，优选不超过5倍，更优选1～3倍，步骤(1)中含(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑的C1-4烷基乙酸酯的溶液量。
滴加包括相继滴加同等数量的溶液，例如，用约15分钟～约4小时(优选约1小时～约2小时)，同时放置或搅拌。
滴加温度优选调节到上述的结晶温度。
该步中，在滴加C5-8烃之前或过程中，可将晶种可加到溶液中。
晶种包括，例如：
(1)X射线粉末衍射分析图在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体，
(2)X射线粉末衍射分析图在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体，
(3)X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体，
(4)X射线粉末衍射分析图在8.86，8.01，6.58，5.91，5.63，5.02和4.48埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体，
(5)X射线粉末衍射分析图在8.37，4.07，5.65，5.59，5.21，4.81和4.21埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体，
(6)X射线粉末衍射分析图在11.68，6.78，5.85，5.73，4.43，4.09，3.94，3.90，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰的晶体，
(7)上述(1)-(6)中两种或多晶种体的混合物；和
(8)转化成上述(1)-(6)的溶液中的固体.
滴加完毕后，混合物可按需要放置或搅拌约1小时～约3小时。
该步在空气或在惰性气体中，或在惰性气体流中进行。
″惰性气体″包括，例如氮气、氦气、氖气、氩气等。
该步得到的晶体可用过滤，离心等方法进行分离。
分离出的晶体在必要的时候，用C1-4烷基乙酸酯-C5-8烃(1∶0-1∶10)混合物等洗涤。这里的C1-4烷基乙酸酯和C5-8烃的范例见上文叙述。
分离出的晶体可用例如，真空干燥、直流干燥、加热干燥、空气干燥等方法干燥。
得到的晶体可用X射线衍射晶体分析进行一般的分析。晶体取向可用机械方法、光学方法等确定。
上述制备方法(单独步骤(1)，或步骤(1)后进行步骤(2))得到的晶体用DSC测量，具有下列熔解起始温度(升温速率0.5℃/min)。这里的″熔解起始温度″指晶体在加热时(例如，在下文将要述及的DSC测量条件下)开始熔化的温度。晶体熔解起始温度不低于约131℃，优选约131℃～约137℃，更优选约132℃～约135℃，最优选约133℃～约135℃，特别优选约135℃。例如，上述步骤(1)得到晶体的熔解起始温度约为135℃。并且，用上述步骤(1)后，进行步骤(2)得到的晶体熔解起始温度应为约132℃～约135℃。
常规方法得到的晶体熔解起始温度低于约131℃。例如，下述参考例3方法得到的晶体熔解起始温度为约125℃～约130℃。
本发明制备方法得到晶体的熔解起始温度至少约131℃，与在先技术方法得到的熔解起始温度低于约131℃的晶体相比，具有特别良好的保存稳定性。在下文将要述及的稳定性测试(40℃一个月残留比例，60℃一个月残留比例)中，例如，本发明制备方法得到的晶体的残留比例不小于99％，但常规方法得到的晶体比例小于94％。此外，常规方法得到的晶体在保存过程中有明显的颜色变化(coloring)。
本发明制备方法得到的熔解起始温度不小于约131℃的晶体，与在先技术方法得到的熔解起始温度小于约131℃的晶体相比，具有良好的保存稳定性，有利于作为药用产品。
本发明晶体制备方法得到的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑晶体由于显示出优异的抗溃疡活性、胃酸分泌抑制作用、黏膜保护作用、抗幽门螺旋杆菌作用等，也由于低毒性，有用于作为药品。(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑的无水晶体比(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑的沉淀晶体(潮湿晶体)更稳定，当用来作为药品时，优选使用无水的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑晶体。
本发明方法得到的晶体或无水晶体可用于治疗和预防哺乳动物(如人、猴、羊、牛、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等)的消化性溃疡(如胃溃疡(gastriculcer)、十二指肠溃疡、胃溃疡(stomach ulcer)、Zollinger-Ellison综合症等)，胃炎、反流性食道炎、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌(包括由于白介素-1遗传多态性促使白介素-1β产生而引起的胃癌)和胃MALT淋巴瘤；根除幽门螺旋杆菌；抑制消化性溃疡、急性紧张性溃疡和出血性胃炎导致上胃肠道出血；抑制由于侵入性应激反应(源自大外科手术所必要的手术后强化处理的应激反应，和源自脑血管疾病、头部外伤、多器官衰竭和深度烧伤所必要的强化治疗的应激反应)导致的上胃肠道出血；治疗和预防非甾体抗炎药导致的溃疡；治疗和预防胃酸过多症和手术后紧张导致的溃疡；麻醉前给药等。为根除幽门螺旋杆菌，优选使用本发明方法得到的晶体或无水晶体和青霉素抗生素(如阿莫西林等)和大环内酯类抗生素(如克拉霉素等)。
上述的多种制药用途中，优选使用(R)-兰索拉唑晶体。
本发明晶体可安全地口服或非口服给药(如局部给药、直肠和静脉给药等)，可用该晶体或按照公知的方法用药用载体配制的药物组合物形式，如片剂(包括糖包衣片剂和膜包衣片剂)、粉末、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、口服崩解片剂、液体、注射制剂、栓剂缓释制剂和贴剂。
本发明药物组合物中本发明晶体含量约为相对于所有组分的0.01～100wt％。依据给药对象、给药途径、针对的疾病等而变化，例如，成人(60kg)口服的抗溃疡剂，剂量通常为约0.5～1,500mg/天，优选约5～150mg/天，以活性成分计算。本发明晶体可按每天一次或每天分成2～3次给药。
用来制备本发明药物组合物的可药用载体包括多种有机或无机通常用作药用材料的载体物质，包括赋形剂、滑润剂、黏合剂、崩解剂、水溶性聚合物和固体制剂的碱式无机盐；和用于液体制剂的溶剂、助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲液和滑润剂(soothing agents)。必要的时候也可以使用其他常规药用添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，酸味剂(souring agents)，起泡剂(bubbling agents)和调味剂(flavorings)。
″赋形剂″包括、例如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、晶态纤维素、轻硅酸酐、氧化钛等。
″润滑剂″包括、例如硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。
″黏合剂″包括，例如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、晶态纤维素、α-淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯树胶粉末、凝胶、支链淀粉、低取代羟基丙基纤维素等。
″崩解剂″包括(1)交联聚乙烯吡咯烷酮，(2)所谓的超级崩解剂如交联羧甲醚纤维素钠(FMC-Asahi Chemical)和羧甲醚纤维素钙(Gotoku Yakuhin)，(3)羧基甲基淀粉钠(如Matsutani Chemical产品)，(4)低取代羟基丙基纤维素(如Shin-Etsu Chemical产品)，(5)玉米淀粉等。上述″交联聚乙烯吡咯烷酮″可为具有化学名1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物任何交联聚合物，包括所谓的聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)和1-乙烯-2-吡咯烷酮均聚物，例子有Colidon CL(BASF制备)，Polyplasdon XL(ISP制备)，polyplasdon XL-10(ISP制备)，polyplasdonINF-10(ISP制备)等。
″水溶性聚合物″包括，例如，乙醇可溶水可溶的聚合物[如纤维素衍生物如羟基丙基纤维素(下文中也为HPC)，聚乙烯吡咯烷酮等]，乙醇不溶水可溶的聚合物[如，纤维素衍生物如羟基丙基甲基纤维素(下文中也为HPMC)，甲基纤维素和羧基甲基纤维素钠，聚丙烯酸钠，聚乙烯醇，藻酸钠，guar gum等]等。
″碱式无机盐″包括，例如，碱式无机钠、钾、镁和/或钙盐。优选碱式无机镁盐和/或钙盐。更优选碱式无机镁盐。该碱式无机钠盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等。该碱式无机钾盐包括，例如碳酸钾、碳酸氢钾等。该碱式无机镁盐包括，例如重碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅铝酸镁、硅酸镁、铝酸镁、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O]、氧化铝氢氧化镁等。其中，优选重碳酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁等。该碱式无机钙盐包括，例如沉淀的碳酸钙、氢氧化钙等。
″溶剂″包括，例如，注射用水、醇、丙二醇、macrogol、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
″助溶剂″包括，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
″助悬剂″包括，例如，表面活性剂如硬脂酰基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂氨基丙酸、卵磷脂、氯苄烷铵、氯苄乙铵和单硬脂酰甘油；和亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素和羟基丙基纤维素。
″等渗剂″包括，例如葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。
″缓冲液″包括，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐缓冲液等。
″滑润剂(soothing agents)″包括，例如，苯甲醇等。
″防腐剂″包括，例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙基醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
″抗氧化剂″包括，例如，亚硫酸盐，抗坏血酸，a-生育酚等。
″着色剂″包括，例如，食品色素如食品色素黄5，食品色素红.2和食品色素蓝2#；和食品湖色、Bengal等。
″甜味剂″包括，例如，糖精钠、甘草亭酸二钾、冬氨酰苯丙氨酸甲酯、stevia、竹竽蛋白(thaumatin)等。
″酸味剂″包括，例如柠檬酸(柠檬酸酐)、酒石酸、苹果酸等。
″起泡剂″包括，例如，碳酸氢钠等。
″调味剂″可为合成物质或天然存在物质，包括例如，柠檬、酸橙、桔、薄荷醇、草莓等。
本发明晶体可配制成口服制剂，可用已知方法例如，在赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂等存在下压制成形，以及必要的时候，随后用公知的方法进行包衣，以满足增加口味、肠道溶解或缓释的目的。制备肠溶制剂时候，用公知的方法在肠溶层和含药层之间加入中间层，用来将两层分开。
为制备本发明晶体的口服崩解片剂，可用的方法包括，例如，方法中用本发明晶体和碱式无机盐包衣含晶态纤维素和乳糖的核；进一步用包含水溶性聚合物的包衣层包衣，得到复合物；用包含聚乙二醇的肠溶包衣层进行包衣；进一步用包含柠檬酸三乙酯的肠溶包衣层进行包衣；用包含聚乙二醇肠溶包衣层进一步包衣；进一步用甘露醇包衣，得到细颗粒，与添加剂混合成型。上述的″肠溶包衣层″包括，例如，含水肠溶聚合物基质，如纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯(CAP)，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，甲基丙烯酸共聚合物[如，Eudragit L30D-55(商品名；Rohm制备)，Colicoat MAE30DP(商品名；BASF制备)，PolykidPA30(商品名；San-yoChemical制备)等]，羧基甲基乙基纤维素和紫胶(shellac)；缓释基质如甲基丙烯酸聚合物[如，Eudragit NE30D(商品名)，Eudragit RL30D(商品名)，Eudragit RS30D(商品名)，等]；水溶性聚合物；增塑剂如柠檬酸三乙酯，聚乙二醇，乙酰化单甘油酯，三醋精(triacetine)和蓖麻油；及其一种或多种混合物。上述的″添加剂″包括，例如，水溶性糖醇(如山梨醇，甘露醇，multitol，还原淀粉糖类，木糖醇，还原paratinose，赤藻糖醇等)，晶态纤维素[如CeolasKG801，Avicel PH101，Avicel PH102，Avicel PH301，Avicel PH302，AvicelRC-591(晶态纤维素羧甲醚纤维素钠)等]，低取代羟基丙基纤维素[如LH-22，LH-32，LH-23，LH-33(Shin-Etsu Chemical)及其混合物等]等；也使用黏合剂、酸味剂、起泡剂、甜味剂、调味剂、滑润剂、着色剂、稳定剂、赋形剂、崩解剂等。
本发明晶体也可与1～3种其他活性成分联合使用。
″其他活性成分″包括，例如，抗幽门螺旋杆菌活性物质，咪唑类化合物，铋盐，喹诺酮化合物等。这些物质中，优选抗幽门螺旋杆菌作用物质，咪唑类化合物等。″抗幽门螺旋杆菌作用物质″包括，例如，青霉素抗生素(如，阿莫西林、苄青霉素、哌拉西林、美西林等)，头孢类抗生素(如，头孢克肟，头孢克洛等)，抗生素大环内酯类(如，红霉素、克拉霉素等)，四环素类抗生素(如，四环素、米诺环素、链霉素等)，抗生素氨基苷类(如，庆大霉素、阿米卡霉素等)，亚胺培南等。这些物质中，优选青霉素抗生素，大环内酯抗生素等，特别优选青霉素抗生素、大环内酯抗生素和(R)-兰索拉唑或(S)兰索拉唑晶体的三联疗法。该″咪唑类化合物″包括，例如，甲硝唑、咪康唑等。该″铋盐″包括，例如，乙酸铋、柠檬酸铋等。该″喹诺酮化合物″包括，例如，氧氟沙星、环丙沙星(ciploxacin)等
″其他活性成分″和本发明晶体也可以合并作为混合物，按照公知的方法制备成单一的药物组合物[如片剂、粉末、颗粒、胶囊(包括软胶囊)、液体、注射制剂、栓剂、缓释制剂等]。也可制备成单独制剂，给相同主体同时或有时间间隔地给药。
本发明将用参考例和实施例在下面详细说明，但本发明不被这些实施例所限制。
X-射线粉末衍射用X-射线衍射仪RINT Ultima+(Rigaku)测定。
熔解起始温度用DSC(微分扫描热量仪SEIKO DSC220C)在下列测量条件下测量。
DSC测量条件：
温度范围：室温～220℃
升温速率：0.5℃/分钟
样品容器：铝锅(无盖)
气氛：氮气(100mL/min)
对映体过量(％ee)用带光学活性柱的高效液相色谱按照下列条件(A)测量。
硫化物和砜的含量用带光学活性柱的高效液相色谱按照下列条件(A)或高效液相色谱条件(B)测定。
高效液相色谱条件(A)：
柱：CHIRALCEL OD(4.6×250mm；DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD.)
流动相：己烷/乙醇＝90/10
流速：1.0mL/min
检测波长：UV285nm
高效液相色谱条件(B)：
柱：CAPCELL PAK C18 SG1205μm 4.6×250mm(Shiseido Co.，Ltd.)
流动相：乙腈∶水∶三乙基胺混合物(50∶50∶1)用磷酸调节pH7.0
流速：1.0mL/分钟
检测波长：UV285nm
参考例1
用不对称氧化方法制备含(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的溶液
2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑单水合物(6kg，16.2mol)在80℃真空干燥21小时，得到2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H苯并咪唑(5.73kg，水含量0.0364％).2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H苯并咪唑(5.00kg，14.1mol，包含水1.82g)、甲苯(25L)、水(13.18g，0.732mol，总水含量0.833mol)和(+)-酒石酸二乙酯(531mL，3.10mol)在氮气流下混合。在氮气流50-60℃下加入异丙氧化钛(IV)(414mL，1.40mol)，混合物在同样温度下搅拌30分钟。在氮气流15-25℃下加入二异丙基乙基胺(815mL，4.68mol)，-10℃～5℃下加入异丙基苯过氧化氢(7.65L，含量82％，42.7mol)。混合物在-8℃～2℃搅拌反应3小时。
反应混合物的高效液相色谱(条件(A))分析结果如下。
反应混合物中，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的对映体过量为96.9％ee。
反应混合物的高效液相色谱(条件(B))分析表明，反应混合物中相似物质硫化物1.0％和砜1.7％。
参考例2
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的纯化方法
(1)向上述参考例1中得到的反应混合物，在氮气流下加入30％硫代硫酸钠水溶液(13.5kg)，分解剩余的异丙基苯过氧化氢。混合物减压浓缩，至液体体积为约25L。在保持混合物0-10℃的情况下，滴加庚烷-叔丁基甲基醚(庚烷∶叔丁基甲基醚＝1∶1，20L)，滴加庚烷(70L)。分离出沉淀的晶体，用冷叔丁基甲基醚-甲苯(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1，5L)洗涤。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑对映体过量为98.3％ee。
反应混合物的高效液相色谱(条件(B))分析表明，反应混合物中类似物质为硫化物0.45％和砜1.8％。
(2)上述(1)得到的潮湿晶体悬浮在丙酮(20L)中，滴加到丙酮(7.5L)和水(37.5L)的混合物中，加入水(52.5L)。分离出沉淀的晶体，用冷丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3，5L)和水(6.5L)洗涤。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑对映体过量为100％ee。
晶体的高效液相色谱(条件(B))分析结果表明，晶体中类似物质为硫化物0.19％和砜0.08％。
(3)上述的(2)得到的潮湿晶体悬浮在乙酸乙酯(50L)中，加入硫酸镁(2.5kg)。分离出硫酸镁，残留物用乙酸乙酯(3.5L)洗。加入三乙基胺(250mL)，混合物减压浓缩，直至液体量为约10L。浓缩液中加入甲醇(2.5L)，约12.5％氨水(25.5L，约50℃)和叔丁基甲基醚(24.L，约50℃)进行分配。约12.5％氨水(12L，约50℃)加到有机层中，混合物进行分配(该步骤重复一次)。合并水相，加入乙酸乙酯(24.5L)，在不超过20℃的情况下，滴加乙酸，调节pH到约8。分配后，用乙酸乙酯(24.5L)萃取水相。合并有机相，用约20％盐水(24.5L)洗。加入三乙基胺(250mL)，有机层减压浓缩。丙酮(5.55L)加到浓缩液中，混合物减压浓缩。浓缩物溶解在丙酮(10L)中，溶液滴加到丙酮(5L)和水(25L)的混合物中。水(20L)滴加到混合物中。分离出沉淀的晶体，相继用冷丙酮-水(1∶3，4L)和水(1 3L)洗涤。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑对映体过量为100％ee。
晶体的高效液相色谱(条件(B))分析结果表明，晶体中类似物质为硫化物0.018％和砜0.016％。
参考例3
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的纯化方法。
上述参考例2得到的潮湿晶体溶解在乙酸乙酯(43L)中。分出分离的水相，得到的有机相减压浓缩，直至液体量为约19L。乙酸乙酯(48L)加到浓缩液中，混合物减压浓缩，直至液体量为约19L。浓缩液中加入乙酸乙酯(48L)和活性炭(360g)，搅拌混合物，滤出活性炭。滤液减压浓缩，直至液体量为约19L。在约40℃时，向浓缩液中滴加庚烷(150L)。混合物在同样的温度下搅拌约30分钟，分离出晶体，用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，8L，约40℃)洗涤，干燥，得到目标化合物(4.5kg)。
晶体X射线粉末衍射分析结果如下。
晶体的X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中类似物质只有砜0.02％，没有发现其他类似物质，如硫化物等。晶体中(R)-兰索拉唑对映体过量为100％ee。晶体的熔解起始温度为127.5℃。
参考例4
(S)-兰索拉唑的制备
(1)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑(50.0g，0.14mol，含水20mg)，甲苯(250mL)，水(130mg，0.0072mol，总水含量0.0083mol)和(-)-二乙基酒石酸(5.31mL，0.031mol)在氮气氛下混合。在50℃下，将异丙氧化钛(IV)(4.14mL，0.014mol)加到混合物中，混合物50-55℃在氮气氛下搅拌1小时。二异丙基乙基胺(8.13mL，0.047mol)在氮气氛下加到混合物中，冷却，在-10℃～0℃下，加入异丙基苯过氧化氢(76.50mL，含量82％，0.42mol)。混合物在-5℃～5℃下搅拌3.5小时得到反应混合物。
反应混合物的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，反应混合物中(S)-兰索拉唑对映体过量为96.5％ee。
反应混合物的高效液相色谱(条件(B))分析结果，反应混合物中类似物质为砜1.90％和硫化物1.50％。
(2)上述(1)得到的反应混合物在氮气流下，加入30％硫代硫酸钠水溶液(180mL)，分解剩余的异丙基苯过氧化氢，混合物进行分配，将水(50mL)、庚烷(150mL)、叔丁基甲基醚(200mL)和庚烷(300mL)相继加到有机层中进行结晶。分离出晶体，用叔丁基甲基醚-甲苯(叔丁基甲基醚∶甲苯＝4∶1，45mL)洗，得到(S)-兰索拉唑，为潮湿晶体，具有下述X射线粉末衍射的晶面间距(d)。
晶体的X射线粉末衍射分析结果：潮湿晶体的X射线粉末衍射分析图在5.88，4.70，4.35，3.66和3.48埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体对映体过量为100％ee。
晶体的高效液相色谱(条件(B))分析结果表明，晶体中类似物质为砜0.72％，没有发现其他的类似物质，如硫化物等。
(3)将上述(2)得到的潮湿晶体在丙酮(220mL)中的悬浮液滴加到丙酮(75mL)和水(370mL)的混合液中，然后加入水(520mL)。分离出沉淀的晶体，用丙酮-水(丙酮∶水＝1∶3，44mL)和水(130mL)洗涤，得到(S)-兰索拉唑潮湿晶体，具有下列射线粉末衍射晶面间距(d)。
潮湿晶体的X射线粉末衍射分析结果：晶体的X射线粉末衍射分析图在8.33，6.63，5.86和4.82埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))的分析结果表明，晶体对映体过量为100％ee。
晶体的高效液相色谱(条件(B))的分析结果表明，没有发现类似物质如砜，硫化物等。
参考例5
(S)-兰索拉唑的制备
由参考例4得到的潮湿晶体(包含标题化合物35.37g，类似物质的含量：0％，对映体过量：100％ee)溶解在乙酸乙酯(340mL)中。分离出分配的水相，得到的有机层减压浓缩，直至液体量为约100mL。浓缩液中加入乙酸乙酯(400mL)和活性炭(3g)，混合物搅拌。滤出活性炭，滤液减压浓缩，直至液体量为约100mL。在约40℃时向滤液中滴加庚烷(1000mL)。混合物在同样温度下搅拌约30分钟，分离出晶体，用乙酸乙酯-庚烷(1∶8，63mL，在约40℃下)洗涤。干燥晶体得到目标化合物(35.08g，产率：99.2％)。
晶体的X射线粉末衍射分析结果：晶体的X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中没有发现类似物质如砜，硫化物等。晶体中(S)-兰索拉唑的对映体过量为100％ee。
晶体熔解起始温度为127.0℃。
参考例6
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体(1.5g，4.06mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，在外温约25℃下减压浓缩至6mL。在约-5℃下用约30分钟滴加庚烷(24mL).搅拌约2.5小时后，分离出沉淀的晶体，干燥，得到目标化合物(1.46g，产率：97.3％)。
晶体的X射线粉末衍射分析结果：晶体的X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中没有发现类似物质如砜，硫化物等。晶体中(R)-兰索拉唑对映体过量为100％ee。
晶体熔解起始温度为130.0℃。
参考例7
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑晶体(1.5g，4.06mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，在外温约25℃下减压浓缩至20mL。在约-5℃下用约30分钟滴加庚烷(90mL)。搅拌约2.5小时后，分离出沉淀的晶体，干燥，得到目标化合物(1.40g，产率：93.3％)。
晶体的X射线粉末衍射分析结果：晶体的X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中没有发现类似物质如砜，硫化物等。晶体中(R)-兰索拉唑对映体过量为100％ee。
晶体熔解起始温度为128.5℃。
实施例1
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]1H-苯并咪唑高熔点晶体的制备方法
上述参考例2方法得到的潮湿晶体溶解在乙酸乙酯(50L)中。混合物进行分配，有机层在减压下浓缩直至液体量为约25L。将乙酸乙酯(30L)加到浓缩液中，减压浓缩混合物，直至液体量为约15L。将乙酸乙酯(30L)和活性炭(150g)加入到浓缩液中。滤出活性炭，混合物用乙酸乙酯(1.5L)洗。滤液减压浓缩，直至(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的浓度为约0.28g/mL(12.5L)。混合物在约25℃氮气流下搅拌约2小时，确认晶体沉淀后，用约1.5小时滴加庚烷(25L)，混合物搅拌约1.5小时。分离出沉淀的晶体，用乙酸乙酯-庚烷(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5，6L)洗，干燥，得到目标化合物(3.66kg，产率：70％，以2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑计算)。
晶体的X射线粉末衍射分析结果：晶体的X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑对映体过量为100％ee。
晶体的高效液相色谱(条件(B))分析结果表明，类似物质只有砜0.01％，没有发现硫化物等。晶体熔解起始温度为134.0℃。
实施例2
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体(3g，8.12mmol)，在约50℃下溶解在乙酸乙酯(12mL)中，溶液在约25℃下搅拌约6小时。分离出沉淀的晶体，用乙酸乙酯-庚烷(乙基乙酸酯∶庚烷＝1∶5，3mL)洗，干燥，得到目标化合物(1.55g，产率：52％)。
晶体的X射线粉末衍射分析结果：晶体的X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，没有发现类似物质如砜，硫化物等。晶体中(R)-兰索拉唑对映体过量为100％ee。
晶体的熔解起始温度为135.0℃。
实施例3
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑晶体(1.5g，4.06mmol)溶解在乙酸正丙酯(30mL)中，在外温约25℃下减压浓缩至6mL。搅拌约2.5小时，分离出沉淀的晶体，干燥，得到目标化合物(0.94g，产率：63％)。
晶体的熔解起始温度为134.5℃。
实施例4
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑晶体(3.0g，8.12mmol)在约50℃下溶解在乙酸乙酯(12mL)中。混合物在约25℃下搅拌约2.5小时，确定晶体沉淀后，用约1 5分钟滴加庚烷(60mL)。分离出沉淀的晶体，用乙酸乙酯-庚烷(乙基乙酸酯∶庚烷＝1∶5，3mL)洗，干燥，得到目标化合物(2.84g，产率：95％)。
晶体熔解的起始温度为133.5℃。
实施例5
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体(3.0g，8.12mmol)，在约50℃下溶解在乙酸乙酯(12mL)中。在约25℃下，混合物搅拌约2小时，在确定晶体沉淀后，用约20分钟滴加己烷(24mL)。分离出沉淀的晶体，用乙酸乙酯-己烷(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5，3mL)洗，干燥，得到目标化合物。
晶体的熔解起始温度为133.5℃。
实施例6
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑晶体(2.0g，5.41mmol)，在约30℃下溶解在乙酸正丙酯(30mL)中。混合物在外温约25℃下减压浓缩至8mL。搅拌约1.5小时，在确定晶体沉淀后，用约20分钟滴加庚烷(16mL)。分离出沉淀的晶体，用乙酸正丙酯-庚烷(乙酸正丙酯∶庚烷＝1∶5，6mL)洗两次，干燥，得到目标化合物(1.86g，产率：93％)。
晶体的熔解起始温度为134.0℃。
实施例7
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体(2.0g，5.41mmol)，在约35℃下溶解在乙酸异丙酯(40mL)中。在外温约35℃下，混合物减压浓缩至8mL。搅拌约1.5小时，在确定晶体沉淀后，用约20分钟滴加庚烷(16mL)。分离出沉淀的晶体，用乙酸异丙酯-庚烷(乙酸异丙酯∶庚烷＝1∶5，6mL)洗两次，干燥，得到目标化合物(1.89g，产率：95％)。
晶体熔解起始温度为133.0℃。
实施例8
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体(2.0g，5.41mmol)在约35℃下溶解在乙酸正丁酯(40mL)中。在外温约35℃下，混合物减压浓缩至8mL。搅拌约1小时，在确定晶体沉淀后，用约20分钟滴加庚烷(16mL)。分离出沉淀的晶体，用乙酸正丁酯-庚烷(乙酸正丁酯∶庚烷＝1∶5，6mL)洗两次，干燥，得到目标化合物(1.87g，产率：93％)。
晶体熔解起始温度为133.0℃。
实施例9
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体(2.0g，5.41mmol)，溶解在甲基乙酸酯(15mL)中。在外温约25℃下，混合物减压浓缩至8mL。搅拌约1.5小时，在确定晶体沉淀后，用约20分钟滴加庚烷(16mL)。分离出沉淀的晶体，用乙酸甲酯-庚烷洗两次(甲基乙酸酯∶庚烷＝1∶5，6mL)，干燥，得到目标化合物(1.71g，产率：86％)。
晶体熔解起始温度为134.0℃。
实施例10
上述参考例4方法得到的潮湿晶体，溶解在乙酸乙酯(50L)中。分配混合物，有机层减压浓缩，直至液体量为约27L。将乙酸乙酯(30L)加到浓缩物中，减压浓缩混合物，直至液体量为约16L。浓缩液中加入乙酸乙酯(30L)和活性碳(150g)。滤出活性炭，混合物用乙酸乙酯(1.5L)洗。滤液减压浓缩直至(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的浓度为约0.27g/mL(12.5L)。在氮气流下约25℃搅拌约2小时，在确定晶体沉淀后，用约1.5小时滴加庚烷(25L)。混合物搅拌约1.5小时，分离出沉淀的晶体，用乙酸乙酯-庚烷(乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5，6L)洗，干燥，得到目标化合物(3.76kg，产率：72％，以2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑计算)。
晶体X射线粉末衍射分析结果：晶体的X射线粉末衍射分析图在11.68，6.77，5.84，5.73，4.43，4.09，3.94，3.89，3.69，3.41和3.11埃晶面间距(d)处具有特征峰。
晶体的高效液相色谱(条件(A))分析结果表明，晶体中(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑对映体过量为100％ee。
晶体的高效液相色谱(条件(B))分析结果表明，晶体中没有发现类似物质，如砜，硫化物等。
晶体的熔解起始温度为133.5℃。
实施例11
(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑晶体(1.5g，4.06mmol)，溶解在乙酸乙酯(30mL)中。在外温约25℃下，混合物减压浓缩至6mL。混合物在同样的温度下搅拌约2小时，在确定晶体沉淀后，用约30分钟滴加庚烷(24mL)。混合物搅拌约2.5小时，分离出沉淀的晶体，干燥，得到目标化合物(1.46g，产率：97.3％)。
晶体熔解起始温度为133.5℃。
实验例：稳定性测试(熔解起始温度和稳定性的关系)
上述参考例和实施例得到的多种(R)-兰索拉唑晶体，进行60℃稳定性测试一个月。部分结果见下表1。
                                     表1
    制备方法     熔解起始温度     60℃一月后残留比例
    本发明(1)(实施例2)     135.0℃     100％
    本发明(2)(实施例1)     134.0℃     99.7％
    本发明(3)(实施例6)     134.0℃     99.2％
    常规方法(A)(参考例6)     130.0℃     93.8％
    常规方法(B)(参考例3)     127.5℃     89.8％
用本发明方法得到的晶体，在60℃一个月的稳定性测试后，残留比例不低于99％。按常规方法得到的晶体的残留比例降至约90-94％。
(R)-兰索拉唑晶体进行40℃稳定性测试一个月。部分结果见下表2。
                               表2
制备方法 本发明(实施例11) 常规方法(参考例7)
熔解起始温度     133.5℃     128.5℃
初始
外观     几乎白色     几乎白色
含量     99.5％     99.6％
类似物含量     0.2％     0.1％
40℃一个月
外观     几乎白色     棕色
含量     99.7％     938％
类似物含量     0.2％     4.6％
用本发明方法制备的晶体，在40℃一个月稳定性测试中没有发现降解，但是用常规方法制备的晶体却发现外观退化、含量下降、类似物含量增加。
图1显示的是实施例1晶体(熔解起始温度为约134℃)和参考实施例6的晶体(熔解起始温度为约130℃)在稳定性测试前后(40℃二周，50℃二周和60℃二周)的外观。熔解起始温度为约134℃的晶体，外观上没有变化，但是熔解起始温度为约130℃的晶体在外观上有略微的退化。
从上述结果可以看出，很明显，在(R)-兰索拉唑和(S)-兰索拉唑晶体的熔解起始温度和稳定性之间存在清晰的关联。熔解起始温度不低于约131℃的晶体很稳定，但是熔解起始温度低于约131℃晶体不稳定。
制剂例1
胶囊制备
胶囊(15mg)按照下表3中的填充量-1和下述方法(表4中，显示出每个胶囊用量)制备得到。实施例1得到的(1)(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体(下文中为化合物A)和成分(3)～(6)充分混合，得到粉末。在离心流化包衣制粒机中，装填(2)Nonpareil和上述粉末进行包衣，同时喷洒(7)羟基丙基纤维素的纯净水溶液。球型颗粒40℃真空干燥16-20小时，过筛(600μm，1180μm)，得到基本颗粒。基本颗粒放入滚转流动(flow)型包衣机，用(8)甲基丙烯酸共聚合物LD-(12)聚山梨酸酯80的纯净水混悬液进行包衣。包衣颗粒过筛(710μm，1400μm)，40℃真空干燥16-20小时，得到肠溶包衣颗粒。肠溶包衣颗粒中加入(13)滑石和(14)轻质硅酸酐，用转鼓(tumbler)混合器中制备混合颗粒。用胶囊填充器，将混合颗粒填充到(17)HPMC胶囊No.2中，得到15mg胶囊。
通过控制上述混合颗粒的填充量，制备20mg和10mg胶囊。
                                表3
填充量-1
成分                                                15mg胶囊
[基本颗粒]
(1)          化合物A                                 450.0g
(2)          蔗糖-淀粉球形颗粒(Nonpareil)            1650.0
(3)          碳酸镁                                  336.0
(4)          纯净蔗糖                                897.0
(5)    玉米淀粉                          546.0
(6)    低取代羟基丙基纤维素              600.0
(7)    羟基丙基纤维素                    21.0
       纯净水                            1029.0
       小计                              4500.0g
[肠溶包衣颗粒]
       基本颗粒                          3600.0g
(8)    甲基丙烯酸共聚合物LD              535.2
       (Eudragit L30D-55TR)
(9)    滑石                             160.8
(10)   macrogol6000                     52.8
(11)   氧化钛                           52.8
(12    聚山梨酸酯80                     24.0
       纯净水                           2054.4
       小计                             4425.6g
[混合颗粒]
       肠溶包衣颗粒                     3688.0g
(13)   滑石                             6.0
(14)   轻硅酸酐                         2.0
       小计                             3696.0g
[胶囊]
       混合颗粒                         924.0g
(15)   HPMC胶囊No.2                     5000.0cap.
                          表4
每个胶囊配方
成分                                    15mg胶囊
[基本颗粒]
(1)     化合物A                         15.00mg
(2)     蔗糖-淀粉球形颗粒(Nonpareil)    55.00
(3)     碳酸镁                          11.20
(4)    纯净蔗糖                    29.90
(5)    玉米淀粉                    18.20
(6)    低取代羟基丙基纤维素        20.00
(7)    羟基丙基纤维素              0.70
       小计                        150.00mg
[肠溶包衣颗粒]
       基本颗粒                    150.00mg
(8)    甲基丙烯酸共聚合物LD        22.30
       (Eudragit L30D-55TR)
(9)     滑石                       6.70
(10)    macrogol6000               2.20
(11)    氧化钛                     2.20
(12)    聚山梨酸酯80               1.00
        小计                       184.40mg
[混合颗粒]
        肠溶包衣颗粒               184.40mg
(13)    滑石                       0.30
(14)    轻质硅酸酐                 0.10
        小计                       184.80mg
[胶囊]
        混合颗粒                   184.80mg
 (15)   HPMC胶囊No.2               62.00-
        小计                       246.80mg
制剂例2
胶囊的制备
胶囊(15mg)按照下表5中的填充量-2和下述方法(表6中，显示出每个胶囊用量)制备得到。(1)化合物A和成分(3)～(6)充分混合，得到主要的药粉。成分(7)～(9)充分混合，得到覆盖的包衣剂。在离心流化包衣制粒机中，装填(2)Nonpareil，依次用上述主要的药粉和覆盖的包衣剂进行包衣，同时喷洒(10)羟基丙基纤维素的纯净水溶液。球型颗粒40℃真空干燥16-20小时，过筛(600μm，1180μm)，得到基本颗粒。基本颗粒放入滚转流动(flow)型包衣机，用(11)甲基丙烯酸共聚合物LD-(15)聚山梨酸酯80的纯净水混悬液进行包衣。包衣颗粒过筛(710μm，1400μm)，40℃真空干燥16-20小时，得到肠溶包衣颗粒。肠溶包衣颗粒中加入(16)滑石和(17)轻质硅酸酐，用转鼓混合器中制备混合颗粒。用胶囊填充器，将混合颗粒填充到(18)HPMC胶囊No.2中，得到15mg胶囊。
                               表5
装填量-2
成分
[基本颗粒]
(1)化合物A                                 450.0
(2)蔗糖-淀粉球形颗粒(Nonpareil)            1650.0
(3)碳酸镁                                  336.0
(4)纯净蔗糖                                597.0
(5)玉米淀粉                                300.0
(6)低取代羟基丙基纤维素                    354.0
(7)纯净蔗糖                                300.0
(8)玉米淀粉                                246.0
(9)低取代羟基丙基纤维素                    246.0
(10)羟基丙基纤维素                         21.0
    纯净水                                 1029.0
    小计                                   4500.0g
[肠溶包衣颗粒]
    基本颗粒                               3600.0g
(11)甲基丙烯酸共聚合物LD                   535.2
    (Eudragit L3OD-55TR)
(12)滑石                                   160.8
(13)macrogol 6000                          52.8
(14)氧化钛                                 52.8
(15)聚山梨酸酯80                           24.0
    纯净水                                 2054.4
    小计                                   4425.6g[混合颗粒]肠溶包衣颗粒                                       3688.0g(16)滑石                                             6.0(17) 轻硅酸酐                                        2.0
 小计                                            3696.0g[胶囊]混合颗粒                                           924.0g(18) HPMC胶囊No.2                                    5000.0cap.
                                表6每个胶囊配方成分                                                 15mg胶囊[基本颗粒](1)化合物A                                           15.0mg(2)蔗糖-淀粉球形颗粒(Nonpareil)                      55.0(3)碳酸镁                                            11.2(4)纯净蔗糖                                          19.9(5)玉米淀粉                                          10.0(6)低取代的羟基丙基纤维素                            11.8(7)纯净蔗糖                                          10.0(8)玉米淀粉                                          8.2(9)低取代羟基丙基纤维素                              8.2(10) 羟基丙基纤维素                                  0.7
 小计                                            150.0mg[肠溶包衣颗粒]
基本颗粒                                         150.0mg(11)甲基丙烯酸共聚合物LD(Eudragit L30D-55TR)        22.3(12)滑石                                             6.7(13)macrogol 6000                                    2.2(14)氧化钛                                           2.2(15) 聚山梨酸酯80                                    1.0
 小计                                                184.4mg
[混合颗粒]
(16)肠溶包衣颗粒                       184.4mg
(17)滑石                               0.3
(18) 轻硅酸酐                          0.1
     小计                              184.8mg
[胶囊]
    混合颗粒                           184.8mg
(18) HPMC胶囊No.2                      62.0
     小计                              246.8mg
工业实用性
按照本发明的制备方法，可以有效地进行大规模工业化生产出具有良好保存稳定性的(R)-兰索拉唑或(S)-兰索拉唑晶体。
本申请基于已在日本提交的专利申请，申请号为2000-367757)，该申请内容这里作为参考文献引入。

Claims (17)

1.一种制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体的方法，包括在约0℃～约35℃温度下，从包含约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中结晶。
2.一种制备(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体的方法，包括在约0℃～约35℃温度下，从浓度约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中结晶，以及在相同温度下，向该C1-4烷基乙酸酯溶液中，滴加C5-8烃，滴加量不超过7倍的C1-4烷基乙酸酯溶液的量。
3.权利要求1或2的方法，其中结晶温度为约20℃～约30℃。
4.权利要求1或2的方法，其中结晶进行约30分钟～约4小时。
5.方法权利要求1或2的方法，其中C1-4烷基乙酸酯为乙酸乙酯或乙酸丙酯。
6.权利要求2的方法，其中C5-8烃的加入量不超过C1-4烷基乙酸酯溶液的5倍量。
7.权利要求2的方法，其中C5-8烃为庚烷或己烷。
8.权利要求2的方法，其中C5-8烃用约15分钟～约4小时滴加。
9.按照权利要求1或2方法制备的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]1H-苯并咪唑晶体。
10.按照权利要求1或2的方法制备的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体。
11.(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]1H-苯并咪唑晶体，具有熔解起始温度不低于约131℃。
12.权利要求11的晶体，其中熔解起始温度为约135℃。
13.一种包含权利要求9或11晶体的药物组合物。
14.权利要求13的药物组合物，用于预防或治疗消化性溃疡、胃炎、反流性食道炎、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾体抗炎药导致的溃疡、手术后应激所致胃酸过多症和溃疡、或幽门螺旋杆菌导致的疾病。
15.一种预防或治疗消化性溃疡、胃炎、反流性食道炎、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾体抗炎药导致的溃疡、手术后应激所致胃酸过多症和溃疡、或幽门螺旋杆菌导致的疾病的方法，包括给人施用权利要求9或11的晶体。
16.权利要求9或11的晶体用于制备预防或治疗消化性溃疡、胃炎、反流性食道炎、NUD(非溃疡性消化不良)、胃癌、胃MALT淋巴瘤、上消化道出血、非甾体抗炎药导致的溃疡、手术后应激所致胃酸过多症和溃疡、或幽门螺旋杆菌导致的疾病的药物组合物的用途。
17.一种稳定(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑晶体的方法，包括在约0℃～约35℃温度下，从浓度为约0.1g/mL～约0.5g/mL的(R)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑或(S)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的C1-4烷基乙酸酯溶液中结晶。
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