CN1443173A - 作为TAFIa抑制剂的取代的咪唑 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物。这些化合物是一类TAFIa抑制剂，用于治疗和预防动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕、纤维变性疾病、炎性疾病和受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病。

Description

作为TAFIa抑制剂的取代的咪唑
本发明描述一系列取代的咪唑，它们是TAFIa抑制剂，可用于治疗疾病。
凝血酶可活化的纤维蛋白溶解抑制剂TAFI是在人血浆中发现的60kDa糖蛋白。已知也称为羧肽酶原B、羧肽酶B、血浆羧肽酶B、羧肽酶U和羧肽酶R。它是血液凝固过程中的固有部分，在此期间它转化为活化形式TAFIa，由此作用于包含形成中的血块的纤维蛋白基质，防止其溶解。血液凝固过程的失衡被视为大量不同疾病的起源，它们都与所不希望的纤维蛋白集结有关。纤维蛋白集结的规模取决于人体内两种生物化学级联之间微妙的平衡：凝血级联与纤维蛋白溶解级联。这些级联是保持止血的完整部分。
为了保持血液中的止血，哺乳动物具有在血管损伤的情况下修复机体的机制。受损伤的血管将收缩，减少到该部位的血流。血小板将聚集，减少血液从该部位流失，然后纤维蛋白原将聚合形成纤维蛋白凝块。这种凝块将覆盖血管损伤的部位，防止血液流失。一旦血管修复好，凝块将溶解。凝血级联负责凝块的形成；纤维蛋白溶解级联负责凝块的溶解。
研究已经显示，这两个过程通过α-凝血酶的生成具有内在联系。α-凝血酶是凝血级联的最终产物，负责可溶性血浆纤维蛋白原向不溶性纤维蛋白基质的转化。聚合了的纤维蛋白提供防止血液从血管损伤部位流失的止血塞，提供增强随后的修复过程的临时性基质。除了介导凝血以外，α-凝血酶还减少血块被丝氨酸蛋白酶纤溶酶分解的比率。α-凝血酶的抗纤维蛋白溶解活性来自于它对TAFI的活化作用。TAFI在正常血浆中以无活性形式循环，浓度为约75nM。凝血酶将无活性的酶原转化为活性的TAFI(TAFIa)，该反应可被凝血调节蛋白增加约1250倍。一旦被活化，TAFIa从形成中的纤维蛋白凝块中裂解C-末端精氨酸和赖氨酸残基。从纤维蛋白基质表面上除去二价氨基酸因抑制纤维蛋白溶解作用的关键介质而削弱凝块溶解：组织纤溶酶原活化因子(tPA)及其底物纤溶酶原，后者是纤溶酶的前体。tPA和纤溶酶原都含有被称为kringle结构域的结构基序，它与C-末端赖氨酸残基紧密结合。除去这些结合部位防止tPA、纤溶酶原与纤维蛋白之间三元配合物的生成，这抑制纤溶酶原向纤溶酶的转化，从而保护凝块不快速降解。
可以看到，如果凝血与纤维蛋白溶解之间的平衡有利于凝血，那么将存在大于正常量的纤维蛋白。受治疗者将很可能发展为一种或多种涉及血栓集结的疾病。利用TAFIa抑制剂，TAFIa将不能如上所述作用于形成中的纤维蛋白凝块，以抑制凝块的纤维蛋白溶解作用。TAFIa抑制剂从而应当起到增强纤维蛋白溶解级联的作用。
TAFI抑制剂治疗某些疾病的用途是本领域已知的。尽管TAFIa抑制剂治疗这类疾病的用途是未知的，不过已经鉴别出某些微弱的非特异性TAFIa抑制剂。
USA 5993815教导了一种肽的用途，它与TAFI酶原结合，抑制TAFI酶原的活化作用，以治疗其中C-末端赖氨酸或精氨酸从完整肽上裂解的那些障碍。适合的障碍是关节炎、脓毒病、血栓形成、中风、深静脉血栓形成和心肌梗塞。所用的肽是一种抗体或功能活性片段。肽的用量应当促进体内纤维蛋白溶解作用。
McKay等，Biochemistry，1978，17，401公开了作为牛胰源羧肽酶B的竞争性抑制剂的大量化合物试验。抑制作用是通过在保护牛羧肽酶B的活性中心酪氨酸与谷氨酸免受溴乙酰-D-精氨酸或溴乙酰氨基丁基胍的不可逆性烷基化作用中的抑制剂效率加以测量的。这提示了这类抑制剂可能充当缓激肽强化剂。
牛胰源酶与在人血浆中所发现的完全不同，因此人们不能期望一种抑制剂抑制另一种。而且，这类抑制剂针对完全不同的应用。因此，上述参考文献没有包含TAFIa抑制剂或其应用性的教导。
Redlitz等，J.Clin.Invest.1995，96，2534教导了在凝块的形成中牵涉血浆羧肽酶B(pCPB或TAFI)。随后在有和没有pCPB的存在下进行血块的溶解，由此发现pCPB的存在延缓凝块的溶解。为了确认pCPB是负有责任的，进行了两种对照反应；第一种在pCBP和羧肽酶抑制剂PCI的存在下重复溶解实验，第二种在除去pCPB的血浆的存在下进行溶解反应。在两者情况下，溶解作用都不受抑制地进行。
Boffa等，J.Biol.Chem.1998，273，2127比较了血浆与重组TAFI与TAFIa的糖基化作用、活化作用、热稳定性和酶性质。测定了三种竞争性抑制剂的抑制常数：ε-氨基己酸(ε-ACA)、2-胍乙基巯基琥珀酸(GEMSA)和马铃薯羧肽酶抑制剂(PCI)。
有大量羧肽酶，其是以从肽裂解C-末端氨基酸为特征的。它们可以分为酸性、中性或碱性的，取决于它们所裂解的氨基酸类型。碱性羧肽酶裂解精氨酸、赖氨酸和组氨酸。TAFIa是一小类特殊的碱性羧肽酶。按照本发明，上面由Redlitz等和Boffa等所公开的抑制剂是很弱的、非特异性的或者被视为不适用于治疗的TAFIa抑制剂。进而，尽管已经解释了TAFIa在凝块溶解中的角色，不过没有提示TAFIa抑制剂可以用于治疗疾病。
WO 00/66550讨论了一大类可用作羧肽酶U抑制剂的化合物。假定羧肽酶U的抑制剂促进纤维蛋白溶解，因而教导了这些化合物可用于治疗血栓形成性疾病。没有数据支持这种断言，不过给出了适合的测定法细节。
WO 00/66152公开了含有羧肽酶U抑制剂和凝血酶抑制剂的制剂。适合的羧肽酶U抑制剂是WO 00/66550的那些。教导了这些制剂主要用于治疗血栓形成性疾病。
本发明公开了一类TAFIa抑制剂。在使用TAFIa抑制剂时有很多非常优于TAFI抑制剂的优点。TAFI被与凝血酶的反应激活为TAFIa。TAFI抑制剂必须防止这两种大型肽一起在适当的部位反应。迄今描述过只有大型肽能够干扰该反应(USA-5993815)。不过，已经发现TAFIa上负责与形成中的凝块反应的活性部位较小，因而能够被小分子所阻滞，即分子量低于1000，优选低于500。非常有利的是以小分子化合物作为药物中的“活性”成分。它们与口服生物利用度有关，患者也通常喜欢口服制剂。进而，肽治疗剂有诱导免疫应答的潜力。这对小分子来说不是问题。小分子也一般在血浆中是更稳定的，因而作用的持续时间更长。这对大分子、确切为肽来说并非如此。出于这些原因，TAFIa抑制剂是优选的。本发明提供一类有力的TAFIa抑制剂。
本发明提供作为一组优选的TAFIa抑制剂的式(I)化合物
Figure A0181313100151
其中：
X是N或CH；
n是0至3；
R1是：
a)直链或支链C1-6烷基，
b)直链或支链C1-6链烯基，
c)直链或支链C1-6炔基，
d)杂环，
e)芳族杂环，
f)芳基，
g)氢，
所述基团(a)、(b)和(c)可选地进一步被C3-7环烷基、芳基、芳族杂环、杂环、OR11、NR11R12、S(O)pR11、OC(O)R11、CO2R11、CONR11R12、SO2NR11R12、卤素和NHSO2R11取代，
其中R1可以连接在咪唑环上的任意位置；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基，可选地进一步被OR11、卤素取代，或者
其中R2和R3可以连接构成一条链(link)，所述链是C2-6亚烷基；
R4是氢、C1-6烷基，可选地进一步被C3-7环烷基、芳基、OR11、卤素和R11取代，或者
其中R4和R10可以连接构成一条链，其中所述链是C1-4亚烷基，可选地进一步被OR11、卤素和R11取代；
R5和R6选自氢、芳基、C1-6烷基，所述烷基可选地进一步被C3-7环烷基、芳族杂环、杂环、芳基、OR11、R11和卤素取代，或者
其中R10和R5或R6之一可以连接构成一条链，其中所述链是C1-3亚烷基，可选地进一步被OR11、卤素、R11和芳基取代，或者
其中R5和R6可以连接构成一条链，其中所述链是C2-6亚烷基；
R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基，可选地进一步被OR11、卤素、芳基和R11取代，或者
其中R7和R8可以连接构成一条链，其中所述链是C2-6亚烷基；
R9和R10独立地选自氢、C(NR11)NR11R12、C1-6烷基，所述烷基可选地被OR11、卤素、芳基和R11取代，或者
其中R9和R10可以连接形成一条链，其中所述链是C2-6亚烷基；
R11和R12各自独立地选自氢或C1-6烷基，或者当构成NR11R12部分时，R11和R12也可以连接构成一条链，其中所述链是C2-6亚烷基；
p是0、1或2；
其中：
芳基被定义为6-14元芳族杂环，可选地进一步被R11、卤素、OR11、NR11R12、NR11CO2R12、CO2R11、NR11SO2R12、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、SO2NR11R12、C(O)NR11R12取代。
芳族杂环被定义为5-7元环，含有1-3个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述杂环基可选地被OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11O2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12取代。
杂环被定义为3-8元环，含有1-3个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述环是饱和的或部分饱和的，所述杂环基可选地被OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12取代。
式(I)化合物包括其两性离子、药学上可接受的盐、前体药物、溶剂化物和多晶型。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
烷基包括直链和支链。
6-14元芳族杂环包括苯基、萘基、茚基、蒽基和菲基。
式(I)化合物的药学上可接受的盐可以容易这样制备，将式(I)化合物的溶液酌情与所需的酸或碱混合在一起。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集之，或者可以通过溶剂的蒸发回收之。
式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
适合的酸加成盐是从生成无毒盐的酸生成的，实例是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和扑酸盐(pamoate)。
适合的碱盐是从生成无毒盐的碱生成的，实例是钠、钾、铝、钙、镁、锌和二乙醇胺盐。
关于适合的盐，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1。
式(I)化合物的药学上可接受的溶剂化物包括其水合物。
在式(I)化合物的范围内还包括其多晶型。
还将领会到的是，本发明的化合物将包括其前体药物，即这样的药学上可接受的(I)衍生物，其中上面详述的官能团已被衍化得到能够体内转化为母体化合物的前体药物。这类前体药物参见Drugs of Today，1983，19，499-538；Annual Reports in Medicinal Chemistry，1975，Vol.10，Ch 31，306-326。适合的前体药物将包括式(II)和(III)化合物。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和Z如上所述，R9和R10如上所述，或者另外一个或两个基团可以是适合的氮保护基团，R13是适当的氧保护基团。适合的氮保护基团包括氨基甲酸酯，确切为BOC和苄基。适当的氧保护基团是本领域技术人员已知的，包括烯丙基、芳基和烷基，所述烷基可选地被芳基或C3-7环烷基取代，或者具体例如苄基、新戊酰氧甲基(POM)和C1-6烷基。这里也可以参考“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd edition，T.W.Greeneand P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)。
式(I)化合物含有一个或多个不对称的碳原子，因此存在两种或多种立体异构型。若式(I)化合物含有链烯基或亚链烯基，则还可以存在顺式(E)和反式(Z)异构现象。本发明包括式(I)化合物的各立体异构体，在适当时候还包括各互变异构型及其混合物。
优选的式(I)化合物包括具有下示立体化学的那些。
式(IA)化合物是特别优选的。
非对映异构体或顺反式异构体的分离可以通过常规技术实现，例如式(IA)或(IB)化合物或其适合的盐或衍生物的立体异构混合物的分步结晶、色谱或H.P.L.C.。式(IA)或(IB)化合物的各对映异构体还可以从对应的光学纯的中间体或者通过拆分加以制备，后者例如利用适合的手性载体进行对应的外消旋物的H.P.L.C.，或者进行非对映异构盐的分步结晶，该盐是通过对应的外消旋物酌情与适合的旋光活性酸或碱的反应生成的。这里可以参考“Enantiomers，Racemates andResolutions”，J.Jacques and A.Collet，Wiley，NY，1981；“Handbookof Chiral Chemicals”’Chapter 8，Eds D.Ager和M.Dekker，ISBN：0-8247-1058-4。
优选的式(I)化合物包括其中咪唑在任意位置被R1取代和在C2或C4位被氨基酸片段取代的那些。特别优选这样的式(I)化合物，其中R1连接于咪唑部分的N1，以便得到(1，4)-二取代的咪唑，和这样的式(I)化合物，其中R1连接于咪唑的C4，以便得到(2，4)-二取代的咪唑。
优选地，R1是芳基、C3-7环烷基、C1-6链烯基或C1-6烷基，所述烷基或链烯基可选地被一个或多个基团取代，取代基选自：C3-7环烷基、杂环、芳族杂环、OR11、CO2R11、NR11SO2R12、NR11R12、C(O)NR11R12、SO2NR11R12、卤素、OC(O)R11、芳基或S(O)pR1，其中p是0-2。更优选地，R1是芳基、C1-6链烯基或C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个选自CO2R11、OR11、芳基、C3-7环烷基、NHSO2R11、卤素、芳族杂环的基团取代。进而更优选地，R1是CF3基团或C1-6烷基，其中所述烷基可选地被C3-7环烷基、芳族杂环、OR11、CO2R11、NR11SO2R12或芳基取代。进而更优选地，R1是C1-6烷基，可选地被C3-4环烷基或芳基取代。最优选地，R1是C1-3烷基。
R2和R3优选独立地选自氢和C1-6烷基。最优选地，R2和R3是氢。
R4优选独立地选自氢和C1-6烷基，所述烷基可选地被苯基取代；或者其中R4和R10可以连接构成一条链，所述链是C2-3亚烷基。更优选地，R4独立地选自氢和C1-3烷基；或者其中R4和R10可以连接构成一条链，所述链是C2-3亚烷基。进而更优选地，R4独立地选自氢；或者其中R4和R10可以连接构成一条链，所述链是C2-3亚烷基。最优选地，R4是氢。
R5和R6优选独立地选自氢和C1-6烷基，所述烷基可选地被苯基取代；或者其中R5和R10可以连接构成一条链，所述链是C1-3亚烷基。更优选地，R5和R6独立地选自氢和C1-3烷基，所述烷基可选地被苯基取代；或者其中R5和R10可以连接构成一条链，所述链是C2亚烷基。进而更优选地，R5和R6独立地选自氢和C1-3烷基。最优选地，R5和R6是氢。
优选地，R7和R8独立地选自氢和C1-6烷基，所述烷基可选地被苯基取代。更优选地，R7和R8独立地选自氢和C1-6烷基。进而更优选地，R7和R8独立地选自氢和C1-3烷基。进而更优选地，R7和R8独立地选自氢和CH3。最优选地，R7和R8是氢。
优选地，R9和R10独立地选自氢、C(NH)NH2和C1-6烷基；或者其中R10和R4可以连接构成一条链，所述链是C2-3亚烷基。更优选地，R9和R10独立地选自氢和C1-3烷基；或者其中R10和R4可以连接构成一条链，所述链是C2-3亚烷基。进而更优选地，R9和R10独立地选自氢和C1-3烷基。最优选地，R9和R10是氢。
优选地，R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基。更优选地，R11和R12独立地选自氢和CH3。
X优选为CH。
n优选为0或1。n最优选为0。
芳基优选为苯基，可选地被1-3个基团取代，取代基选自：R11、卤素、OR11、NR11R12、CO2R11、NHSO2R11、CN或卤代烷基。最优选地，芳基是苯基。
优选地，芳族杂环被定义为5-6元环，含有1-3个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述杂环基可选地被1-3个基团取代，取代基选自：OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12。
更优选地，芳族杂环被定义为5-6元环，含有1-2个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述杂环基可选地被1-3个基团取代，取代基选自：OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12。
最优选地，芳族杂环被定义为5-6元环，含有1-2个杂原子，各自独立地选自O、S和N。
优选地，杂环被定义为3-8元环，含有1-2个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述环是饱和的或部分饱和的，所述杂环基可选地被1-3个基团取代，取代基选自：OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12。
更优选地，杂环被定义为5-6元环，含有1-2个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述环是饱和的或部分饱和的，所述杂环基可选地被1-3个基团取代，取代基选自：OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12。
最优选地，杂环被定义为5-6元环，含有1-2个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述环是饱和的或部分饱和的。
优选的本发明化合物包括：
(±)-5-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸(实施例2)
(+)-(2S)-5-氨基-2-[(1-n-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸(实施例5)
(+)-(2S)-5-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸(实施例7)
(+)-(2S)-5-氨基-2-(1H-咪唑-4-基甲基)戊酸(实施例9)
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例25)
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1-n-丁基-1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例26)
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1-n-异丁基-1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例29)
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1-n-异戊基-1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例30)。
特别优选的是(+)-(2S)-5-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸(实施例7)。
本发明还包括式(XXIII)和(XXIV)化合物
Figure A0181313100221
其中R1、R3、R5、R6、R7、R8和R10如上所述，R4是氢，n是0，X是CH，R9如上所述，或者是适当的氮保护基团。适当的氮保护基团包括氨基甲酸酯，确切为BOC和苄基。这些化合物特别可用作式(I)化合物合成中的中间体。
本发明进一步提供本发明化合物的制备方法，参见下文和实施例与制备例部分。技术人员将领会到，本发明的化合物可以通过除这里所述以外的方法加以制备，只要调整这里所述的方法和/或调整本领域已知的大量方法即可。可以理解的是，这里具体提到的合成转化方法可以按各种不同的顺序进行，目的是可以高效制备所需的物质。技术人员将运用他的判断和技能，获得既定目标物质的最有效的合成反应顺序。
将为本领域技术人员所显而易见的是，敏感性官能团在本发明物质的合成期间可能需要保护和去保护。这可以通过常规技术实现，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)所述。
式(I)化合物可以这样制备，使式(II)化合物与适合的试剂反应，除去所述氧保护基团。
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上所述，R9、R10如上所述，另外一个或两个可以是适合的氮保护基团，R13是适当的氧保护基团，
适当的氧保护基团包括烯丙基和烷基，所述烷基可选地被芳基取代。
适合除去所述基团的试剂和条件是本领域技术人员熟知的，可以包括水解和氢化。
若R9和/或R10是氮保护基团，则可能需要在(II)与适合的试剂反应除去所述氧保护基团之后除去氮保护基团。适合的氮保护基团是本领域技术人员熟知的，适合于除去它们的条件也是如此。
式(II)化合物——其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和X如上所述，R2是氢——可以按照下列反应流程从式(V)和(VI)化合物制备。
Figure A0181313100241
式(IV)化合物可以通过过程步骤(a)生成，即式(V)与(VI)化合物之间的Wadsworth-Emmons反应。这可以在标准条件下进行，例如Org.Synth.Coll.Vol.1988，6，358和1993，8，265所述。适合的条件包括用适合的碱。(例如NaH)在0℃下生成膦酸阴离子，然后与1eq适当的醛在室温下反应18小时。适合的溶剂将是四氢呋喃。
式(II)化合物可以通过过程步骤(b)生成，即氢化作用。这例如可以通过催化氢化方法进行，例如10％Pd/C，4大气压，醇溶剂(甲醇或乙醇)，室温至60℃，4至72小时；或者通过活化金属氢化物还原作用进行，例如30eq NaBH4，1.5至2.5eq CuCl，甲醇溶液室温，2小时。该过程也可能进行烯键的不对称氢化作用。这类方法是本领域技术人员熟知的，参见“Asymmetric Synthetic Methodology”Chapter9，Eds D.Ager and M.East，CRC Press，1996，ISBN：0-8493-8492-9。
式(V)化合物是商业上可得到的或者可以通过本领域技术人员熟知的大量文献方法加以制备。参见这里所述的制备和G.Shapiro等，Heterocycles，1995，41，215；L.A.Reiter，J.Org.Chem.，1987，52，2714；B.H.Lipshutz等，Tetrahedron Lett.1986，27，4095；F.Aldebbagh等，Tetrahedron Lett.，1997，38，7937；S.M.Abdelaal，J.Het.Chem.1995，32.903。
式(VI)化合物——其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R13如上所述，X是CH——可以按照下列流程制备。
式(VI)化合物可以从其中Y是卤素的式(VII)和(VIII)化合物制备，在过程步骤(c)的条件下，即烷基化反应。这可以在标准条件下进行，通常将1eq(VII)用1.1eq NaH处理，然后与(VIII)反应，18-冠醚-6(催)，回流18小时。
式(VI)化合物——其中R5、R6、R7、R8、R9、R10和R13如上所述，R4是适合的氮保护基团，X是N——可以利用上述反应流程制备。
式(I)化合物还可以这样制备，在内酰胺水解反应的条件下处理式(III)化合物。适合的条件包括过程步骤(d)，即内酰胺水解作用。这可以在标准条件下进行，通常为碱性条件，例如含水LiOH，四氢呋喃，室温，4-18小时。
式(III)化合物——其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R13、X和Z如上所述，R2是氢——可以通过下列过程制备。
Figure A0181313100271
式(IX)化合物可以这样制备，在上述过程步骤(a)的条件下，使式(V)与(X)化合物反应。式(III)化合物可以这样制备，在上述过程步骤(b)的条件下，使式(IX)化合物反应。
式(X)化合物——其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R13如上所述，其条件是R9和R10可以不连接，X是CH——可以按照下列反应流程从其中Y是卤素的式(XI)化合物制备。
Figure A0181313100281
式(X)化合物可以在上述过程步骤(c)的条件下从式(XI)化合物制备。
式(II)化合物——其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10和R13如上所述，R9如上所述，或者是适合的氮保护基团，X是N，R6是氢——可以按照下列反应流程从式(XII)和(XIII)化合物制备。
式(II)化合物可以这样制备，在过程步骤(e)的条件下使式(XII)与(XIII)化合物反应，即还原性烷基化反应，在本领域技术人员已知的标准条件下进行。适合的条件将包括在乙酸钠和氰基硼氢化钠的存在下使(XII)与(XIII)反应。
其中R9是H的式(II)化合物可以通过可选的过程步骤(k)从其中R9是适合的氮保护基团的式(II)化合物得到，方法是氮保护基团的除去；适合于除去氮保护基团P1的条件描述在“Protective Groups inOrganic Synthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)中。适当的条件包括：
BOC去保护：6N含水盐酸，室温至回流温度，1至3小时；
苄基去保护：溶解金属还原，例如Na，液NH3，-78℃。
式(XIII)化合物是商业上可得到的或者可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
上式(XII)化合物是商业上可得到的。作为替代选择，若R1、R3、R4和R13如上所述，R2是氢，则它们可以通过Helv.Chim.Acta，1994，77，1395或下文所公开的途径加以制备。
式(XII)化合物可以这样制备，在上述过程步骤(a)的条件下使式(V)与(XIV)化合物反应。式(XIIa)化合物可以这样制备，在上述过程步骤(b)的条件下使式(XIII)化合物反应。如果需要其中R4不是氢的式(XII)化合物，那么式(XII)化合物可以这样制备，在上述过程步骤(e)的条件下使式(XIIa)化合物反应。
式(XIIa)化合物——其中R1、R2和R3如上所述，其条件是R2与R3不连接，R13是甲基——还可以按照下列反应流程从其中Y是卤素的式(XVI)化合物不对称地制备。式(XV)化合物可以这样制备，在过程步骤(f)的条件下使式(XVII)与(XVI)化合物反应，即Schollkopf不对称烷基化反应，包含卤化物与适合的去质子化Schollkopf手性助剂的反应(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1981，20，798)。适合的条件是在-78℃下，将Schollkopf助剂的四氢呋喃溶液用BuLi处理，然后加入(XVI)，室温，24小时。式(XIIa)化合物可以这样制备，在过程步骤(g)的条件下使式(XV)化合物反应，即水解反应，如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1981，20，798所述。适合的条件是5eq 0.25N含水盐酸，室温，2小时。
式(XII)化合物可以通过本领域技术人员已知的方法或例如实施例的方法得到。应当注意，其中R1不是H的式(XII)化合物及其中间体可以这样制备，偶联其中R1是H的式(XII)化合物及其中间体与含有如上所述的R1的适当的试剂。
式(II)化合物——其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R13如上所述，X是氮——还可以通过下列反应流程所述方法从其中Y是卤素的式(XIX)和(XVIII)化合物制备。
Figure A0181313100321
式(II)化合物可以这样制备，在过程步骤(h)的条件下，使式(XVIII)与(XIX)化合物反应，即烷基化反应，使过量胺与卤化物反应。适合的条件是6eq(XIX)和1eq(XVIII)，乙腈，室温，2小时，然后回流18小时。
式(XIX)化合物可以通过本领域技术人员熟知的大量文献途径制备，也是商业上可得到的。
式(XX)化合物——其中R1、R2、R3和R13如上所述，其条件是R2与R3不连接——可以通过下列反应流程所述方法制备。
式(XX)化合物可以这样制备，在过程步骤(i)的条件下使式(XIIa)化合物反应，即重氮化/卤化反应，包含胺基向重氮基的转化，然后通常就地与适合的卤化物反应。适合的条件是在-5℃下，在浓盐酸∶水(30∶5)中，将1eq胺用3.3eq NaNO2处理，然后在室温下反应17小时。
式(IA)和(IB)化合物——其中R1、R3、R5、R6、R7和R8如上所述，R2、R4和R10是氢，R9如上所述，或者是适合的氮保护基团，n是0，X是CH——可以按照下列流程从式(XXIII)化合物制备，E和Z异构体均可。
Figure A0181313100341
式(XXII)化合物可以在上述过程步骤(b)的条件下从式(XXIII)化合物制备。适当的氮保护基团包括氨基甲酸酯，确切为BOC和苄基。过程步骤(b)还可以不对称地进行，利用本领域技术人员已知的技术。
式(XXI)化合物可以在过程步骤(d)的条件下从式(XXII)化合物制备，即内酰胺水解反应，这可以酌情在酸性或碱性条件下进行。
式(IA)和(IB)化合物可以在过程步骤(j)的条件下从式(XXI)化合物制备，即对映异构体的拆分，然后经过可选的过程步骤(k)，即当R9是氮保护基团时除去该氮保护基团。
在过程步骤(j)中，式(IA)或(IB)化合物的各对映异构体可以通过拆分加以制备，后者例如利用适合的手性载体进行对应的外消旋物的H.P.L.C.，或者进行非对映异构盐的分步结晶，该盐是通过对应的外消旋物酌情与适合的旋光活性酸或碱的反应生成的。这里可以参考“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，J.Jacques and A.Collet，Wiley，NY，1981；“Handbook of Chiral Chemicals”Chapter 8，Eds D.Ager and M.Dekker，ISBN：0-8247-1058-4。
其中R9是H的式(IA)或(IB)化合物可以通过可选的过程步骤(k)从其中R9是适合的氮保护基团的式(IA)或(IB)化合物得到，即氮保护基团的除去；适合于除去氮保护基团R9的条件描述在“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，2nd edition，T.W.Greene and P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)中。适当的条件包括：
BOC去保护：6N含水盐酸，室温至回流温度，1至3小时；
苄基去保护：溶解金属还原，例如Na，液NH3，-78℃。
式(IA)和(IB)化合物——其中R1、R3、R5、R6、R7、R8和X如上所述，R2、R4和R10是氢，R9如上所述，或者是适合的氮保护基团——还可以按照下列流程从式(XXIII)化合物不对称地制备，其中(XXIII)是E或Z异构体。
Figure A0181313100361
式(XXIV)化合物可以在上述过程步骤(d)的条件下从式(XXIII)化合物制备。
式(IA)或(IB)化合物可以在过程步骤(b)(氢化作用)、(j)(对映异构体的拆分)和可选的(k)(当R9是氮保护基团时除去该氮保护基团)的条件下从式(XXIV)化合物制备。过程步骤(b)、(j)和(k)如上所述。
在替代的实施方式中，式(IA)化合物——其中R1、R3、R5、R6、R7、R8、R10和X如上所述，R2和R4是氢，R9如上所述，或者可以是适当的氮保护基团——还可以按照下示反应流程从式(XXIV)化合物不对称地制备，其中(XXIV)是E或Z异构体。
式(IA)或(IB)化合物可以在过程步骤(l)(不对称氢化作用)、(j)(对映异构体的拆分)和可选的(k)(当R9是氮保护基团时除去该氮保护基团)的条件下从式(XXIV)化合物制备。过程步骤(j)是可选的，取决于步骤(l)所得对映异构选择性的程度。过程步骤(j)还可以在过程步骤(l)期间就地进行。过程步骤(j)和(k)如上所述进一步例如实施例。
用于进行过程步骤(l)的方法是本领域技术人员熟知的，参见“Asymmetric Synthetic Methodology”Chapter 9，Eds D.Ager and M.East，CRC Press，1996，ISBN：0-8493-8492-9，也进一步例如实施例。
式(XXIII)化合物——其中R1、R3、R5、R6、R7、R8和X如上所述，R9如上所述，或者是适合的氮保护基团——可以按照下示反应流程从式(V)和(XXVI)化合物制备。
式(XXV)化合物可以在过程步骤(m)的条件下从式(V)和(XXVI)化合物制备，即羟醛型反应。适合于这样一种反应的条件是本领域技术人员熟知的。这里也可以参考“Advanced Organic Chemistry”(4thEdition)by Jerry March，John Wiley and Sons Inc.。
式(XXIII)化合物可以在过程步骤(n)的条件下从式(XXV)化合物制备，即消去反应。(XXV)可以受到这样的处理，以便在脱水反应中直接除去羟基，或者通过先转化为良好的离去基团得以消去，例如甲苯磺酸或甲磺酸基。
式(XXII)化合物——其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上所述，R9如上所述或氮保护基团，n是0——还可以按照下示流程从式(XXX)和(XXVI)化合物制备。
式(XXXI)化合物可以在上述过程步骤(m)的条件下从式(XXVI)和式(XXX)化合物制备，其中R3如上所述，P2是适合的氮保护基团。
式(XXXII)化合物可以在上述过程步骤(n)的条件下从式(XXXI)化合物制备。
式(XXIIa)化合物——其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上所述，R9如上所述或氮保护基团，n是0，R1是氢——可以在上述过程步骤(b)和随后的过程步骤(k)的条件下从式(XXXII)化合物制备，(b)和(k)都如上所述。
其中R1不是氢的式(XXII)化合物可以在过程步骤(r)的条件下从式(XXIIa)化合物得到，即偶联反应。适合的条件包括过程步骤(h)或(p)所述的那些，有关烷基化反应以及芳基化反应，是技术人员熟知的。适合的烷基化条件可以包括1.5eq碱(例如Cs2CO3)和1.25eq烷基化剂(例如R1Br)的DMF溶液，70℃，3小时。适合的芳基化条件可以包括2eq R1-B(OH)2，1.5eq乙酸Cu(II)催化剂，2eq吡啶的DCM溶液，2天，在压缩气流下(P.Y.S.Lam等，Tetrahedron Lett.39：2941，1998)。
式(I)化合物——其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上所述，R4是氢，X是氮，其条件是R9和R10之一不是氢，R1与咪唑N原子连接——可以按照下示反应流程从式(XXIX)化合物制备。
Figure A0181313100401
Figure A0181313100411
式(XXVIII)化合物可以通过过程步骤(o)从式(XXIX)化合物——其中R4是氢，R9或R10之一不是氢——制备，即羰基化反应。反应可以在标准条件下进行，例如Tetrahedron 1996，52，5363所述。适当的条件包括在60℃下，在N，N-二甲基甲酰胺中，使1eq(XXIX)与1eq羰基二咪唑反应17小时。
式(XXVII)化合物可以通过过程步骤(p)从式(XXVIII)化合物制备，即烷基化反应。这可以在标准条件下进行，例如可选地在催化剂的存在下，在适合的溶剂中，使(XXVIII)与烷基化剂反应，例如烷基卤。适合的条件包括在回流下，在乙腈中，将1eq(XXVIII)用2eq R1-Cl处理18小时。
式(I)化合物可以在过程步骤(q)的条件下从式(XXVII)化合物制备，即水解去保护反应。将原料用含水酸处理，优选为盐酸或硫酸。
式(XXIX)化合物可以通过本文公开的途径制备，其中R1反而是氢。
用于进行这些方法的新原料的所有上述反应和制备都是常规的，适合于反应或制备的试剂和反应条件以及适合于分离所需产物的工艺将是本领域技术人员熟知的，参考文献的工艺和这里的实施例和制备例。
本发明提供用作药物的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
本发明进一步提供TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防疾病，选自血栓形成、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕、癌症、纤维变性疾病、炎性疾病和受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病。
优选地，该TAFIa抑制剂是这里所述的式(I)化合物。因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防疾病，选自血栓形成、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕、癌症、纤维变性疾病、炎性疾病和受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病。
另外，本发明提供治疗或预防血栓形成、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕、癌症、纤维变性疾病、炎性疾病和受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病的方法，包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的TAFIa抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
优选地，该TAFIa抑制剂是这里所述的式(I)化合物。因此，本发明提供治疗或预防血栓形成、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕、癌症、纤维变性疾病、炎性疾病和受益于保持或提高体内缓激肽水平的那些疾病的方法，包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
血栓形成性疾病在发达国家是最常见的死亡原因之一。有大量抗血栓形成剂可用于治疗这些疾病。大多数药物通过减少血栓的形成发挥作用。所有这些药物都伴有不同程度的出血的副作用。因此，接受这种方式治疗的患者将需要定期监测，目的是避免不利的出血事件。
对抗血栓形成剂来说需要有效但不会导致出血。不过这似乎是不可能的，因为在终止凝块形成以预防血栓形成性疾病与允许凝块形成以防止患者出血之间存在固有的矛盾。
惊人的是这已经被本发明的化合物所解决，它们是一类TAFIa抑制剂。大多数常规疗法作用于抑制凝血或血小板活化。TAFIa抑制剂通过增强纤维蛋白溶解、因此提高凝块溶解的比率而发挥作用。这具有转移凝血与纤维蛋白溶解之间的平衡的效果，有利于纤维蛋白溶解。大多数临床上的有关血栓是亚急性的，也就是说它们是长时间缓慢形成的。转移平衡有利于纤维蛋白溶解的效果是这些凝块在它们在临床上变得显著之前即被溶解。
在血管损伤的情况下，平衡向有利于凝血的方向移动。利用TAFIa抑制剂，机体对血管收缩和血小板凝集的第一反应仍然没有削弱。机体然后快速激活凝血级联。其效果是平衡暂时向凝血移动，允许利用纤维蛋白形成止血塞。一旦血管损伤封闭，机体将回复其损伤前的平衡。
本发明还提供TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防血栓形成、确切为心肌梗塞、深静脉血栓形成、中风、青年中风、外周血管疾病、绞痛和其他形式的急性冠状综合征、播散性血管内凝血、脓毒病、肺栓塞、继发于心律失常的栓子事件和干预手术后的心血管事件预防。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有小于20μM的Ki，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有＞50∶1、优选＞1000∶1的优于羧肽酶N的TAFIa选择性，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂是非肽类的。
优选地，该TAFIa抑制剂是这里所公开的式(I)化合物。因此，本发明提供式(I)化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗血栓形成性疾病，选自心肌梗塞、深静脉血栓形成、中风、青年中风、脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、外周血管疾病、绞痛和其他形式的急性冠状综合征、播散性血管内凝血、脓毒病、肺栓塞、继发于心律失常的栓子事件和手术再血管化或干预后的心血管事件预防。
本发明还提供治疗或预防血栓形成、确切为心肌梗塞、深静脉血栓形成、中风、青年中风、外周血管疾病、绞痛和其他形式的急性冠状综合征、播散性血管内凝血、脓毒病、肺栓塞、继发于心律失常的栓子事件和干预手术后的心血管事件预防的方法，包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
适合被本发明治疗的血栓形成性疾病受治疗者包括患有伴有凝固性过高的疾病的那些。这些将包括但不限于：V因子突变、抗凝血酶III缺乏、C蛋白与S蛋白缺乏、真性红细胞增多、肝素辅因子11和表现血高半胱氨酸过多或高半胱氨酸尿的受治疗者。
本发明还包括见于移植术后的器官功能改善作为血栓形成适应症，减少血凝块，从而保存功能。
干预手术后的心血管事件包括干预后的再狭窄或再闭塞，干预例如经皮经腔冠状血管成形术、移植术、斯滕特模置入、冠状旁路手术或任意其他形式的手术再血管化或干预。
本发明中，播散性血管内凝血包括所有从凝血过程的血管内活化作用导致的疾病。这可能通过下列机理急性发生：促凝血物质的释放(例如产科急症、蛇咬伤、恶性挤压伤)、血液的异常接触(例如感染、灼伤、体外循环、移植)或血液中促凝血物的产生(输血反应、白血病)；或者是慢性产生的(例如毒血症、恶性高血压、严重的肝硬化)。
深静脉血栓也涵盖已知的经济舱综合征”，其中在受治疗者中形成凝块，迫使患者忍受一定时间的痛性痉挛，例如坐在飞机经济舱中发生痛性痉挛。
本发明还提供TAFIa抑制剂和/或TAFI抑制剂作为血管内药具包衣的用途，例如透析用留置导管、置换心脏阀或动脉斯滕特模；和作为体外血液循环药具包衣的用途，例如心、肺与肾透析仪，以预防血栓形成、确切为心肌梗塞、深静脉血栓形成、中风、青年中风、脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、外周血管疾病、绞痛和其他形式的急性冠状综合征、播散性血管内凝血、脓毒病、肺栓塞、继发于心律失常的栓子事件和心血管事件预防，例如干预手术后的再狭窄，干预手术例如经皮经腔冠状血管成形术、移植术、斯滕特模置入、冠状旁路手术或任意其他形式的手术再血管化或干预。作为包衣特别优选的是式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
因此，本发明提供TAFIa抑制剂和/或TAFI抑制剂作为血管内药具包衣的用途。
进而，本发明提供式(I)化合物作为血管内药具包衣的用途。
本发明包括血管内药具，其血管内部分涂有TAFIa抑制剂和/或TAFI抑制剂；和体外血液循环药具，例如心、肺与肾透析仪，其中与受治疗者血液接触的部分涂有TAFIa抑制剂和/或TAFI抑制剂。特别优选的是涂有式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物的血管内或体外血液循环药具。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有小于20μM的Ki，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有＞50∶1、优选＞1000∶1的优于羧肽酶N的TAFIa选择性，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂是非肽类的。
因此，本发明提供涂有TAFIa抑制剂的血管内药具。
进而，本发明提供涂有式(I)化合物的血管内药具。
利用类似于W.E.Rote等，J.Cardiovasc.Pharmacol.，1994，23，203所述方法，在冠状动脉再灌注模型中试验本发明的化合物，发现是有效的。
TAFIa抑制剂还可用于治疗动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是患有外周血管疾病、胰岛素耐受和普遍称之为“X综合征”的状态的患者的常见状态。X综合征是经常用于表示大量相关疾病的术语。X综合征的第一阶段由胰岛素耐受、异常胆固醇与甘油三酯水平、肥胖和高血压构成。任意一种这些状态都可以用于诊断X综合征的开始。疾病然后可以进展为一种状态，引起发展为另一种状态。例如，胰岛素抵抗伴有高脂质水平、高血压和肥胖。疾病然后急转直下，伴有每种另外状态的发展，增加发展更多严重疾病的危险。这可以进展为糖尿病、肾疾病和心脏病。这些疾病可以引起中风、心肌梗塞和器官衰竭。
在临床上稳定的冠状动脉疾病中，心肌缺血的常规处理主要用于减轻心脏负担，增加血流。这类方法明显减少心肌缺血，从而提高生命质量。不过，这些策略几乎对冠状动脉粥样硬化病理学没有效果，后者是血管树响应于不同程度血管损伤的连续改造的慢性进展。
血栓形成在稳定心绞痛病理生理学中的角色最近已经被若干独立的小组揭示出来。非闭塞性血栓的形成不仅限制血流，而且由于不完全的内源性溶解，还可以被动脉壁吸收成为固化的硬化斑，强化动脉粥样硬化过程。TAFIa抑制剂的长期给药防止血栓的形成，因此提供安全和有效的治疗，减轻心绞痛的症状。在没有血栓的存在下，它们不能被吸收到动脉壁内，因而TAFIa抑制剂削弱疾病的进展。
本发明还提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防动脉粥样硬化。
本发明还提供治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包含对需要治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐和前体药物。
进而，本发明还提供TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防动脉粥样硬化。优选的，所述TAFIa抑制剂具有小于20μM的Ki，如下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有＞50∶1、优选＞1000∶1的优于羧肽酶N的TAFIa选择性，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂是非肽类的。
动脉粥样硬化被视为包括原发性与继发性冠状动脉疾病，其中动脉粥样硬化限制对心脏的血液供应。冠状动脉疾病的原发性预防意味着预防患者缺血并发症的发作，例如心肌梗塞，该患者无冠状动脉疾病史，但是具有一种或多种危险因素。冠状动脉疾病的继发性预防意味着预防患者的缺血并发症，该患者患有既定的冠状动脉疾病，例如以前有过心肌梗塞的患者。
TAFIa抑制剂还有效抑制肿瘤突变和进展。转移瘤是一种复杂和多因素的过程，人们对此尚未有充分认识。因此，尽管并不希望拘泥于任何理论，不过据信止血系统在若干癌症病理学水平上参与其中，包括新血管形成、细胞从原发性肿瘤上脱落、血液供应的侵袭、与血管壁的粘连和在转移部位上的生长。据认为TAFIa抑制剂的功效阻碍减少纤维蛋白沉积在实体瘤周围的能力，从而抑制上述过程。
本发明还提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防癌症。
本发明还提供治疗或预防癌症的方法，包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
进而，本发明还提供TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防癌症。优选的，所述TAFIa抑制剂具有小于20μM的Ki，如下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有＞50∶1、优选＞1000∶1的优于羧肽酶N的TAFIa选择性，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂是非肽类的。
TAFIa抑制剂还有效预防体内粘连的形成。大多数手术操作和物理创伤导致向组织之间体腔内出血。汇集在这些部位的血液然后凝结，形成富含纤维蛋白的血栓。这些血栓成为相邻组织之间的桥梁，充当炎性细胞和成纤维细胞蓄积的病灶。侵袭中的成纤维细胞放下富含胶原的细胞外基质，后者加强组织的粘连，生成牢固的键，可能限制移动。粘连已经根据它们的位置加以鉴别，可以随后进行手术，例如腹部、整形学、神经病学、心血管和眼部。这种不适当的手术或创伤后组织粘连是一个主要问题，能够引起各种后果，例如“疼痛”、“刺痛”、局部炎症、活动限制、疼痛、肠梗阻和有时是最严重的死亡。在妇科学手术中，可以导致不孕。另外，在皮肤瘢痕和再狭窄中牵涉形成富含纤维蛋白的血栓的凝块。
不拘泥于任何理论的是，据信粘连形成可以因纤维蛋白溶解缺乏而增强，导致凝块形成增强和维持。在手术干预当中和/或之后用TAFIa抑制剂处理可以增强富含纤维蛋白的血栓的纤维蛋白溶解作用，因此抑制血栓形成、增积、稳定化，因此抑制粘连形成。可以见到全身给药或局部用药的TAFIa抑制剂对一定范围的手术操作是有益的。另外，可以见到TAFIa抑制剂的给药治疗从其他形式非手术性物理创伤导致的粘连，这种粘连导致内部出血。这类创伤的实例可以包括运动损伤或者机体的任意其他撕裂、割伤、挫伤或硬结。
本发明还提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防粘连或皮肤瘢痕。
本发明还提供治疗或预防粘连或皮肤瘢痕的方法，包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
进而，本发明还提供TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防粘连或皮肤瘢痕。优选的所述TAFIa抑制剂具有小于20μM的Ki，如下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有＞50∶1、优选＞1000∶1的优于羧肽酶N的TAFIa选择性，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂是非肽类的。
TAFIa结合并分解缓激肽(Tan等，Biochemistry 1995，34，5811)。有很多疾病已知受益于保持或增强缓激肽水平。因此，本发明还提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防受益于保持或增强缓激肽水平的疾病。
本发明还提供治疗或预防受益于保持或增强缓激肽水平的疾病的方法，包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
已知受益于保持或增强缓激肽水平的疾病包括高血压、绞痛、心衰、肺性高血压、肾衰和器官衰竭。
TAFIa抑制剂有效治疗其中纤维变性是贡献因素的任何疾病。因此，本发明还提供TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防纤维变性疾病。优选的，所述TAFIa抑制剂具有小于20μM的Ki，如下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有＞50∶1、优选＞1000∶1的优于羧肽酶N的TAFIa选择性，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂是非肽类的。特别优选的是式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
适合的纤维变性疾病包括囊性纤维变性、肺纤维变性疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维肌性发育异常、纤维变性肺疾病和眼科手术期间眼中纤维蛋白沉积。
因此，本发明提供这里所公开的式(I)化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防纤维变性疾病，选自囊性纤维变性、肺纤维变性疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维肌性发育异常、纤维变性肺疾病和眼科手术期间眼中纤维蛋白沉积。
本发明还提供治疗或预防纤维变性疾病的方法，选自囊性纤维变性、肺纤维变性疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维肌性发育异常、纤维变性肺疾病和眼科手术期间眼中纤维蛋白沉积，该方法包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
TAFIa抑制剂有效治疗炎症。因此，本发明还提供TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防炎症。优选的，所述TAFIa抑制剂具有小于20μM的Ki，如下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂应当具有＞50∶1、优选＞1000∶1的优于羧肽酶N的TAFIa选择性，利用下述测定法测定。优选地，所述TAFIa抑制剂是非肽类的。特别优选的是式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
确切地说，本发明可以用于治疗或预防炎性疾病和神经变性疾病，前者例如气喘、关节炎、子宫内膜异位、炎性肠疾病、牛皮癣和特应性皮炎，后者例如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
因此，本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防炎性疾病和神经变性疾病，前者选自气喘、关节炎、子宫内膜异位、炎性肠疾病、牛皮癣和特应性皮炎，后者选自阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
本发明还提供治疗或预防炎性疾病和神经变性疾病的方法，前者选自气喘、关节炎、子宫内膜异位、炎性肠疾病、牛皮癣和特应性皮炎，后者选自阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，该方法包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
可以领会的是这里所有关于治疗的称谓包括治愈性、缓和性和预防性治疗。
利用下列测定法已经试验本发明的化合物。为了测定TAFIa抑制的程度，将化合物与活化的TAFI一起培育，抑制量以Ki表示。该测定法基于Boffa等，J.Biol.Chem.，1998，273，2127的公开。
TAFIa抑制作用的测定法
i)TAFI活化
人TAFI(重组或纯化的)是这样被激活的，在22℃下，将20μl储备溶液(360μg/ml)与10μl人凝血酶(10NIH单位/ml)、10μl兔凝血调节蛋白(30μg/ml)、6μl氯化钙(50mM)在含有150mM氯化钠和0.01％TWEEN 80(聚氧乙烯-脱氧山梨糖醇单油酸酯)的50μL 20mM HEPES(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N-(2-乙磺酸))缓冲液(pH7.6)中培育20分钟。在培育期结束时，加入10μL PPACK(D-Phe-Pro-Arg氯甲基酮)(100nM)中和凝血酶。将TAFIa溶液在冰上贮存5分钟，最后用175μLHEPES缓冲液稀释。
ii)Ki测定(TAFIa)
计算的Ki
制备供试化合物的大量不同水稀释液。向20μL每种稀释液加入150μL HEPES缓冲液和10μL TAFIa，然后在24℃下预培育15分钟。然后按标准浓度向每种缓冲液加入20μL呋喃基丙烯酰-丙氨酰-赖氨酸(FAAL)。底物转化率是这样测量的，每15秒钟读取反应混合物在330nm下的吸光度达30分钟。在24℃下进行反应，在每次读取吸光度之前将样本混合3秒钟。
然后绘制抑制％-供试化合物浓度图；由此计算IC50值。然后可以利用Cheng-Prusoff方程计算Ki值。
阳性和阴性两种对照用于在每种情况下检查结果的精度。关于前一种对照，如上进行测定，但是使用20μL水而不是供试化合物稀释液。这样显示最小抑制作用。关于后一种对照，如上进行测定，但是使用有效量的非特异性羧肽酶抑制剂而不是供试化合物稀释液。这样显示最大抑制作用。
如果这两种对照不能分别证明最小和最大抑制作用，那么结果打了折扣，重新分析供试化合物。
利用上述测定法，发现本发明的化合物是有力的和选择性TAFIa抑制剂。所有化合物都具有小于20μM的Ki值。某些化合物的具体Ki值详述如下：
(±)-6-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]己酸(实施例3)Ki＝310nM
(+)-(2S)-5-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸(实施例7)Ki＝13nM
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸(实施例11)Ki＝344nM
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸(实施例45)Ki＝197nM
还已经测定了本发明化合物关于TAFIa优于羧肽酶N的选择性。测定是这样进行的，计算本发明化合物对羧肽酶N的Ki，然后与TAFIa的Ki比较。Ki是这样计算的，利用计算TAFIa Ki的测定法，但是用10μL人羧肽酶N代替10μL TAFIa。
本发明化合物表现出＞50∶1级别的关于TAFIa优于羧肽酶N的强选择性。
本发明的化合物是TAFIa抑制剂，它的实用性基于防止形成中的血栓与TAFIa之间的反应。
已经发现本发明化合物还能够在参与TAFIa与形成中的凝块之间的反应的部位上与TAFI分子结合。上述TAFIa抑制剂的用途在范围和实用性方面也包括这类与TAFI结合的TAFIa抑制剂。
式(I)化合物还可以与其他抗血栓形成剂一起给药，包括抗血小板剂、抗凝剂和促纤维蛋白溶解剂。适合的抗血栓形成剂包括：阿司匹林、PlavixTM、噻氯匹定、华法令(香豆素TM)、未分级的肝素、水蛭素(LepirudinTM)、链激酶、尿激酶、重组组织纤溶酶原激活物(tPA)、双嘧达莫、ReoproTM、AggrastatTM和IntegrilinTM。式(I)化合物还可以与抗高血压剂和治疗血脂异常的药物一起给药，例如他汀类，例如LipitorTM。进一步适合于共同给药的药物包括X因子抑制剂和抗心律失常剂，例如胺碘酮或地高辛。
本发明提供TAFIa抑制剂与抗血栓形成剂的组合在药物制备中的用途，该药物用于治疗血栓形成。
本发明提供上述式(I)化合物与抗血栓形成剂的组合在药物制备中的用途，该药物用于治疗血栓形成。
在优选的实施方式中，抗血栓形成剂是促纤维蛋白溶解剂。在更优选的实施方式中，抗血栓形成剂是重组组织纤溶酶原激活物(tPA)。
本发明提供治疗或预防血栓形成的方法，包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的TAFIa抑制剂与抗纤维蛋白溶解剂的组合。
本发明还提供治疗或预防血栓形成的方法，包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物与促纤维蛋白溶解剂的组合。
在优选的实施方式中，抗血栓形成剂是促纤维蛋白溶解剂。在更优选的实施方式中，抗血栓形成剂是重组组织纤溶酶原激活物(tPA)。
本发明提供试剂盒，包含：
a)组合物，包含这里所公开的式(I)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)组合物，包含抗血栓形成剂和药学上可接受的稀释剂或载体；和
c)容器。
该试剂盒的组分可以单独、同时或先后给药。
利用类似于J.Cardiovasc.Pharmacol.1994 Feb，23(2)194-202，203-211所述手术操作研究了TAFIa抑制剂与抗血栓形成剂联用溶解血栓的能力。
研究设计了4个组(8只狗/组)：
(i)阿司匹林预处理/载体输注；
(ii)无预处理/载体输注；
(iii)无预处理/TAFIa抑制剂；和
(iv)阿司匹林预处理/TAFIa抑制剂。
方法
阿司匹林预处理是每日325mg达3天。TAFIa抑制剂(实施例7化合物)是按加载剂量给药的，然后连续输注，目的是达到4000nM的稳态自由血浆浓度(TAFIa IC50的220x，体外)。载体或化合物输注开始30分钟后，向左弯曲(LCX)冠状动脉腔释放连续电流，导致内皮损伤，刺激血栓的产生。在尝试溶解血栓之前使血栓成熟1小时，用t-PA导致血管再灌注。每隔15分钟先后给以共计4次t-PA大丸剂注射(各0.45mg/kg i.v.)。然后监测通过冠状动脉的血流达另外2小时，以评估血管开放。测量血管闭合和再灌注的时间，在血管再灌注后分析血流的数量和质量。另外，还评估对手术出血、活化凝血时间、皮下出血和血小板聚集的治疗效果。
结果
数据如图1所示。从图1可以看到：
1)单独的TPA优于tPA与阿司匹林的组合。
2)TAFIa抑制剂与tPA的组合远远优于单独的tPA。
3)TAFIa抑制剂对冠状血流的改善在整个再灌注期间得以维持(165分钟)，显著大于各对照组。特别是，TAFIa抑制剂显著增加在方案结束时血流＞75％基线的动物的比例。在实验结束时，无预处理/载体组中仅有2/8的狗和阿司匹林预处理/载体组中仅有1/8的狗是开放的。相形之下，TAFIa抑制剂治疗组中8/8的狗的损伤血管都是开放的。
4)对t-PA处理前后的手术出血、皮下出血时间、活化凝血时间或ADP诱导血小板聚集的治疗都没有效果。
这里没有考虑组合(iv)。
本发明提供组合物，包含式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
式(I)化合物可以单独给药，但是一般将与适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合给药，这些是根据预期给药途径和标准药学实践加以选择的。
例如，式(I)化合物可以口服、颊或舌下给药，剂型为片剂、胶囊剂、多颗粒剂、凝胶剂、膜剂、卵状小体、酏剂、溶液或悬液，其中可以含有矫味或着色剂，用于立即、延迟、改性、持续、脉冲或控制释放应用。式(I)化合物还可以作为快速分散或快速溶解的剂型给药，或者以高能分散的形式给药，或者作为包衣颗粒给药。适合的式(I)化合物制剂根据需要可以是包衣或未包衣的形式。
这类固体药物组合物、例如片剂可以含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)，崩解剂，例如淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐，和造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山萮酸酯和滑石。
也可以采用相似类型的固体组合物作为明胶或HPMC胶囊剂内的填充物。这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子聚乙二醇。关于水悬液和/或酏剂，式(I)化合物可以与各种甜味或矫味剂、色素或染剂结合，与乳化和/或悬浮剂结合，以及与稀释剂结合，例如水、乙醇、丙二醇和甘油，和它们的组合。
式(I)化合物还可以以液体或悬液填充的软或硬胶囊剂的形式给药。这类胶囊剂一般是由明胶、甘油、水和山梨糖醇制成的。硬胶囊剂区别于软胶囊剂的是含有更少的水，因而具有相应更结实的外壳。适用于这类胶囊剂的其他赋形剂包括丙二醇、乙醇、水、甘油和食用油。
式(I)化合物还可以通过肠胃外方式给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下，或者它们可以通过输注或无针注射技术给药。关于这类肠胃外给药，最好使用它们的无菌水溶液形式，其中可以含有其他物质，例如助溶剂和/或足够的盐或葡萄糖，使溶液与血液等渗。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选地，pH从3至9)。利用本领域技术人员熟知的标准药学技术容易在无菌条件下制备适合的肠胃外制剂。
式(I)化合物还可以通过鼻内或吸入方式给药，适宜以干粉吸入剂或气雾剂的形式从加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(优选采用电子水力学产生微细烟雾)或喷雾器(nebuliser)内释放出来，在释放时使用或者不使用适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷(例如1，1，2，2-四氟乙烷(HFA 134ATM)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EATM))、二氧化碳、进一步的全氟化烃(例如PerflubronTM)或其它适合的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量的阀门加以确定。加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器或喷雾器(nebuliser)可以含有活性化合物的溶液或悬液，例如使用乙醇(可选为乙醇水溶液)或适合于分散、增溶或延长释放的试剂与推进剂的混合物作为溶剂，还可以另外含有润滑剂，例如脱水山梨醇三油酸酯。用在吸入器或吹入器内的胶囊和药筒(例如由明胶制成)可以配制成含有式(I)化合物与适合的粉末基质、例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
作为替代选择，式(I)化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒布粉剂的形式局部用药。式(I)化合物还可以经皮或透皮给药，例如利用皮肤贴剂。它们还可以通过肺、阴道或直肠途径给药。
关于局部用药，可以将式(I)化合物配制成适合的软膏剂，其中含有悬浮或溶解在例如下列一种或更多试剂的混合物中的活性化合物：矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。作为替代选择，可以配制成适合的洗剂或霜剂，悬浮或溶解在例如下列一种或更多试剂的混合物中：矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
式(I)化合物还可以与环糊精结合使用。已知环糊精与药物分子形成包埋和非包埋的复合物。药物-环糊精复合物的形成可以修饰药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性性质。药物-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为直接与药物复合的替代选择，环糊精还可以用作辅助添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常用的，适合的实例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A-98/55148中。
下列非限制性实施例进一步阐述本发明。
熔点是利用玻璃毛细管在Gallenkamp熔点仪上测定的，未经校正。除非另有指示，所有反应都是在氮气氛下进行的，使用商业上可得到的无水溶剂。“0.88氨”指的是商业上可得到的氨水溶液，比重约0.88。薄层色谱法是在涂有Merck硅胶(60 F254)的玻璃板上进行的，硅胶柱色谱法是利用40-63μm硅胶(Merck硅胶60)进行的。离子交换色谱法是利用指定离子交换树脂进行的，树脂已经用去离子水预先洗涤过。质子NMR光谱是在所指定的溶剂中、在Varian Inova 300、Varian Inova 400或Varian Mercury 400分光计上测量的。在NMR光谱中，仅报告了可交换的质子，它们明显区别于溶剂峰。低分辨质谱法是利用热喷雾阳性电离作用在Fisons Trio 1000上、或者利用电喷雾阳性或阴性电离作用在Finnigan Navigator上记录的。高分辨质谱法是利用电喷雾阳性电离作用在Bruker Apex II FT-MS上记录的。燃烧分析是由Exeter Analytical UK.Ltd.，Uxbridge，Middlesex进行的。旋光性是在25℃下利用Perkin Elmer 341偏振计测定的，使用所指定的溶剂和浓度。指明(+)或(-)旋光异构体的实施例化合物是基于在去离子水中测定的旋光性而指定的。
缩写和定义ArbocelTM      过滤剂，来自J.Rettenmaier & Sohne，GermanyAmberlyst15   离子交换树脂，可从Aldrich Chemical Company
            得到atm             大气压(1atm＝760 Torr)BiotageTM      利用Flash 75硅胶药筒进行的色谱法，来自Biotage，
            UKBOC             叔丁氧羰基br              宽峰c               用于旋光性测量的浓度，以g每100ml计(1mg/ml
            是c 0.10)cat             催化d               双峰dd              双峰的双峰Degussa101    10wt％披钯碳，Degussa E101型，可从Aldrich
            Chemical Company得到DOWEX        离子交换树脂，来自Aldrich Chemical Companyee             对映异构过量HRMS           高分辨质谱法(电喷雾电离阳性扫描)HyfloTM       Hyflo super cel，来自Aldrich Chemical
           Companyliq            液体LRMS           低分辨质谱法(电喷雾或热喷雾电离阳性扫描)LRMS(ES-)      低分辨质谱法(电喷雾电离阴性扫描)m              多重峰m/z            质谱峰MCITM凝胶     多孔聚合物，CHP20P 75-150μm，来自Mitsubishi
           Chemical Corporationq              四重峰Rf             TLC上的保留因子s              单峰Sep-Pak      反相C18硅胶药筒，Waters Corporationt              三重峰TLC            薄层色谱法δ             化学漂移
实施例1
(±)-5-氨基-2-(1H-咪唑-4-基甲基)戊酸
Figure A0181313100581
将来自制备例1的酯(150mg，0.25mmol)的二噁烷(2ml)溶液与含水氢氧化钠(2ml，2N)的混合物在室温下搅拌1.5小时。小心地加入含水盐酸(6ml，6N)，将反应在回流下加热24小时。冷却后的混合物经过离子交换柱色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨梯度(100∶0至97∶3)洗脱。产物用甲醇研制，得到标题化合物，为白色固体，28mg，收率57％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.44-1.75(m，4H)，2.48(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.90(m，3H)，6.81(s，1H)，7.55(s，1H).HRMS：m/z 198.1242(MH+)，计算值198.1237.
实施例2
(±)-5-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
Figure A0181313100591
将来自制备例2的酯(85mg，0.17mmol)的二噁烷(1ml)溶液与含水氢氧化钠(1ml，2N)的混合物在室温下搅拌72小时。TLC分析显示原料仍然存在，因此将反应在70℃下加热3小时。向冷却的溶液加入含水盐酸(2ml，6N)，将反应在室温下搅拌18小时。TLC分析显示原料仍然存在，因此将反应在70℃下加热另外2小时。将冷却的混合物用己烷萃取，其余水溶液经过离子交换柱色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱。将产物溶于少量去离子水，冷冻干燥，得到标题化合物，为胶状物，18mg，收率43％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.92(t，3H)，1.45-1.70(m，4H)，1.79(m，2H)，2.43-2.60(m，2H)，2.76-2.95(m，3H)，3.90(t，2H)，6.86(s，1H)，7.45(s，1H).HRMS：m/z 240.1713(MH+)，计算值240.1706.
实施例3(±)-6-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]己酸
将来自制备例3的被保护的胺(17mg，0.05mmol)在含水盐酸(2ml，6N)中的混合物在室温下搅拌3小时。溶液直接经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱，得到标题化合物，7mg，收率55％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.88(t，3H)，1.42(m，3H)，1.62(m，3H)，1.78(m，2H)，2.54(m，2H)，2.89(m，3H)，3.90(t，2H)，6.85(s，1H)，7.46(s，1H).HRMS：m/z 254.1870(MH+)，计算值254.1863.
实施例4
(-)-(2R)-5-氨基-2-[(1-n-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
将来自制备例6的酯(185mg，0.35mmol)的二噁烷(6ml)溶液与含水氢氧化钠(6ml，2N)的混合物在50℃下搅拌3小时。小心地加入含水盐酸(12ml，6N)，将反应在70℃下搅拌另外18小时。将冷却的混合物用乙醚洗涤，水溶液经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至95∶5)洗脱。将产物与乙醚充分共沸，真空干燥，得到标题化合物，为不完全白色固体，45mg，收率51％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.97(t，3H)，1.33(m，2H)，1.48-1.79(m，6H)，2.45-2.61(m，2H)，2.79-2.95(m，3H)，3.95(t，2H)，6.88(s，1H)，7.45(s，1H).HRMS：m/z 254.1873(MH+)，计算值254.1863.
实施例5
(+)-(2S)-5-氨基-2-[(1-n-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
Figure A0181313100611
按照类似于实施例4所述操作，从制备例7的酯得到标题化合物，收率35％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.97(t，3H)，1.33(m，2H)，1.48-1.79(m，6H)，2.45-2.61(m，2H)，2.79-2.95(m，3H)，3.95(t，2H)，6.88(s，1H)，7.45(s，1H).HRMS：m/z 254，1874(M+)，计算值254.1863.[α]D＝+3.7(c0.14，去离子水)[α]D＝-5.2(c0.15，甲醇)
实施例6
(-)-(2R)-5-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
将来自制备例9的被保护的胺(1.01g，2.97mmol)在含水盐酸(15ml，6N)中的溶液在室温下搅拌18小时。溶液直接经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱，得到标题化合物，680mg，收率94％。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.84(t，3H)，1.48(m，1H)，1.55-1.68(m，3H)，1.76(m，2H)，2.42-2.57(m，2H)，2.86(m，3H)，3.83(t，2H)，6.82(s，1H)，7.42(s，1H).HRMS：m/z 262.1533(MNa+)，计算值262.1526.
分析实测值：C，58.04；H，8.93；N，16.92.C12H21N3O2·0.5H2O需要C，58.04；H，8.93；N，16.92％.[α]D＝-2.53(c0.15，去离子水)
实施例7
(+)-(2S)-5-氨基-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
向来自制备例11的内酰胺(3g，9.33mmol)的四氢呋喃(45ml)溶液加入氢氧化锂一水合物(1.1g，28mmol)和水(28ml)，将反应在室温下搅拌18小时。将溶液用含水盐酸(6N)中和，然后进一步加入酸(15ml，6N)，将溶液在室温下搅拌4小时。混合物直接经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱，得到标题化合物，为固体，2.1g，收率94％。将其用丙酮充分研制，除去上清液，将剩余固体真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.60(t，3H)，1.30(m，2H)，1.40(m，2H)，1.55(m，2H)，
2.26-2.40(m，2H)，2.57(dd，1H)，2.76(m，2H)，3.68(t，2H)，6.66(s，1H)，7.36(s，
1H).
HRM8：m/z 240.1699(MH+)，计算值240.1706.
分析实测值：C，58.90；H，8.90；N，17.17.C12H21N3O2·0.3H2O需要C，58.88；H，
8.92；N，16.99％.
[α]D＝+2.80(c0.14，去离子水)
[α]D＝-4.9(c0.16，甲醇)
[α]D＝-5.0(c0.10，乙醇)
实施例7的替代方法
将来自制备例110的奎尼丁盐(19g，28.6mmol)的水(95ml)浆液用5N氢氧化钠溶液调至pH10，混合物用二氯甲烷萃取(1×40ml，2×20ml)。其余水悬液用5N盐酸酸化至pH0.5，将溶液在室温下搅拌18小时。溶液经过DowexHCR-S离子交换树脂柱(40g)纯化，用水：0.88氨的洗脱梯度(100∶0至97∶3)洗脱。所得泡沫用丙酮(20ml)悬浮，过滤固体，在40℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体，4.6g，收率68％。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.87(t，3H)，1.50(m，1H)，1.58-1.72(m，3H)，1.78(m，2H)，2.44-2.59(m，2H)，2.90(m，3H)，3.88(t，2H)，6.84(s，1H)，7.46(s，1H).LRMS：m/z 240(MH+)HRMS：m/z 240.1705(MH+)，计算值240.1706.
分析实测值：C，49.10；H，9.34；N，14.31.C12H21N3O2·3H2O需要C，49.13；H，9.28；N，14.32％.
实施例8
(-)-(2R)-5-氨基-2-(1H-咪唑-4-基甲基)戊酸
将来自制备例12的被保护的胺(85mg，0.14mmol)在含水氢氧化钠(1ml，2N)与二噁烷(1ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。TLC分析显示原料仍然存在，因此加入另外的含水氢氧化钠(1ml，2N)，将反应在50℃下搅拌18小时。将混合物冷却，用含水盐酸(5ml，6N)处理。然后将溶液在80℃下搅拌18小时，冷却至室温，加入己烷，将混合物搅拌1小时。分离各层，含水相直接经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱，得到标题化合物，20mg，收率73％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.40-1.68(m，4H)，2.45(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.78(m，2H)，2.90(m，1H)，6.78(s，1H)，7.50(s，1H).HRMS：m/z 198.1243(MH+)，计算值198.1237.[α]D＝-6.0(c0.1mg/ml，去离子水)
实施例9
(+)-(2S)-5-氨基-2-(1H-咪唑-4-基甲基)戊酸
Figure A0181313100641
按照实施例8所述操作，从制备例13的被保护的胺得到标题化合物，收率96％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.45(m，1H)，1.59(m，3H)，2.47(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.78(m，2H)，2.90(dd，1H)，6.80(s，1H)，7.50(s，1H).HRMS：m/z 220.1064(MNa+)，计算值220.1056.
实施例10
(±)-5-氨基-2-[(4-n-丙基-1H-咪唑-2-基)甲基]戊酸
将来自制备例14的被保护的胺(108mg，0.23mmol)在含水盐酸(1.5ml，6N)中的混合物在回流下搅拌1.5小时。冷却的溶液直接经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至96∶4)洗脱，得到标题化合物，为白色固体，30mg，收率55％。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.95(t，3H)，1.45(m，1H)，1.62(m，5H)，2.48(t，2H)，
2.58(m，1H)，2.76(dd，1H)，2.86(m，2H)，2.98(dd，1H)，6.60(s，1H).
HRMS：m/z 240.1718(MH+)，计算值240.1707.
分析实测值：C，54.04；H，8.97；N，15.68.C12H21N3O2·1.5H2O需要C，54.12；H，9.08；N，15.78％.
实施例11
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
向搅拌着的制备例16产物(2.58g，8.2mmol)的甲醇∶水(27ml∶14ml)溶液滴加三氟乙酸(17ml)。反应是轻微放热的，并有二氧化碳气体放出。将混合物在室温下搅拌4小时，在减压下蒸发除去溶剂，得到无色的油，真空干燥过夜。将所得油用氢氧化钠水溶液(1N)处理，直至溶液pH＝8。加入另一部分氢氧化钠水溶液(1N，30ml)，将溶液在室温下搅拌72小时。在减压下浓缩溶液至10ml，经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱。在减压下蒸发除去溶剂，得到黄色的油，将其溶于去离子水(15ml)，冷冻干燥过夜，得到泡沫。将该物质溶于去离子水∶甲醇(95∶5)，进一步利用MCITM凝胶(55g)色谱纯化，用去离子水∶甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物，1.13g，收率69％。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：2.61-2.87(m，4H)，2.92(m，2H)，3.25(t，1H)，6.81(s，1H)，7.59(s，1H).LRMS：m/z 199.2(MH+)
分析实测值：C，43.36；H，7.51；N，25.12.C8H14N4O2·1.3H2O需要C，43.35；H，7.54；N，25.28％.[α]D＝+1.74(c0.12，去离子水)
实施例12
(2R)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
利用实施例11所述操作，从制备例17产物制备标题化合物。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：2.57-2.82(m，4H)，2.89(m，2H)，3.22(t，1H)，6.77(s，1H)，7.55(s，1H).[α]D＝-1.0(c0.10，去离子水)
实施例13
(±)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1H-咪唑-2-基)丙酸
向搅拌着的制备例18产物(105mg，0.34mmol)的甲醇∶水(2ml∶1ml)溶液滴加三氟乙酸(0.5ml)，将混合物在室温下搅拌4小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，将残余物用氢氧化钠水溶液(1N)处理，直至溶液pH＝7。加入另一部分氢氧化钠水溶液(1N，5ml)，将溶液在室温下搅拌72小时。反应溶液然后经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨(97∶3)洗脱。在减压下蒸发除去溶剂，得到白色固体残余物。将该物质溶于去离子水∶甲醇(95∶5)，进一步利用MCITM凝胶色谱纯化，用去离子水∶甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物，4mg，收率6％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.74-2.98(m，4H)，3.13(m，1H)，3.35(m，2H)，6.95(s，2H).
实施例14
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1H-咪唑-2-基)丙酸
将制备例19产物(200mg，0.45mmol)用含水盐酸(6N，4ml)处理，在回流下加热3小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，残余物经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的洗脱梯度(100∶0至97∶3)洗脱。然后将所分离的物质冷冻干燥，得到标题化合物，为泡沫，62mg，收率69％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.71-2.98(m，4H)，3.13(m，1H)，3.34(m，2H)，6.92(s，2H).HRMS：m/z 199.1184(MH+)，计算值199.1190.
实施例15
(2S)-2-{[(1R或S)-1-(氨基甲基)丙基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
Figure A0181313100681
向搅拌着的制备例21产物(91mg，0.26mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加三氟乙酸，将混合物在室温和氮气氛下搅拌17小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，使残余物与甲苯共沸。将所得物质溶于氢氧化钠水溶液(5ml，2N)，在室温下搅拌72小时。溶液然后经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至95∶5)洗脱，得到标题化合物，37.3mg，收率62％。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.81(t，3H)，1.37(m，1H)，1.50(m，1H)，2.62(m，1H)，2.67(m，1H)，2.78(m，1H)，2.90(dd，1H)，2.98(dd，1H)，3.33(dd，1H)，6.87(s，1H)，7.57(s，1H).HRMS：m/z 227.1511(MH+)，计算值227.1503.
实施例16
(2S)-2-{[(1 S或R)-1-(氨基甲基)丙基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
向搅拌着的制备例22产物(167mg，0.49mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加三氟乙酸，将混合物在室温和氮气氛下搅拌17小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，使残余物与甲苯共沸。将所得物质溶于氢氧化钠水溶液(5ml，2N)，在室温下搅拌72小时。溶液然后经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至95∶5)洗脱，得到标题化合物，38.7mg，收率35％。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.73(t，3H)，1.35(m，2H)，2.43(m，1H)，2.53(t，1H)，2.70(m，1H)，2.95(dd，1H)，3.10(dd，1H)，3.40(dd，1H)，6.90(s，1H)，7.60(s，1H).HRMS：m/z 227.1500(MH+)，计算值227.1502.
实施例17
(2S)-2-{[(1RS)-1-(氨基甲基)-2-甲基丙基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
向搅拌着的制备例23产物(100mg，0.28mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加三氟乙酸(2ml)，将混合物在室温下搅拌17小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，使残余物与甲苯共沸。然后将残余物溶于氢氧化钠水溶液(2M，2ml)，在室温下搅拌72小时。溶液然后经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱。所分离的物质(35mg)进一步经过反相硅胶(C18Sep-Pak)色谱纯化，用去离子水洗脱，然后冷冻干燥，得到标题化合物(非对映异构体的混合物)，20mg，收率30％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)，非对映异构体混合物，δ：0.67-0.90(4xd，6H)，2.40-3.40(m，7H)，6.85-6.95(2xs，1H)，7.72-7.62(2xs，1H).HRMS：m/z 241.1661(MH+)，计算值241.1659.TLC∶甲醇∶乙酸乙酯∶0.88氨∶乙酸∶水(60∶12∶4∶4∶8)Rf＝0.52和0.44.
实施例18
(2S)-2-{[(1RS)-2-氨基-1-苄基乙基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
向搅拌着的制备例24产物(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液滴加三氟乙酸(2ml)，将混合物在室温下搅拌17小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，使残余物与甲苯共沸。将残余物溶于氢氧化钠水溶液(2N，2ml)，在室温下搅拌17小时。溶液然后经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱，所分离的物质冷冻干燥，得到标题化合物，41mg，收率58％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：2.48-2.72(m，2H)，2.77-3.10(m，3H)，3.25-3.47(2xm，1H)，3.31(d，2H)，6.80(2xs，1H)，6.91(d，1H)，7.10-7.30(m，4H)，7.55-7.63(2xs，1H).HRMS：m/z 289.1662(MH+)，计算值289.1659.
实施例19
(2S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-[(3RS)-吡咯烷基氨基]丙酸
向搅拌着的制备例20产物(200mg，0.8mmol)的去离子水(20ml)溶液滴加氢氧化钠水溶液(1.7ml，5N)，将溶液在室温下搅拌过夜。溶液然后经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至95∶5)洗脱，得到标题化合物，为粉红色泡沫，收率50％。1H-NMR(D2O，300MHz)，非对映异构体混合物，δ：1.67(m，1H)，2.05(m，1H)，2.70(m，2H)，2.90(m，1H)，3.05-3.38(m，5H)，6.69(s，1H)，7.59(s，1H).LRMS：m/z 225.3(MH+)[α]D＝+1.57(c0.076，去离子水)
实施例20
(2S)-2-{[(1R，2S)-2-氨基-1-甲基丙基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
向搅拌着的制备例26产物(260mg，7.64mmol)的二噁烷(2ml)溶液加入氢氧化钠水溶液(2ml，2N)，将混合物在室温下搅拌2.5小时。加入含水盐酸(50体积％，4ml)，将混合物在室温下搅拌17小时。溶液然后经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱，得到白色固体，将其溶于去离子水，进一步经过反相硅胶(C18 Sep-Pak)色谱纯化，用去离子水洗脱，得到标题化合物，15mg，收率9％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.93(d，3H)，1.17(d，3H)，2.62-2.80(m，2H)，3.08(m，1H)，3.20(m，1H)，3.37(m，1H)，6.92(s，1H)，7.61(s，1H).HRMS：m/z 227.1506(MH+)，计算值227.1502.
实施例21
(2S)-2-[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
向搅拌着的制备例27产物(900mg，2.8mmol)的甲醇∶去离子水(10ml∶8ml)溶液加入三氟乙酸(10ml)，将混合物搅拌2小时。在减压下蒸发除去溶剂，得到浅褐色油，将其溶于过量氢氧化钠水溶液(1N)，搅拌17小时。在减压下浓缩溶液，经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至96∶4)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，381mg，收率60％。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：2.25(s，3H)，2.50(m，1H)，2.60-3.37(m，6H)，6.78(s，1H)，7.58(s，1H).
实施例22
(2S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(1-哌嗪基)丙酸
Figure A0181313100721
向搅拌着的制备例28产物(50mg，0.012mmol)的水(几滴)溶液加入氢氧化钠水溶液(5N，170μl)，将溶液在室温下搅拌18小时。溶液然后经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至95∶5)洗脱，然后在减压下蒸发除去溶剂。将残余物悬浮在二乙醚中，然后再次蒸发，得到标题化合物，为白色固体，17mg，收率73％。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：2.62-2.98(m，6H)，3.05-3.30(m，5H)，6.80(s，1H)，7.60(s，1H).HRMS：m/z 225.1338(MH+)，calcd 225.1346.[α]D＝+14.84(c0.062，去离子水)TLC：甲醇∶乙酸乙酯∶0.88氨∶乙酸∶水(60∶12∶4∶4∶8)Rf＝0.20
实施例23
(2S)-2-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸
Figure A0181313100731
向搅拌着的制备例61产物(350mg，1.86mmol)的乙腈(40ml)溶液加入高哌嗪(1.86g，18.6mmol)，将溶液在室温下搅拌2小时，然后在回流下加热18小时。在减压下除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤(3×20ml)。在减压下浓缩有机相，将所得油溶于去离子水，经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至95∶5)洗脱，得到标题化合物，为米色固体，300mg，收率68％。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：1.83(m，2H)，2.70-3.23(m，10H)，3.40(t，1H)，6.80(s，1H)，7.60(s，1H).LRMS：m/z 239.2(MH+)
分析实测值：C，50.79；H，7.85；N，21.31.C11H18N4O2·1.25H2O需要C，50.66；H，7.92；N，21.48％.[α]D＝+2.47(c0.24，去离子水)
实施例24
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)丙酸
Figure A0181313100732
向搅拌着的制备例30产物(118mg，0.32mmol)的水(5ml)溶液加入浓盐酸(5ml)，将混合物在回流下加热17小时。使混合物冷却至室温，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用去离子水：0.88氨(97∶3)洗脱。将所分离的物质冷冻干燥，得到标题化合物，34mg，收率47％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：1.40(t，3H)，2.75-3.02(m，6H)，3.33(m，1H)，3.98(q，2H)，6.95(s，1H)，7.53(s，1H).HRMS：m/z 227.1492(MH+)，计算值227.1503.
实施例25-40
使用对应的制备例31-46产物，通过类似于实施例24的方法制备具有下列通式的下表实施例化合物：
Figure A0181313100741
Figure A0181313100751
1、使用浓硫酸(4M)代替浓盐酸(6M)。
2、使用硫酸(2M)代替浓盐酸(6M)。
3、所分离的产物进一步用5μm Hypersil HypercarbTM柱纯化，使用水：三氟乙酸∶乙腈的洗脱梯度(100∶0.1∶0至50∶0.05∶50)，然后再经过离子交换色谱纯化(同实施例24)。
4、将所分离的产物进一步如注3所述纯化，但是使用水∶三氟乙酸∶甲醇的洗脱梯度(100∶0.1∶0至50∶0.05∶50)。
实施例41
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-[1-(羧甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
Figure A0181313100801
将制备例47产物(145mg，0.296mmol)溶于浓硫酸(4ml)，将溶液在回流下加热18小时。冷却的混合物直接经过离子交换色谱纯化(DOWEX50WX8-200)，用0.88氨∶水(97∶3)洗脱。将所得油用甲醇研制，得到固体，冷冻干燥，得到标题化合物，为白色泡沫，61mg，收率77％。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：2.80(m，2H)，2.88(m，2H)，2.98(m，2H)，3.40(m，1H)，4.52(s，2H)，6.92(s，1H)，7.81(s，1H).HRMS：m/z 257.1255(MH+)，计算值257.1245.
分析实测值：C，42.66；H，6.63；N，20.29.C10H16N4O4·1.3H2O需要C，42.95；H，6.70；N，20.03％.
实施例42
(2S)-3-[(1-正丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-哌啶酮
将制备例11化合物(500mg，1.6mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液用三氟乙酸(3ml)处理，将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后在减压下浓缩反应混合物，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。然后在减压下浓缩所得混合物至干，残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇：0.88氨的洗脱梯度(99.8∶0∶0.2至94.8∶5∶0.2)，得到标题化合物，为油状物，250mg，收率73％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.87(t，3H)，1.39-1.84(m，5H)，1.90(m，1H)，2.60
(m，1H)，2.74(dd， 1H)，3.13(dd，1H)，3.21(m，2H)，3.77(t，2H)，5.61(brs，1H)，
6.65(s，1H)，7.31(s，1H).
LRMS：m/z 222(MH+)
分析实测值：C，61.44；H，8.85；N，17.86.C12H19N3O·0.75H2O需要C，61.38；H，8.80；N，17.89％.[α]D＝-51.6(c0.095，甲醇)
实施例43
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸
向来自制备例90的被保护的氨基酸(200mg，0.61mmol)的二噁烷(2ml)溶液加入2M氢氧化钠溶液(0.61ml，1.22mmol)，将反应在室温下搅拌18小时。小心地加入浓盐酸(2ml)，将溶液进一步搅拌24小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于水，经过Amberlyst15离子交换树脂柱色谱纯化，用5％氨水溶液洗脱。冷冻干燥后得到产物，为胶状物，80mg，收率55％。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：2.61-2.79(m，4H)，2.90(m，2H)，3.22(m，1H)，3.54(s，3H)，6.79(s，1H)，7.42(s，1H).LRMS(ES-)：m/z 211(M-H)-[α]D＝-5.83(c0.12，甲醇)
分析实测值：C，45.63；H，7.68；N，23.15.C9H16N4O2·1.45H2O需要C，45.35；H，7.99；N，23.50％.
实施例44-47
按照类似于实施例43所述的操作，从被保护的氨基酸(制备例91-94)制备下列一般结构的实施例：
Figure A0181313100831
Figure A0181313100841
1、使用水作为柱洗脱剂。
2、产物在DOWEX50WX8-200离子交换树脂上纯化，使用水：0.88氨(95∶5)作为洗脱剂。
实施例48
(2S)-2-[(2-氨基乙基)氨基]-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)丙酸
将制备例95化合物(288mg，0.57mmol)的4M硫酸(10ml)溶液在115℃下加热36小时。冷却的溶液用1M氢氧化钠溶液中和，然后通过Amberlyst15离子交换树脂柱，用5％氨水洗脱。冷冻干燥后得到产物，为胶状物，70mg，收率39％。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：2.40(m，1H)，2.48(m，1H)，2.58(m，4H)，3.14(t，1H)，5.00(s，2H)，6.77(s，1H)，7.14(d，2H)，7.22(m，3H)，7.50(s，1H).LRMS：m/z289(MH+)[α]D＝+1.00(c0.14，甲醇)
分析实测值：C，56.96；H，7.17；N，17.63.C15H20N4O2·1.5H2O需要C，57.13；H，7.35；N，17.77％.
实施例49
(±)-5-氨基-2-[(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
Figure A0181313100852
向制备例105化合物(420mg，1.20mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入氢氧化钠(192mg，4.80mmol)的水(6ml)溶液，将反应剧烈搅拌72小时。小心地加入浓盐酸(6ml)，将混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于水(50ml)，溶液经过Amberlyst15离子交换树脂柱色谱纯化，使用水：0.88氨的洗脱梯度(100∶0至98∶2)，得到标题化合物，120mg，收率35％。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.72(d，6H)，1.23-1.40(m，3H)，1.46(m，4H)，2.30-2.43(m，2H)，2.59(dd，1H)，2.79(m，2H)，3.80(t，2H)，6.76(s，1H)，7.42(s，1H).LRMS(ES-)：m/z 266(M-H)-
分析实测值：C，58.60；H，9.62；N，14.56.C14H25N3O2·1.0H2O需要C，58.92；H，9.54；N，14.72％.
实施例50
(±)-2-[(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(甲氨基)戊酸
Figure A0181313100861
将制备例106化合物(170mg，0.65mmol)的二噁烷(1ml)与浓盐酸(2ml)溶液在回流下加热18小时。在减压和室温下浓缩冷却的混合物，将残余物溶于水(50ml)。溶液经过Amberlyst15离子交换树脂柱色谱纯化，使用水：0.88氨的洗脱梯度(100∶0至98∶2)。冷冻干燥，得到标题化合物，为褐色固体，120mg，收率66％。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：0.75(d，6H)，1.25-1.42(m，3H)，1.50(m，4H)，2.34-2.44(m，2H)，2.55(s，3H)，2.62(dd，1H)，2.86(m，2H)，3.82(t，2H)，6.78(s，1H)，7.43(s，1H).LRMS：m/z 282.2(MH+)
分析实测值：C，58.56；H，9.73；N，13.61.C15H27N302·1.45H2O需要C，58.59；H，9.80；N，13.66％.
实施例51
(±)-5-氨基-2-[(1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
Figure A0181313100871
向制备例108化合物(240mg，0.68mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液加入氢氧化锂溶液(2ml，1M，2mmol)，将反应在室温下搅拌5小时。小心地加入浓盐酸(2ml)，将反应在室温下搅拌18小时。在减压下蒸发溶液，将残余物溶于水，溶液经过Amberlyst15离子交换树脂柱色谱纯化，使用水：0.88氨的洗脱梯度(100∶0至95∶5)，得到标题化合物，为白色泡沫，88mg，收率45％。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：1.43(m，2H)，1.54(m，2H)，2.42-2.59(m，2H)，2.74(dd，1H)，2.83(m，2H)，7.18(s，1H)，7.32(m，1H)，7.40(m，4H)，7.88(s，1H).LRMS：m/z 296(MNa+)
分析实测值：C，62.21；H，7.01；N，14.55.C15H19N3O2·1.0H2O需要C，61.84；H，7.27；N，14.42％.
制备例1
(±)-乙基2-[(1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(三苯甲氨基)戊酸酯
Figure A0181313100872
将制备例49烯烃(460mg，0.77mmol)与10％披钯碳(100mg)在乙醇(25ml)中的混合物在1.5atm和室温下氢化72小时。将反应混合物通过ArbocelTM过滤，用乙醇(200ml)充分洗涤，在减压下浓缩滤液。剩余的油经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷(50∶50)作为洗脱剂，得到标题化合物，150mg，收率33％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.02(s，9H)，0.95(t，2H)，1.18(t，3H)，1.46(m，2H)，1.45-1.70(m，2H)，2.09(m，2H)，2.64-2.79(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.42(t，2H)，4.09(q，2H)，5.18(s，2H)，6.75(s，1H)，7.17(m，3H)，7.22(m，7H)，7.42(d，6H).
制备例2
(±)-乙基2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(三苯甲氨基)戊酸酯
历经2小时向制备例50烯烃(3.2g，6.3mmol)与氯化铜(I)(928mg，9.5mmol)的甲醇(120ml)溶液分批加入硼氢化钠(7.2g，190mmol)，以保持反应温度在约45℃，将反应在该温度下搅拌2小时(在约40和80分钟后加入另外两份氯化铜(I)(310mg，3.1mmol))。将反应混合物通过ArbocelTM过滤，在减压下浓缩滤液。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配，分离各层，含水相用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷的洗脱梯度(50∶50至100∶0)，得到标题化合物，2g，收率62％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(t，3H)，1.19(t，3H)，1.55(m，4H)，1.76(m，2H)，2.08(m，2H)，2.62-2.80(m，2H)，2.86(dd，1H)，3.79(t，2H)，4.07(q，2H)，6.60(s，1H)，7.18(m，3H)，7.24(m，7H)，7.43(d，6H).LRMS：m/z 510(MH+)
制备例3
(±)-6-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]己酸
Figure A0181313100891
向冷却(-78℃)的钠(20mg，0.87mmol)的0.88氨(3ml)溶液加入制备例4化合物(32mg，0.07mmol)的四氢呋喃(2ml)与乙醇(50μl)溶液，将溶液搅拌15分钟，直至蓝色消失。使反应温热至室温，挥发除去氨，然后在减压下浓缩其余溶液。粗产物在DOWEX(50WX8-200)树脂上经过离子交换色谱纯化，用水：0.88氨的溶剂梯度(100∶0至97∶3)洗脱，得到标题化合物，17mg，收率69％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.90(t，3H)，1.42(m，13H)，1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，2.57-2.68(m，2H)，2.80-2.95(m，2H)，3.00(m，1H)，3.95(t，2H)，6.98(s，1H)，7.76(s，1H).LRMS：m/z 354.3(MH+)
制备例4
6-[苄基(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]己酸钠
向来自制备例5的酯(50mg，0.106mmol)的二噁烷(2ml)溶液加入氢氧化钠水溶液(2ml，2N)，将反应在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，32mg，收率65％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.88(t，3H)，1.15-1.57(m，15H)，1.80(m，2H)，2.60(m，2H)，2.82(m，1H)，3.17(m，2H)，3.94(t，2H)，4.42(s，2H)，6.96(s，1H)，7.22(m，3H)，7.32(m，2H)，7.78(brs，1H).LRMS：m/z 444.7(MH+)
制备例5
(±)-乙基6-[苄基(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]己酸酯
Figure A0181313100901
将来自制备例51的烯烃(620mg，1.32mmol)与10％披钯碳(70mg)在甲醇(50ml)中的混合物在1atm和室温下氢化4小时。将反应混合物通过ArbocelTM过滤，在减压下浓缩滤液，以定量收率得到标题化合物，为澄清的胶状物，使用时无需进一步纯化。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.90(t，3H)，1.18(t，3H)，1.24(m，2H)，1.38-1.66(m，13H)，1.78(m，2H)，2.61-2.80(m，2H)，2.86(dd，1H)，3.04-3.22(m，2H)，3.80(t，2H)，4.06(q，2H)，4.40(brs，2H)，6.61(s，1H)，7.18-7.37(m，6H).LRMS：m/z 472.4(MH+)
制备例6(2R)-2-[(1-n-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(三苯甲氨基)戊酸乙酯和制备例7(2S)-2-[(1-n-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(三苯甲氨基)戊酸乙酯
Figure A0181313100912
通过HPLC拆分来自制备例8的外消旋化合物，使用ChiralcelOD 250柱(20mm)，使用己烷∶乙醇∶二乙胺(85∶15∶0.45)作为洗脱剂，流速10ml/分钟，得到制备例6的标题化合物，98.3％ee，保留时间：13.36分钟1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(t，3H)，1.20(t，3H)，1.28(m，2H)，1.45-1.78(m，6H)，2.10(m，2H)，2.62-2.79(m，2H)，2.88(dd，1H)，3.81(t，2H)，4.08(q，2H)，6.60(s，1H)，7.18(m，3H)，7.24(m，7H)，7.43(d，6H).
和制备例7的标题化合物，94.2％ee，保留时间：14.91分钟1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(t，3H)，1.20(t，3H)，1.28(m，2H)，1.45-1.78(m，6H)，2.10(m，2H)，2.62-2.79(m，2H)，2.88(dd，1H)，3.81(t，2H)，4.08(q，2H)，6.60(s，1H)，7.18(m，3H)，7.24(m，7H)，7.43(d，6H).
制备例8
(±)-乙基2-[(1-n-丁基-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(三苯甲氨基)戊酸酯
Figure A0181313100921
历经1小时向制备例52烯烃(400mg，0.76mmol)与氯化铜(I)(112mg，1.15mmol)的甲醇(15ml)溶液分批加入硼氢化钠(871mg，23mmol)。TLC分析显示原料仍然存在，因此加入另外的氯化铜(I)(75mg，0.76mmol)和硼氢化钠(290mg，7.7mmol)，将反应在室温下进一步搅拌2小时。将反应混合物通过ArbocelTM过滤，在减压下浓缩滤液，使残余物在乙酸乙酯与盐水之间分配。分离各层，含水相用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，得到标题化合物，185mg，收率47％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(t，3H)，1.19(t，3H)，1.27(m，2H)，1.48-1.77(m，6H)，2.10(m，2H)，2.62-2.79(m，2H)，2.88(dd，1H)，3.82(t，2H)，4.08(q，2H)，6.60(s，1H)，7.17(m，3H)，7.24(m，7H)，7.43(d，6H).
制备例9
(2R)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸锂
Figure A0181313100922
向来自制备例10的内酰胺(207mg，0.64mmol)的四氢呋喃(3.5ml)溶液加入水(2ml)和氢氧化锂一水合物(81mg，1.93mmol)，将溶液在室温下搅拌23小时。在减压下浓缩混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶0至90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物，200mg，收率92％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.90(t，3H)，1.42(s，9H)，1.45-1.62(m，4H)，1.80(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)，2.85(m，1H)，3.02(m，2H)，3.95(t，2H)，6.97(s，1H)，7.76(s，1H).LRMS(ES-)：m/z 338(M-H)-
制备例10
(-)-叔丁基(3R)-2-氧代-3-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-哌啶羧酸酯
和制备例11
(+)-叔丁基(3S)-2-氧代-3-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-哌啶羧酸酯
Figure A0181313100932
将来自制备例53的烯烃(6.6g，20.6mmol)与钯黑(700mg)在乙醇(120ml)中的混合物在4atm和60℃下氢化18小时。将冷却的混合物通过ArbocelTM过滤，用乙酸乙酯充分洗涤，在减压下浓缩滤液。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱，得到标题化合物的外消旋物，为黄色的油，4.3g，收率65％。通过HPLC拆分该外消旋化合物，使用ChiralcelOG 250柱(20mm)，使用己烷∶异丙醇(70∶30)作为洗脱剂，流速10ml/分钟，得到制备例10的标题化合物，1.56g，99.5％ee，保留时间：10.10分钟1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(t，3H)，1.54(s，9H)，1.63(m，2H)，1.80(m，3H)，2.00(m，1H)，2.65-2.88(m，2H)，3.18(m，1H)，3.58(m，1H)，3.70-3.90(m，3H)，6.72(s，1H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z 322.5(MH+)[α]D＝-34.34(c0.12，二氯甲烷
和制备例11的标题化合物，1.56g，98.9％ee，保留时间：15.23分钟1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(t，3H)，1.54(s，9H)，1.80(m，4H)，2.00(m，2H)，2.63-2.85(m，2H)，3.19(m，1H)，3.58(m，1H)，3.90-3.98(m，3H)，6.72(s，1H)，7.37(s，1H).LRMS：m/z 322.3(MH+)[α]D＝+27.7(c0.22，二氯甲烷)
制备例12
(2R)-2-[(1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)甲
Figure A0181313100941
和制备例13
(2S)-2-[(1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)甲基]-5-(三苯甲氨基)戊酸乙酯
通过HPLC拆分制备例1化合物，使用ChiralcelOD 250柱(20mm)，使用己烷∶异丙醇∶二乙胺(90∶10∶0.5)作为洗脱剂，流速10ml/分钟，得到制备例12的标题化合物，收率25％，99.4％ee，保留时间：16.90分钟1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.02(s，9H)，0.95(t，2H)，1.20(t，3H)，1.44-1.66(m，4H)，2.09(m，2H)，2.64-2.80(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.42(t，2H)，4.09(q，2H)，5.18(s，2H)，6.75(s，1H)，7.17(m，3H)，7.22(m，7H)，7.42(d，6H).LRMS：m/z 598.7(MH+)
和制备例13的标题化合物，收率36％，96.5％ee，保留时间：22.27分钟1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.02(s，9H)，0.95(t，2H)，1.20(t，3H)，1.44-1.66(m，4H)，2.09(m，2H)，2.64-2.80(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.42(t，2H)，4.09(q，2H)，5.18(s，2H)，6.75(s，1H)，7.17(m，3H)，7.22(m，7H)，7.42(d，6H).
制备例14
5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(4-丙基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲基]戊酸锂
Figure A0181313100961
向来自制备例15的内酰胺(150mg，0.33mmol)的四氢呋喃(1ml)与水(1.5ml)溶液加入氢氧化锂一水合物(42mg，0.99mmol)，将反应在室温下搅拌4小时。在减压下浓缩混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱，得到标题化合物，108mg，收率70％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ：0.00(s，9H)，0.96(m，5H)，1.42(s，9H)，1.54(m，3H)，1.63(m，3H)，2.58(t，2H)，2.80(m，1H)，2.88-2.98(m，1H)，3.02(m，2H)，3.16(dd，1H)，3.60(t，2H)，5.34(d，1H)，5.50(d，1H)，7.07(s，1H).LRMS：m/z 470.3(MH+)
制备例15
2-氧代-3-[(4-n-丙基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
Figure A0181313100962
按照类似于制备例10/11所述操作，从制备例54的烯烃得到标题化合物，收率75％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：-0.02(s，9H)，0.82-0.98(m，5H)，1.50(s，9H)，1.60(m，3H)，1.81(m，2H)，2.05(m，1H)，2.46(t，2H)，2.74(dd，1H)，3.03(m，1H)，3.35(dd，1H)，3.46(t，2H)，3.58(m，1H)，3.82(m，1H)，5.15(d，1H)，5.30(d，1H)，6.59(s，1H).LRMS：m/z 452.4(MH+)
制备例16
(2S)-2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
向搅拌着的N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(5.22g，32.8mmol)的甲醇(100ml)溶液加入L-组氨酸甲酯(7.93g，32.8mmol)和乙酸钠(10.75g，131mmol)。加入4A分子筛和氰基硼氢化钠(4.12g，65.6mmol)，将混合物在室温下搅拌17小时。加入含水盐酸(2N，4ml)，混合物然后用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH＝10。过滤混合物，除去固体，用甲醇洗涤。在减压下蒸发除去甲醇，残余水溶液用乙酸乙酯萃取(2×300ml)。合并有机萃取液，然后干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。所得残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度(96∶4至92∶8)洗脱，得到标题化合物，为无色的油，8.07g，收率79％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(s，9H)，2.65(m，1H)，2.90(m，2H)，3.07(m，1H)，3.19(m，1H)，3.30(m，1H)，3.58(m，1H)，3.73(s，3H)，5.22(br s，1H)，6.97(s，1H)，7.02(brs，2H)，7.91(s，1H).LRMS：m/z 313.1(MH+)
制备例17
(2R)-2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
按照制备例16所述操作，从D-组氨酸甲酯制备标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(s，9H)，2.57(m，1H)，2.80(m，2H)，3.00(m，1H)，3.14(m，1H)，3.23(m，1H)，3.50(m，1H)，3.68(s，3H)，6.77(s，1H)，7.50(s，1H).LRMS：m/z 313(MH+)
制备例18
(±)-甲基2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-3-(1H-咪唑-2-基)丙酸酯
Figure A0181313100982
将来自制备例55的胺(183mg，10.8mmol)溶于甲醇(7ml)，加入N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(172mg，10.8mmol)。加入乙酸钠(354mg，43.2mmol)、4A分子筛和氰基硼氢化钠(135mg，21.6mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后加入含水盐酸(2N，1ml)，彻底搅拌反应混合物，然后用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH＝10。然后过滤所得混合物，除去固体，滤液用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶二氯甲烷的溶剂梯度(1∶99至5∶95)洗脱，得到标题化合物，105mg，收率31％。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：1.42(s，9H)，2.58(m，1H)，2.74(m，1H)，3.11(m，4H)，3.67(m，1H)，3.70(s，3H)，7.10(s，2H).
制备例19
(2S)-2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-3-(1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯
将来自制备例56的胺(120mg，0.40mmol)溶于甲醇(3.5ml)，加入N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.33mmol)。加入乙酸钠(131mg，1.60mmol)、4A分子筛和氰基硼氢化钠(50mg，0.80mmol)，将所得混合物在室温下搅拌18小时。然后加入含水盐酸(1N，1ml)，彻底搅拌反应混合物，然后用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH＝10。所得混合物用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(55∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，30mg，收率21％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：-0.02(s，9H)，0.90(t，2H)，1.29(s，9H)，2.63(m，1H)，2.84(m，1H)，3.02(dd，1H)，3.13(dd，1H)，3.19(m，1H)，3.48(t，2H)，3.74(s，3H)，3.84(m，1H)，5.21(dd，2H)，5.77(brs，1H)，6.90(s，1H)，6.97(s，1H).LRMS：m/z 443.3(MH+)
制备例20
(2S)-3-(1H-咪唑-5-基)-2-[(3RS)-吡咯烷基氨基]丙酸甲酯
在50℃和3.5atm下，将制备例25产物(0.4g，1.22mmol)的乙酸(30ml)溶液用钯催化剂(10％披钯碳，50mg)氢化72小时。溶液经过ArbocelTM/HyfloTM过滤，在减压下浓缩滤液。将所得油溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取(3×20ml)。在减压下浓缩含水相，将所得白色固体用热乙酸乙酯研制(2×50ml)，然后用热甲醇研制(2×50ml)。合并甲醇萃取液，在减压下蒸发。将所得残余物溶于二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(80∶20∶2)，经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(80∶20∶5)洗脱，得到标题化合物，为橙色的油，200mg，收率70％。1H-NMR(300MHz，D2O)，非对映异构体混合物，δ：1.70(m，1H)，2.02(m，1H)，2.93(m，3H)，3.10-3.47(m，4H)，3.58(2xs，2x1H)，3.61(m，1H)，6.98(2xs，2x1H)，8.00(2xs，2x1H).HRMS：m/z 239.1514(MH+)，计算值239.1503.
制备例21和22
(2S)-2-[((1R或S)-1-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}丙基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯和(2S)-2-[((1S或R)-1-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基)丙基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
向搅拌着的制备例77产物(730mg，3.9mmol)的甲醇(50ml)溶液加入L-组氨酸甲酯二盐酸盐(945mg，3.9mmol)和乙酸钠(1.28g，15.6mmol)。加入4A分子筛和氰基硼氢化钠(491mg，7.8mmol)，将混合物在室温下搅拌17小时。过滤混合物，在减压下浓缩滤液至10ml。加入含水盐酸(2N，2ml)，将混合物搅拌2分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并有机层萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化(BiotageTM柱)，用二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度(95∶5至90∶10)洗脱，得到制备例21的标题化合物，178mg，收率13％1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(t，3H)，1.40(m，2H)，1.43(s，9H)，2.30(br m，1H)，2.82(dd，1H)，2.97(dd，1H)，3.02(m，1H)，3.20(br m，1H)，3.65(m，1H)，3.72(s，3H)，5.21(brs，1H)，6.80(s，1H)，7.57(s，1H).LRMS：m/z 341.2(MH+)
TLC：二氯甲烷∶甲醇(90∶10)Rf＝0.48
和制备例22的标题化合物，271mg，收率20％1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.82(t，3H)，1.23-1.42(m，2H)，1.45(s，9H)，2.50(brm，1H)，2.80(dd，1H)，3.00(dd，1H)，3.03-3.18(m，2H)，3.60(m，1H)，3.73(s，3H)，5.30(br s 1H)，6.82(s，1H)，7.53(s，1H)LRMS：m/z 341.3(MH+)
TLC：二氯甲烷∶甲醇(90∶10)Rf＝0.41
制备例23-26
使用L-组氨酸甲酯二盐酸盐和适当的醛/酮原料(制备例78-80产物或商业上可得到的1-苄基-3-吡咯烷酮)，通过类似于制备例22的方法制备具有下列通式的下表制备例化合物：
Figure A0181313101021
Figure A0181313101031
制备例27
(2S)-2-[{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}(甲基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
将(2S)-3-(4-咪唑烷基)-2-(甲氨基)丙酸甲酯(1g，4.55mmol)、N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(833mg，5.23mmol)、乙酸钠(1.494g，18.22mmol)与氰基硼氢化钠(572mg，9.10mmol)的甲醇(30ml)溶液在0℃和氮气氛下搅拌。使混合物温热至室温，然后加入含水盐酸(5ml，1N)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液。过滤溶液，含水相用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(100∶5)洗脱，得到标题化合物，900mg，收率61％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(s，9H)，2.32(s，3H)，2.60(m，1H)，2.78(m，1H)，2.90(m，1H)，3.02(m，1H)，3.19(m，2H)，3.60(m，1H)，3.70(s，3H)，5.30(br m，1H)，6.80(s，1H)，7.55(s，1H).LRMS：m/z 327.1(MH+)
制备例28
(2S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(1-哌嗪基)丙酸甲酯
在0℃下，向4-羟基苯甲酸(0.22g，1.5mmol)在溴化氢溶液(45％乙酸溶液，5ml)中的悬液加入制备例29产物(200mg，0.315mmol)，将混合物在室温下搅拌72小时。加入去离子水(20ml)，得到悬液，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)。然后在减压下浓缩残余水溶液。使所得橙色泡沫从甲醇∶乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物的三氢溴酸盐，为无色固体，82mg，收率54％，M.p.211-213℃。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：2.80(m，2H)，2.97(m，2H)，3.15(m，6H)，3.65(s，3H)，3.73(t，1H)，7.23(s，1H)，8.53(s，1H).LRMS：m/z 239.2(MH+)
分析实测值：C，27.37；H，4.45；N，11.36.C11H18N4O2·3HBr需要C，27.47；H，4.40；N，11.65％.[α]D＝-32.92(c0.11，甲醇)
制备例29
(2S)-2-{4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
将(2S)-2-氨基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(1g，2.4mmol)的二异丙基乙胺(5ml)悬液在室温下搅拌20分钟。加入N，N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(720mg，2.4mmol)，将混合物在回流下搅拌3小时。使混合物冷却，用乙腈稀释。在减压下浓缩所得溶液，将残余物悬浮在碳酸钠水溶液中，用二氯甲烷萃取(3×20ml)。合并有机萃取液，用盐水洗涤(3×20ml)，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脱。将所分离的物质溶于乙醚，在减压下浓缩所得溶液，得到标题化合物，为无色泡沫，300mg，收率19％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.42(s，3H)，2.63(m，2H)，2.72(m，2H)，2.78(dd，1H)，2.97(m，5H)，3.57(s，3H)， 3.60(m，1H)，6.50(s，1H)，7.07(m，6H)，7.50(m，12H).7.62(2xs，2H).LRMS：m/z 635.3(MH+)
分析实测值：C，69.51；H，6.06；N，8.69.C37H38N4O4S·0.25H2O需要C，69.51；H，6.07；N.8.59％.[α]D＝-3.73(c0.10，二氯甲烷)
制备例30
(7S)-6-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-2-乙基-7-(甲氧羰基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓碘化物
向搅拌着的制备例48产物(200mg，0.592mmol)的乙腈(5ml)溶液加入乙基碘(99μl，1.243mmol)，在氮气氛下将混合物在回流下加热17小时。使混合物冷却至室温，在减压下蒸发除去溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(90∶10)洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，118mg，收率40％。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：1.27(s，9H)，1.42(t，3H)，3.22-3.47(m，4H)，3.58(m，1 H)，3.65(s，3H)，3.95(m，1H)，4.20(q，2H)，4.75(m，1H)，7.40(s，1H).LRMS：366.9(M+)
TLC：二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨(90∶10∶1)Rf＝0.26
制备例31-46
使用制备例48产物和适当的烷基化剂，通过类似于制备例30的方法制备具有下列通式的下表制备例化合物：
制备例号 烷基化试剂 R1   收率(％) 分析数据
Figure A0181313101101
Figure A0181313101111
脚注：1、制备例81产物
制备例47
(7S)-6-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-7-(甲氧羰基)-2-[2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物
Figure A0181313101121
将制备例48产物(300mg，0.89mmol)与2-溴-N-甲基乙酰胺(Heterocycles 1995，41，2427)(270mg，1.78mmol)在乙腈(7ml)中的混合物在80℃下加热72小时。在减压下浓缩冷却的反应，残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度(95∶5至90∶10)。将产物用乙醚研制，得到标题化合物，为白色固体，380mg，收率87％。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：1.30(s，9H)，2.71(s，3H)，3.23-3.47(m，5H)，3.60(m，1H)，3.68(s，3H)，3.97(m，1H)，4.77(m，1H)，5.00(brs，2H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z 410.4(M+)
制备例48
(7S)-6-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-5-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-c]嘧啶-7-羧酸甲酯
Figure A0181313101122
向搅拌着的制备例16产物(300mg，0.959mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入羰基二咪唑(156mg，0.959mmol)，将混合物在60-70℃下加热17小时。在减压下蒸发除去溶剂，将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物，为无色的油，210mg，收率67％。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：1.40(s，9H)，3.20-3.60(m，5H)，3.70(s，3H)，4.08(m，1H)，4.33(m，1H)，4.82(brm，1H)，6.80(s，1H)，8.13(s，1H).LRMS：m/z 339(MH+)[α]D＝+39.2(c0.12，二氯甲烷)
TLC：乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)Rf＝0.79
制备例49
(2E与2Z)-3-(1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)-2-[3-(三苯甲氨基)丙基]-2-丙烯酸乙酯
按照类似于制备例52所述操作，从制备例60化合物和来自制备例68的醛得到标题化合物的几何异构体，收率分别为32％和38％。
异构体1
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：-0.02(s，9H)，0.90(t，2H)，1.28(t，3H)，1.78(m，2H)，2.18(t，2H)，2.40(brs，1H)，2.97(t，2H)，3.44(t，2H)，4.19(q，2H)，5.20(s，2H)，7.15-7.32(m，12H)，7.43(d，6H).LRMS：m/z 596.5(MH+)
和异构体2
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：-0.01(s，9H)，0.90(t，2H)，1.28(t，3H)，1.72(m，2H)，2.19(t，2H)，2.46(t，2H)，3.47(t，2H)，4.22(q，2H)，5.22(s，2H)，6.70(s，1H)，7.18(m，3H)，7.24(m，6H)，7.45(d，6H)，7.55(s，1H)，7.79(s，1H).LRMS：m/z 596.3(MH+)
制备例50
(2E与2Z)-3-(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)-2-[3-(三苯甲氨基)丙基]-2-丙烯酸乙酯
向冰冷却的氢化钠(457mg，60％矿物油分散系，11.3mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液加入制备例60化合物(5.9g，11.3mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，将混合物搅拌45分钟。然后加入来自制备例66的醛(1.56g，11.3mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液。然后使反应温热至室温，搅拌18小时。混合物用氯化铵水溶液稀释，分离各层，含水相用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷的溶剂梯度(40∶60至60∶40)洗脱，得到标题化合物的两种几何异构体，1.87g，收率33％(异构体1)：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(t，3H)，1.27(t，3H)，1.78(m，4H)，2.18(t，2H)，2.52(brs，1H)，2.96(t，2H)，3.82(t，2H)，4.18(q，2H)，7.10-7.28(m，12H)，7.42(d，6H).LRMS：m/z 508.2(MH+)
和2.40g，收率42％(异构体2)：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.95(t，3H)，1.27(t，3H)，1.72(m，2H)，1.82(m，2H)，2.18(t，2H)，2.45(t，2H)，3.86(t，2H)，4.22(q，2H)，6.75(s，1H)，7.18(m，3H)，7.28(m，7H)，7.44(d，6H)，7.76(s，1H).LRMS：m/z 508.4(MH+)
制备例51
(2E与2Z)-2-{4-[苄基(叔丁氧羰基)氨基]丁基}-3-(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯酸乙酯
按照类似于制备例52所述操作，从制备例59化合物和来自制备例66的醛得到标题化合物的几何异构体，收率分别为24％和21％。
异构体1
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.96(t，3H)，1.27(t，3H)，1.37-1.58(m，13H)，1.80(m，2H)，2.80(m，2H)，3.20(m，2H)，3.88(t，2H)，4.20(q，2H)，4.40(s，2H)，7.04(s，1H)，7.22(m，5H)，7.42(s，1H)，7.52(s，1H).LRMS：m/z 470.3(MH+)
异构体2
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94(t，3H)，1.28(t，3H)，1.38-1.58(m，13H)，1.80(m，2H)，2.38(m，2H)，3.18(m，2H)，3.85(t，2H)，4.22(q，2H)，4.40(brs，2H)，6.70(s，1H)，7.23(m，5H)，7.40(s，1H)，7.75(s，1H).LRMS：m/z 470.3(MH+)
制备例52
(2E与2Z)-3-(1-n-丁基-1H-咪唑-4-基)-2-[3-(三苯甲氨基)丙基]-2-丙烯酸乙酯
Figure A0181313101161
向冰冷却的氢化钠(106mg，60％矿物油分散系，2.6mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液加入制备例60化合物(1g，2.6mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，将溶液搅拌45分钟。然后加入来自制备例67的醛(400mg，2.6mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，将反应在室温下搅拌18小时。加入氯化铵水溶液使反应骤停，混合物用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。将残余物溶于甲苯，吸附在二氧化硅上，经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷的溶剂梯度(20∶80至40∶60)洗脱，得到标题化合物的两种几何异构体，390mg，收率29％(异构体1)：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94(t，3H)，1.28(m，5H)，1.76(m，4H)，2.18(t，2H)，2.55(br s，1H)，2.97(t，2H)，3.84(t，2H)，4.17(q，2H)，7.09-7.30(m，12H)，7.42(d，6H).LRMS：m/z 522(MH+)
和400mg，收率30％(异构体2)：1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94(t，3H)，1.30(m，5H)，1.76(m，4H)，2.19(t，2H)，2.45(t，2H)，3.92(t，2H)，4.22(q，2H)，6.76(s，1H)，7.18(m，3H)，7.24(m，7H)，7.46(d，6H)，7.75(s，1H).LRMS：m/z 523.1(M+2H)+
制备例53
(3E)-2-氧代-3-[(1-n-丙基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
Figure A0181313101171
向冷却(-78℃)的2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.1983，48，2424)(8.7g，43.5mmol)的四氢呋喃(120ml)溶液滴加双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂的四氢呋喃溶液(43.5ml，1M，43.5mmol)，一旦加入完全，使溶液温热至0℃，搅拌1小时。将溶液再次冷却至-78℃，加入来自制备例66的醛(4g，28.9mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液，然后使反应温热至室温。将反应混合物搅拌18小时，然后在水与乙酸乙酯之间分配。分离各相，将有机相干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物，为单一的几何异构体，4g，收率43％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(t，3H)，1.50(s，9H)，1.78(m，2H)，1.86(m，2H)，3.00(m，2H)，3.70(t，2H)，3.85(t，2H)，7.07(s，1H)，7.46(s，1H)，7.62(s，1H).LRMS：m/z 320.3(MH+)
制备例53标题化合物的替代合成方法
将制备例99化合物(76.5g，227mmol)溶于二氯甲烷(300ml)，将溶液冷却至0℃，加入三乙胺(57g，560mmol)。然后历经0.5小时向搅拌着的溶液缓慢加入甲磺酰氯(23.7g，207mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，同时保持反应温度在0-5℃之间。然后使反应温热至室温，搅拌3小时。然后将反应混合物倒入水(315ml)中，分离有机相。含水相然后用二氯甲烷萃取(1×50ml)，合并有机萃取液，用水洗涤(1×100ml)，干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为固体，58.0g，收率88％。
制备例54
(3E或3Z)-2-氧代-3-[(4-n-丙基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)亚甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯或(3E或3Z)-2-氧代-3-[(5-n-丙基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)亚甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
按照类似于制备例53所述操作，但是使用己烷∶乙醚(50∶50)作为柱洗脱剂，从来自制备例69和70的醛和2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.1983，48，2424)得到标题化合物，为单一的立体异构体，收率10％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：-0.03(s，9H)，0.88(t，2H)，0.98(t，3H)，1.56(s，9H)，1.66(m，2H)，1.92(m，2H)，2.58(t，2H)，3.22(m，2H)，3.48(t，2H)，3.77(m，2H)，5.30(s，2H)，6.80(s，1H)，7.73(s，1H).LRMS：m/z 450.6(MH+)
制备例55
(2RS)-2-氨基-3-(1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯
Figure A0181313101191
将来自制备例57的烯烃(366mg，12mmol)与10％披钯碳(50mg)在甲醇(8ml)中的混合物在3.5atm和50℃下氢化18小时。将冷却的混合物通过ArbocelTM过滤，用甲醇充分洗涤，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物，200mg，收率98％。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：3.65(d，2H)，3.80(s，3H)，4.60(t，1H)，7.55(s，2H).LRMS：m/z 170.3(MH+)
制备例56
(2S)-2-氨基-3-(1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)丙酸甲酯
将制备例58产物(950mg，2.40mmol)用含水盐酸(48ml，0.25N HCl，12.0mmol)处理，将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应然后用0.88氨碱化至pH＝9，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇∶0.88氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到标题化合物，600mg，收率83％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：-0.03(s，9H)，0.90(t，2H)，3.00(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.48(t，2H)，3.71(s，3H)，4.05(m，1H)，5.23(dd，2H)，6.92(s，1H)，6.97(s，1H).LRMS：m/z 300.2(MH+)
制备例57
(2Z)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(1H-咪唑-2-基)-2-丙烯酸甲酯
将2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-(二甲氧基磷酰基)丙酸甲酯(1g，30mmol)在四氢呋喃(7ml)中的混合物在-40℃下搅拌，加入四甲基胍(380mg，33mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌20分钟，然后加入咪唑-2-甲醛(317mg，33mmol)。然后使反应温热至室温，在室温下搅拌18小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。然后将有机相干燥(MgSO4)，过滤，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷的溶剂梯度(30∶70至80∶20)洗脱，得到标题化合物，366mg，收率40％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.77(s，3H)，5.17(s，2H)，6.44(s，1H)，7.10(brs，2H)，7.35(m，5H)，10.2(brs，1H).LRMS：m/z 301.9(MH+)
制备例58
(2R，5R)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-5-[(1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲基]-2，5-二氢吡嗪
将(2R)-2-异丙基-3，6-二甲氧基-2，5-二氢吡嗪(111mg，0.60mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液冷却至-78℃，用n-丁基锂(0.388ml，1.6M己烷溶液，0.62mmol)处理。将反应在-78℃下搅拌45分钟，加入来自制备例73的有机溶液。然后使反应温热至室温，搅拌另外18小时。然后加入甲醇使反应骤停，然后在减压下蒸发除去溶剂。残余物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，含水相另外的乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取液，然后干燥(Na2SO4)，过滤，然后在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷的溶剂梯度(50∶50至100∶0)洗脱，得到标题化合物，40mg，收率17％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.03(s，9H)，0.65(d，3H)，0.84(t，2H)，1.00(d，3H)，2.16(m，1H)，3.03(dd，1H)，3.39(dd，1H)，3.44(t，2H)，3.58(s，3H)，3.71(s，3H)，3.77(m，1H)，4.39(m，1H)，5.29(dd，2H)，6.90(s，1H)，6.95(s，1H).LRMS：m/z 394.8(MH+)
制备例59
(2RS)-6-[苄基(叔丁氧羰基)氨基]-2-(二乙氧基磷酰基)己酸乙酯向氢化钠(576mg，14.2mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液加入膦酰乙酸三乙酯(2.6ml，12.9mmol)，将溶液在室温下搅拌30分钟。加入来自制备例64的碘化物(5.0g，12.9mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液和18-冠醚-6(40mg)，将反应在回流下加热18小时。向冷却的反应加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到黄色的油。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷的溶剂梯度(40∶60至100∶0)洗脱，得到标题化合物，2.69g，收率49％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21-1.37(m，9H)，1.38-1.58(m，13H)，1.80(m，1H)，1.96(m，1H)，2.80-2.98(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，4.16-4.24(m，6H)，4.40(s，2H)，7.18-7.37(m，5H).
制备例60
(2RS)-2-(二乙氧基磷酰基)-5-(三苯甲氨基)戊酸乙酯
按照类似于制备例59所述操作，从来自制备例62的溴化物制备标题化合物，收率34％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.28(m，11H)，1.84-2.02(m，2H)，2.15(t，2H)，2.93(m，1H)，4.17(m，6H)，7.18(m，3H)，7.24(m，6H)，7.44(d，6H).LRMS：m/z 524.4(MH+)
制备例61
(2R)-2-氯-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
Figure A0181313101231
在-5℃下，向搅拌着的D-组氨酸(2g，11.5mmol)的浓盐酸(30ml)悬液滴加亚硝酸钠(2.63g，38mmol)的冷水(5ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌17小时。将混合物冷却，用氢氧化铵水溶液(2N)碱化至pH＝4-5。然后在减压下蒸发除去溶剂，得到(2R)-2-氯-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸。1H-NMR(D2O，300MHz)δ：3.25(m，2H)，4.45(t，1H)，7.12(s，1H)，8.15(s，1H).LRMS：m/z 175.0(MH+)[α]D＝+13.51(c0.093，甲醇)
在0℃下，向搅拌着的(2R)-2-氯-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸的甲醇(60ml)悬液通入氯化氢气体达20分钟，将悬液在室温下搅拌17小时。然后在减压下蒸发除去溶剂，将冷却的残余物悬浮在饱和碳酸氢钠冷水溶液(20ml)中，用二氯甲烷萃取(4×20ml)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。将残余物溶于二乙醚，在减压下浓缩所得溶液，得到标题化合物，为油状物，350mg，收率14％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.20(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.59(m，1H)，6.90(s，1H)，7.57(s，1H).LRMS：m/z 189.0(MH+)[α]D＝+2.13(c0.16，甲醇)
制备例62
N-(3-溴丙基)-N-三苯甲胺
Figure A0181313101241
向冰冷却的来自制备例63的醇(139g，0.44mol)与四溴化碳(153g，0.46mol)的二氯甲烷(1360ml)溶液分批加入三苯膦(121g，0.46mol)，一旦加入完全，将反应在室温下搅拌48小时。反应用水稀释，分离各层，含水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯的溶剂梯度(99∶1至95∶5)洗脱，得到标题化合物，81.5g，收率49％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.02(m，2H)，2.28(m，2H)，3.58(t，2H)，7.19(m，3H)，7.27(m，6H)，7.46(d，6H).
制备例63
3-羟基-N-三苯甲基-1-丙胺
Figure A0181313101242
将3-氨基-1-丙醇(51ml，0.66mol)、氯三苯基甲烷(184g，0.66mol)与三乙胺(92ml，0.66mol)在二氯甲烷(1000ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释，分离各层。含水相用另外的二氯甲烷萃取(2x)，合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物用二异丙醚充分研制，将所得固体过滤和干燥。该固体然后用甲醇研制，过滤悬液，在减压下浓缩滤液，得到标题化合物，为白色固体，139.1g，收率66％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70(m，2H)，2.38(t，2H)，3.86(t，2H)，7.19(m，3H)，7.25(m，6H)，7.42(d，6H).LRMS：m/z 318.4(MH+)
制备例64
苄基(4-碘丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure A0181313101251
将来自制备例65的氯化物(9.3g，31.3mmol)与碘化钠(14.9g，100mmol)在丙酮(200ml)中的混合物在回流下加热18小时。在减压下浓缩冷却的反应混合物，使残余物在乙醚与水之间分配。分离各层，含水相用乙醚萃取。合并有机萃取液，然后干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色的油，10.5g，收率87％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.40-1.65(m，11H)，1.79(m，2H)，3.19(m，4H)，4.42(s，2H)，7.20-7.38(m，5H).LRMS：m/z 390(MH+)
制备例65
苄基(4-氯丁基)氨基甲酸叔丁酯
向氢化钠(2.14g，53mmol)的四氢呋喃(160ml)溶液加入苄基氨基甲酸叔丁酯(J.Org.Chem.1993，58，56)(9.1g，44mmol)，将溶液在室温下搅拌20分钟。然后加入1-溴-4-氯丁烷(5.07ml，44mmol)，将反应在回流下加热18小时。加入氯化铵水溶液使冷却的反应骤停，混合物用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(95∶5)洗脱，得到标题化合物，为澄清的油，6.1g，收率47％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(s，9H)，1.58-1.80(m，4H)，3.14-3.30(m，2H)，3.52(t，2H)，4.42(s，2H)，7.25(m，5H).LRMS：m/z 298.0(MH+)
制备例66
1-丙基-1H-咪唑-4-甲醛
向氢化钠(13.9g，60％矿物油分散系，0.348mol)的四氢呋喃(450ml)溶液分批加入咪唑-4-甲醛(30g，0.31mol)，将溶液搅拌45分钟。然后分批加入n-丙基溴(31.2ml，0.344mol)，然后加入18-冠醚-6(150mg)，将反应在回流下加热18小时。向冷却的反应加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯(2x)和二氯甲烷(2x)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷(40∶60)洗脱，得到标题化合物，20.2g，收率47％。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.80(t，3H)，1.76(m，2H)，3.98(t，2H)，7.84(s，1H)，8.04(s，1H)，9.70(s，1H).LRMS：m/z 277.3(2M+H)+
制备例67
1-正丁基-1H-咪唑-4-甲醛
Figure A0181313101271
向氢化钠(4.56g，60％矿物油分散系，114mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液分批加入咪唑-4-甲醛(10g，104mmol)，将溶液搅拌30分钟。分批加入n-丁基溴(15.7g，114mmol)，然后加入18-冠醚-6(50mg)，将反应在回流下加热18小时。向冷却的反应加入氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯(2x)和二氯甲烷(2x)萃取。合并有机萃取液，然后干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯的溶剂梯度(50∶50至25∶75)洗脱，得到标题化合物，4.45g，收率28％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.97(t，3H)，1.37(m，2H)，1.80(m，2H)，4.00(t，2H)，7.55(s，1H)，7.62(s，1H)，9.88(s，1H).LRMS：m/z 153.3(MH+)
制备例68
1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醛
Figure A0181313101272
向氢化钠(463mg，60％矿物油分散系，11.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液分批加入咪唑-4-甲醛(1g，10.4mmol)，将溶液在室温下搅拌30分钟。加入2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.03ml，11.4mmol)，将反应在室温下加热18小时。加入氯化铵水溶液使反应骤停，混合物用乙酸乙酯萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用甲醇∶乙酸乙酯(3∶97)洗脱，得到标题化合物，1.8g，收率77％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：-0.02(s，9H)，0.92(t，2H)，3.52(t，2H)，5.33(s，2H)，7.68(s，1H)，7.72(s，1H)，9.92(s，1H).
制备例69和70
4-丙基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛和5-丙基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛
Figure A0181313101281
向冷却(-40℃)的来自制备例71和72的咪唑(4.6g，19.14mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液滴加n-丁基锂(11.9ml，1.6M己烷溶液，19.14mmol)，一旦加入完全，将所得红色溶液搅拌20分钟。历经15分钟滴加N，N-二甲基甲酰胺(1.36ml，19.14mmol)，然后使反应温热至室温，搅拌18小时。加入含水氯化铵使反应骤停，用乙醚萃取，合并有机萃取液，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(75∶25)洗脱，分别得到制备例69和70的标题化合物，是3∶1区域异构混合物，3.4g，收率66％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：-0.02(s，9H)，0.84-1.02(m，3H)，1.74(m，4H)，2.61(m，2H)，3.57(m，2H)，5.75(s，1.5H)，5.80(s，0.5H)，6.98(s，0.25H)，7.10(s，0.75H)，9.75(s，0.25H)，9.77(s，0.75H).LRMS：m/z 269.0(MH+)
制备例71和72
4-n-丙基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑和5-n-丙基-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑
Figure A0181313101291
向氢化钠(1.96g，60％矿物油分散系，49.1mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加来自制备例76的咪唑(4.9g，44.6mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，一旦加入完全，将溶液搅拌1小时。将溶液冷却至0℃，历经20分钟滴加2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(8.28ml，46.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在减压下浓缩。使残余物在乙醚与水之间分配，分离各层，含水相用乙醚萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余褐色的油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，分别得到制备例71和72的标题化合物，是3∶1区域异构混合物，7g，收率65％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.0(s，9H)，0.90(m，3H)，1.65(m，4H)，2.58(m，2H)，3.45(m，2H)，5.20(s，2H)，6.74(s，0.75H)，6.80(s，0.25H)，7.28(s，1H).LRMS：m/z 241.1(MH+)
制备例73
2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑
Figure A0181313101292
将来自制备例74的醇(150mg，0.66mmol)的二氯甲烷(3.7ml)溶液用三乙胺(0.138ml，0.99mmol)处理。然后加入甲磺酰氯(0.061ml，1.79mmol)，将反应混合物搅拌1小时。反应然后用水稀释，用二氯甲烷萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤。在减压下浓缩少量所得溶液，得到标题化合物的鉴别用样本。浓缩其余有机溶液至小体积(0.5ml)，用四氢呋喃(5ml)稀释。该有机溶液直接用在制备例58中。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.00(s，9H)，0.94(t，2H)，3.52(t，2H)，4.72(s，2H)，5.37(s，2H)，7.01(s，2H).LRMS：m/z 247(MH+)
制备例74
(1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-基)甲醇
将来自制备例75的醛(2.3g，10.2mmol)的甲醇(30ml)溶液冷却至-20℃。向搅拌着的溶液分批加入硼氢化钠(462mg，12.2mmol)，使反应历经1小时温热至室温。加入氯化铵水溶液使反应骤停，所得混合物用二氯甲烷萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为米色固体，2.15g，收率93％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.03(s，9H)，0.90(t，2H)，3.52(t，2H)，4.71(s，)，5.35(s，2H)，6.94(s，1H)，6.97(s，1H).
制备例75
1-{[2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-2-甲醛
在干燥氮气氛下，将氢化钠(463mg，60％矿物油分散系，11.4mmol)用己烷洗涤。加入N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，将所得混合物在室温下搅拌，分批加入咪唑-2-甲醛(1g，10.4mmol)。然后将反应搅拌1.5小时，加入2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯(2.03ml，11.4mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌18小时。加入氯化铵水溶液使反应骤停，所得混合物然后用二氯甲烷萃取(2x)。合并有机萃取液，干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩，然后与二甲苯共沸，得到标题化合物，2.3g，收率98％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：-0.03(s，9H)，0.90(t，2H)，3.55(t，2H)，5.77(s，2H)，7.32(s，1H)，7.35(s，1H)，9.84(s，1H).
制备例76
4-丙基-1H-咪唑
Figure A0181313101312
将2-溴戊醛(15g，91mmol)(Bull.Chim.Soc.Fr.1973，1465)与甲酰胺(32ml，806mmol)的混合物在180℃下加热8小时，然后冷却。通过真空蒸馏除去过量甲酰胺，使残余物在碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。分离各层，在减压下浓缩有机相。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度(93∶7至90∶10)洗脱，得到标题化合物，9g，收率90％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.98(t，3H)，1.67(m，2H)，2.60(t，2H)，6.79(s，1H)，7.25(s，1H)，7.58(s，1H).LRMS：m/z 221(2M+H)+
制备例77
N-(2-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向搅拌着的2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(Synth.Commun.1988，18，2273)(1g，4.58mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液加入溴化乙基镁(1M四氢呋喃溶液，13.7ml，13.7mmol)，然后在0℃下搅拌15分钟。使溶液温热至室温，搅拌45分钟。加入乙酸乙酯(5ml)，然后加入饱和氯化铵溶液。含水相用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯的溶剂梯度(85∶15至70∶30)洗脱，得到标题化合物，为无色的油，730mg，收率84％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.10(t，3H)，1.43(s，9H)，2.45(q，2H)，4.01(m，2H)，5.22(brs，1H).LRMS：m/z 187.9(MH+)，204.9(MNH4 +)
制备例78和79
使用2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(Synth.Commun.1988，18，2273)和适当的格利雅原料，通过类似于制备例77的方法制备具有下列通式的下表制备例化合物：
Figure A0181313101331
Figure A0181313101332
制备例80
(1S)-1-甲基-2-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯
Figure A0181313101341
在-60℃和氮气氛下，向(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(Tetrahedron：Asymmetry 1996，7，985)(1g，4.3mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液加入溴化甲基镁(3.0M二乙醚溶液，4.3ml，12.9mmol)。使混合物温热至0℃，然后至室温，在室温下搅拌1小时。加入含水饱和氯化铵，含水相用二乙醚萃取(2×76ml)。合并有机萃取液，然后用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。然后将有机相干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇的溶剂梯度(99∶1至98∶2)洗脱，得到标题化合物，为无色固体，412mg，收率51％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.35(d，3H)，1.45(s，9H)，2.20(s，3H)，4.30(m，1H)，5.22(brs，1H).
制备例81
(±)-2-甲氧基-1-甲基乙基4-甲基苯磺酸酯
Figure A0181313101342
将1-甲氧基-2-丙醇(2.3g，25.5mmol)的二氯甲烷(25ml)与吡啶(5ml)溶液冷却至-5与0℃之间。滴加4-甲基苯磺酰氯(5.35g，28.1mmol)，将混合物在0℃下搅拌15分钟。然后将混合物在室温下搅拌18小时。加入冰，将混合物搅拌1小时。分离有机相，用10％含水硫酸(4x)和水(1x)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤。滤液经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱。将所得溶液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，为无色的油，4.3g，收率69％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.27(d，3H)，2.43(s，3H)，3.23(s，3H)，3.37(m，2H)，4.70(m，1H)，7.32(d，2H)，7.80(d，2H).LRMS：m/z 262.0(MNH4 +)
制备例82
(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑-4-基]丙酸甲酯
Figure A0181313101351
向(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(1.08g，4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液加入碳酸铯(1.95g，6mmol)和1-溴-4，4，4-三氟丁烷(954mg，5mmol)，将反应在70℃下搅拌3小时。在减压下浓缩冷却的混合物，使残余物在乙酸乙酯(150ml)与水(50ml)之间分配。分离各层，将有机相干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用环己烷∶乙酸乙酯的洗脱梯度(100∶0至0∶100)，得到标题化合物，为油状物，840mg，收率55％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H)，2.01(m，4H)，3.01(m，2H)，3.68(s，3H)，3.98(t，2H)，4.57(m，1H)，5.84(m，1H)，6.66(s，1H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z 380.3(MH+)[α]D＝-0.81(c0.148，甲醇))
制备例83
(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸甲酯
按照类似于制备例82所述方法，但是使用甲醇∶乙酸乙酯(10∶90)作为柱洗脱剂，从(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯和5-(氯甲基)-1，3-噻唑盐酸盐(EP 373891)得到标题化合物，为油状物，收率20％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H)，3.03(m，2H)，3.65(s，3H)，4.55(m，1H)，5.22(s，2H)，5.86(m，1H)，6.78(s，1H)，7.01(s，1H)，7.50(s，1H)，8.80(s，1H).LRMS：m/z 367.1(MH+)
制备例84
(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-{1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸甲酯
按照类似于制备例82所述方法，但是使用甲醇∶乙酸乙酯作为柱洗脱剂，从(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯和2-(2-溴甲基)吡啶氢溴酸盐(J.Het.Chem.1973，10，39)得到标题化合物，收率16％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H)，2.95(m，1H)，3.03(m，1H)，3.18(t，2H)，3.65(s，3H)，4.32(t，2H)，4.50(m，1H)，5.80(m，1H)，6.58(s，1H)，6.95(d，1H)，7.15(m，1H)，7.20(s，1H)，7.58(m，1H)，8.58(d，1H).-RMS：m/z 375.2(MH+)
制备例85
(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
向(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯(2.69g，10mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液加入苯基代硼酸(2.44g，20mmol)、乙酸铜(2.72g，15mmol)、4A分子筛(3g)和吡啶(1.62ml，20mmol)，将反应混合物在室温下搅拌，同时通入压缩空气达2天。加入乙二胺四乙酸(5g，17mmol)在饱和碳酸氢钠溶液(200ml)中的溶液，将混合物在室温下搅拌20分钟。分离各相，含水层用二氯甲烷萃取(2×100ml)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。使残余物与甲苯(300ml)共沸，然后经过硅胶柱色谱纯化，使用戊烷∶乙酸乙酯的洗脱梯度(100∶0至40∶60)，得到标题化合物，为黄色胶状物，1.87g，收率52％。H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42(s，9H)，3.05-3.19(m，2H)，3.72(s，3H)，4.60m，1H)，5.84(m，1H)，7.04(s，1H)，7.36(m，3H)，7.46(m，2H)，7.78(s，1H).RMS：m/z 346.1(MH+)
分析实测值：C，60.59；H，6.56；N，11.57.C18H23N3O4·0.75H2O  需要C，60.24；H，6.88；N，11.71％.α]D＝+10.64(c0.126，甲醇)
制备例86
(2S)-2-氨基-3-[1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑-4-基]丙酸甲酯二盐酸盐
在冰冷却的烧瓶内，向来自制备例82的被保护的胺(830mg，2.19mmol)加入4M盐酸的二噁烷(5ml)溶液。使溶液温热至室温，搅拌3小时。在减压下浓缩混合物，使残余物与乙酸乙酯共沸(3×100ml)，然后真空干燥，以定量收率得到标题化合物，为白色泡沫。1H-NMR(D2O，400MHz)δ：2.00-2.19(m，4H)，3.28(m，2H)，3.70(s，3H)，4.17(t，2H)，4.37(t，1H)，7.40(s，1H)，8.62(s，1H).-RMS：m/z 280.1(MH+)α]D＝+14.60(c0.1，甲醇)
制备例87
(2S)-2-氨基-3-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯二盐酸盐
按照类似于制备例86所述操作，从来自制备例85的被保护的胺开始，在用二乙醚研制后，得到标题化合物，为黄色固体，收率90％。H-NMR(D2O，400MHz)δ：3.40(m，2H)，3.77(s，3H)，4.42(t，1H)，7.50(m，5H)，7.77(s，1H)，9.00(s，1H).-RMS：m/z 246(MH+)
分析实测值：C，47.86；H，5.51；N，12.61.C13H17N3O2Cl2·1.0H2O需要C，47.72；H，5.54；N，12.84％.α]D＝+12.55(c0.11，甲醇)
制备例88
(2S)-2-氨基-3-[1-(1，3-噻唑-5-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸甲酯二盐酸盐
在冰冷却的烧瓶内，向来自制备例83的被保护的胺(1.3g，3.5mmol)加入4M盐酸的二噁烷(6ml)溶液。然后加入水(5ml)，再加入浓盐酸，将溶液在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，与乙醇共沸，得到标题化合物，1.2g，收率100％。H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：3.30-3.46(m，2H)，3.81(s，3H)，4.43(m，1H)，5.62s，2H)，7.63(s，1H)，7.95(s，1H)，9.10(s，1H)，9.18(s，1H).RMS：m/z 267.0(MH+)α]D＝+14.60(c0.1，甲醇)
制备例89
(2S)-2-氨基-3-{1-[2-(2-吡啶基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸甲酯二盐酸盐
Figure A0181313101401
按照制备例88所述操作，从来自制备例84的被保护的胺得到标题化合物，为胶状物，收率95％。H-NMR(D2O，400MHz)δ：3.30(m，2H)，3.58(m，4H)，3.70(s，3H)，4.36(m，1H)，7.40(s，1H)，7.78(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.61(m，2H).-RMS：m/z 275.1(MH+)
制备例90
(2S)-2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
向N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(637mg，4mmol)的甲醇(10ml)溶液加入(2S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯二盐酸盐(1.06g，4mmol)、乙酸钠(1.3g，16mmol)和4A分子筛(500mg)，将溶液搅拌10分钟。然后加入氰基硼氢化钠(1.3g，16mmol)，将反应在室温下搅拌72小时。加入2M盐酸(2ml)和水(50ml)，溶液然后用饱和碳酸氢钠溶液碱化。混合物用乙酸乙酯萃取(5×100ml)，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺的洗脱梯度(100∶0∶0至96∶2∶2)，得到标题化合物，为无色的油，220mg，收率17％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.41(s，9H)，2.62(m，1H)，2.77-2.86(m，2H)，2.98(dd，1H)，3.18(m，2H)，3.60(m，4H)，3.70(s，3H)，5.38(m，1H)，6.63(s，1H)，7.34(s，1H).LRMS：m/z 327.2(MH+)[α]D＝-1.48(c0.108，甲醇)
制备例91
(2S)-2-({2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}氨基)-3-[1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑-4-基]丙酸甲酯
Figure A0181313101411
向来自制备例86的胺(780mg，2.2mmol)的甲醇(5ml)溶液加入4A分子筛(500mg)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，2.2mmol)，将混合物搅拌20分钟。加入氰基硼氢化钠(276mg，4.4mmol)，将反应在室温下搅拌18小时。加入2M盐酸(5ml)，混合物然后用碳酸氢钠溶液中和，通过Arbocel过滤。在减压下浓缩滤液，使残余物在乙酸乙酯(100ml)与水(20ml)之间分配。分离各层，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶甲醇的洗脱梯度(100∶0至90∶10)，得到标题化合物，为无色的油，300mg，收率32％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.42(s，9H)，2.02(m，4H)，2.62(m，1H)，2.78-2.92(m，2H)，2.98(dd，1H)，3.18(m，2H)，3.60(t，1H)，3.68(s，3H)，3.98(t，2H)，5.40(m，1H)，6.70(s，1H)，7.38(s，1H).LRMS：m/z 423.2(MH+)[α]D＝+2.0(c0.1，甲醇)
制备例92-94
按照类似于制备例91所述操作，从适当的胺(制备例87-89)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯制备下列通式化合物：
Figure A0181313101431
1＝产物进一步经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺(90∶5∶5)作为洗脱剂。
2＝产物另外经过反相聚苯乙烯凝胶柱色谱纯化，使用水∶甲醇(100∶0至0∶100)作为洗脱剂
制备例95
(7S)-2-苄基-6-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-7-(甲氧羰基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-c]嘧啶-2-鎓溴化物
向制备例48化合物(270mg，0.8mmol)的乙腈(5ml)溶液加入苄基溴(119μl，1mmol)，将混合物在60℃下加热18小时。在减压下浓缩冷却的混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶甲醇的洗脱梯度(100∶0至90∶10)，得到标题化合物，299mg，收率59％。1H-NMR(DMSOd6，400MHz)δ：1.28(s，9H)，3.18(m，3H)，3.42(m，2H)，3.61(s，3H)，3.95(m，1H)，4.85(m，1H)，5.42(dd，2H)，6.94(m，1H)，7.38-7.48(m，5H)，7.64(s，1H)，10.08(s，1H).LRMS：m/z430(M+)[α]D＝+42.09(c0.096，甲醇)
制备例96
1-异戊基-1H-咪唑-4-甲醛
Figure A0181313101442
将氢化钠(20g，60％矿物油分散系，0.5mol)在四氢呋喃(300ml)中的混合物冷却至0℃，历经30分钟分批加入2-咪唑甲醛(45g，0.47mol)。一旦加入完全，将反应在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温。加入1-溴-3-甲基丁烷(60.8ml，0.5mol)和18-冠醚-6(140mg)，将反应在回流下加热18小时。加入水(400ml)使冷却的反应骤停，所得混合物用二氯甲烷萃取(共800ml)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，在减压下蒸发。残余橙色的油经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷∶甲醇的洗脱梯度(40∶60∶0至100∶0∶0至98∶0∶2)，得到标题化合物，19.6g。不纯部分进一步用Biotage硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯∶环己烷(40∶60)作为洗脱剂，得到另外11.4g标题化合物。合并这两批，得到31g标题化合物，收率41％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.90(d，6H)，1.52(m，1H)，1.63(dt，2H)，3.97(t，2H)，7.47(s，1H)，7.58(s，1H)，9.80(s，1H).LRMS：m/z 189(MNa+)
分析实测值：C，63.73；H，8.43；N，16.36.C9H14N2O；0.2H2O需要C，63.65；，8.55；N，16.50％.
制备例97
3-[羟基(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯
Figure A0181313101451
历经5分钟向冷却(-78℃)的2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.1983，48，2424；J.Chem.Soc.I，1989，721)(2.6g，13mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液滴加二异丙氨基化锂(6.5ml，2M庚烷/四氢呋喃/乙基苯溶液，13mmol)，以保持温度低于-70℃。一旦加入完全，将溶液搅拌30分钟，然后温热至-10℃，搅拌另外30分钟，然后冷却至-78℃。滴加来自制备例96的醛(1.66g，10mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液，以保持温度低于-70℃，一旦加入完全，将反应搅拌30分钟。加入饱和氯化铵溶液(30ml)，使混合物温热至室温，然后在水与乙酸乙酯之间分配。分离各层，含水相用乙酸乙酯萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。所得黄色的油经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶二乙胺∶甲醇的洗脱梯度(100∶0∶0至88∶6∶6)，得到标题化合物，1.1g，收率30％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.90(d，6H)，1.46-1.64(m，13H)，1.76(m，3H)，2.98(m，1H)，3.52 (m，1H)，3.74(m，1H)，3.84(t，2H)，4.08，4.90(2xm，1H)，4.58，5.34(2xm，1H)，6.85(2xs，1H)，7.35(2xs，1H).LRMS：m/z 388(MNa+)
制备例98
3-[羟基(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-2-哌啶酮
Figure A0181313101461
按照制备例97所述操作，从来自制备例96的醛和1-甲基-2-哌啶酮得到标题化合物，收率67％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.88(2xd，6H)，1.35-1.82(m，7H)，2.67，2.81(m，1H)，2.88，2.94(2xs，3H)，3.18，3.22(m，2H)，3.84(t，2H)，4.78(m，1H)，5.04(m，1H)，6.83(2xs，1H)，7.32(2xs，1H).LRMS：m/z 302(MNa+)
制备例99
3-[羟基(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯
Figure A0181313101471
在氮下，历经1小时向冷却(-75℃)的2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.1983，48，2424；J.Chem.Soc.I，989，721)(48.7g，244mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液滴加双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂(244ml，1M四氢呋喃溶液，244mmol)，以保持温度低于-70℃。使混合物温热至0℃，搅拌90分钟，然后再次冷却至-75℃。历经30分钟滴加来自制备例66的咪唑(26.0g，188mmol)的四氢呋喃(86ml)溶液，一旦加入完全，将反应在-75℃下搅拌2小时。将混合物倒入15％柠檬酸水溶液(650ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。将水溶液用10％氢氧化钠碱化至pH8，用二氯甲烷萃取(3×250ml)。将这些有机萃取液干燥，在减压下浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体，54.1g。合并上述乙酸乙酯萃取液，在减压下蒸发，将残余物再次悬浮在10％柠檬酸水溶液(100ml)中。将其用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，含水相用10％氢氧化钠溶液碱化至pH8。水溶液用二氯甲烷萃取(3×50ml)，将这些有机萃取液干燥，在减压下蒸发，得到另外的产物，为淡黄色固体，22.4g。标题化合物的总收率因此是76.5g，93％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)(非对映异构体混合物)δ：0.88(t，3H)，1.52(s，9H)，1.78(m，6H)，3.00(m，1H)，3.58(m，2H)，3.74(m，1H)，3.82(t，2H)，5.38(d，1H)，6.87(s，1H)，7.38(s，1H).
制备例100
3-[羟基(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯
历经5分钟向冷却(-78℃)的2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(J.Org.Chem.1983，48，2424；J.Chem.Soc.I，1989，721)(1.99g，10mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液滴加二异丙氨基化锂(8ml，1.5M环己烷溶液，12mmol)，以保持温度低于-70℃。一旦加入完全，将溶液搅拌20分钟。缓慢加入1-三苯甲基咪唑-4-甲醛(J.Med.Chem.1977，20，721)(4.06g，12mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液，一旦加入完全，将反应在-78℃下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，使混合物温热至室温，然后在水(50ml)与乙酸乙酯(300ml)之间分配。分离各相，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，5.3g，收率99％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)(非对映异构体混合物)δ：1.50(2xs，9H)，1.60-1.81(m，4H)，3.00(m，1H)，3.58(m，1H)，3.74(m，1H)，4.10，4.90(2xm，1H)，4.62，5.40(2xm，1H)，6.80(2xs，1H)，7.14(m，6H)，7.25-7.40(m，10H).LRMS：m/z 538(MH+)
制备例101
(3E)-3-[(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-2-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯
向制备例97化合物(1.1g，3.0mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液加入三乙胺(1.25ml，9.0mmol)和甲磺酰氯(256μl，3.3mmol)，将反应在室温下搅拌18小时。将溶液倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(300ml)萃取。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用戊烷∶乙酸乙酯(25∶75至0∶100)的洗脱梯度，得到标题化合物，为白色固体，430mg，收率41％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.92(d，6H)，1.52(s，9H)，1.56(m，1H)，1.64(m，2H)，1.88(m，2H)，3.03(t，2H)，3.73(dd，2H)，3.92(t，2H)，7.05(s，1H)，7.45(s，1H)，7.62(s，1H).LRMS：m/z 348.1(MH+)
分析实测值：C，65.47；H，8.49；N，12.05.C19H29N3O3需要C，65.68；H，8.41；N，12.09％.
制备例102
(3E)-3-[(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-1-甲基-2-哌啶酮和(3Z)-3-[(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-1-甲基-2-哌啶酮
Figure A0181313101491
按照类似于制备例101所述操作，但是使用乙酸乙酯∶二乙胺∶甲醇(100∶0∶0至96∶2∶2)作为柱洗脱剂，从制备例98化合物得到标题化合物，为黄色固体，收率46％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(异构体混合物)：0.94(d，6H)，1.58(m，1H)，1.70(m，2H)，1.92(m，2H)，3.03(s，3H)，3.12(m，2H)，3.40(t，2H)，3.97(t，2H)，7.02(s，1H)，7.48(s，1H)，7.58(s，1H).LRMS：m/z262(MH+)
制备例103
(3E)-2-氧代-3-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯和(3Z)-2-氧代-3-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
Figure A0181313101501
向冰冷却的制备例100化合物(5.3g，10.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入三乙胺(2.78ml，20.0mmol)和甲磺酰氯(773μl，10.0mmol)，将反应在室温下搅拌18小时，在回流下搅拌另外4小时。在减压下浓缩冷却的溶液，残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用甲苯∶乙酸乙酯的洗脱梯度(100∶0至20∶80)，得到标题化合物，2.6g，收率50％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(异构体混合物)：1.54(2xs，9H)，1.85(m，2H)，3.00(t，2H)，3.68(t，2H)，6.99(s，1H)，7.10(m，6H)，7.30(m，9H)，7.44(s，1H)，7.58(s，1H).LRMS：m/z 520.1(MH+)
分析实测值：C，76.40；H，6.51；N，7.85.C33H33N3O3需要C，76.28；H，6.40；N，8.09％.
制备例104
(2E)-2-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙基}-3-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯酸
向制备例53化合物(455g，1.42M)的四氢呋喃(2.275L)溶液加入氢氧化钠(171.3g，4.28M)的水(4.55L)溶液，将反应在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩混合物，除去四氢呋喃，其余水溶液用冰乙酸调至pH5。将所得沉淀在冰浴中造粒1小时，然后过滤，用水洗涤，真空干燥。使该固体从异丙醇和水中重结晶，得到标题化合物，为白色固体，304g，收率63％。1H-NMR(DMSOd6，400MHz)δ：0.81(t，3H)，1.38(s，9H)，1.56(m，2H)，1.74(m，2H)，2.75(t，2H)，2.93(m；2H)，3.95(t，2H)，6.97(bs，1H)，7.37(s，1H)，7.52(s，1H)，7.76(s，1H)，12.02(bs，1H).
制备例105
(±)-叔丁基3-[(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-氧代-1-哌啶羧酸酯
将来自制备例101的烯烃(430mg，1.25mmol)与10％披钯碳(Degussa101)(100mg)在乙醇(10ml)中的混合物在60psi和室温下氢化18小时。将混合物通过Arbocel过滤，用乙醇充分洗涤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物，为无色的油，420mg，收率97％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.89(d，6H)，1.50(m，10H)，1.62(m，4H)，1.78(m，1H)，1.98(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.77(m，1H)，3.15(dd， 1H)，3.54(m，1H)，3.70(m，1H)，3.81(t，2H)，6.68(s，1H)，7.30(s，1H).LRMS：m/z 350(MH+)
制备例106
(±)-3-[(1-异戊基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-甲基-2-哌啶酮
按照类似于制备例105所述操作，从来自制备例102的烯烃得到标题化合物，为无色的油，收率24％，但是产物另外经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶二乙胺∶甲醇的洗脱梯度(100∶0∶0至90∶5∶5)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.94(d，6H)，1.55(m，1H)，1.62(m，3H)，1.75(m，2H)，1.86(m，1H)，2.60(m，1H)，2.73(dd，1H)，2.94(s，3H)，3.22(m，3H)，3.85(t，2H)，6.69(s，1H)，7.35(s，1H).LRMS：m/z 264(MH+)
制备例107
(±)-叔丁基3-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1-哌啶羧酸酯
Figure A0181313101522
将来自制备例103的烯烃(2.4g，4.6mmol)与10％披钯碳(Degussa101)(200mg)在乙醇(400ml)中的混合物在50℃和60psi下氢化18小时。TLC分析显示原料仍然存在，因此加入另外的10％披钯碳(Degussa101)(100mg)，将混合物氢化另外72小时。将混合物通过Arbocel过滤，在减压下浓缩滤液。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇的洗脱梯度(100∶0∶0至0∶100∶0至0∶90∶10)，得到标题化合物，为固体，1.2g，收率93％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.46-1.62(m，10H)，1.81(m，2H)，1.98(m，1H)，2.66(m，1H)，2.95(m，2H)，3.55(m，1H)，3.78(m，1H)，6.80(s，1H)，7.24(s，1H)，7.50(s，1H).LRMS：m/z 280(MH+)
制备例108
(±)-叔丁基2-氧代-3-[(1-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1-哌啶羧酸酯
向来自制备例107的咪唑(419mg，1.5mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入苯基代硼酸(366mg，3mmol)、4A分子筛(1g)、乙酸铜(408mg，2.25mmol)和吡啶(243μl，3mmol)，在慢速压缩空气流的存在下将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后停止气流，将反应在室温下搅拌另外18小时。加入乙二胺四乙酸(2g)在碳酸氢钠水溶液(10ml)中的溶液，将混合物搅拌10分钟，然后用二氯甲烷(100ml)稀释。分离各层，将有机相干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯∶戊烷的洗脱梯度(50∶50至80∶20)，得到标题化合物，为胶状物，253mg，收率47％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.52(s，9H)，1.81(m，2H)，2.05(m，1H)，2.78-2.90(m，2H)，3.22(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.77(m，2H)，7.11(s，1H)，7.36(m，3H)，7.42(m，2H)，7.77(s，1H).LRMS：m/z 356.1(MH+)
制备例109
(±)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸
Figure A0181313101532
将制备例104化合物(302g，0.895M)与5％披钯碳(30g)在乙醇(3.0L)中的混合物在60psi和60℃下氢化18小时。将冷却的反应通过Arbocel过滤，在减压下蒸发滤液，得到无色的油。使其从乙酸乙酯和戊烷中结晶，得到标题化合物，为白色固体，291.7g，收率96％。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.90(t，3H)，1.42(m，10H)，1.58(m，2H)，1.66-1.86(m，3H)，2.70(m，1H)，2.83(d，2H)，3.10(m，2H)，3.84(t，2H)，4.63(bs，1H)，6.68(s，1H)，7.49(s，1H).
制备例110
(2S)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(1-丙基-1H-咪唑-4-基)甲基]戊酸与奎尼丁
在压力容器内，将来自制备例104的酸(20g，59mmol)、奎尼丁(19.23g，59mmol)与甲醇(160ml)的混合物用氮净化，然后通入氢至3psi压力。将容器加热至60℃，加入[(R)-iPrFerroLANE Rh(COD)]BF4(Chirotech Technology Limited)(9.8mg，0.012mmol)的脱氧甲醇(1ml)溶液，将反应混合物在145psi下氢化40小时。在减压下浓缩冷却的溶液，将粗产物溶于乙酸乙酯，温热至60℃。一旦在搅拌下冷却至室温，即出现沉淀，过滤固体，真空干燥，得到标题化合物，29.8g，收率76％(CE测定94％ee)。
制备例110标题化合物的替代合成方法
将来自制备例109的酸(50g，147mmol)与奎尼丁(47.8g，147mmol)在乙酸乙酯(1.75L)中的混合物在50℃蒸汽浴上加热，直至得到溶液。使溶液温热至60℃，除去热源，使溶液冷却，然后在室温下搅拌18小时。过滤所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在80℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体，45.1g，收率46％。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：0.83(t，3H)，1.10-1.20(m，1H)，1.40(s，9H)，1.45-1.62(m，5H)，1.65-1.80(m，4H)，1.88(m，1H)，2.37(m，1H)，2.50-2.64(m，3H)，2.84(m，1H)，3.00-3.14(m，3H)，2.21(m，1H)，3.39(m，1H)，3.80(m，2H)，3.96(m，4H)，5.17-5.25(m，2H)，5.91(m，1H)，6.07-6.18(m，1H)，6.89(s，1H)，7.38(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.57(s，1H)，7.76(d，1H)，7.98(d，1H)，8.72(d，1H).LRMS：m/z 340(MH+)，325(奎尼丁H+)
分析实测值：C，65.82；H，8.17；N，10.32.C37H53N5O6·0.5H2O需要66.05；H.8.09；N，10.41％.[α]D＝+121.36(c0.15，甲醇)

Claims (59)

1、式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物
其中：
X是N或CH；
n是0至3；
R1是：
a)直链或支链C1-6烷基，
b)直链或支链C1-6链烯基，
c)直链或支链C1-6炔基，
d)杂环，
e)芳族杂环，
f)芳基，
g)氢，
所述基团(a)、(b)和(c)可选地进一步被C3-7环烷基、芳基、芳族杂环、杂环、OR11、NR11R12、S(O)pR11、OC(O)R11、CO2R11、CONR11R12、SO2NR11R12、卤素和NHSO2R11取代，
其中R1可以连接在咪唑环上的任意位置；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基，可选地进一步被OR11、卤素取代，或者
其中R2和R3可以连接构成一条链，所述链是C2-6亚烷基；
R4是氢、C1-6烷基，可选地进一步被C3-7环烷基、芳基、OR11、卤素和R11取代，或者
其中R4和R10可以连接构成一条链，其中所述链是C1-4亚烷基，可选地进一步被OR11、卤素和R11取代；
R5和R6选自氢、芳基、C1-6烷基，所述烷基可选地进一步被C3-7环烷基、芳族杂环、杂环、芳基、OR11、R11和卤素取代，或者
其中R10和R5或R6之一可以连接构成一条链，其中所述链是C1-3亚烷基，可选地进一步被OR11、卤素、R11和芳基取代，或者
其中R5和R6可以连接构成一条链，其中所述链是C2-6亚烷基；
R7和R8独立地选自氢、C1-6烷基，可选地进一步被OR11、卤素、芳基和R11取代，或者
其中R7和R8可以连接构成一条链，其中所述链是C2-6亚烷基；
R9和R10独立地选自氢、C(NR11)NR11R12、C1-6烷基，所述烷基可选地被OR11、卤素、芳基和R11取代，或者
其中R9和R10可以连接构成一条链，其中所述链是C2-6亚烷基，
R11和R12各自独立地选自氢或C1-6烷基，或者当构成NR11R12部分时，R11和R12也可以连接构成一条链，其中所述链是C2-6亚烷基；
p是0、1或2；
其中：
芳基被定义为6-14元芳族杂环，可选地进一步被R11、卤素、OR11、NR11R12、NR11CO2R12、CO2R11、NR11SO2R12、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、SO2NR11R12、C(O)NR11R12取代；
芳族杂环被定义为5-7元环，含有1-3个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述杂环基可选地被OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12取代；
杂环被定义为3-8元环，含有1-3个杂原子，各自独立地选自O、S和N，所述环是饱和的或部分饱和的，所述杂环基可选地被OR11、NR11R12、CO2R11、NR11CO2R12、R11、卤素、CN、卤代烷基、O(卤代烷基)、S(O)pR11、OC(O)R11、NR11SO2R12、SO2NR11R12、C(O)NR11R12取代。
2、如权利要求1所要求保护的式(I)化合物，其中该化合物具有式(IA)或(IB)化合物的立体化学
3、如权利要求2所要求保护的式(IA)化合物。
4、如权利要求1-3任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中该咪唑是1，4-二取代的，其中R1基团是与N1连接的。
5、如权利要求1-3任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中该咪唑是2，4-二取代的，其中R1基团是与C4连接的。
6、如权利要求1-5任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R1是芳基、C1-6链烯基或C1-6烷基，其中所述烷基可选地被一个或多个选自CO2R11、OR11、芳基、C3-7环烷基、NHSO2R11、卤素、芳族杂环的基团取代。
7、如权利要求1-6任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R1是C1-3烷基。
8、如权利要求1-7任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R2和R3是氢。
9、如权利要求1-8任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R4独立地选自氢和C1-3烷基；或者其中R4和R10可以连接构成一条链，所述链是C2-3亚烷基。
10、如权利要求1-9任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R4是氢。
11、如权利要求1-10任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R5和R6优选独立地选自氢和C1-6烷基，所述烷基可选地被苯基取代；或者其中R5和R10可以连接构成一条链，所述链是C1-3亚烷基。
12、如权利要求1-11任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R5和R6是氢。
13、如权利要求1-12任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R7和R8独立地选自氢和C1-6烷基。
14、如权利要求1-13任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R7和R8是氢。
15、如权利要求1-14任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R9和R10独立地选自氢和C1-3烷基；或者其中R10和R4可以连接构成一条链，所述链是C2-3亚烷基。
16、如权利要求1-15任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R9和R10是氢。
17、如权利要求1-16任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R11和R12独立地选自氢和C1-6烷基。
18、如权利要求1-17任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中R11和R12独立地选自氢和CH3。
19、如权利要求1-18任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中X是CH。
20、如权利要求1-19任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中n是0。
21、如权利要求1-20任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中芳基是苯基。
22、如权利要求1-21任意一项所要求保护的式(I)化合物，其中芳族杂环被定义为5-6元环，含有1-2个杂原子，各自独立地选自O、S和N。
23、式(II)和(III)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X是如权利要求1-22任意一项所述的，R9和R10是如权利要求1-22任意一项所述的，或者另外一个或两个基团可以是适合的氮保护基团，R13是适当的氧保护基团。
24、式(XXIII)和(XXIV)化合物
其中R1、R3、R5、R6、R7、R8、R10和Z是如权利要求1-22任意一项所述的，R4是氢，X是CH，R9是如权利要求1-22任意一项所述的，或者是适当的氮保护基团。
25、根据权利要求2-22任意一项的式(IA)或(IB)化合物的制备方法，包含下列步骤：
其中R1、R3、R5、R6、R7和R8是如权利要求1-22任意一项所述的，R4是氢，n是0，X是CH，R9是如权利要求1-22任意一项所述的，或者是适当的氮保护基团，
得到式(XXIV)化合物
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n、X和R9定义同上，R10是氢；
b)氢化所得式(XXIV)化合物；然后
c)拆分对映异构混合物，得到式(IA)和(IB)化合物；然后
d)当R9是氮保护基团时，可选地除去该氮保护基团；
e)可选地转化所述式(IA)或(IB)化合物为其药学上可接受的盐。
26、如权利要求25所要求保护的方法，其中所述氢化作用是不对称的氢化作用。
27、药物组合物，包含如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物和药学上可接受的稀释剂或载体。
28、用作药物的如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
29、TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，该药物用于治疗或预防选自如下的疾病：血栓形成、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕、癌症、纤维变性疾病、炎性疾病和受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病。
30、如权利要求29所要求保护的用途，其中该TAFIa抑制剂是如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
31、如权利要求29或30任意一项所要求保护的用途，其中该疾病是血栓形成性疾病，选自心肌梗塞、深静脉血栓形成、中风、青年中风、脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、外周血管疾病、绞痛和其他形式的急性冠状综合征、播散性血管内凝血、脓毒病、肺栓塞、继发于心律失常的栓子事件和手术再血管化或干预后的心血管事件预防。
32、如权利要求29和30任意一项所要求保护的用途，其中该疾病是动脉粥样硬化。
33、如权利要求29和30任意一项所要求保护的用途，其中该疾病是粘连或皮肤瘢痕。
34、如权利要求29和30任意一项所要求保护的用途，其中该疾病是癌症。
35、如权利要求29和30任意一项所要求保护的用途，其中该疾病是纤维变性疾病，选自囊性纤维变性、肺纤维变性疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维肌性发育异常、纤维变性肺疾病、眼科手术期间眼中纤维蛋白沉积和关节炎。
36、如权利要求29和30任意一项所要求保护的用途，其中该疾病是炎性疾病和神经变性疾病，前者选自气喘、关节炎、子宫内膜异位、炎性肠疾病、牛皮癣和特应性皮炎，后者选自阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
37、如权利要求29和30任意一项所要求保护的用途，其中该疾病是受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病，选自高血压、绞痛、心衰、肺性高血压、肾衰和器官衰竭。
38、TAFIa抑制剂在药物制备中的用途，其与抗血栓形成剂组合用于治疗血栓形成。
39、如权利要求38所要求保护的用途，其中该TAFIa抑制剂是如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
40、如权利要求38和39任意一项所要求保护的用途，其中该抗血栓形成剂是促纤维蛋白溶解剂。
41、如权利要求38、39和40任意一项所要求保护的用途，其中该抗血栓形成剂是重组组织纤溶酶原激活物(tPA)。
42、治疗或预防血栓形成、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕、癌症、纤维变性疾病、炎性疾病和受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的TAFIa抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
43、治疗或预防血栓形成、动脉粥样硬化、粘连、皮肤瘢痕、癌症、纤维变性疾病、炎性疾病和受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物。
44、如权利要求42和43任意一项所要求保护的方法，其中该疾病是血栓形成性疾病，选自心肌梗塞、深静脉血栓形成、中风、青年中风、脑梗塞、脑血栓形成、脑栓塞、外周血管疾病、绞痛和其他形式的急性冠状综合征、播散性血管内凝血、脓毒病、肺栓塞、继发于心律失常的栓子事件和手术再血管化或干预后的心血管事件预防。
45、如权利要求42和43任意一项所要求保护的方法，其中该疾病是粘连或皮肤瘢痕。
46、如权利要求42和43任意一项所要求保护的方法，其中该疾病是动脉粥样硬化。
47、如权利要求42和43任意一项所要求保护的方法，其中该疾病是癌症。
48、如权利要求42和43任意一项所要求保护的方法，其中该疾病是纤维变性疾病，选自囊性纤维变性、肺纤维变性疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、纤维肌性发育异常、纤维变性肺疾病、眼科手术期间眼中纤维蛋白沉积和关节炎。
49、如权利要求42和43任意一项所要求保护的方法，其中该疾病是炎性疾病和神经变性疾病，前者选自气喘、关节炎、子宫内膜异位、炎性肠疾病、牛皮癣和特应性皮炎，后者选自阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
50、如权利要求42和43任意一项所要求保护的方法，其中该疾病是受益于保持或增强体内缓激肽水平的那些疾病，选自高血压、绞痛、心衰、肺性高血压、肾衰和器官衰竭。
51、治疗或预防血栓形成的方法，该方法包含对需要这类治疗的患者给以治疗有效量的TAFIa抑制剂与抗血栓形成剂的组合。
52、如权利要求51所要求保护的方法，其中该TAFIa抑制剂是如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
53、如权利要求51和52任意一项所要求保护的方法，其中该抗血栓形成剂是促纤维蛋白溶解剂。
54、如权利要求51、52和53任意一项所要求保护的方法，其中该抗血栓形成剂是重组组织纤溶酶原激活物(tPA)。
55、TAFIa抑制剂和/或TAFI抑制剂作为血管内药具包衣的用途。
56、如权利要求55所要求保护的用途，其中该TAFIa抑制剂是如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物。
57、涂有TAFIa抑制剂的血管内药具。
58、如权利要求57所要求保护的血管内药具，其中该TAFIa抑制剂是如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物。
59、试剂盒，包含
a)组合物，包含如权利要求1-22任意一项所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物，和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)组合物，包含抗血栓形成剂和药学上可接受的稀释剂或载体；和
c)容器。
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