CN1708493A - 选择的cgrp拮抗剂、其制法及作为药物的用途 - Google Patents

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亚历山大·德雷尔
埃克哈特·鲍尔
马库斯·欣德勒
柯尔斯藤·阿恩特
亨里·杜兹
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Abstract

本发明是关于如下通式的CGRP拮抗剂其中A，U，V，W，X及R1至R3均如权利要求1中所定义，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，及其盐以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机酸类的生理学上可接受的盐，含有这些化合物的药物，其用途，及其制法。

Description

选择的CGRP拮抗剂、其制法及作为药物的用途
所属技术领域
本发明是关于如下通式的CGRP拮抗剂
Figure A20038010200400361
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，及其盐以及该盐的水合物，特别是其与无机或有机的酸类的生理学上可接受的盐，含有这些化合物的药物，其用途，及其制法。
发明内容
在上文通式(I)中，在第一个实施方案中
A表示氧或硫原子、苯基磺酰基亚氨基或氰基亚氨基，
X表示氧或硫原子、视情况被C1-6-烷基取代的亚氨基或视情况被C1-6-烷基取代的亚甲基，
U表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
V表示氯或溴原子、氨基、甲氨基或羟基，
W表示氢、氟、氯、溴或碘原子，二氟-或三氟甲基，
R1表示饱和、单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧代-硫二氮杂杂环基团，
其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，
含有一或两个邻接氮原子的羰基或硫代羰基，
可在其中一个氮原子处被烷基取代，可在一个或在两个碳原子处，被烷基，被苯基、苯基甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，而取代基可相同或不同，且
同时其中一个上文所提及的不饱和杂环中的一个烯烃双键，可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、1，3-噁唑、噻吩基、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉环上，稠合至视情况在氮原子处被烷基取代的1H-喹啉-2-酮环上，或稠合至咪唑或N-甲基咪唑环上，或者其中一个上文所提及不饱和杂环的两个烯烃双键也可各稠合至苯环，
同时在R1中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基，以及苯并-、噻吩并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，在碳骨架中可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、二氟甲基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰基、乙酰氨基、丙酰基氨基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
R2表示氢原子，
苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被环己基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-吗啉基、六氢-1H-1-氮杂基、[双-(2-羟乙基)]氨基、4-烷基-1-哌嗪基或4-(ω-羟基-C2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，
苯基或吡啶基，
同时上文所提及的杂环基团与苯基另外可在碳骨架中被氟、氯、溴或碘
原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、甲基磺酰基氧基、
二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子，或视情况被苯基或吡啶基取代的C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至在R2中所含的烷基，或在R2中所含的苯基或吡啶基环，且与其所结合的氮原子形成环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5为一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0、1或2，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、氨基、烷氨基、环烷氨基、二烷氨基、N-(环烷基)-烷氨基、二环烷基氨基、羟基、烷基、环烷基、氨基-C2-7-烷基、烷氨基-C2-7-烷基、二烷氨基-C2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、烷羰基、烷基磺酰基、烷羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷羰基-N-烷氨基、N-烷基磺酰基-N-烷氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、环烷氨基羰基氨基、二环烷基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基烷基、烷氨基羰基烷基、二烷氨基羰基烷基、氨基羰基氨基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基或羧基烷基，
或若Y1不表示氮原子，则为羧基、氨基甲基、烷氨基甲基或二烷氨基甲基，
苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其可各在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(二烷氨基)烷基、ω-(二烷氨基)羟烷基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
饱和或单-或多不饱和的4-至10-员氮环烷基，5-至10-员氧氮杂-、硫氮杂、二氮杂-或三氮杂环烷基，6-至10-员氮杂双环并-或二氮杂双环烷基、1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基、1-烷基-4-哌啶基氨基、1-烷基-4-哌啶氨基羰基或1-烷基-4-哌啶基氨基磺酰基，
同时上文所提及的单-与双环状杂环是通过氮或碳原子结合，在上文所提及的单-与双环的杂环中的亚甲基可被羰基或磺酰基置换，在上文所提及的单-与双环的杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所提及的单-与双环的杂环以及1-烷基-4-哌啶基羰基-与4-烷基-1-哌嗪基羰基，在环中可被C1-7-烷基单或多取代，及/或
被苄基、烷酰基、二烷氨基、笨基羰基、吡啶基羰基、羧基、羧基烷酰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基或环烷基烷基单取代，或被视情况在环中经烷基取代的环烷基羰基、氮杂环烷基羰基、二氮杂环烷基羰基或氧氮杂环烷基羰基取代，
同时在这些取代基中所含的脂环族部分各包含3至10个环员，且
杂脂环族部分各包含4至10个环员，及
在上述基团中包含的苯基与吡啶基可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
R5表示氢原子，
C1-4-烷基，其中直链烷基可在ω位置被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、烷氨基、二烷氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基或六氢-1H-1-一氮杂基取代，烷氧羰基、氰基或氨基羰基，或若Y1表示氮原子，则亦为一对自由电子，
或若Y1不表示氮原子，则也为氟原子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示4-至7-员环脂族环，其中一或两个亚甲基可被-NH-或N(烷基)-基团替代，且一或两个另外的亚甲基可被羰基替代，
同时在上文所提及基团R4内所结合至氮原子的氢原子可被保护基替代，
R6与R7，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基或二烷氨基，或若Y1不表示氮原子，则也为氟原子，及
R8与R9，其可相同或不同，各表示氢原子或C1-3-烷基、羧基或C1-3-烷氧羰基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基与烷氧基以及在其他所述基团内所存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，同时各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
所有上文所提及的环烷基以及在其他所述基团存在的环烷基，除非另有述及，否则可包含3至10个碳原子，而各亚甲基可被至多2个氟原子取代，
所有上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，及
于前文及随后定义中提及的所谓保护基，是指由肽化学中所熟悉的保护基，特别是
在烷氧基部分具有1至3个碳原子的苯基烷氧羰基，该基团视情况在苯基核中被卤原子，被硝基或苯基，或被一或两个甲氧基取代，
例如苄氧羰基、2-硝基-苄氧羰基、4-硝基-苄氧羰基、4-甲氧基-苄氧羰基、2-氯-苄氧羰基、3-氯-苄氧羰基、4-氯-苄氧羰基、4-联苯基-α，α-二甲基-苄氧羰基或3，5-二甲氧基-α，α-二甲基-苄氧羰基，
烷氧羰基，在烷基部分具有总计1至5个碳原子，
例如，甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧羰基、正-丁氧基羰基、1-甲基丙氧羰基、2-甲基丙氧基-羰基或叔丁氧羰基，
烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-(1，1-二甲基乙氧基)羰基或9-芴基甲氧羰基，或甲酰基、乙酰基或三氟乙酰基。
本发明的第二个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中A，U，V，W，X，R2及R3均如前文第一实施方案中所述定义，且R1表示单-或二不饱和5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂杂环基团，
其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，
含有一或两个邻接氮原子的羰基，
可在碳原子处被苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基取代，且
其中一个上文所提及不饱和杂环中之一的烯烃双键可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、噻吩基或喹啉环，或稠合至视情况在氮原子处被甲基取代的1H-喹啉-2-酮环，
同时在R1中所包含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、
1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基，以及苯并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，在碳骨架中可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷基-氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
同时上文所述的烷基或在上述基团中所含的烷基，除非另有述及，否则含有1至7个碳原子，且可为支链或直链，同时各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，及
上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
本发明的第三个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中A，U，V，W，X，R2及R3均如第一个实施方案中所述定义，且R1表示单不饱和5-至7-员二氮杂或三氮杂杂环族基团，
同时上文所述的杂环是通过氮原子连结，
含有邻接氮原子的羰基，且
可另外在碳原子处被苯基取代，
且同时其中一个上述不饱和杂环中的一个烯烃双键，可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环上，
同时在R1中所含的苯基以及苯并稠合杂环，在碳骨架中可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，但优选为未经取代的，或被氟、氯或溴原子，或被甲基或甲氧基单取代，
同时，除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内所存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所述的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同。
本发明的第四个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中A，U，V，W，X，R2及R3均如第一个实施方案中所述的定义，且
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂--6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基，或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及的碳骨架中的单-与双环状杂环可另外被甲氧基单取代，
同时上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
本发明的第五个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中A，U，V，W，X及R1均如第一个实施方案中所提及的定义，且R2表示氢原子，或
苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、[双-(2-羟乙基)]氨基取代，
同时上文所提及的杂环基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结到在R2中存在的烷基，或于R2中存在的苯基或吡啶基环，及与其所结合的氮原子形成5-至7-员环，或R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A20038010200400431
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、羟基、氨基、烷氨基、C3-6-环-烷氨基、N-(C3-6-环烷基)-
烷氨基或二烷氨基、烷基、三氟甲基、C3-6-环烷基、二烷氨基-C2-7-烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或N-(烷基磺酰基)-烷氨基，
或若Y1不表示氮原子，则其表示羧基或二烷氨基甲基，苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或二嗪基，其每一个可被氟、氯或溴原子，或被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
饱和的或单-或多不饱和的4-至7-员氮杂环烷基，5-至7-员氧氮杂-、二氮杂或三氮杂环烷基，7-至9-员氮杂双环或二氮杂双环烷基，1-烷基-4-哌啶基氨基或1-烷基-4-哌啶基氨基磺酰基，
同时上文所述的单-与双环的杂环是通过氮或碳原子结合，
上文所述的单-与双环的杂环的亚甲基可被羰基或磺酰基替代，
在上文所述的单-与双环的杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的亚甲基，可被一或两个氟原子取代，上文所提及的单-与双环的杂环可被一或两个C1-3-烷基取代，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，及/或
被C3-6-环烷基-C1-3-烷基、苄基、C1-4烷酰基、二-(C1-3烷基)-氨基或C1-3烷基磺酰基，被烷氧羰基、苄氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基或羧基烷基取代，
R5表示氢原子、C1-3-烷基或烷氧羰基，或
若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示5-至6-员环脂族环，其中一或两个亚甲基可被-NH或-N(甲基)基团替代，且一或两个另外的亚甲基可被羰基替代，
R6与R7，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基，及
R8与R9，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基、羧基或C1-3-烷氧羰基，
而除非另有述及，否则所有上文所述的烷基以及在其他基团内存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
本发明的第六个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中A，U，V，W，X及R1均如第一个实施方案中所提及的定义，且R2表示苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所述的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂基-3-基或2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5，-d]氮杂-6-基-基团，或R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A20038010200400451
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基、苄基或吡啶基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
羟基、羧基、甲基、三氟甲基、正-丙基、苯基、对-甲苯基、对-三氟甲基羰基-苯基、对-(3-二甲氨基丙基)-苯基、氨基、苄基、叔-丁基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基、5-氨基戊基、甲氧羰基、甲氧羰基甲基、全氢-氮杂-1-基、4-甲基-全氢-1，4二氮杂-1-基、1-甲基-1-哌啶基-4-基、4-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、4，4-二氟-1-哌啶-1-基、1-甲基-1-氮杂-双环并[3.2.1]辛-4-基或4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-1-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-苄氧羰基-哌嗪-1-基、1-乙氧羰基甲基-哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、4-二甲氨基甲基-1-苯基、2，2，2-三氟乙基-哌嗪-1-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、哌啶-1-基-甲基、1-甲基-哌啶-4-基-氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基磺酰基-N-甲氨基、N-(环戊基)-甲氨基、1，1-二氧代-λ6-异噻唑烷-2-基、2-氧代-全氢-1，3-噁嗪-3-基、环己基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-甲基-咪唑-1-基、4-甲基-咪唑-1-基、4-噻唑-2-基、2，4-二甲基-咪唑-1-基、4-咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基、1-甲基-哌啶-4-基-甲基磺酰基、1H-咪唑-4-基、4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基、4-叔-丁氧羰基甲基-哌嗪-1-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基、2-羧基-4-甲基-哌嗪-1-基、3-羧基-4-甲基-哌嗪-1-基、2-乙氧羰基-4-甲基-哌嗪-1-基、3-乙氧羰基-4-甲基-哌嗪-1-基或4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基-，
R5表示氢原子、甲基，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示1-甲基-亚哌啶-4-基、亚环己基或亚咪唑烷-2，4-二酮-5-亚基，
R6与R7于各情况中，表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9于各情况中，表示氢原子、羧基或乙氧羰基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
然而在上文所述的所有实施方案中，各有以下的化合物，其中
(i)A表示氧原子、氰基亚氨基或苯基磺酰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
U表示直链C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
V表示氨基或羟基，及
W表示氢、氯或溴原子或三氟甲基，
其具异常的重要性，
以下的化合物，其中
(ii)A表示氧原子，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
U表示甲基、乙基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，其中亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
V表示氨基或羟基，及
W表示氢、氯或溴原子或三氟甲基，
其具有特别显著重要性，及
以下化合物，其中
(iii)A表示氧原子，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
U表示三氟甲基或五氟乙基，
V表示氨基或羟基，及
W表示氢、氯或溴原子或三氟甲基，
其具有最特别显著的重要性。
本发明的第七个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中A表示氧原子、氰基亚氨基或苯基磺酰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
U表示直链C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
V表示氨基或羟基，
W表示氢、氯或溴原子或三氟甲基，
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂或三氮杂杂环族基团，
同时上文所提及的杂环是通过氮原子连结，
含有邻接氮原子的羰基，
可另外在碳原子处被苯基取代，且
其中一个上文所提及的不饱和杂环中之一个烯烃双键可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环，
同时在R1中所含的苯基以及苯并稠合杂环在碳骨架中可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，但优选为未经取代的，或被氟、氯或溴原子，或被甲基或甲氧基单取代，
R2表示氢原子，或
苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧羰基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或[双-(2-羟乙基)]氨基取代，
同时上文所述的杂环族基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至在R2中存在的烷基，或在R2中存在的苯基或吡啶基环，及与其结合的氮原子形成5-至7-员环，或R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
Figure A20038010200400481
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、羟基、氨基、烷氨基、C3-6-环-烷氨基、N-(C3-6-环烷基)-烷氨基或二烷氨基、烷基、三氟甲基、C3-6-环烷基、二烷氨基-C2-7-烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或N-(烷基磺酰基)-烷氨基，
或若Y1不表示氮原子，则其表示羧基或二烷氨基甲基，苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或二嗪基，其可在各情况中被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
饱和或单-或多不饱和4-至7-员氮环烷基，5-至7-员氧氮杂-、二氮杂-或三氮杂环烷基，7-至9-员氮杂双环-或二氮杂双环烷基，1-烷基-4-哌啶基氨基或1-烷基-4-哌啶基氨基磺酰基，
同时上文所述的单-与双环的杂环是通过氮或碳原子结合，
上文所述的单-与双环的杂环的亚甲基可被羰基或磺酰基替代，
在上文所述的单-与双环状杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所述的单-与双环的杂环可被一或两个C1-3-烷基取代，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，及/或
可被C3-6-环烷基-C1-3-烷基、苄基、C1-4-烷酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C1-3-烷基磺酰基，被烷氧羰基、苄氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基或羧基烷基取代，
R5表示氢原子、C1-3-烷基或烷氧羰基，或
若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示5-至6-员环脂族环，其中一或
两个亚甲基可被-NH或-N(甲基)基团替代，且一或两个另外的亚甲基可被一或两个羰基置换，
R6与R7，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基，及
R8与R9，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子或C1-3-烷基、羧基或C1-3-烷氧羰基，
而除非另有述及，否则上文所提及的烷基或在上述基团中所含的烷基，是含有1至7个碳原子，且可为支链或直链，且上文所提及的芳族与杂芳基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可为相同或不同。
本发明的第八个实施方案包括上文通式(I)化合物，其中
A表示氧原子，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
U表示甲基、乙基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，其中亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
V表示氨基或羟基，
W表示氢、氯或溴原子或三氟甲基，
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7-8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基，或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所述的在碳骨架中的单-与双环的杂环可另外被甲氧基单取代，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基或2-氨基-4，5，7，8-四氩-噻唑并[4，5-d]氮杂-6-基-，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示通式如下的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基、苄基或吡啶基，其可在各情况下被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
羟基、羧基、甲基、三氟甲基、正-丙基、苯基、对-甲苯基、对-三氟甲基羰基-苯基、对-(3-二甲氨基丙基)-苯基、氨基、苄基、叔-丁基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基、5-氨基戊基、甲氧羰基、甲氧羰基甲基、全氢-一氮杂-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基、1-甲基-1-哌啶基-4-基、4-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、4，4-二氟-1-哌啶-1-基、1-甲基-1-氮杂-双环并[3.2.1]辛-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-1-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-苄氧羰基-哌嗪-1-基、1-乙氧羰基甲基-哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、4-二甲氨基甲基-1-苯基、2，2，2-三氟乙基-哌嗪-1-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、哌啶-1-基-甲基、1-甲基-哌啶-4-基-氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基磺酰基-N-甲氨基、N-(环戊基)-甲氨基、1，1-二氧代-λ6-异噻唑烷-2-基、2-氧代-全氢-1，3-噁嗪-3-基、环己基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-甲基-咪唑-1-基、4-甲基-咪唑-1-基、4-噻唑-2-基、2，4-二甲基-咪唑-1-基、4-咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基、1-甲基-哌啶-4-基-甲基磺酰基、1H-咪唑-4-基、4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基、4-叔-丁氧羰基甲基-哌嗪-1-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基、2-羧基-4-甲基-哌嗪-1-基、3-羧基-4-甲基-哌嗪-1-基、2-乙氧羰基-4-甲基-哌嗪-1-基、3-乙氧羰基-4-甲基-哌嗪-1-基或4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基，
R5表示氢原子、甲基，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示1-甲基-亚哌啶-4-基、亚环己基或亚咪唑烷-2，4-二酮-5-亚基，
R6与R7于各情况中，表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9于各情况中，表示氢原子、羧基或乙氧羰基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内所存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
作为上文通式(I)的特佳化合物有以下实施例：
    结构     名称
Figure A20038010200400521
    对映体   4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸
Figure A20038010200400531
Figure A20038010200400541
    对映体   (S)-2-(4-氨基-3-三氟甲基苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶
Figure A20038010200400551
    对映体   (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二
    对映体   (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-
Figure A20038010200400591
Figure A20038010200400611
Figure A20038010200400621
    对映体   (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-氮杂-双环并
Figure A20038010200400631
    对映体   (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四
Figure A20038010200400641
    对映体   (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-
Figure A20038010200400651
Figure A20038010200400671
其对映异构体、非对映异构体及其盐，而其中以下化合物
(1)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]丁-1，4-二酮，
(2)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]丁-1，4-二酮，
(3)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(4)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(5)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(6)(1′-{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-乙酸-甲酯，
(7)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺，
(8)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]酰胺，
(9)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(10)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(11)4-[1-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]氨基}-丙酰基]哌啶-4-基]哌嗪-1-羧酸苄酯，
(12)[1′-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]氨基}-丙酰基]4，4′-联哌啶基-1-基]乙酸乙酯，
(13)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(14)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(15)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(16)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(17)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(18)[1′-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]氨基}-丙酰基)-4，4′-联哌啶基-1-基]-醋酸，
(19)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]酰胺，
(20)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(21)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(22)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(23)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(24)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(25)(S)-2-(4-氨基-3-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(26)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(27)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(28)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(29)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(30)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(31)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-全氢-氮杂-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(32)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(33)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(34)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(35)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1 -[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(36)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，-4-二酮，
(37)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-丁-1，4-二酮，
(38)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3-哌啶-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-丁-1，4-二酮，
(39)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(40)(S)-1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(41)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-二乙氨基甲基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(42)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(43)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(44)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(45)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(46)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3-全氢-氮杂-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-丁-1，4-二酮，
(47)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(48)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(49)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(7-二甲基-氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂基-3-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(50)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-二甲氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(51)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-丁-1，4-二酮，
(52)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲烷磺酰基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(53)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(9-甲基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(54)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌啶-1-基-甲基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(55)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(56)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基-N-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(57)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(58)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-二乙氨基-乙基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(59)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(环戊基-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(60)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1，1-二氧代-1，6-异噻唑烷-2-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(61)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-氧代-全氢-1，3-噁嗪-3-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(62)1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-羧酸甲酯，
(63)8-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，
(64)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-氧代-四氢咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(65)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(66)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]氮杂-6-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(67)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(68)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(69)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(70)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(71)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-咪唑-1-基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(72)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-1，2，4-三唑-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(73)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(74)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-(5-氨基-戊基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(75)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-(3-氨基甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(76)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(77)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(78)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(79)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(80)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(81)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(82)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2-氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(83)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(84)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(85)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-全氢-1，4-二氮杂-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(86)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1,4-二酮，
(87)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(88)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(89)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-全氢-氮杂-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(90)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(91)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(92)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(93)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(94)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺，
(95)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(96)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯，
 (97)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(98)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(99)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(100)2-(4-溴-3-甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(101)1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(102)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(103)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(104)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(105)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(106)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(107)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(108)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(109)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(110)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(111)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(112)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(113)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(114)2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
 其对映异构体、非对映异构体及其盐，是卓越的，及以下化合物
(1)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(2)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(3)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(4)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(5)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(6)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺，
(7)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(8)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(9)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(10)[1′-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基]-4，4′-联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯，
(114-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(12)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(13)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(14)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(15)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(16)[1′-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-4，4′-联哌啶基-1-基]-醋酸，
(17)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺，
(18)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(19)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(20)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(21)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(22)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(23)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(24)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(25)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(26)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-全氢-氮杂-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
 (27)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(28)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶基-1′基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(29)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-全氢-1，4-二氮杂-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(30)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-4-[4-(2-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(31)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(32)(S)-1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(33)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-二乙氨基甲基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(34)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(35)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(36)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶基-1-基)-丁-1，4-二酮，
(37)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(38)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(39)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲烷磺酰基-4，4′-联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(40)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(9-甲基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(41)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌啶-1-基-甲基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(42)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]丁-1，4-二酮，
(43)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基-N-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(44)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(45)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-二乙氨基-乙基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(46)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-氧代-全氢-1，3-噁嗪-3-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(47)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-氧代-四氢咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(48)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(49)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(50)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(51)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(52)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-咪唑-1-基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(53)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-1，2，4-三唑-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(54)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(55)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(56)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(57)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(58)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(59)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(60)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(61)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(62)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(63)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(64)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-全氢-1，4-二氮杂-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(65)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(66)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
 (67)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
 (68)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-全氢-氮杂-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(69)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(70)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(71)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(72)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(73)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺，
(74)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(75)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯，
(76)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(77)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(78)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(79)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(80)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(81)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(82)4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
其对映异构体、非对映异构体及其盐，是异常卓越的。
通式(I)化合物是按原则上已知的方法制成。下述方法已证实对制备本发明的通式(I)化合物是特别令人满意的：
(a)为制备通式(I)化合物，其中X表示氧原子或NH基团，且R1至R3均如前文定义，其条件是，这些R2与R3不含有自由态的羧酸官能基：
使通式(III)的哌啶类与下述碳酸衍生物反应，
式(III)中R1如前文所定义，
(i)与如下通式的碳酸衍生物反应
其中A是如前文所定义，且G表示离核性基团，优选为苯氧基、1H-咪唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-1-基、三氯基甲氧基或2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基，其条件是X表示NH基团，或
(ii)与如下通式的碳酸衍生物反应
其中A表示氧原子，且G表示离核性基团，其可相同或不同，优选为氯原子或对-硝基苯氧基或三氯基甲氧基，其条件是X表示氧原子，
及与如下通式的化合物反应
Figure A20038010200400904
其中X表示氧原子或-NH基团，且U、V、W、R2及R3均如前文所定义，其条件是，R2与R3不含有自由态的羧酸及/或其他自由态的伯或仲脂族氨基或其他自由态的羟基官能基。
基本上两步骤反应通常是以单釜方法进行，优选的，在第一步骤中，使两种成份(III)或(V)中之一与等摩尔量的通式(IV)碳酸衍生物，在适当溶剂中，于较低温度下进行反应，然后添加至少等量的其他成份(III)或(V)，并在较高温度下完成反应。与双-(三氯甲基)-碳酸酯的反应优选在有至少2当量(基于双-(三氯甲基)-碳酸酯)的叔碱存在下进行，例如三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、1，5-二氮杂双环并-[4.3.0]-壬-5-烯、1，4-二氮杂双环并[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环并-[5.4.0]-十一-7-烯。所使用的应为无水的溶剂，可为例如四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或乙腈，而若使用碳酸双-(三氯甲基)-碳酸酯作为羰基成分，则为无水氯化烃类，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或三氯乙烯是优选。关于第一个反应步骤的反应温度，是在-30℃与+25℃之间，优选-5℃与+10℃之间，关于第二个反应步骤，是在+15℃与所使用溶剂的沸点温度之间，优选在+20℃与+70℃之间(参阅：H.A.Staab与W.Rohr，“Synthesen mit heteroCyclischenAmiden(Azoliden)”，Neuere Methoden der Praparativen Organischen Chemie，第V卷，第53-93页，Verlag Chemie，Weinheim/Bergstr.，1967；PMajer与R.S.Randad，J.Org.Chem.59，第1937-1938页(1994)；K.Takeda，Y.Akagi，A.Saiki，T.Sukahara及H.Ogura，Tetrahedron Letters 24(42)，4569-4572(1983))；S.R.Sandler与W.Karo“有机官能基制备”，第II卷，S.223-245，Academis出版社，New York 1971)。
(b)为制备通式(I)化合物，其中X表示亚甲基，且R1至R3均如前文所定义，其条件是，这些基团不含有自由态的羧酸及/或其他自由态的伯或仲脂族氨官能基：
使通式(VI)的羧酸偶合至通式(III)的哌啶上
式(VI)中U、V、W、R2及R3均如前文所定义，
Figure A20038010200400912
式(III)中R1具有前文所述意义。
偶合优选使用由肽化学的已知方法进行(参阅例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie第15/2卷)，例如使用碳化二亚胺，譬如二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N′，N′-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲氨基)-鏻(BOP)。通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，可增加反应速度。偶合通常是以等摩尔量的偶合成分以及偶合试剂，在溶剂中，譬如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(MNP)或其混合物，及在-30与+30℃，优选在-20与+25℃间的温度下进行。若必要则优选使用N-乙基-二异丙基胺(DIEA)(Hunig氏碱)作为另一种助碱。
作为合成通式(I)化合物的另一种偶合方法是所谓酐法(参阅：M.Bodanszky，“肽化学”，Springer-Verlag 1988，第58-59页；M.Bodanszky，“肽合成的原理”，Springer-Verlag1984，第21-27页)。“混合酐方法”优选按Vaughan的变型(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中要偶合的通式(VI)的羧酸与碳酸单异丁酯的混合酐，使用氯碳酸异丁酯，在例如4-甲基-吗啉或4-乙基吗啉的碱存在下而获得。此混合酐的制备，及与胺类的偶合，是以单釜法进行，使用上文所提及的溶剂，并在-20与+25℃，优选在0℃与+25℃间的温度下进行。
(c)为制备通式(I)化合物，其中X表示亚甲基，且R2与R3均如前文所定义，其条件是，这些基团不含有自由态的伯或仲胺：
使通式(VII)的化合物与通式(III)的哌啶偶合，
Figure A20038010200400921
式(VII)中U、V、W、R2及R3均如前文所定义，其条件是，R2与R3不含有自由态的伯胺或仲胺，且Nu表示脱离基，例如卤原子，譬如氯、溴或碘原子，在烷基部分中具有1至10个碳原子的烷基磺酰基氧基，视情况其可被氯或溴原子，或被甲基或硝基单-、二-或三取代的苯基磺酰基氧基或萘基磺酰基氧基，而取代基可相同或不同，视情况在碳骨架中被一或两个甲基取代的1H-吡唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲氨基氧基、2(1H)-氧代吡啶-1-基-氧基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基、邻苯二甲酰亚胺基氧基、1H-苯并-三唑-1-基氧基或叠氮化基团，
式(III)中R1是如前文所定义。
反应是在Schotten-Baumann或Einhorn条件下进行，即诸成分是在至少有一当量的助碱存在下，在-50℃与+120℃间的温度下，优选在-10℃与+30℃之间，并视情况在有溶剂存在下进行反应。所使用的助碱优选为碱金属与碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醋酸盐，例如醋酸钠或醋酸钾，以及叔胺类，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、-1，4-二氮杂双环并[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环并[5.4.0]十一-7-烯，所使用的溶剂可为例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物；若使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或醋酸盐作为助碱，则也可将水添加至
反应混合物中，作为助溶剂。
(d)为制备通式(I)化合物，其中所有基团均如前文所定义：
使通式(VIII)的羧酸与通式HNR2R3的胺偶合
Figure A20038010200400932
式(VIII)中所有基团均如前文定义，HNR2R3中R2与R3均如前文所定义，其条件是，其不含有自由态的羧酸及/或没有其他自由态的伯或仲脂族氨官能基。
此偶合优选是使用由肽化学的已知方法进行(参阅例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie，第15/2卷)，例如使用碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIC)或乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N-N′，N′-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)或四氟硼酸盐(TBTU)或六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基-氧基-叁-(二甲氨基)-鏻(BOP)。通过添加1-羟基苯并三唑(HOBt)或3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HOObt)，可增加反应速度。这偶合通常是以等摩尔量的偶合成份以及偶合试剂，在溶剂中，如二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或其混合物，并在-30与+30℃，优选在-20与+25℃间的温度下进行。若必要则优选使用N-乙基-二异丙基胺(DIEA)(Hunig氏碱)作为另一种助剂。
作为合成通式(I)化合物的另一种偶合方法是使用所谓酐方法(参阅：M.Bodanszky，“肽化学”，Springer-Verlag 1988，第58-59页；M.Bodanszky，“肽合成的原理”，Springer-Verlag 1984，第21-27页)。优选的混合酐方法是按Vaughan变型(J.R.Vaughan Jr.，J.Amer.Chem.Soc.73，3547(1951))，其中要偶合的通式(VIII)的羧酸与碳酸单异丁酯的混合酐，是使用氯碳酸异丁酯，在有如4-甲基-吗啉或4-乙基吗啉的碱存在下而获得。此混合酐的制备，及与通式HNR2R3的胺类的偶合，是以单釜方法，使用上文所提及的溶剂，及在-20与+25℃，优选在0℃与+25℃间的温度下进行。
(e)为制备通式(I)化合物，其中R1是如前文所定义，其条件是，没有自由态的伯胺或仲胺存在：
使通式(IX)的化合物与通式HNR2R3胺偶合
Figure A20038010200400941
式(IX)中所有基团均如前文所定义，且Nu表示脱离基，例如卤原子，如氯、溴或碘原子，在烷基部分中具有1至10个碳原子的烷基磺酰基氧基，视情况被氯或溴原子，被甲基或硝基单-、二-或三取代的苯基磺酰基氧基或萘基磺酰基氧基，而取代基可相同或不同，1H-咪唑-l-基，视情况在碳骨架中被一或两个甲基取代的1H-吡唑-1-基，1H-1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3，4-四唑-1-基、乙烯基、炔丙基、对-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、吡喃基或吡啶基、二甲氨基氧基、2(1H)-氧代吡啶-1-基-氧基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基、邻苯二甲酰亚氨基氧基、1H-苯并-三唑-1-基氧基或叠氮化基团，
HNR2R3中R2与R3均如前文所定义，其条件是，没有任何自由态的羧酸及/或其他自由态的伯或仲脂族胺官能基存在。
反应是在Schotten-Baumann或Einhorn条件下，即诸成分是于至少一种当量的辅助碱存在下，在-50℃与+120℃，优选在10℃与+30℃间的温度下，及视情况在有溶剂存在下进行反应。所使用的辅助碱优选为碱金属与碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属醋酸盐，例如醋酸钠或钾，以及叔胺类，例如吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、喹啉、三乙胺、N-乙基-二异丙基胺、N-乙基-二环己基胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，所使用的溶剂可以例如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或其混合物；若使用碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或醋酸盐作为助碱，则也可将水添加至反应混合物中，作为助溶剂。
根据本发明的新颖通式(I)化合物含有一或多个手性中心。若例如有两个手性中心，则化合物可以以两个非对映体的对映体的形式存在。本发明包括各个异构体以及其混合物。
各非对映异构体可根据其不同物理-化学性质，例如由适当溶剂通过分级结晶，使用手性或优选为非手性固定相，通过高压液相或柱色层分离。
由通式(I)所包含的外消旋物，可例如在适当手性固定相(例如ChiralAGP、Chiralpak AD)通过HPLC分离。含有碱性或酸性官能基的外消旋物也可通过非对映异构体的光活性盐分离，其是在与光活性酸，例如(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-二乙酰基酒石酸、(+)或(-)-酒石酸单甲酯或(+)-樟脑磺酸，或光活性碱，例如与(R)-(+)-1-苯基乙胺、(S)-(-)-1-苯基乙胺或(S)-番木鳖碱反应而进行。
根据分离异构体的习用方法，使通式(I)化合物的外消旋物与上文所提及的光活性酸或碱中之一，以等摩尔量，在溶剂中反应，而其所形成的结晶、非对映异构体、光活性盐是利用其不同溶解度而分离。这反应可在任何类型的溶剂中进行，只要其盐溶解度有足够的不同。优选使用甲醇、乙醇或其混合物，例如使用50∶50的体积比。然后，使各光活性盐溶于水中，以碱，譬如碳酸钠或碳酸钾，或以适当的酸，例如稀盐酸或甲烷磺酸水溶液小心中和，且因此，其相应的自由态化合物是以(+)或(-)形式获得。
由通式I化合物所包含的各(R)或(S)对映异构体或两种光活性的混合物，亦可通过上述合成，使用适当的(R)或(S)构型的反应成分而获得。
若通式(III)起始化合物不为文献上已知或甚至是市购可得，则其可根据WO 98/11128与DE 19952146中所述的方法而获得。通式(IV)的起始化合物为市购可得。通式(V)化合物可按肽化学师熟悉的方法，由经保护的苯基丙胺酸与通式HNR2R3胺类而获得。
制备通式(V)光学纯的化合物所需要的苯基丙胺酸衍生物，可由如下通式的化合物通过外消旋物分裂而制得，
其中U、V及W均如前文所定义，且R表示直链烷基，优选为甲基或乙基。
这种消旋物分裂可藉助于酶催方法进行，其中外消旋物只有一种对映异构体转变，并然后，使用物理化学方法，优选是使用色层方法，将所形成的混合物分离。用于这步骤的适当的酶系统， 包括酶Alcalase 2.4LFG(Novozymes A/S；DK 2880 Bagsvaerd)。接着，可使通式(X)化合物用肽化学师熟悉的方法，转化成通式(V)的对映异构上纯的化合物。
若在通式(V)化合物中的基团X表示氧原子，则用于合成所需的具有以下通式的羟基羧酸
Figure A20038010200400971
(其中U、V及W均如前文所定义)
而可由通式(X)化合物而制得，其条件是R表示氢原子。
在V不表示氨基或甲氨基的条件下，通式(XI)化合物可通过通式(X)化合物用适当的重氮化试剂，优选亚硝酸钠，在酸性介质中进行重氮化而获得。若使用对映异构上纯的化合物，则获得其相应的对映异构上纯的羟基羧酸化合物，且在反应期间保持其构型。
获得通式(XI)化合物的另一种方法，其中U、V及W均如前文定义，是
包括使以下化合物
与通式(XIII)的相应的经取代的苄基氯化物、苄基溴化物或苄基碘化物进行烷基化
Figure A20038010200400973
其中U、V及W均如前文所定义，且X表示氯、溴或碘原子，类似于文献上己知的方法(Michael T.Crimmins，Kyle A.Emmitte与Jason D.Katz，Org.Lett.2，2165-2167[2000])。
然后，可通过物理-化学方法，优选使用色层方法，将所获得的非对映异构产物进行分离。手性辅助剂的水解分裂，与通式HNR2R3胺类进行偶合，并同样使苄基保护基分裂，亦提供制取通式(V)对映异构体纯的羟基羧酸化合物的方式。
通式(VI)的起始化合物是例如通过使通式HNR2R3胺类与2-(烷氧羰基甲基)-3-芳基-丙酸反应，接着以水解方式使烷基分裂而获得。所需要的2-(烷氧羰基甲基)-3-芳基-丙酸可类似文献上已知的方法制得(David A.Evans，LeesterD.Wu，John J.M.Wiener，Jeffrey S.Johnson，David H.B.Ripin及Jason S.Tedrow，J.Org.Chem.64，6411-6417[1999]；Saul G.Cohen与Aleksander Milovanovic，J.Am.Chem.Soc.90，3495-3502[1968]；Hiroyuki Kawano，Youichi Ishii，TakaolKariya，Masahiko Saburi，Sadao Yoshikawa，Yasuzo Uchida 及HidenoriKumobayashi，Tetrahedron Letters28，1905-1908[1987])。通式(VIII)的羧酸类一般可根据WO 98/11128中所述方法，由通常可得的起始物质制得。
所获得的通式I化合物，若其含有适当碱性官能基，特别是关于医药用途，则可用无机或有机酸类而转化成其生理学上可接受的盐。适当酸类，包括例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、醋酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苯乙醇酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
再者，新颖式(I)化合物，若其含有羧酸官能基，则若需要可用无机或有机碱而转化成其加成盐，特别是用于医药用途，成为生理学上可接受的加成盐。作为适当的碱，包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
若通式(I)化合物仅具有一个手性元素，则本发明涉及外消旋物。但是，本申请案也包括各非对映异构体的对映体对或其混合物，在通式(I)化合物中有一个以上的手性元素要件时，则也混合上文所提及外消旋物的各光学活性对映异构体。
也包含在本发明的主题的是为根据本发明的化合物，包括其盐，其中一或多个氢原子被氘置换。
新颖通式(I)化合物及其生理学上可接受的盐，具有有价值的药理学性质，基于其选择性CGRP-拮抗性质。本发明另一个主题是关于含有此等化合物的药物制剂，其用途及其制备。
新颖通式I化合物及其生理学上可接受的盐，具有CGRP-拮抗性质，并在CGRP受体结合研究中表示良好亲和力。此化合物是在后文所述的药理学试验系统中显示CGRP-拮抗性质。
进行下述实验以证实上文所提及化合物对人类CGRP-受体的亲和力及其拮抗性质：
A.与SK-N-MC细胞(表达人类CGRP受体)的结合研究
使SK-N-MC细胞在“Dulbecco氏改性Eagle培养基”中培养。将融合的培养物移除。将细胞以PBS缓冲剂(Gibco 041-04190M)洗涤两次，通过添加PBS缓冲剂，与0.02％EDTA混合，溶解并通过离心分离。再悬浮于20毫升“平衡盐溶液”[BSS(以mM表示)：NaCl 120，KCl 5.4，NaHCO3 16.2，MgSO4 0.8，NaHPO41.0，CaCl2 1.8，D-葡萄糖5.5，HEPES 30，pH7.40]中之后，使细胞在100×g下离心两次，并再悬浮在BSS中。在已测得细胞数目后，将细胞使用Ultra-Turrax均化，并于3000×g下离心10分钟。弃去上层清液，并使沉淀在富含1％牛血清白蛋白与0.1％杆菌肽的Tri缓冲液(10mMTris，50mM NaCl，5mMMgCl2，1mM EDTA，pH7.40)中再离心，及再悬浮(1毫升/1000000个细胞)。使均化物于-80℃下冷冻。细胞膜制剂在这些条件下可稳定超过6周。
解冻后，将均化物以检测缓冲液(50mM Tris，150mM NaCl，5mMMgCl2，1mM EDTA，pH7.40)稀释1:10，并以Ultra-Turrax均化30秒。使230微升的均化物在环境温度下，以50pM125I-碘基酪氨酰基-降钙素-基因-相关肽(Amersham)，及待测物质在250微升总体积中的渐增的浓度，一起培养180分钟。使用细胞采集器，经过以聚乙烯亚胺(0.1％)处理的GF/B-玻璃纤维滤器迅速过滤而结束培养。蛋白质结合的放射活性使用γ计数器计量。非专一性结合是定义为在培养期间，于1μM人类CGRP-α存在下所结合的放射性。
浓度结合曲线是使用计算机辅助的非线性曲线进行分析。
在所述的试验中，前文提及的化合物表示IC50值≤10000nM。
B.SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗作用
将SK-N-MC细胞(1百万个细胞)以250微升培养缓冲剂(Hanks′HEPES，1mM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，1％BSA，pH7.4)洗涤两次，并于37℃下预培养15分钟。在以渐增浓度(10-11至10-6M)添加CGRP(10微升)作为激动剂，或以3至4种不同浓度的物质另外添加后，使混合物再培养15分钟。
然后，通过添加20微升1M HCl及离心分离(2000×g，4℃，经15分钟)，萃取胞内cAMP。使上层清液在液态氮中冷冻，并储存于-20℃下。
试样的cAMP含量是通过放射免疫测定法(Messrs.Amersham)测得，而以拮抗方式作用物质的pA2值是以图形方式测得。
本发明化合物在所述的活体外试验模式中，以10-12与10-5M间的剂量范围展示CGRP-拮抗性质。
基于其药理学性质，因此，本发明化合物及其与生理学上可接受酸的盐，表明适于头痛的急性与预防治疗，特别是偏头痛或群集头痛、紧张性头痛和慢性头痛。本发明化合物同样适于预防有前驱性症状时的偏头痛或预防和治疗在月经前或月经时的偏头痛。
再者，本发明化合物亦对下列疾病具有正面作用：
非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾病、吗啡耐药性、因梭状芽胞杆菌毒素所造成的腹泻，皮肤病，特别是热与辐射引致的皮肤伤害，包括日晒性皮炎，炎性疾病，例如炎性的关节疾病(关节炎)、口腔粘膜的神经性炎症、炎性肺病、过敏性鼻炎、气喘、伴随着过度血管扩张的疾病并由此减少的对组织的血液供应，例如休克与败血病或丹毒(Hautrotung)。此外，本发明化合物对一般疼痛具有舒解作用。特别是在神经性疼痛，如地区性疼痛综合症(CRPS)，在全身性神经毒性病症范围的神经性疼痛状态，例如糖尿病，以及在炎症消失时的疼痛症状。
在雌激素缺乏的女性中，因血管扩张与增加血液流量所造成的断经期热潮红的病症，及经激素治疗的患有前列腺的病患者，通过使用本申请CGRP-拮抗剂对预防与急性治疗有良好的影响，这种治疗途径因无副作用而优于激素置换。
达到相应作用所需要的剂量，当以静脉内方式或皮下方式投予时，适宜地为0.0001至3毫克/公斤体重，优选为0.001至1毫克/公斤体重，而当经口、经鼻或藉吸入投予时，为0.01至10毫克/公斤体重，优选为0.1至10毫克/公斤体重，于各情况中一天1至3次。
若使用CGRP拮抗剂及/或CGRP释出抑制剂的治疗是以补充习用激素取代剂，则建议减少上文所指定的剂量，于这种情况下，剂量可为上文所提的下限的1/5，至高为所指定上限的1/1。
根据本发明制造的化合物无论是单独或视情况组合使用其他活性物质以治疗偏头痛，可通过静脉内、皮下、肌内、直肠内、鼻内途径，通过吸入、经皮方式或经口服方式投药，然而气溶胶制剂特别适合供吸入用。这种组合可同时或相继投药。
可组合使用的活性物质种类，包括例如止吐药、前激动剂、神经稳定剂、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、抗惊厥药、组胺-H1受体拮抗剂、抗蝇碱、β-阻断剂、α-激动剂与α-拮抗剂、麦角生物碱、弱镇痛剂、非类固醇消炎剂、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT1B/1D激动剂或其他抗偏头痛剂，其可与一或多种惰性习用载剂及/或稀释剂一起配制，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶性纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂基醇、羧甲基纤维素，或含脂性物质，譬如硬质脂肪，或其适当混合物，制成习用的盖伦制剂，如片剂或包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、计量的气溶胶或栓剂。
因此，可用于上文所提及组合的其他活性物质，包括例如非类固醇消炎剂醋氯芬酸(aceclofenac)、醋炎痛(acemetacin)、乙酰水杨酸、硫唑嘌呤(Azathloprin)、双氯酚酸钠(diclofenac)、双氟尼酸(Diflunisal)、芬布芬(Fenbufen)、苯氧苯丙酸(fenoprofen)、氟比咯芬(Flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、来氟洛米(leflunomide)、劳洛克西(lomoxicam)、甲芬那胺酸(Mefenamisaure)、奈普生(naproxen)、保泰松(phenylbutazone)、炎痛嘉乐(piroxicam)、柳氮磺吡啶(sulphasalazin)、苯酰吡酸(zomepirac)或其药学上可接受的盐，以及美洛昔康(meloxican)及其他选择性COX2-抑制剂，例如罗非克西(rofecoxib)与塞来昔布(celecoxib)。
也可使用麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、苯海拉明(diphenhydramine)、赛克利嗪(Cyclizine)、异丙嗪(promethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氨己烯酸(vigabatrin)、噻吗洛尔(timlol)、甲异辛烯胺(isometheptene)、苯唑替芬(pizotifen)、波托克斯(botox)、加巴喷丁(gabapentin)、托吡酯(topiramat)、核黄素、孟鲁司特(montelukast)、赖诺普利(lisinoprol)、丙氯拉嗪(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂嗪(flunarizine)、右旋丙氧吩、哌替啶(Meperidin)、美多洛尔(metoprolol)、普奈洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、阿替洛尔(atenolol)、可乐定(Clonidine)、吲哚拉明、卡马西平(Corbamazepin)、苯妥英、丙戊酸钠(Valproat)、阿米替林(amitryptiline)、利多卡因或地耳硫(diltiazem)及其他5-HT1B/1D拮抗剂，例如阿莫曲坦(almotriptan)、阿维曲坦(avitriptan)、依拉曲坦(eletriptan)、弗伐曲坦(frovatriptan)、那拉曲坦(naratriptan)、雷扎曲坦(rizatriptan)、磺马曲坦(sumatriptan)及佐米曲坦(zolmitriptan)。
这些活性物质的剂量最好为建议的最低剂量的1/5至正常建议剂量的1/1，即例如20至100毫克磺马曲坦(sumatriptan)。
本发明的另一个主题是根据本发明化合物作为制造并纯化(通过亲和色层法)抗体的有价值助剂的用途，以及在RIA与ELISA检测中，在适当放射性标记后，例如通过氚化的适当的预步骤，例如通过以氚催化性氢化，或以氚置换卤原子，及在神经递质研究中作为诊断或分析助剂。
实验部分
通常已制得的化合物存在IR、1H-NMR及/或质谱。除非另有述及，否则Rf值是使用DC-现成的硅胶TLC板60F254(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05714)不使用槽饱和而测得，以Alox为名所获得的Rf值，是使用DC-现成的氧化铝60F254TLC板(E.Merck，Darmstadt，项目编号1.05713)未使用槽饱和而获得，所给定的洗脱剂的比例是以各溶剂的体积比表示。对NH3的体积单位是基于NH3在水中的浓溶液。
除非另有述及，否则用于处理反应溶液的酸、碱及盐水溶液是具有特定浓度的水溶液。
关于色层析纯化，是使用由Millipore制造的硅胶(MATREXTM，35-70微米)。关于色层纯化，是使用Alox(E.Merck，Darmstadt，标准化氧化铝90，63-200微米，物件编号1.01097.9050)。
所提供的HPLC数据是使用下文指定的参数测量：分析柱：Zorbax柱(Agilent技术)、SB(Stable Bond)-C18；3.5微米；4.5×75毫米；柱温：30℃；流量：0.8毫升/分钟；注射体积：5微升；在254毫微米下检测
方法A：
  时间(分钟)     水的体积百分比(具有0.1％甲酸)     乙腈的体积百分比(具有0.1％甲酸)
    0     90     10
    9     10     90
    10     10     90
    11     90     10
在预备的HPLC纯化中，通常使用如用以提高分析HPLC数据的相同梯度液。产物是在质量控制下收集，并将含有产物的部分合并，并冻干。若缺少构型的任何详细数据，则是不明了其是否为纯对映异构体，或是否已部分或甚至完全的外消旋作用。
下列缩写是用于实验的描述中：
abs.               无水
Boc                叔-丁氧羰基
CDI                N，N′-羰基二咪唑
CDT                1，1′-羰基二-(1，2，4-三唑)
Cyc                环己烷
DCM                二氯甲烷
DMF                N，N-二甲基甲酰胺
EtOAc              醋酸乙酯
EtOH               乙醇
semiconc.          半浓的
HCl                盐酸
HOAc               醋酸
HOBt               1-羟基苯并三唑-水合物
i.vac.             在真空中(于真空中)
KOH                氢氧化钾
cone.              浓缩的
MeOH               甲醇
NaCl               氯化钠
NaOH               氢氧化钠
org.               有机的
PE                 石油醚
RT                 室温
TBTU               四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基
TFA                三氟醋酸
THF                四氢呋喃
关于制备所用胺类(起始化合物)的说明
实施例A1
2-甲基-5-哌啶-4-基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚烷(实施例7.9与10.79)
A1a 2-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚烷
将0.73毫升(12.7毫摩尔)醋酸添加至2.38毫升(12.7毫摩尔)1-苄基-哌啶-4-酮与3.5克(12.77毫摩尔)2-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚烷在100毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。于氮气流下，添加0.99克(15.0毫摩尔)NaBH3CN，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。以7毫升浓HCl使其酸化，于室温下搅拌1小时后，并在真空中蒸干。将残留物与200毫升15％K2CO3溶液合并，以各次200毫升DCM萃取两次，并使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，残留物以色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 10∶85∶5)纯化。
产量：2.1克(理论值的58％)
ESI-MS：(M+H)+＝286
Rf＝0.15(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶2)
A1b 2-甲基-5-哌啶-4-基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚烷
将2.1克(7.36毫摩尔)2-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚烷在100毫升MeOH中的溶液，与500毫克10％Pd/C合并，并于室温及50psiH2下氢化3小时。抽气过滤催化剂，并于真空中脱除溶剂。将产物无需经纯化而用于进一步反应。
产量：1.4克(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H)+＝196
Rf＝0.10(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶2)
实施例A2
1-环丙基甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪(实施例10.4)
A2a 4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于室温下，将1.26克(20.0毫摩尔)NaBH3CN以4批添加至1.71克(5.0毫摩尔)4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯与0.75毫升(10.0毫摩尔)环丙烷羰甲醛在100毫升EtOH中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于饱和NaHCO3溶液，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物通过色层(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶0.5)纯化。
产量：1.36克(理论值的84％)
EI：(M)+＝323
A2b 1-环丙基甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪
将5毫升TFA添加至1.36克(4.2毫摩尔)4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在30毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌4小时。使反应溶液于真空中蒸干，将残留物与乙醚合并，抽气过滤沉淀物，并干燥。产物以叁-三氟醋酸盐沉淀。
产量：1.86克(理论值的78％)
EI：(M)+＝233
实施例A3
4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶(实施例10.15)
Figure A20038010200401051
A3a 4-杂环丁烷-1-基-1-苄基-哌啶
将1.0毫升(17.49毫摩尔)醋酸添加至3.0毫升(16.45毫摩尔)1-苄基-哌啶-4-酮与1.0克(17.51毫摩尔)杂环丁烷在100毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。于1小时内，在冰冷却下以4批方式添加6.0克(39.55毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。添加15％K2CO3溶液，并再搅拌一小时。添加200毫升EtOAc，分离有机相，并以MgSO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物以色层(硅胶，梯度液：DCM至MeOH/NH3 9∶1)纯化。
产量：3.2克(理论值的84％)
EI：(M)+＝230
Rf＝0.57(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
A3b 4-杂环丁烷-1-基-哌啶
将3.2克(13.89毫摩尔)4-氮杂环丁烷-1-基-1-苄基-哌啶在50毫升MeOH中的溶液与500毫克10％Pd/C合并，并于室温及3巴H2下氢化7.5小时。抽气过滤催化剂，并于真空中脱除溶剂。无需经纯化而将产物用于进一步反应。
产量：1.9克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝141
Rf＝0.19(硅胶，DCM/MeOH/NH3 70∶25∶5)
实施例A4
1-氮杂环丁烷-3-基-全氢-氮杂(实施例10.22)
A4a 1-(1-二苯甲基-氮杂环丁烷-3-基)-全氢-氮杂
于氮气氛下，将31.7克(320毫摩尔)全氢-氮杂添加至31.7克(100毫摩尔)甲烷磺酸1，1-二苄基-氮杂环丁烷-3-基酯在200毫升DMF中的溶液内，并将混合物在50℃下搅拌7天。将反应溶液与1升水合并，水相以EtOAc萃取两次，将合并的有机相以水洗涤两次，并以Na2SO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物以色层纯化两次(硅胶，柱1：DCM/MeOH/NH319∶1∶0.025，与柱2：叔-丁基甲基醚)。
产量：22.2克(理论值的69％)
Rf＝0.82(硅胶，DCM/MeOH/NH3 19∶1∶0.025)
A4b 1-氮杂环丁烷-3-基-全氢-氮杂
将5克10％Pd/C添加至22.0克(68.6毫摩尔)1-(1-二苯甲基-一氮杂环丁烷-3-基)-全氢-氮杂在400毫升MeOH与69毫升2N HCl中的溶液内，并使反应混合物于45℃下氢化3小时，直到已经完成H2的理论上吸收为止。过滤后，在真空中脱除溶剂，并使产物以双-盐酸盐方式进一步反应，而无需再纯化。
产量：5.5克(理论值的100％)
熔点：205-220℃
Rf＝0.08(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例A5
1-苄基-4-哌啶-4-基-哌嗪(实施例10.24)
A5a 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将66.7毫升(381毫摩尔)1-苄基-哌嗪与75.8克(380毫摩尔)4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯在1升THF中的溶液，以冰醋酸调整至pH5，然后在冰冷却下于2小时内，分批添加100克(448毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。以2.2M K2CO3溶液小心地使反应溶液呈碱性，搅拌1小时，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使合并的有机相脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，无需再纯化使残留物进一步反应。
产量：114克(理论值的83％)
ESI-MS：(M+Na)+＝382
Rf＝0.74(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
A5b 1-苄基-4-吡啶-4-基-哌嗪
将20毫升TFA添加至5克(13.91毫摩尔)4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在200毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。使混合物于真空中蒸干，将残留物与200毫升15％K2CO3溶液合并，各以100毫升DCM萃取三次，并以MgSO4使合并的有机相脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物，无需再纯化而使其进一步反应。
产量：2.9克(理论值的80％)
ESI-MS：(M+H)+＝260
Rf＝0.58(硅胶，DCM/MeOH//NH3 70∶25∶5)
实施例A6
二甲基-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氯杂基-7-基甲基)-胺(实施例10.25)
Figure A20038010200401071
A6a 1-(7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂基-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
将11.7毫升(23.4毫摩尔)在THF中的2M二甲胺溶液添加至4.5克(16.59毫摩尔)3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂基-7-羧甲醛在150毫升THF中的溶液，并以1毫升冰醋酸将溶液调整至pH5。30分钟后，
添加4.62克(21.79毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。
将反应溶液小心地与饱和NaHCO3溶液合并，搅拌30分钟后，以EtOAc彻底萃取，分离有机相，并以Na2SO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物，无需再纯化而使其进一步反应。
产量：4.5克(理论值的90％)
ESI-MS：(M+H)+＝301
Rf＝0.76(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
A6b 二甲基-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并一氮杂基-7-基甲基)-胺
将50毫升水与8.5克(61.51毫摩尔)K2CO3添加至4.5克(14.98毫摩尔)1-(7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂基-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在50毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌72小时。使反应溶液于真空中蒸干，将残留物与DCM合并，过滤以移除不溶性成分，并在真空中蒸干。获得所要的产物，呈淡褐色油状。
产量：2.9克(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝205
Rf＝0.39(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例A7
1-哌啶-4-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪(实施例10.27)
A7a 1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮
将8.21毫升(57.83毫摩尔)三氟醋酸酐在40毫升DCM中的溶液，逐滴添加至15.0克(57.83毫摩尔)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪与20.1毫升(145毫摩尔)三乙胺在200毫升DCM中的经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌5小时。添加水，分离有机相，并以Na2SO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使粗产物进一步反应，无需再纯化。
产量：8.3克(理论值的40％)
EI：(M)+＝205
Rf＝0.48(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
A7b 1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪
将0.53克(14.07毫摩尔)NaBH4添加至1.0克(2.81毫摩尔)1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮在9毫升1，4-二噁烷与1毫升THF中的溶液内，然后，于10分钟内，将1.08毫升(14.07毫摩尔)TFA在10毫升1，4-二噁烷中的溶液逐滴添加至所形成的悬浮液中。使反应溶液加热回流5小时，于冷却后，以水使其分解，并在真空中蒸干。使所得的残留物通过色层(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 95∶5∶0.5)纯化。
产量：0.41克(理论值的43％)
ESI-MS：(M+H)+＝342
Rf＝0.45(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
A7c 1-哌啶-4-基-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪
将50毫克10％Pd/C添加至0.41克(1.20毫摩尔)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪在30毫升MeOH中的溶液内，并使反应混合物于室温及3巴H2下氢化2.5小时。为完成反应，添加刮勺尖量的Pd(OH)2，并使氢化作用再持续1.5小时。在抽气过滤移除催化剂，并已脱除溶剂后，获得所要的产物。
产量：0.28克(理论值的94％)
ESI-MS：(M+H)+＝252
Rf＝0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 70∶30∶3)
实施例A8
甲基-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-胺(实施例10.32)
Figure A20038010200401091
A8a(N，N-二甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺
将9.3克(50毫摩尔)N-甲基哌啶基-4-醋酸乙酯在50毫升40％甲胺水溶液中的溶液，于80℃下，在弹形管中搅拌15小时。在真空中脱除溶剂，并使残留物溶于EtOAc中。使有机相以MgSO4脱水干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：4.7克(理论值的55％)
Rf＝0.53(硅胶，DCM/MeOH 21∶1)
A8b 甲基-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-胺
将40毫升THF中的3.1克(20毫摩尔)N，N-二甲基-2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙酰胺逐滴添加至1.1克(30毫摩尔)氢化锂铝在50毫升乙醚中的溶液内。使混合物回流2小时，然后于室温下搅拌过夜。于添加水、6N NaOH及更多水后，将溶液搅拌30分钟。过滤后，在真空中脱除溶剂。使残留物溶于乙醚中，以MgSO4脱水干燥，及在真空中脱除溶剂。
产量：2.5克(理论值的80％)
Rf＝0.29(Alox，DCM/MeOH 21∶1)
实施例A9
环戊基-甲基-哌啶-4-基-胺(实施例10.41)
A9a (1-苄基-哌啶-4-基)-环戊基-甲基-胺
将6.0毫升(105毫摩尔)冰醋酸添加至6.5克(31.8毫摩尔)(1-苄基-哌啶-4-基)-甲基-胺与2.7克(32.0毫摩尔)环戊酮在200毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在55℃加热10分钟。冷却至15℃后，分批添加10.6克(50.0毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应溶液在室温下搅拌过夜。为完成反应，再次添加3.0克(14.2毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将混合物于室温下再搅拌5小时。小心添加100毫升水，以Na2CO3使pH值呈碱性，以乙醚彻底萃取混合物，将合并的有机相以水洗涤，及在真空中蒸干。脱除溶剂后，使残留物以色层(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.3)纯化。
产量：5.0克(理论值的58％)
EI：(M)+＝272
Rf＝0.6(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.3)
A9b 环戊基-甲基-哌啶-4-基-胺
将1.0克10％Pd/C添加至5.0克(18.35毫摩尔)(1-苄基-哌啶-4-基)-环戊基-甲基-胺在100毫升MeOH中的溶液内，并使反应混合物于室温及5巴H2下氢化3小时。抽气过滤移除催化剂，并脱除溶剂后，获得所要的产物，使其进一步反应，无需再纯化。
产量：3.0克(理论值的90％)
Rf＝0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 9∶1∶0.4)
实施例A10
4-(1，1-二氧代-1λ 6 -异噻唑烷-2-基)-哌啶(实施例10.46)
A10a 1-苄基-4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-哌啶
于室温下，将3-氯-丙-1-磺酰氯逐滴添加至19.0克(100毫摩尔)1-苄基-哌啶-4-基胺与27.2克(197毫摩尔)K2CO3在200毫升乙腈中的溶液内。将反应溶液放置过夜。于过滤后，蒸馏出溶剂。使残留物溶于120毫升EtOH中，并与6.2克(111毫摩尔)KOH合并。使混合物回流1小时，并于冷却后，以
HCl酸化。抽气过滤沉淀物，并干燥。
产量：15.4克(理论值的46％)
熔点：255-257℃
A10b 4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-哌啶
类似于实施例17d，由16.5克(56.1毫摩尔)1-苄基-4-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-哌啶制得产物。
产量：8.5克(理论值的74％)
熔点：89-92℃
Rf＝0.13(硅胶，DCM/MeOH 8∶2)
实施例A11
叔-丁基-哌啶-4-基-胺(实施例10.50)
Figure A20038010200401111
A11a (1-苄基-哌啶-4-基)-叔-丁基-胺
于氩气氛下，将8.6毫升(78毫摩尔)TiCl4在100毫升甲苯中的溶液，逐滴添加至24.1毫升(130毫摩尔)1-苄基-哌啶-4-酮与55毫升(519毫摩尔)叔-丁基胺在200毫升甲苯中的经冷却至0℃的溶液内，其方式是要使内部温度不超过15℃。将反应混合物于室温下搅拌过夜，抽气过滤所形成的沉淀，并在添加65毫克氧化铂后，使留下的溶液氢化，直到已经达到理论上吸收到H2为止。氢化作用结束后，将160毫升2N NaOH溶液添加至此悬浮液中，将其过滤，分离有机相，以甲苯萃取水溶液三次，及以Na2SO4使合并的有机相脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使产物进一步反应，而无需再纯化。
产量：13.9克(理论值的43％)
A11b 叔-丁基-哌啶-4-基-胺
将1.5克10％Pd/C添加至13.9克(56.0毫摩尔)(1-苄基-哌啶-4-基)-叔-丁基-胺在140毫升MeOH中的溶液内，并使反应混合物于室温下氢化，直到已经达到理论上吸收H2为止(2小时)。在抽气过滤移除催化剂，并脱除溶剂后，获得所要的产物，使其进一步反应，而无需再纯化。
产量：8.3克(理论值的95％)
实施例A12
4-(2-甲基-咪唑-1-基)-哌啶(实施例10.58)
A12a 4-(2-甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于氮气氛及室温下，在20分钟内将1.0克(22.92毫摩尔)NaH(在矿油中的55％)分批添加至2.0克(21.92毫摩尔)2-甲基-1H-咪唑在20毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于该温度下搅拌30分钟。然后慢慢逐滴添加4.0克(14.32毫摩尔)4-甲烷磺酰基氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯在50毫升DMF中的溶液，接着将反应溶液于100℃下搅拌2.5小时。在真空中蒸干混合物，使残留物溶于150毫升DCM中，将有机相各以50毫升水洗涤两次，并以MgSO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，无需再纯化。
产量：0.65克(理论值的17％)
ESI-MS：(M+H)+＝266
Rf＝0.56(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
A12b 4-(2-甲基-咪唑-1-基)-哌啶
使650毫克(2.45毫摩尔)4-(2-甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶液溶于10毫升1，4-二噁烷中的4M HCl内，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。
使混合物于真空中蒸干，将残留物与二异丙基醚及少量异丙醇合并，抽气过滤移除沉淀物，并在循环空气干燥器中干燥。以二盐酸盐获得所要的产物。
产量：430毫克(理论值的74％)
ESI-MS：(M+H)+＝166
Rf＝0.54(硅胶，DCM/MeOH/NH3 75∶25∶5)
实施例A13
4-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-哌啶(实施例10.61)
A13a 4-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
类似于实施例A12a，由2.2克(22.20毫摩尔)2，4-二甲基-1H-咪唑与4.0克(14.32毫摩尔)4-甲烷磺酰基氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。
产量：0.45克(理论值的11％)
ESI-MS：(M+H)+＝280
Rf＝0.51(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
A13b 4-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-哌啶
类似于实施例A12b，由450毫克(1.61毫摩尔)4-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制备。以二盐酸盐获得所要的产物。
产量：300毫克(理论值的74％)
ESI-MS：(M+H)+＝180
Rf＝0.63(硅胶，DCM/MeOH/NH3 75∶25∶5)
实施例A14
哌嗪-1-磺酸-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(实施例10.66)
Figure A20038010200401131
A14a 4-苄基-哌嗪-1-磺酸-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将1.89克(11.0毫摩尔)1，3，2-苯并二氧杂硫醇-2，2-二氧化物添加至1.0克(8.76毫摩尔)1-甲基-哌啶-4-基胺与1.25毫升(9.0毫摩尔)三乙胺在50毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，移除冷却浴，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。使混合物于真空中蒸干，将残留物与乙醚/二异丙基醚一起搅拌，过滤，并干燥粗产物。于氮气氛下，使该粗产物(2.5克)与3.16克(17.4毫摩尔)1-苄基-哌嗪溶于100毫升1，4-二噁烷中，并使反应混合物加热回流2小时。于真空中蒸干混合物，并使残留物以色层(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：1.1克(理论值的36％)
ESI-MS：(M+H)+＝353
Rf＝0.50(硅胶，DCM/MeOH/NH3 80∶20∶1)
A14b 哌嗪-1-磺酸-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将500毫克10％Pd/C添加至1.1克(3.12毫摩尔)4-苄基-哌嗪-1-磺酸-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺在100毫升MeOH中的溶液内，并使反应混合物于室温下氢化，直到已达到H2理论上吸收H2为止(2.5小时)。在抽气过滤移除催化剂，并已脱除溶剂后，获得所要的产物，使其进一步反应，无需再纯化。
产量：0.82克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝263
Rf＝0.05(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
实施例A15
1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯
Figure A20038010200401141
A15a 4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基酯-3-乙基酯
将1.0克(3.87毫摩尔)哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基酯-3-乙基酯与0.45毫升(3.87毫摩尔)1-甲基-哌啶-4-酮在25毫升THF中的溶液，以冰醋酸调整pH值在5与6之间，然后分批添加1.0克(4.48毫摩尔)NbBH(OAc)3，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。为完成反应，再添加1毫升(8.6毫摩尔)1-甲基-哌啶-4-酮与0.2克(0.9毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将混合物于室温下再搅拌2小时。通过添加少量水使过量NaBH(OAc)3分解，使混合物以K2CO3饱和，并搅拌。过滤K2CO3，蒸干有机相，并以色层(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：0.78克(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+＝356
Rf＝0.46(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
A15b 1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯
在冰冷却下将2.0毫升TFA添加至0.78克(2.20毫摩尔)4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基3-乙基酯在30毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。使混合物于真空中蒸干，并使以叁-三氟醋酸盐获得的产物进一步反应，而无需再纯化。
产量：定量
EI：(M)+＝255
Rf＝0.11(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 70∶30∶3)
实施例A16
4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯
Figure A20038010200401142
A16a 4-苄基-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基3-乙基酯
将5.0毫升(42.10毫摩尔)苄基溴在50毫升THF中的溶液逐滴添加至10.69克(41.39毫摩尔)哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基酯3-乙基酯与7.32毫升(42毫摩尔)乙基二异丙基胺在150毫升THF中的溶液内，将混合物于室温下搅拌2小时，然后加热回流3小时。为完成反应，再添加0.5毫升(4.21毫摩尔)苄基溴，并使混合物再加热回流3小时。于冷却后，过滤反应溶液，于真空中蒸干滤液，并使残留物以色层(硅胶，Cyc/EtOAc 8∶2)纯化。
产量：13.04克(理论值的90％)
ESI-MS：(M+H)+＝349
Rf＝0.51(硅胶，Cyc/EtOAc 8∶2)
A16b 1-苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯
在冰冷却下将35毫升TFA添加至13.04克(37.42毫摩尔)4-苄基-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基酯3-乙基酯在200毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌5小时。于真空中蒸干混合物，并使以双-三氟醋酸盐获得的产物进一步反应，无需任何纯化。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝249
A16c 1-苄基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯
将4.0克(17.93毫摩尔)NaBH(OAc)3添加至8.15克(17.11毫摩尔)1-苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯(以双-三氟醋酸盐使用)与2.05毫升(17.22毫摩尔)1-甲基-哌啶-4-酮在200毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。于真空中蒸干混合物，并使残留物以色层(硅胶，梯度液：EtOAc至EtOAc/MeOH/NH3 50∶50∶2)纯化。
产量：5.91克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝346
Rf＝0.53(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
A16d 4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯
将0.5克Pd(OH)2添加至5.91克(17.11毫摩尔)1-苄基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯在150毫升EtOH中的溶液内，并使反应混合物于室温及3巴H2下氢化3.5小时。在抽气过滤移除催化剂，并已脱除溶剂后，获得所要的产物，使其进一步反应，而无需经纯化。
产量：4.44克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝256
Rf＝0.24(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 70∶30∶3)
实施例A17
1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪-2-羧酸乙酯
A17a 4-甲基-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基酯3-乙基酯
于室温下，将1.25毫升(19.90毫摩尔)碘甲烷在20毫升THF中的溶液慢慢逐滴添加至5.04克(19.51毫摩尔)哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基酯3-乙基酯与3.4毫升(19.52毫摩尔)乙基二异丙基胺在100毫升THF中的溶液内，将反应混合物搅拌20分钟，然后在60℃加热3小时。为完成反应，再添加0.2毫升(3.18毫摩尔)碘甲烷，并将混合物在75℃加热3小时。于冷却后，过滤混合物，以移除不溶性成分，使滤液蒸干，并以色层(硅胶，EtOAc)纯化残留物。
产量：4.2克(理论值的79％)
ESI-MS：(M+H)+＝273
Rf＝0.58(硅胶，EtOAc)
A17b 1-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯
在冷却下将20毫升TFA添加至4.20克(15.42毫摩尔)4-甲基-哌嗪-1，3-二羧酸1-叔-丁基酯3-乙基酯在80毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。于真空中蒸干混合物，并使以双-三氟醋酸盐获得的产物进一步反应，无需经纯化。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝173
Rf＝0.16(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 70∶30∶3)
A17c 4-(1-苄基-哌啶-4-基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯
将4.5克(20.17毫摩尔)NaBH(OAc)3分批添加至6.17克(15.41毫摩尔)1-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯(以双-三氟醋酸盐使用)与3.77毫升(19.93毫摩尔)1-苄基-哌啶-4-酮在80毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌2小时。通过添加少量水使过量NaBH(OAc)3分解，于真空中蒸干反应溶液，并以色层(硅胶，梯度液：EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1至EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)纯化残留物。
产量：定量
ESI-MS：(M+H)+＝345
Rf＝0.41(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
A17d 1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪-2-羧酸乙酯
将1克10％Pd/C添加至得自A17c的粗产物在200毫升EtOH中的溶液内，并于室温及3巴H2下使反应混合物氢化17.5小时。在抽气过滤移除催化剂，并脱除溶剂后，获得所要的产物，使其进一步反应，无需经纯化。
产量：5.32克(理论值的100％，基于A17a)
ESI-MS：(M+H)+＝256
Rf＝0.1(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 50∶50∶5)
实施例A18
4-甲基-1-哌啶-4-基-哌嗪-2-羧酸乙酯
A18a 1-苄基-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯
将1.4毫升(22.29毫摩尔)碘甲烷在50毫升THF中的溶液慢慢逐滴添加至10.3克(21.64毫摩尔)1-苄基-哌嗪-2-羧酸乙酯(参阅实施例A16b，以双-三氟醋酸盐使用)与12毫升(68.89毫摩尔)乙基二异丙基胺在200毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。为完成反应，再添加0.2毫升(3.18毫摩尔)碘甲烷，并将混合物于室温下再搅拌2小时。过滤所形成的沉淀物，于真空中蒸干滤液，并使残留物以色层(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)纯化。
产量：4.1克(理论值的72％)
ESI-MS：(M+H)+＝285
Rf＝0.83(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 90∶10∶1)
A18b 4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯
将450毫克10％Pd/C添加至4.1克(15.63毫摩尔)1-苄基-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯在100毫升EtOH中的溶液内，并使反应混合物于室温及5巴H2下氢化11小时。为完成反应，再添加450毫克Pd(OH)2，并于50℃及3巴H2下，使反应混合物再氢化2.5小时。抽气过滤催化剂，蒸干滤液，并使残留物以色层(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)纯化。
产量：2.18克(理论值的81％)
ESI-MS：(M+H)+＝173
Rf＝0.56(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 80∶20∶2)
A18c 1-(1-苄基-哌嗪-4-基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯
将1.58克(9.17毫摩尔)4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯与1.68毫升(9.2毫摩尔)1-苄基-哌嗪-4-酮在30毫升THF溶液以冰醋酸调整至pH值为5，然后分批添加2.2克(9.86毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。通过添加少量水使过量NaBH(OAc)3分解，并以K2CO3使反应溶液脱水干燥。倾析上层清液，于真空中蒸干，并以色层(硅胶梯度液：EtOAc至EtOAc/MeOH/NH3 90∶9∶1)纯化残留物。
产量：0.71克(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+＝346
Rf＝0.84(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 70∶30∶3)
A18d 4-甲基-1-哌啶-4-基-哌嗪-2-羧酸乙酯
将200毫克Pd(OH)2添加至2.28克(6.6毫摩尔)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯在100毫升EtOH中的溶液内，并使反应混合物于室温及3巴H2下氢化9.5小时。为完成反应，再添加100毫克Pd(OH)2，并使反应混合物再氢化6小时。抽气过滤催化剂，蒸干滤液，并使残留物进一步反应，而无需再纯化。
产量：1.7克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝256
Rf＝0.21(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3 60∶40∶4)
实施例A19
(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸叔-丁酯
Figure A20038010200401181
A19a[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酯叔丁酯
将100克(709毫摩尔)K2CO3添加至74克(123毫摩尔)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪(以叁-三氟醋酸盐使用)在1升乙腈中的溶液内，并将此悬浮液于室温下搅拌10分钟。然后添加20毫升(133毫摩尔)溴醋酸叔丁酯。将反应混合物于室温下搅拌3小时，并于MgSO4合并，以使其脱水干燥。滤出不溶性成分，于真空中蒸干溶剂，将残留物与水合并，抽气过滤所形成的沉淀物，并于50℃下，在循环空气的干燥器中干燥。
产量：30克(理论值的65％)
ESI-MS：(M+H)+＝374
Rf＝0.51(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
A19b(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸叔丁酯
将6克10％Pd/C添加至30克(80.3毫摩尔)[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸叔丁酯在300毫升THF中的溶液内，并使反应混合物于50℃及3巴H2下氢化，直到已经达到理论上吸收H2为止。在抽气过滤移除催化剂，并已脱除溶剂后，获得所要的产物，使其进一步反应，无需经纯化。
产量：22.3克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝284
Rf＝0.17(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例A20
(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酯乙酯
A20a 4-(4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1.42毫升(13.3毫摩尔)氯醋酸乙酯在10毫升乙腈中的溶液添加至冷却至0℃的4.0克(13.08毫摩尔)4-哌嗪-1-基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(以其盐酸盐使用)与6.54毫升(39.23毫摩尔)乙基二异丙基胺在50毫升乙腈中的溶液内。在移除冷却浴后，添加刮勺尖量的NaI，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物与饱和NaHCO3溶液合并，以DCM彻底萃取，并以Na2SO4使有机相脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，无需经纯化。
产量：4.25克(理论值的91％)
ESI-MS：(M+H)+＝356
Rf＝0.67(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
A20b (4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯
将6毫升TFA添加至4.25克(11.96毫摩尔)4-(4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在80毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。于真空中蒸干混合物，将残留物与叔-丁基甲基醚一起搅拌，抽气过滤沉淀物，并使以叁-三氟醋酸盐获得的产物干燥。
产量：6.7克(理论值的94％)
ESI-MS：(M+H)+＝256
Rf＝0.38(硅胶，DCM/MeOH/NH3 75∶25∶5)
实施例A21
[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯
A21a 1′-乙氧羰基甲基-[4，4′]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯
类似于实施例A19a，由8.40克(31.1毫摩尔)[4，4′]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯与3.53毫升(31.1毫摩尔)溴醋酸乙酯而制得产物。
产量：9.4克(理论值的85％)
ESI-MS：(M)+＝355
Rf＝0.64(硅胶，EtOAc/MeOH 9∶1)
A21b [4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯
类似于实施例20b，由7.50克((21.2毫摩尔)1′-乙氧羰基甲基-[4，4′]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯，制得呈双-三氟醋酸盐的产物。
产量：10.1克(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝255
Rf＝0.15(硅胶，DCM)
实施例A22
(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-醋酸乙酯
A22a 4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将66.7毫升(381毫摩尔)1-苄基哌嗪与75.6克(380毫摩尔)4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯的溶液，以冰醋酸调整至pH5。在冰冷却下于2小时内，添加100克(380毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将混合物在室温下搅拌过夜。以K2CO3溶液(300克/升)使反应混合物呈碱性，于室温下搅拌一小时，并以EtOAc萃取三次。以MgSO4使有机相脱水干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：114克(理论值的83％)
ESI-MS：(M+H)+＝369
Rf＝0.74(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
A22b 1-苄基-4-哌啶-4-基-哌嗪
类似于实施例20b，由40.0克(111毫摩尔)4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯制得呈叁-三氟醋酸盐的产物。
产量：54.8克(理论值的82％)
ESI-MS：(M+H)+＝260
Rf＝0.18(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
A22c [4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-醋酸乙酯
类似于实施例A19a，由51.8克(86毫摩尔)1-苄基-4-哌啶-4-基-哌嗪(以叁-三氟醋酸盐使用)与10.3毫升(91毫摩尔)溴醋酸乙酯制得产物。
产量：25.3克(理论值的85％)
ESI-MS：(M)+＝346
Rf＝0.58(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
A22d (4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-醋酸乙酯
产物是类似于实施例A19b，由25.3克(73.3毫摩尔)[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-醋酸乙酯制得。产物含有59％(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-醋酸甲酯。
产量：17.4克(理论值的93％)
ESI-MS：(M+H)+＝256而甲酯：(M+H)+＝242
Rf＝0.15(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例A23
1-(2，2，2-三氟-乙基)-[4，4′]联哌啶基
A23a 1′-(2，2，2-三氟-乙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯
产物是类似于实施例A7a，由15.0克(55.9毫摩尔)[4，4′]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯制得。
产量：19.0克(理论值的93％)
ESI-MS：(M+Na)+＝387
A23b 1′-(2，2，2-三氟-乙基)-[4，4′]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯
产物是类似于实施例A7b，由20.7克(56.7毫摩尔)1′-(2，2，2-三氟-乙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯制备。
产量：19.9克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝351
Rf＝0.78(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
A23c 1-(2，2，2-三氟-乙基)-[4，4′]联哌啶基
产物是类似于实施例A20b，由21.4克(61.1毫摩尔)1′-(2，2，2-三氟-乙基)-[4，4′]联哌啶基-1-羧酸叔丁酯制备，呈双-三氟醋酸盐形式。
产量：26.8克(理论值的92％)
ESI-MS：(M+H)+＝251
Rf＝0.17(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
实施例A24
二甲基-[3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-丙基]-胺
Figure A20038010200401221
A24a 1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]乙酮
使35.3克(200毫摩尔)苄基哌嗪与13.8克(100毫摩尔)4-氟基苯乙酮在34毫升(200毫摩尔)乙基二异丙基胺中的溶液加热回流2天。冷却后，将残留物与叔-丁基甲基醚一起搅拌，抽气过滤，及在空气中干燥。使产物进一步反应，无需再纯化。
产量：12.2克(理论值的42％)
EI-MS：(M)+＝394
Rf＝0.53(硅胶，PE/EtOAc 3∶2)
A24b 1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]3-二甲氨基-丙-1-酮
将1.40克聚甲醛添加至6.9克(23.4毫摩尔)1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙酮与2.90克(35.1毫摩尔)二甲氨盐酸盐在100毫升EtOH与10毫升浓HCl中的溶液内。使反应混合物加热回流20小时。于真空中脱除溶剂，并将残留物与乙腈合并。抽气过滤沉淀物，并于30℃下，在循环空气干燥器中干燥。
产量：4.4克(理论值的48％，为其盐酸盐)
EI-MS：(M)+＝351
Rf＝0.35(硅胶，DCM/EtOAc/Cyc/MeOH/NH3 60∶16∶5∶5∶0.6)
A24c 二甲基-[3-(4-哌嗪-1-基-苯基)-丙基]-胺
将2克10％Pd/C添加至8.00克(20.6毫摩尔)1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯基]-3-二甲氨基-丙-1-酮在6.7毫升浓HCl与300毫升MeOH中的溶液内。将反应混合物于3巴H2及50℃下搅拌3小时。过滤后，使滤液蒸发至干。将残留物与EtOH及EtOAc合并，并搅拌过夜。于氮气下抽气过滤沉淀物，并在20℃下，在循环空气干燥器中干燥。
产量：5.7克(理论值的86％，为双-盐酸盐)
EI-MS：(M)+＝247
Rf＝0.35(DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
用于制备最后化合物的其他胺类为市购得到，或按文献上已知的方法制备。
最后化合物的制备
实施例1
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
1a(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-甲醇
将69.56克(0.43摩尔)CDl添加至93.4克(0.39摩尔)4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酸(描述于Arzneim.-Forsch.1984，34(11A)，1612-1624)在1升THF中的溶液内，并将混合物于40℃下搅拌1小时。然后，于室温及氮气氛下，将反应混合物小心添加至51.4克(1.36摩尔)NaBH4在450毫升水中的溶液内，并冷却。将混合物于室温下搅拌2小时，与500毫升水及300毫升半浓HCl合并，再搅拌一小时，接着以EtOAc彻底萃取。使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，并于真空中蒸干。将留下的油与500毫升PE合并，在冰冷却下搅拌。抽气过滤沉淀物，以PE洗涤，及干燥。获得29.7克所要的产物。
使母液再一次蒸干，与PE合并，及冷却。将所得的沉淀物以PE再一次洗涤，并干燥。获得另外21.8克所要的产物。
产量：51.5克(理论值的59％)白色固体
Rf＝0.73(硅胶，PE/EtOAc＝1∶1)
1b 4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲醛
将17.0克(75.4毫摩尔)(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-甲醇、100克(1.15摩尔)二氧化锰及300毫升DCM的混合物于室温下搅拌过夜。抽气过滤沉淀物，并于真空中蒸干溶液。获得所要的产物，为白色固体。
产量：16.0克(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝224/226(Cl)
1c [2-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二乙酯
将168.0克(0.56摩尔)(R)-4-苄基-3-(2-溴-乙酰基)-噁唑烷-2-酮与188.6毫升(1.1摩尔)亚磷酸三乙酯的溶液于60℃下搅拌1.5小时，同时蒸馏出所形成的溴乙烷。使反应混合物于真空中以蒸发浓缩，并于硅胶上以色层纯化留下的残留物。获得所要的产物，呈黄褐色油状。
产量：130克(理论值的65％)
ESI-MS：(M+H)+＝356
1d (R)-3-[(E)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮
于氮气氛下，将3.93克(90.0毫摩尔)NaH(在矿油中的55％)分批添加至31.98克(90.0毫摩尔)[2-(R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-氧代-乙基]-膦酸二乙酯在400毫升THF中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，并在35℃下再搅拌35分钟。于气体发生停止后，逐滴添加溶于50毫升THF中的16.0克(71.5毫摩尔)4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲醛，并于室温下再搅拌12小时。将反应溶液与饱和NH4Cl溶液合并，以EtOAc彻底萃取混合物，并使合并的萃取液脱水干燥，及在真空中蒸干。使留下的残留物在硅胶上以色层纯化。获得所要的产物，呈黄色油状。
产量：38.2克(理论值的62％)
ESI-MS：(M+H)+＝425/427(Cl)
Rf＝0.55(硅胶，PE/EtOAc＝2∶1)
1e (R)-3-[3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮
使23.7克(55.8毫摩尔)(R)-3-[(E)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮、400毫升MeOH及5.0克阮尼镍的混合物于室温及3巴H2下，在Parr高压釜中，振荡2小时。抽气过滤催化剂，并于真空中移除溶剂。获得所要的产物，呈黄色油状。
产量：22.5克(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝427/429(Cl)
1f (S)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4-氧代-丁酸叔-丁酯
于氩气氛下，将63.24毫升(63.24毫摩尔)钠-双(三甲基硅烷基)-胺溶液(1M，在THF中)逐滴添加至22.5克(52.71毫摩尔)(R)-3-[3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮在105毫升THF中的已冷却至-78℃的溶液内，并将混合物于-78℃下搅拌2小时。于-78℃下，将38.9毫升(263.5毫摩尔)溴醋酸叔丁酯逐滴添加至反应混合物中，将其在-78℃下再搅拌24小时，然后加热至室温。于添加200毫升饱和NH4Cl溶液后，以每次300毫升EtOAc将混合物萃取两次，使合并的有机相以Na2SO4脱水干燥，及在真空中蒸干。使留下的残留物于硅胶上以色层纯化。获得所要的产物，呈黄色油状。
产量：15.6克(理论值的55％)
ESI-MS：(M+H)+＝541/543(Cl)
Rf＝0.35(硅胶，PE/EtOAc＝8∶2)
1g (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸4-叔-丁酯
将11.75毫升(115.1毫摩尔)H2O2(在水中的35％)添加至2.51克(57.6毫摩尔)氢氧化锂水合物在150毫升水中的溶液内。然后，将此混合物逐滴添加至15.6克(28.8毫摩尔)(S)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-4-氧代-丁酸叔-丁酯在600毫升THF中的冰冷却的溶液内，并将反应混合物在冰冷却下再搅拌2小时。接着，将150毫升饱和亚硫酸钠溶液添加至反应混合物中，并以柠檬酸溶液酸化。分离出有机相，脱水干燥，并于真空中蒸干。获得15.6克粘稠黄色油。以EtOAc彻底萃取水相，将合并的有机相以水洗涤，脱水干燥，及在真空中蒸干。获得另外5.5克黄色油。使仍然含有(R)-4-苄基-噁唑烷-2-酮的粗产物进一步反应，无需纯化。
产量：21.1克粗产物
ESI-MS：(M+H)+＝380/382(Cl)
1g (S)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酸叔丁酯
将15.4克(40.3毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸4-叔丁酯、7.4克(40.3毫摩尔)(1-甲基-4-哌啶-4-基)-哌嗪、5.45克(40.3毫摩尔)HOBt、12.94克(40.3毫摩尔)TBTU、11.77毫升(85.0毫摩尔)三乙胺及400毫升THF的混合物在室温下搅拌12小时。然后，于真空中蒸干混合物，并使留下的残留物分配在EtOAc与NaHCO3溶液之间。分离出有机相，脱水干燥，及在真空中蒸干。使所得的残留物于氧化铝上以色层纯化。获得呈黄色油的所要的产物。
产量：11.0克(理论值的50％)
ESI-MS：(M+H)+＝547/549(Cl)
Rf＝0.35(Alox；EtOAc/CH2Cl2＝6∶4)
1h (S)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酸
将5.75克(384毫摩尔)NaI、3毫升甲苯醚及4.92毫升(38.4毫摩尔)氯化三甲基硅烷，添加至7.0克(12.8毫摩尔)(S)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酸叔丁酯在375毫升乙腈中的溶液内。将反应混合物于40℃下搅拌90分钟，与另外5.75克(38.4毫摩尔)NaI及4.92毫升(38.4毫摩尔)氯化三甲基硅烷合并，并在40℃下再搅拌2小时。于真空中蒸干混合物，并以粗产物进一步反应。
1i (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基1-丁-1，4-二酮
将6.3克(12.8毫摩尔)(S)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁酸、3.16克(12.9毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮、4.66克(14.5毫摩尔)TBTU、1.96克(14.5毫摩尔)HOBt、9.45毫升(68毫摩尔)三乙胺及300毫升DMF的混合物在室温下搅拌12小时。于真空中蒸干反应混合物，使残留物分配在EtOAc与饱和NaHCO3溶液之间。分离出有机相，脱水干燥，及在真空中蒸干。残留物于硅胶上以色层纯化。将所获得的黄色油以醚研制，并抽气过滤。获得所要的白色固体状产物。
产量：3.8克(理论值的39％)
ESI-MS：(M+H)+＝718/20(Cl)
Rf＝0.22(硅胶，EtOAc/MeOH/浓NH3水溶液＝70∶30∶3)
实施例2
2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
2a 2-氯-4-氯甲基-6-三氟甲基-苯胺
将0.94毫升(13.00毫摩尔)SOCl2于室温下，添加至1.00克(4.43毫摩尔)(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-甲醇在50毫升DCM中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒在冰上，并以DCM彻底萃取水相。
将合并的有机相以冰冷的NaHCO3溶液洗涤，以Na2SO4脱水干燥，经过活性炭过滤，及在真空中蒸干。将粗产物使用于下述反应步骤中，而无需进一步纯化。
产量：1.08克(定量产率)
EI-MS：M+＝243/245/247(Cl2)
Rf＝0.81(硅胶，PE/EtOAc＝2∶1)
2b 4-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸叔丁酯
于氮气氛下，将193毫克(4.43毫摩尔)NaH(在矿油中的55％)在冰冷却下分批添加至1.20克(4.43毫摩尔)3-乙氧羰基-琥珀酸1-叔-丁酯-4-乙酯在50毫升的无水THF中的溶液内，并将混合物在室温下搅拌1小时。逐滴添加溶于10毫升无水THF中的1.1克4.43毫摩尔)2-氯-4-氯甲基-6-三氟甲基-苯胺，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物以水稀释，并以EtOAc萃取水相。使有机相以MgSO4脱水干燥，并于真空中蒸干。将粗产物使用于下一反应步骤中，而无需进一步纯化。
产量：2.1克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝482/484(Cl)
Rf＝048(硅胶，PE/EtOAc＝4∶1)
2c 4-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸
在冰冷却下，将20毫升TFA添加至30.0克(62.25毫摩尔)4-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸叔丁酯在200毫升DCM中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌16小时。于真空中蒸干反应混合物，并使残留物自PE再结晶。滤出沉淀物，以PE洗涤，及干燥。
产量：23.6克(89％产率)
ESI-MS：(M-H)-＝424/426(Cl)
2d 2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
将3.2毫升(23.0毫摩尔)三乙胺逐滴添加至8.00克(19.0毫摩尔)4-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-3，3-双-乙氧羰基-丁酸、4.39克(19.0毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮、6.00克(18.0毫摩尔)TBTU及2.75克(18.0毫摩尔)HOBt在100毫升THF中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌16小时。滤出所形成的固体，以乙醚洗涤，并于真空中干燥。
产量：10.45克(理论值的87％)
2e 2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基1-丁酸
将溶于300毫升水中的3.13克(78.25毫摩尔)NaOH添加至10.00克(15.65毫摩尔)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基-乙基}-丙二酸二乙酯在600毫升EtOH中的溶液内，并使混合物加热回流4小时。于真空中蒸发EtOH，以浓HCl使反应混合物酸化至pH1，及在室温下1小时。滤出所形成的沉淀物，以水洗涤，并于真空中干燥。
产量：8.01克(理论值的95％)
2f 2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
将2.0毫升三乙胺添加至0.80克(1.48毫摩尔)2-(4-氨-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、0.28克(1.50毫摩尔)1-甲基-[4，4′]联哌啶基、0.49克(1.50毫摩尔)TBTU及0.23克(1.50毫摩尔)HOBt在100毫升THF中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌16小时。于真空中蒸干反应混合物，将残留物与饱和NaHCO3溶液合并，并以EtOAc彻底萃取混合物。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，并于真空中蒸干。使残留物以柱色层(硅胶，梯度液：EtOAc/MeOH/NH3 94/5/1至70/25/5)纯化。
产量：253毫克(理论值的24％)
ESI-MS：(M+H)+＝703/705(Cl)
Rf＝0.66(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70/15/15/2)
实施例3
2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2- 氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401291
产物是类似于实施例2f，从0.80克(1.48毫摩尔)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基1-丁酸与0.30克(1.50毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪开始而制得。
产量：600毫克(理论值的57％)
EI-MS：M+＝703/705(Cl)
Rf＝0.56(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例4
2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢 -2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401292
产物是类似于实施例2f，由0.80克(1.48毫摩尔)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹啉唑-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与0.27克(1.50毫摩尔)[1，4′]联哌啶基开始而获得。
产量：240毫克(理论值的24％)
ESI-MS：(M+H)+＝689/691(Cl)
Rf＝0.59(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例5
2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶 -1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401301
产物是类似于实施例2f，由0.80克(1.48毫摩尔)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹啉唑-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与0.24克(1.48毫摩尔)1-吡啶-4-基-哌嗪开始而获得。
产量：500毫克(理论值的50％)
EI-MS：M+＝683/685(Cl)
Rf＝0.35(硅胶，MeOH)
实施例6
2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
6a (1-苄基-哌啶-4-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺
使15.0克(78.8毫摩尔)1-苄基-哌啶-4-基胺与10毫升(78.8毫摩尔)1-甲基-哌啶-4-酮在300毫升THF中的溶液以HOAc酸化至pH5，并于室温下搅拌1小时。添加19.0克(90.0毫摩尔)NaBH(OAc)3，并将混合物搅拌16小时。于真空中蒸干混合物，使残留物溶于MeOH中，并通过添加MeOH中的HCl而沉淀。滤出所形成的沉淀物，以MeOH洗涤，及在真空中干燥。
产量：21.8克(理论值的70％)
Rf＝0.30(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
6b (1-甲基-哌啶-4-基)-哌啶-4-基-胺-三盐酸盐
将10.0克(25.3毫摩尔)(1-苄基-哌啶-4-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺在120毫升MeOH中的溶液，添加至5克10％Pd/C在80毫升水中的悬浮液内，并使混合物于50℃及3巴H2下氢化2小时。过滤反应混合物，并于真空中蒸干滤液。将残留物与EtOH合并，滤出所形成的沉淀物，以EtOH与醚洗涤，及在真空中干燥。
产量：7.75克(定量产率)
6c 2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
产物是类似于实施例2f，由0.80克(1.48毫摩尔)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与0.24克(1.48毫摩尔)(1-甲基-哌啶-4-基)-哌啶-4-基-胺-三盐酸盐开始而获得。
产量：300毫克(理论值的25％)
EI-MS：M+＝717/719(Cl)
Rf＝2.20(硅胶，MeOH)
实施例6.1
[4-(1-{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹 唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸
Figure A20038010200401311
类似于实施例16.4，由108毫克(0.20毫摩尔)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与51毫克(0.20毫摩尔)(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯。
产量：16毫克(理论值的10％)
ESI-MS：(M+H)+＝748/750(Cl)
实施例6.2
(1′-{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑 啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
Figure A20038010200401321
类似于实施例16.5，由216毫克(0.4毫摩尔)2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与102毫克(0.20毫摩尔)[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯。
产量：22毫克(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+＝761/763(Cl)
Rf＝0.33(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例6.3
(1′-{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑 啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸
类似于实施例16.6，由201毫克(0.26毫摩尔)(1′-{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[-4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯。
产量：22毫克(理论值的22％)
ESI-MS：(M+H)+＝761/763(Cl)
Rf＝0.21(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例7
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-胺基-3- 氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺
7a (R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-N-((1S，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺
烷基化作用是根据A.G.Myers等人(J.Org.Chem.1999，64，3322-3327)所述的一般程序进行，由31.72克(132毫摩尔)2-氨基-N-((1S，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺-单水合物与33.8克(138毫摩尔)2-氯-4-氯甲基-6-三氟甲基-苯胺开始。使粗产物以柱色层(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH370∶15∶15∶2)纯化。
产量：10.0克(理论值的18％)
ESI-MS：(M+H)+＝430/432(Cl)
Rf＝0.48(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
7b (R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸
水解作用是根据A.G.Myers等人(J.Org.Chem.1999，64，3322-3327)所述的一般程序进行，由10.0克(23.0毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)N-((1S，2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺开始。将粗产物使用于下一个合成步骤，无需进一步纯化。
7c(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸
将3.71克(35.0毫摩尔)NaHCO3在100毫升水中的溶液，添加至6.5克(23.0毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸在140毫升THF中的溶液内。添加15.28克(70.0毫摩尔)Boc-酐，并将混合物于室温下搅拌3小时。于真空中蒸发THF，将水相以EtOAc洗涤，并以10％柠檬酸溶液酸化。以EtOAc彻底萃取水相，使合并的有机萃取液以Na2SO4脱水干燥，并于真空中蒸干。将粗产物使用于下一反应步骤中，无需进一步纯化。
产量：2.00克(理论值的15％)
ESI-MS：(M-H)-＝381/383(Cl)
7d [(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯
将1.53毫升(11.00毫摩尔)三乙胺添加至2.00克(5.22毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-叔-丁氧羰基氨基-丙酸、0.99克(5.30毫摩尔)[1，4′]联哌啶基、1.77克(5.50毫摩尔)TBTU及0.74克(5.50毫摩尔)HOBt在150毫升THF中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌16小时。于真空中蒸干反应混合物，将残留物与饱和NaHCO3溶液合并，并以EtOAc彻底萃取混合物。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，并于真空中蒸干。使残留物以柱色层(氧化铝(中性，活性III)，DCM/MeOH 99∶1)纯化。
产量：500毫克(理论值的18％)
7e (R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-丙-1-酮-二盐酸盐
于室温下，将5毫升HCl(12M，在EtOH中)添加至500毫克(0.75毫摩尔)[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在50毫升EtOH中的溶液内，并将混合物搅拌3小时，然后于真空中蒸干。将粗产物使用于下一反应步骤中，无需进一步纯化。
产量：380毫克(定量产率)
7f 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-吡啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺
将180毫克(1.10毫摩尔)CDT在0℃下添加至380毫克(0.75毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-丙-1-酮-二盐酸盐在50毫升DMF与0.56毫升(4.00毫摩尔)三乙胺中的溶液内，并将混合物
在0℃下搅拌1.5小时。添加242毫克(0.99毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮，并将反应混合物于100℃下搅拌1.5小时。在真空中蒸干DMF，并使残留物以柱色层(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)，
接着以HPLC纯化。
产量：140毫克(理论值的20％)
ESI-MS：(M+H)+＝704/706(Cl)
Rf＝0.58(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例7.1
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-吡啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3- 氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010200401351
7.1a (R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
将3.5克(10.97毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸在100毫升EtOH与70毫升含乙醇的HCl(11.5M)中的溶液，于室温下搅拌过夜。于真空中蒸干混合物，使残留物溶于150毫升水中，与30毫升15％K2CO3溶液合并，以150毫升EtOAc萃取，分离有机相，并以Na2SO4脱水干燥。在移除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：3.5克(理论值的92％)
ESI-MS：(M+H)+＝311/313(Cl)
7.1b (R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
将1.8克(11.0毫摩尔)CDT添加至3.2克(10.2毫摩尔)(R)-2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯与1.8毫升(10.3毫摩尔)乙基二异丙基胺在150毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于该温度下搅拌45分钟，及在移除冰浴后，再搅拌搅拌30分钟。然后，添加悬浮在50毫升THF中的2.5克(10.2毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮。将40毫升DMF添加至反应溶液中，并将其在80℃下搅拌2小时。使其在真空中蒸干，与200毫升EtOAc及200毫升10％柠檬酸溶液合并，分离有机相，以150毫升NaHCO3溶液萃取，并以Na2SO4脱水干燥。脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：5.9克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝582/584(Cl)
Rf＝0.4(硅胶，EtOAc)
7.1c (R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
于6.0克(10.31毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯在50毫升THF中的悬浮液内，添加0.64克(15毫摩尔)氢氧化锂水合物在100毫升水中的溶液。再将各100毫升水与THF添加至此悬浮液中，并于5分钟后，形成溶液。将其在室温下搅拌1小时，于真空中脱除THF，以100毫升水稀释，并在冰冷却下逐滴添加1M HCl，直到获得酸性反应物为止。过滤已沉淀的物质，以水洗涤，及在空气中干燥。
产量：5.5克(理论值的96％)
ESI-MS：(M+H)+＝554/556(Cl)
7.1d 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-吡啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺
将241毫克(0.75毫摩尔)TBTU、0.21毫升(1.5毫摩尔)三乙胺及103毫克(0.8毫摩尔)二甲基-哌啶-4-基-胺添加至400毫克(0.72毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸在10毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液倾倒在150毫升15％K2CO3溶液中，于室温下搅拌10分钟，抽气过滤已沉淀的物质，以30毫升水洗涤，及在空气中干燥过夜。使粗产物悬浮于异丙醇中，在室温下搅拌过夜，抽气过滤，并在40℃下干燥。
产量：350毫克(理论值的73％)
ESI-MS：(M+H)+＝664/666(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.0分钟(方法A)
下列化合物是以类似方法，由(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸及其相应量的胺制备：
Figure A20038010200401371
Figure A20038010200401372
下列化合物是以类似方式，由(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与其相应量的胺制备，使粗产物以色层(硅胶，梯度液：DCM至MeOH/NH3 9∶1，在45分钟内)纯化：
下列化合物是以类似方式，由(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与其相应量的胺制备，同时使粗产物直接以HPLC纯化：
Figure A20038010200401381
实施例7.10
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-吡啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3- 氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
使600毫克(0.72毫摩尔)4-[1-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄酯(实施例7.4)与200毫克阮内镍在50毫升MeOH中的溶液，于室温及50psi H2下氢化12小时。滤出催化剂，于真空中蒸干，并使残留物以HPLC纯化。
产量：160毫克(理论值的32％)
ESI-MS：(M+H)+＝705/707(Cl)
滞留时间(HPLC)：5.5分钟(方法A)
实施例7.11
[1′((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并 二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-4，4′-联哌啶基-1-基]-醋酸
Figure A20038010200401383
将20.1毫克(0.47毫摩尔)氢氧化锂水合物在10毫升水中的溶液，添加至250毫克(0.32毫摩尔)[1′-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-4，4′-联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯(实施例7.5)在5毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌2小时。添加0.5毫升1M HCl，滤出已沉淀的物质，并在50℃下干燥。使粗产物以HPLC纯化。
产量：85毫克(理论值的35％)
ESI-MS：(M+H)+＝762/764(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.2分钟(方法A)
下述实施例可以类似方法制成：
Figure A20038010200401391
实施例8
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-氨基-3-氯 -5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺
Figure A20038010200401392
8a 2-乙酰氨基-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-丙二酸二乙酯
将24.11克(0.11摩尔)2-乙酰氨基-丙二酸二乙酯在氮气氛下添加至2.55克(0.11摩尔)钠在200毫升无水EtOH中刚制成的溶液内，并将混合物在室温下搅拌15分钟。迅速逐滴添加27.00克(0.11摩尔)2-氯-4-氯甲基-6-三氟甲基-苯胺(实施例2a)在100毫升1，4-二噁烷中的溶液，并将混合物于室温下搅拌4小时。添加500毫升水，并将混合物再搅拌16小时。滤出所形成的沉淀物，以水洗涤，及在真空中干燥。
产量：40.0克(理论值的84％)
Rf＝0.14(硅胶，PE/EtOAc＝2/1)
8b 2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸-盐酸盐
将50毫升浓HCl添加至40.0克(94.16毫摩尔)2-乙酰氨基-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-丙二酸二乙酯在110毫升AcOH与150毫升水中的溶液内，并将反应混合物在140℃加热4小时。滤出所形成的沉淀物，并弃去。于真空中蒸干滤液，与100毫升EtOH合并，及在室温下搅拌15分钟。滤出所形成的沉淀物，以EtOH洗涤，及在真空中干燥。将粗产物使用于下一反应步骤中，无需进一步纯化。
产量：16克(理论值的53％)
ESI-MS：(M-H)-＝281/283(Cl)
8c 2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
使16克(50.14毫摩尔)2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸-盐酸盐溶于350毫升HCl(12M，在EtOH中)中，并在室温下搅拌5小时。使反应混合物于真空中蒸干至100毫升，并与200毫升乙醚合并。滤出所形成的沉淀物，以乙醚洗涤，及在真空中干燥。
产量：12.2克(理论值的70％)
ESI-MS：(M+H)+＝311/313(Cl)
8d 3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
将4.15克(23.04毫摩尔)CDT于0℃下添加至8.00克(23.04毫摩尔)2-氨基-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯与16.0毫升(115.00毫摩尔)三乙胺在100毫升DMF中的悬浮液内，并将混合物在0℃下搅拌1.5小时。添加5.64克(23.00毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮在200毫升DMF中的溶液，并将混合物在100℃加热2小时。使反应混合物冷却至室温，以1.5升水稀释，并再搅拌10分钟。滤出所形成的沉淀物，以水洗涤，及在真空中干燥。
产量：13.0克(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H)+＝582/584(Cl)
8e 3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
将45毫升1M NaOH添加至13.00克(22.34毫摩尔)3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯在100毫升EtOH中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌16小时。于真空中蒸发EtOH，添加45毫升1M HCl，并将混合物搅拌15分钟。滤出所形成的沉淀物，以水洗涤，及在真空中，于75℃下干燥。
产量：10.5克(理论值的85％)
ESI-MS：(M-H)-＝552/5 54(Cl)
8f 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶基-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺
将0.69毫升(5.00毫摩尔)三乙胺添加至1.00克(1.81毫摩尔)3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸、0.34克(1.81毫摩尔)[1，4′]联哌啶基及0.64克(2.00毫摩尔)TBTU在150毫升THF中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌16小时。于真空中蒸干反应混合物，将残留物与饱和NaHCO3溶液合并，并以EtOAc彻底萃取混合物。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，并于真空中蒸干。使残留物以柱色层(硅胶，EtOAc/MeOH/NH3＝75∶25∶2.5)纯化。
产量：350毫克(理论值的28％)
ESI-MS：(M+H)+＝704/706(Cl)
Rf＝0.58(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3＝70/15/15/2)
实施例9
(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
9a 4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯
将150克(0.66摩尔)N-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基)-乙酰胺在360毫升无水EtOH与540毫升10M乙醇化HCl中的溶液，于压力装置中在70℃，加热2小时45分钟。在溶液冷却后，抽气过滤所形成的沉淀物，以EtOH洗涤，及在真空中蒸干滤液。将残留物与各300毫升的水及EtOH合并，激烈搅拌，抽气过滤，并以水/EtOH 1∶1洗涤。使粗产物进一步反应，而无需纯化。
产量：153克(理论值的100％)
Rf＝0.4(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
9b 4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸
于室温下，将153克(0.66摩尔)4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸乙酯在350毫升EtOH中的溶液，添加至100克(2.5摩尔)NaOH在250毫升水中的溶液内，并将反应混合物于45℃下搅拌2小时。于真空中脱除EtOH，以浓HCl使残留水溶液酸化，抽气过滤已沉淀的产物，以水洗涤，及在空气中干燥。
产量：129克(理论值的96％)
ESI-MS：(M-H)-＝204
9c 4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸
将6毫升(117毫摩尔)溴在50毫升醋酸中的溶液慢慢逐滴添加至21.0克(102毫摩尔)4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸在250毫升醋酸中的溶液内，然后在60℃加热2小时。于冷却后，将其与1升水合并，并抽气过滤沉淀物。使残留物溶于DCM中，以NaOH溶液使有机相呈碱性，分离出水相，并以浓HCl酸化。抽气过滤沉淀物，并于60℃下干燥。
产量：18克(理论值的62％)
ESI-MS：(M-H)-＝282/284(Br)
Rf＝0.6(硅胶，PE/EtOAc/AcOH 50∶50∶1)
9d (4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇
将12克(74毫摩尔)CDI添加至18克(63.4毫摩尔)4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲酸在400毫升THF中的溶液内，于室温下搅拌1小时，并在40℃加热1小时。然后，将已活化的酸逐滴添加至8.0克(212毫摩尔)NaBH4在200毫升水中的溶液内，同时温度不应超过40℃。将反应混合物于室温下搅拌2.5小时，与300毫升半浓HCl合并，搅拌1小时，并以EtOAc彻底萃取。将有机相以15％K2CO3溶液洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物在50℃下溶于异丙醇中；冷却后，抽气过滤沉淀物，溶于PE中，并再一次抽气过滤。
产量：12.5克(理论值的73％)
EI：(M)+＝269/271(Br)
Rf＝0.9(硅胶，MeOH)
9e 4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲醛
将53克(0.61摩尔)MnO2添加至12.5克(46.3毫摩尔)(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苯基)-甲醇在150毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。抽气过滤MnO2，以DCM洗涤，于真空中脱除溶剂，并将残留物与PE一起搅拌。抽气过滤沉淀物，以少量PE洗涤，及干燥。
产量：9.5克(理论值的77％)
ESI-MS：(M+H)+＝268/270(Br)
Rf＝0.6(硅胶，PE/EtOAc 2∶1)
9f 2-[1-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苯基)-亚甲(E)-)基-琥珀酸1-甲酯
将27.9克(71.0毫摩尔)2-(三苯基)-λ5-亚磷烷基)-琥珀酸1-甲酯添加至9.5克(35.4毫摩尔)4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苯甲醛在80毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在40℃加热120小时。抽气过滤沉淀物，于真空中蒸干滤液，将残留物与水及EtOAc合并，分离出有机相，以水洗涤三次，并以5％K2CO3溶液萃取三次。以浓HCl使水相酸化，分离出所形成的沉淀物，以水洗涤，及在60℃下干燥。
产量：5.9克(理论值的44％)
ESI-MS：(M+H)+＝382/384(Br)
9g (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯
于氩气氛下，将130毫克四氟硼酸(+)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷戊基(phospholano)苯(环辛二烯)铑(I)添加至5.9克(15.44毫摩尔)2-[1-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苯基)-亚甲(E)-基]-琥珀酸1-甲酯在50毫升脱气的MeOH与5.9毫升三乙胺中的溶液内，并使反应混合物于50psi H2下氢化4小时。然后，于真空中蒸干反应溶液，使残留物溶于100毫升EtOAc中，以2M HCl洗涤两次，并以5％K2CO3溶液彻底萃取。以浓HCl使水相酸化，以EtOAc彻底萃取，并以Na2SO4使有机相脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：5.8克(理论值的98％)
ESI-MS：(M-H)-＝382/384(Br)
9h (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
将3.70克(15.1毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮添加至5.80克(15.1毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯、4.98克(15.1毫摩尔)TBTU、2.04克(15.1毫摩尔)HOBt及4.87毫升(35毫摩尔)三乙胺在200毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。使反应溶液于真空中蒸干，与EtOAc及20％柠檬酸溶液合并，分离出有机相，以饱和NaHCO3溶液洗涤，及以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：9.2克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝611/613(Br)
9i (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
将1.04克(24.30毫摩尔)氢氧化锂水合物在30毫升水中的溶液，于室温下，添加至9.2克(15.05毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯在70毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。于真空中脱除THF，以浓HCl使水溶液酸化，以EtOAc彻底萃取，分离出有机相，并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：7.8克(理论值的87％)
ESI-MS：(M+H)+＝597/599(Br)
类似于9f至9i中所述的顺序，由4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯甲醛(参阅实施例1b)。(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯与(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸而制得。
9k (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
将154毫克(0.84毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪添加至500毫克(0.84毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、289毫克(0.9毫摩尔)TBTU、122毫克(0.9毫摩尔)HOBt及0.35毫升(2.5毫摩尔)三乙胺在40毫升THF与5毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。使反应溶液于真空中蒸干，与EtOAc及饱和NaHCO3溶液合并，分离出有机相，并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物以色层(硅胶，梯度液：DCM至MeOH/NH3 95∶5)纯化。
产量：423毫克(理论值的66％)
ESI-MS：(M+H)+＝762/764(Br)
滞留时间(HPLC)：5.9分钟(方法A)
下列化合物是以类似方式，各由500毫克(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与其相应量的胺制备：
Figure A20038010200401451
Figure A20038010200401452
下述实施例可以类似方法制成：
Figure A20038010200401461
实施例9.10
(S)-2-(4-氨基-3-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧 代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401471
将100毫克10％Pd/C添加至150毫克(0.2毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮在20毫升MeOH中的溶液内，并使反应混合物于50psi H2及室温下氢化3小时。抽气过滤催化剂，于真空中蒸干溶剂，将残留物与5％K2CO3溶液及EtOAc合并，分离出有机相，及在真空中蒸干。将残留物以二异丙基醚研制，并抽气过滤。
产量：134毫克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝684
滞留时间(HPLC)：5.5分钟(方法A)
实施例10
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代 -1，2，4，5-四氢-1，3-笨并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401472
将80.3毫克(0.25毫摩尔)TBTU、0.21毫升(1.2毫摩尔)乙基二异丙基胺及38.5毫克(0.3毫摩尔)二甲基-哌啶-4-基-胺添加至130毫克(0.24毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸在10毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入80毫升15％K2CO3溶液中，于室温下搅拌10分钟。抽气过滤已沉淀的物质，以5毫升水洗涤，及在空气中干燥一周。然后，产物以色层，使用HPLC而纯化。
产量：82毫克(理论值的53％)
ESI-MS：(M+H)+＝663/665(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.1分钟(方法A)
下列化合物是以类似方法制成：
Figure A20038010200401491
实施例10.26
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-二甲氨基甲基-苯基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401501
将80毫克(0.25毫摩尔)TBTU与87微升(0.5毫摩尔)乙基二异丙基胺添加至130毫克(0.24毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸在2毫升DMF中的溶液内，并将混合物于室温下搅拌30分钟。然后添加80毫克(0.31毫摩尔)二甲基-(4-吡啶-4-基-苄基)-胺(以其盐酸盐使用)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。通过注射滤器过滤反应溶液，并直接进行色层，使用HPLC纯化。
产量：80毫克(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝753/755(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.6分钟(方法A)
下列化合物是以类似方式，各由130毫克(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与其相应量的胺(在自由态胺的情况下，使用1.07当量乙基二异丙基胺，而当使用胺盐时，则要添加必要量的碱)：
实施例     R 产率(％)     质谱   滞留时间
Figure A20038010200401511
实施例10.34
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-哌啶-1-基-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401512
将62毫克(0.19毫摩尔)TBTU与34微升(0.2毫摩尔)乙基二异丙基胺添加至100毫克(0.18毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸在2毫升DMF中的溶液内，并将其在室温下搅拌30分钟。然后添加24微升(0.24毫摩尔)哌啶，并将反应混合物于室温下搅拌64小时。使反应溶液直接进行色层，利用HPLC纯化。
产量：54毫克(理论值的48％)
ESI-MS：(M+H)+＝620/622(Cl)
滞留时间(HPLC)：8.4分钟(方法A)
下列化合物是以类似方式，各由100毫克(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与其相应量的胺进行制备：
Figure A20038010200401522
实施例10.57
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]一 氮杂-6-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁 -1，4-二酮
Figure A20038010200401532
将300毫克(0.54毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与190毫克(0.59毫摩尔)TBTU在0.4毫升(2.27毫摩尔)乙基二异丙基胺与15毫升DMF中的溶液，于室温下搅拌1小时。然后添加160毫克(0.64毫摩尔)5，6，7，8-四氢-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂-2-基胺(以氢溴酸盐使用)，并将反应溶液于室温下再搅拌3小时。将反应混合物倒入50毫升15％K2CO3溶液中，抽气过滤已沉淀的产物，并以色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 10∶9∶1)纯化。
产量：100毫克(理论值的26％)
ESI-MS：(M+H)+＝704/706(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.1分钟(方法A)
下列化合物是以类似方法，各由300毫克(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与其相应量的胺(以自由态胺或以胺-盐酸盐使用)制备：
Figure A20038010200401541
Figure A20038010200401542
因所使用的3-哌嗪-1-基-1-氮杂-双环并[2.2.2]辛烷是受哌嗪污染，所以实施例10.64与10.65的化合物可由一种反应混合物中分离。
实施例10.66
4-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌嗪-1-磺酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
将500毫克(0.90毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与320毫克(1.00毫摩尔)TBTU在0.2毫升(1.14毫摩尔)乙基二异丙基胺与50毫升THF中的溶液，于室温下搅拌1小时。然后，添加270毫克(1.03毫摩尔)哌嗪-1-磺酸-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺与5毫升DMF。将反应溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物以50毫升EtOAc稀释，以30毫升15％K2CO3溶液萃取，并以Na2SO4使有机相脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物以色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 10∶9∶1)纯化。
产量：170毫克(理论值的24％)
ESI-MS：(M+H)+＝797/799(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.4分钟(方法A)
实施例10.67
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-(5-氨基-戊基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代 -1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺
将61毫克(0.3毫摩尔)(5-氨基-戊基)-氨基甲酸叔-丁酯添加至260毫克(0.47毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与161毫克(0.50毫摩尔)TBTU在0.43毫升(2.50毫摩尔)乙基二异丙基胺与10毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。与80毫升15％K2CO3溶液合并，搅拌10分钟后，抽气过滤已沉淀的物质；然后将其以水洗涤，及在空气中干燥。使粗产物溶于20毫升DCM中，与2毫升TFA合并，及在室温下搅拌2小时。以15％K2CO3溶液中和反应混合物，分离出有机相，并于真空中蒸干。使如此获得的粗产物直接进行HPLC纯化。
产量：110毫克(理论值的37％)
ESI-MS：(M+H)+＝637/639(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.0分钟(方法A)
下列化合物是以类似方法，各由260毫克(0.47毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与142毫克(0.6毫摩尔)(2-氨基甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯进行制备：
实施例10.69
1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3- 苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-羧酸
将溶于少量水中的2毫克(0.05毫摩尔)氢氧化锂水合物添加至15毫克(0.02毫摩尔)1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-羧酸甲酯(实施例10.48)在5毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌3小时。于真空中脱除溶剂，使残留物溶于水与乙腈中，并冻干。
产量：14毫克(理论值的96％)
ESI-MS：(M+H)+＝664/666(Cl)
滞留时间(HPLC)：7.2分钟(方法A)
下列化合物是以类似方式，由20毫克(0.03毫摩尔)(1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-醋酸甲酯(实施例10.43)：
实施例10.71
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3- 基)-哌嗪-1-基]-4-[4-{2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]- 丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401573
将850毫克(2.4毫摩尔)8-甲基-3-哌嗪-1-基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛烷添加至1.04克(1.88毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、642毫克(2.0毫摩尔)TBTU及1.64毫升(9.6毫摩尔)乙基二异丙基胺在20毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液与15％K2CO3溶液合并，于室温下搅拌10分钟，抽气过滤已沉淀的物质，以50毫升水洗涤，并在空气中干燥，及进行色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 10∶85∶5)纯化。
产量：1.07克(理论值的77％)
ESI-MS：(M+H)+＝744/746(Cl)
滞留时间(HPLC)：5.4分钟(方法A)
实施例10.72
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮
10.72a 4-(1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯
将241毫克(0.75毫摩尔)TBTU、0.62毫升(3.6毫摩尔)乙基二异丙基胺及215毫克(0.71毫摩尔)4-哌啶-4-基-哌嗪-1-羧酸苄酯添加至390毫克(0.71毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸在10毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液倒入80毫升15％K2CO3溶液中，于室温下搅拌10分钟，抽气过滤已沉淀的物质，以5毫升水洗涤，并在空气中干燥一周。
产量：580毫克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝838/840(Cl)
10.72b (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮
将100毫克阮内镍添加至250毫克(0.30毫摩尔)4-(1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯在30毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于室温及50psi H2下搅拌5小时。为完成反应，再添加100毫克阮内镍，并将混合物于室温下再搅拌10小时。抽气过滤催化剂，于真空中脱除溶剂，并使残留物以HPLC纯化。
产量：88毫克(理论值的42％)
ESI-MS：(M+H)+＝704/706(Cl)
滞留时间(HPLC)：5.6分钟(方法A)
实施例10.73
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(lH-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401591
将400毫克(1.25毫摩尔)TBTU与0.65毫升(3.73毫摩尔)乙基二异丙基胺添加至650毫克(1.18毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸在20毫升DMF中的溶液内，并将其在室温下搅拌30分钟。然后添加340毫克(1.52毫摩尔)4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶(以双-盐酸盐使用)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。使其在真空中蒸干，与30毫升15％K2CO3溶液合并，以各15毫升DCM萃取两次，并以MgSO4使有机相脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物以色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 20∶75∶5)纯化。
产量：460毫克(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+＝686/688(Cl)
Rf＝0.35(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例10.74
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-丁-1，4- 二酮
Figure A20038010200401601
10.74a 4-(4-溴苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将Boc-酐分批添加至10.0克(36毫摩尔)4-(4-溴苯基)-哌嗪(以其盐酸盐使用)与15毫升(108毫摩尔)三乙胺在150毫升THF中的悬浮液内，并将反应混合物在60℃加热3小时。于冷却后，将其倾倒在水中，以EtOAc萃取沉淀物，将有机相以水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：12.0克(理论值的98％)
Rf＝0.6(硅胶，Cyc/EtOAc 2∶1)
10.74b 4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
于氮气氛下，将1.02克(3.0毫摩尔)4-(4-溴苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在20毫升THF中的溶液慢慢滴加至2.06毫升(3.3毫摩尔)正-丁基锂(1.6M，在正-己烷中)在40毫升无水THF中的经冷却至-78℃的溶液内，然后将其在该温度下搅拌15分钟。接着，慢慢逐滴添加0.43毫升(3.0毫摩尔)N，N-二乙基-2，2，2-三氟乙酰胺在10毫升THF中的溶液。添加结束后，将反应混合物于-78℃下保持2小时，然后倾倒在100毫升水中，以各50毫升EtOAc萃取两次，
有机相在NaSO4上抽气过滤，于真空中蒸干，及以色层(硅胶，Cyc/EtOAc 3∶1)纯化。
产量：267毫克(理论值的25％)
EI：(M)+＝358
Rf＝0.37(硅胶，Cyc/EtOAc 3∶1)
10.74c 2，2，2-三氟-1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮
将2.0毫升TFA添加至267毫克(0.75毫摩尔)4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯在30毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物搅拌24小时，同时温热至室温。使其在真空中蒸干；使粗产物进一步反应，无需纯化。
ESI-MS：(M+H)+259
10.74d (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-丁-1，4-二酮
将10.74c中获得的粗产物添加至234毫克(0.42毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、136毫克(0.42毫摩尔)TBTU、57毫克(0.42毫摩尔)HOBt及0.14毫升(1.0毫摩尔)三乙胺在20毫升THF与2毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌2小时。将反应溶液与半饱和NaHCO3溶液合并，并以30毫升EtOAc萃取。有机相通过Na2SO4抽气过滤，在真空中蒸干滤液，并使残留物以色层(硅胶，EtOAc/MeOH 95∶5)纯化。
产量：246毫克(理论值的73％)
ESI-MS：(M+H)+＝793/795(Cl)
Rf＝0.27(硅胶，EtOAc)
实施例10.75
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-4(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
10.75a (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
将3.0克(8.83毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯与3.05克(9.5毫摩尔)TBTU、1.28克(9.47毫摩尔)HOBt在1.7毫升(9.76毫摩尔)乙基二异丙基胺与100毫升DMF中的溶液，于室温下搅拌1小时。然后添加2.2克(9.51毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮，并将反应溶液于室温下搅拌过夜。于真空中蒸干反应混合物，使残留物溶于DCM中，以10％柠檬酸溶液与15％K2CO3溶液洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。通过经活性炭过滤脱除干燥剂；脱除溶剂后，获得所要的产物。
产量：48克(理论值的98％)
ESI-MS：(M+H)+＝553/555(Cl)
Rf＝0.71(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
10.75b (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
将558毫克(13.02毫摩尔)氢氧化锂水合物在12毫升水中的溶液添加至4.8克(8.68毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯在28毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌7小时。使其在真空中蒸干，与100毫升水合并，以1M HCl酸化，并抽气过滤所形成的沉淀物。使残留物溶于EtOAc中，以15％K2CO3溶液萃取，并以1M HCl再使水相酸化。抽气过滤所形成的沉淀物，并干燥。
产量：4.2克(理论值的90％)
ESI-MS：(M+H)+＝539/541(Cl)
Rf＝0.09(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
10.75c (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于10.75a，由500毫克(0.93毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与180毫克(0.98毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪而制备粗产物。如所述处理后，使其首先进行色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 70∶27∶3)，然后经HPLC纯化。
产量：120毫克(理论值的18％)
ESI-MS：(M+H)+＝704/706(Cl)
Rf＝0.43(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
滞留时间(HPLC)：5.6分钟(方法A)
实施例10.76
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1-2-4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401631
10.76a (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
所要的产物是类似于10.75a，由3.0克(8.31毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯与3.55克(9.45毫摩尔)5-笨基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮制得。
产量：2.5克(理论值的50％)
ESI-MS：(M+H)+＝566/568(Cl)
Rf＝0.67(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
10.76b (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸
所要的产物是类似于10.75b，由2.5克(4.42毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯制得。
产量：2.5克(理论值的50％)
ESI-MS：(M+H)+＝552/554(Cl)
Rf＝0.14(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
10.76c (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于10.75a，由500毫克(0.91毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸与180毫克(0.98毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制备得粗产物。在所述处理后，使其以色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 70∶27∶3)纯化。
产量：350毫克(理论值的54％)
ESI-MS：(M+H)+＝717/719(Cl)
Rf＝0.44(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
滞留时间(HPLC)：5.6分钟(方法A)
实施例10.77
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
10.77a (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
类似于10.75a，由3.0克(8.31毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯与2.55克(9.40毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-2-酮制得所要产物。
产量：5.2克(理论值的100％)
ESI-MS：(M+H)+＝590/592(Cl)
Rf＝0.66(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
10.77b (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于10.75b，由5.2克(8.81毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯制得所要产物。
产量：2.75克(理论值的54％)
ESI-MS：(M+H)+＝576/578(Cl)
Rf＝0.09(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
10.77c (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于10.75a，由500毫克(0.87毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与170毫克(0.93毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制得粗产物。在所述处理后，将残留物与二异丙基醚合并，并在超音波浴中处理，抽气过滤产物，及干燥。
产量：520毫克(理论值的81％)
ESI-MS：(M+H)+＝741/743(Cl)
Rf＝0.40(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
滞留时间(HPLC)：4.5分钟(方法A)
实施例10.78
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401651
10.78a (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
类似于10.75a，由3.0克(8.31毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯与3.34克(9.51毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-lH-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-酮制得所要的产物。
产量：2.2克(理论值的45％)
ESI-MS：(M+H)+＝559/561(Cl)
Rf＝0.56(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
10.78b (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于10.75b，由2.2克(3.94毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯制得所要的产物。
产量：1.10克(理论值的51％)
ESI-MS：(M+H)+＝545/547(Cl)
Rf＝0.24(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
10.78c (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于10.75a，由500毫克(0.92毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与180毫克(0.98毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制得粗产物。在所述处理后，使其以色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 70∶27∶3)纯化。
产量：100毫克(理论值的81％)
ESI-MS：(M+H)+＝710/712(Cl)
Rf＝O.43(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
滞留时间(HPLC)：5.5分钟(方法A)
实施例10.79
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚 -2-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1- 基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401661
类似于实施例10.26，由100毫克(0.18毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与39.1毫克(0.2毫摩尔)2-甲基-5-哌啶-4-基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚烷，使用三乙胺作为碱而制备。
产量：83毫克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝730/732(Cl)
滞留时间(HPLC)：5.6分钟(方法A)
下列化合物可类似于所述方法制备：
实施例11
(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-哌 啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4- 二酮
11a 4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯甲醛
使5克(19.67毫摩尔)4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯甲腈在30毫升甲酸中的溶液以10等份，在高压容器中，于110℃下振荡20小时。合并各部分，过滤，以甲酸洗涤，及在真空中蒸干。使残留物以色层(硅胶，PE/EtOAc 9∶1)纯化。
产量：3.8克(理论值的75％)
ESI-MS：(M-H)-＝256
11b 2-[1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-亚甲(E)-基]-琥珀酸1-甲酯
将12.79克(32.6毫摩尔)2-(三苯基-λ5-亚磷烷基(phosphanyliden)-琥珀酸1-甲酯添加至4.2克(16.33毫摩尔)4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯甲醛在80毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在40℃加热120小时。使其在真空中蒸干，将残留物与水及EtOAc合并，分离出有机相，以水洗涤，并以每次80毫升5％K2CO3溶液萃取三次。以浓HCl使合并的水相酸化，以每次100毫升EtOAc萃取油性沉淀物两次，并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：5.9克(理论值的97％)
EI：(M)+＝371
11c(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯
类似于实施例9g，由5.9克2-[1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-亚甲(E)-基]-琥珀酸1-甲酯制得。
产量：5.9克(理论值的97％)
ESI-MS：(M+H]+＝374
11d (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
类似于实施例9h，由4.40克(11.79毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯与2.89克(11.78毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮制得。
产量：6.75克(理论值的95％)
ESI-MS：(M+H)+＝601
Rf＝0.13(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
11e (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
于室温下，将0.72克(16.75毫摩尔)氢氧化锂水合物在30毫升水中的溶液，添加至6.7克(11.16毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯在50毫升THF中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。于真空中脱除THF，使水溶液冷却至10℃，并以浓HCl调整至pH1，产物于此沉淀。将其抽气过滤，并于65℃下干燥。将已干燥的物质与300毫升二异丙基醚合并，搅拌过夜，抽气过滤，以二异丙基醚洗涤，及干燥。
产量：5.6克(理论值的86％)
ESI-MS：(M+H)+＝587
 11f (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
将197毫克(1.0毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-全氢-1，4-二氮杂添加到400毫克(0.68毫摩尔)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、241毫克(0.75毫摩尔)TBTU及0.25毫升(1.8毫摩尔)三乙胺在5毫升DMF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应溶液慢慢倒入150毫升15％K2CO3溶液中，抽气过滤沉淀的产物，并于空气中干燥。使粗产物以色层(硅胶，梯度液：DCM至MeOH/NH3 95∶5)纯化。
产量：400毫克(理论值的77％)
ESI-MS：(M+H)+＝767
Rf＝0.2(硅胶，DCM/MeOH/NH3 85∶15∶15)
滞留时间(HPLC)：5.6分钟(方法A)
下列化合物是以类似方法，各由400毫克(实施例11.7：387毫克)(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与其相应量的胺制得：
Figure A20038010200401691
实施例11.7进一步反应，无需纯化。
实施例11.8
(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮 杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401702
将560毫克(0.64毫摩尔)4-(1-{(S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸苄酯(得自实施例11.7的粗产物)在50毫升MeOH中的溶液，与200毫克10％Pd/C合并，并使反应混合物于室温及3巴H2下氢化3小时。抽气过滤催化剂，于真空中蒸干溶液，并使残留物以色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 10∶85∶5)纯化。
产量：230毫克(理论值的49％)
ESI-MS：(M+H)+＝738
Rf＝0.27(硅胶，DCM/MeOH/NH3 50∶50∶5)
下列化合物可按类似方式制得：
    实施例     结构
实施例12
4-(2-氧代-1，2，４，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基 -3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰 胺
12a (4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲醇
于氮气氛下，将1.06克(28毫摩尔)NaBH4分批添加至7.2克(28.0毫摩尔)4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯甲醛(实施例11a)在100毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌2小时。以1M HCl使反应溶液酸化，于真空中蒸干，将残留物与150毫升水及150毫升EtOAc合并，分离出有机相，并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物以色层(硅胶，PE/EtOAc 9∶1)纯化。
产量：5.1克(理论值的70％)
ESI-MS：(M-H)-＝258
Rf＝0.15(硅胶，PE/EtOAc 9∶1)
12b 4-氯甲基-2，6-双-三氟甲基-苯胺
将4.35毫升(60毫摩尔)亚硫酰氯于室温下添加至5.1克(19.68毫摩尔)(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-甲醇在80毫升DCM中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液倾倒在冰与冰冷的NaHCO3溶液中，分离出有机相，并以Na2SO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，无需纯化。
产量：54克(理论值的99％)
Rf＝0.55(硅胶，PE/EtOAc 4∶1)
12c 2-乙酰氨基-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-丙二酸二乙酯
于氮气氛下，将4.34克(20.0毫摩尔)2-乙酰氨基-丙二酸二乙酯添加至乙醇钠(通过使0.46克(20.0毫摩尔)钠与EtOH反应而制得)在50毫升无水EtOH中的溶液内，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后，于5分钟内，逐滴添加5.4克(19.45毫摩尔)4-氯基甲基-2，6-双-三氟甲基-苯胺在100毫升1，4-二噁烷中的溶液，将反应溶液于室温下再搅拌4小时，与1升水合并，及搅拌过夜。滤出所形成的沉淀物，以水洗涤，并在空气中干燥。
产量：5.2克(理论值的57％)
ESI-MS：(M+H)+＝459
Rf＝0.65(硅胶，PE/EtOAc 2∶1)
12d 2-乙酰氨基-2-(4-氨基-3，5-双-双氟甲基-苄基)-丙二酸单乙酯
将2.0毫升6M NaOH溶液添加至5.1克(11.13毫摩尔)2-乙酰氨基-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-丙二酸二乙酯在80毫升无水EtOH中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。使其在真空中蒸干，使残留物溶于150毫升水中，以1M HCl酸化，以150毫升EtOAc萃取水相，并以Na2SO4使有机相脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，无需纯化。
产量：4.3克(理论值的90％)
ESI-MS：(M+H)+＝431
Rf＝0.1(硅胶，PE/EtOAc 2∶1)
12e 2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
将4.3克(10.0毫摩尔)2-乙酰氨基-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-丙二酸单乙酯在200毫升异丙醇与80毫升甲苯中的溶液在100℃加热15小时。
使其在真空中蒸干，并使残留物进一步反应，无需再纯化。
产量：3.8克(理论值的98％)
Rf＝0.60(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
12f (R)-2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
将4毫升Alcalse 2.4L FG(Novozymes A/S；DK 2880 Bagsvaerd)添加至3.65克(20.5毫摩尔)Na2HPO4二水合物在130毫升水中的温热至37℃的溶液内，并通过添加NaH2PO4二水合物，将pH值调整至7.5。然后，于37℃下，在搅拌下逐滴添加3.8克(9.84毫摩尔)2-乙酰氨基-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯在40升丙酮中的溶液。通过添加1M NaOH，将反应合物的pH值保持在7.4-7.6的范围内。在添加结束后，将混合物在37℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物与300毫升DCM、300毫升15％K2CO3溶液及200毫升水合并。分离出有机相，以7％K2CO3溶液洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使粗产物(2.2克)进一步反应，无需纯化。
ESI-MS：(M+H)+387
Rf＝0.60(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
12g (R)-2-氨基-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
使2.2克上述粗产物的溶液在4M HCl中加热回流1.5小时。使其在真空中蒸干，使残留物溶于50毫升EtOH与50毫升乙醇化的HCl(11.5M)中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使其在真空中再一次蒸干，与50毫升15％K2CO3溶液合并，以200毫升EtOAc萃取，分离出有机相，及在真空中蒸干。使粗产物(1.8克)进一步反应，而无需纯化。
ESI-MS：(M+H)+345
Rf＝0.50(硅胶，DCM/MeOH/NH3 90∶10∶1)
12h (R)-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
将0.94克(5.7毫摩尔)CDT添加至1.8克上述粗产物在50毫升THF中的经冷却至-5℃的溶液内，并将反应混合物于此温度下搅拌45分钟，并在移除冰浴后，再搅拌30分钟。然后，添加1.28克(5.2毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮在50毫升DMF中的溶液。将反应溶液在80℃加热2小时，冷却后，使其在真空中蒸干，将残留物与150毫升EtOAc及150毫升10％柠檬酸溶液合并，分离出有机相，以150毫升饱和NaHCO3溶液洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使粗产物(3.7克)进一步反应，而无需纯化。
ESI-MS：(M+H)+616
Rf＝0.25(硅胶，EtOAc)
12i (R)-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
将0.4克(9.5毫摩尔)氢氧化锂水合物在50毫升水中的溶液添加至3.7克上述粗产物在50毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。于真空中脱除THF，与100毫升水混合，并以1M HCl酸化。抽气过滤已沉淀的产物，以50毫升水洗涤，并在60℃干燥柜中干燥。
产量：2.6克(理论值的90％，基于12f)
ESI-MS：(M-H)-＝586
滞留时间(HPLC)：7.1分钟(方法A)
12k 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
将155毫克(0.85毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪添加至500毫克(0.85毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸、289毫克(0.9毫摩尔)TBTU及0.28毫升(2.0毫摩尔)三乙胺在50毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。使其在真空中蒸干，使残留物溶于100毫升EtOAc与100毫升10％柠檬酸溶液中，分离出有机相，及在真空中脱除溶剂。然后，使残留物以色层(硅胶，梯度液：DCM至DCM/MeOH/NH3 10∶85∶5)纯化。
产量：570毫克(理论值的89％)
ESI-MS：(M+H)+＝753
Rf＝0.5(硅胶，DCM/MeOH/NH3 85∶15∶1.5)
下列化合物是以类似方法，由(R)-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与其相应量的胺制得：
Figure A20038010200401751
Figure A20038010200401752
使实施例12.3进一步反应，而无需纯化。
实施例12.4
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基 -3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺
Figure A20038010200401761
类似于实施例11.8，由450毫克(0.52毫摩尔)4-[1-((R)-3-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄酯(得自实施例12.3的粗产物)制得。
产量：200毫克(理论值的53％)
ESI-MS：(M+H)+＝739
Rf＝0.3(硅胶，DCM/MeOH/NH3 50∶50∶5)
下列化合物可以类似方式制成：
Figure A20038010200401762
Figure A20038010200401771
实施例13
4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-氨基-3- 氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯
Figure A20038010200401772
13a (S)-3-[(R-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-苄氧基-丙酰基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮
于氮气氛下，将1.33克(4.1毫摩尔)(S)-4-苄基-3-(2-苄氧基-乙酰基)-噁唑烷-2-酮在15毫升THF中的经冷却至-60℃的溶液，在10分钟内，逐滴添加至5.1毫升(5.1毫摩尔，1M，在THF中)钠-双-三甲基硅烷基酰胺在4毫升THF中经冷却至-60℃的溶液内，并将反应混合物于此温度下搅拌1小时。然后，使其冷却至-70℃，并慢慢逐滴添加2.0克(8.2毫摩尔)2-氯-4-氯甲基-6-三氟甲基-苯胺(实施例2a)在15毫升THF中的溶液。将反应溶液于-70℃下保持1小时，接着在2小时内，使其温热至室温。添加50毫升饱和NH4Cl溶液，将混合物以50毫升EtOAc萃取，分离有机相，以50毫升EtOAc再一次萃取水相，将合并的有机相以100毫升饱和NaCl与1M KHSO4溶液洗涤，
并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物以色层(硅胶，PE/EtOAc 4∶1)纯化。
产量：2.1克(理论值的96％)
ESI-MS：(M+H)+＝533/535
Rf＝0.15(硅胶，PE/EtOAc 4∶1)
13b (R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-苄氧基-丙酸
将0.34克(8.0毫摩尔)氢氧化锂水合物与1.38毫升(16毫摩尔)，在水中的35％)H2O2在25毫升水中的溶液，添加至2.1克(3.94毫摩尔)(S)-3-[(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-苄氧基-丙酰基)-4-苄基-噁唑烷-2-酮在50毫升THF中经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物于0℃下搅拌2小时。与5毫升饱和Na2SO3溶液与5毫升饱和NaHCO3溶液合并，将混合物再搅拌30分钟，然后于真空中脱除THF。将含水残留物以每次50毫升EtOAc萃取两次，并以MgSO4使合并的有机相脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使粗产物进一步反应，而无需纯化。
13c (R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-苄氧基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
将1.35克(4.20毫摩尔)TBTU、0.70毫升(5.0毫摩尔)三乙胺及0.75克(4.01毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪添加至1.5克(4.01毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-苄氧基-丙酸在50毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。使反应溶液于真空中蒸干，将残留物与200毫升EtOAc及200毫升饱和NaHCO3溶液合并，分离出有机相，并以100毫升5％柠檬酸溶液萃取。以K2CO3使柠檬酸萃取液呈碱性，并以每次100毫升EtOAc萃取两次。在真空中蒸干合并的有机相，并使残留物进一步反应，无需纯化。
产量：1.75克(理论值的81％)
ESI-MS：(M+H)+＝539/541(Cl)
滞留时间(HPLC)：5.9分钟(方法A)
13d (R)-3-(4-氨基-3-氯-5三氟甲基-苯基)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
将0.32毫升(2.5毫摩尔)氯-三甲基-硅烷添加至450毫克(0.84毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-苄氧基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮与380毫克(2.5毫摩尔)NaI在30毫升乙腈中的悬浮液内，并将反应混合物于80℃下搅拌7小时。与30毫升EtOH与20毫升异丙醇合并，将混合物于室温下搅拌30分钟，添加15毫升NH3溶液，并将混合物再搅拌30分钟。使其在真空中蒸干，将残留物与100毫升15％K2CO3溶液合并，以100毫升EtOAc萃取，分离出有机相，以3％Na2SO3溶液洗涤，并于Na2SO4上脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，使残留物进一步反应，而无需纯化。
产量：300毫克(理论值的80％)
滞留时间(HPLC)：3.7分钟(方法A)
13e 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氯
将6克(12.1毫摩尔)光气(20重量％，在甲苯中)添加至2.5克(10.2毫摩尔)3-哌啶-4-基-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮与2.6毫升(14.9毫摩尔)乙基二异丙基胺在75毫升DCM中经冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物在此温度下搅拌30分钟。使其温热至室温，于真空中蒸干至约50毫升，并经过硅胶过滤，以200毫升DCM/EtOAc(1∶1)洗涤，及在真空中再一次蒸干合并的滤液。将残留物与二异丙基醚一起搅拌，抽气过滤，并于真空中干燥。
产量：2.42克(理论值的77％)
Rf＝0.43(硅胶，DCM/EtOAc 1∶1)
13f 4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯
于氮气氛下，将31毫克(0.7毫摩尔)NaH(在矿油中的55％)添加至300毫克(0.67毫摩尔)(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-羟基-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮在30毫升THF中冷却至0℃的溶液内，并将反应混合物在此温度下搅拌30分钟。然后分批添加246毫克(0.8毫摩尔)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基氯，并于移除冷却浴后，将反应溶液在室温下搅拌3小时。使其在真空中蒸干，将残留物与4毫升乙腈合并，并以HPLC-MS纯化。
产量：88毫克(理论值的15％)
ESI-MS：(M+H)+＝720/722(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.0分钟(方法A)
下列化合物可类似于实施例13c、13d及13f，由(R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-苄氧基-丙酸与适当胺类制得：
Figure A20038010200401801
实施例14
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(4- 溴-3-甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
14a 2-氨基-3-(4-溴-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐
使31.4克(115毫摩尔)N-(二苯基亚甲基)-甘氨酸乙酯、28.5克(108毫摩尔)(4-溴基-3-甲基苯基)-溴甲烷、3.55克(11.0毫摩尔)溴化四丁基铵、116克(550毫摩尔)K2CO3及400毫升乙腈的混合物加热回流4小时。滤出固体，使母液在真空中藉蒸发浓缩。使残留物溶于500毫升叔-丁基甲基醚中，并在添加200毫升10％HCl后，将其在室温下搅拌过夜。分离出有机相，将水相以每次50毫升叔-丁基甲基醚再洗涤两次，然后在外部以冰冷却下以10％Na2CO3溶液中和，并以DCM彻底萃取。将合并的有机相以每次50毫升水再洗涤两次，以MgSO4脱水干燥，经过活性炭过滤，及在真空中蒸干。使留下的油状残留物溶于50毫升无水EtOH中，与含醚HCl溶液合并，接着以叔-丁基甲基醚稀释，而得总体积500毫升。在20分钟搅拌后，形成无色结晶性沉淀物，将其抽气过滤，并于空气中干燥。
产量：1.76克(理论值的47％)
Rf＝0.45(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
14b 3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
将3.28克(20.0毫摩尔)CDT与2.77毫升(20.0毫摩尔)三乙胺添加至6.45克(20.0毫摩尔)2-氨基-3-(4-溴-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐在50毫升DMF中的冰冷却的悬浮液内。然后，将反应混合物于0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时，接着与4.63克(20.0毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮在50毫升DMF中的悬浮液合并。将混合物在80℃加热1.5小时，然后于500毫升水中搅拌。经过一些时候，固体的沉淀物使用Ultra-Turrax搅拌器研磨，以水充分洗涤，抽气过滤，并在循环空气干燥器中，在50℃下干燥。
产量：11.9克(理论值的97％；含有1.0当量DMF)
Rf＝0.40(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
14c 3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
将60毫升1M NaOH添加至10.9克(20毫摩尔)3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基)-氨基}-丙酸乙酯在60毫升EtOH中的溶液内，然后使混合物加热回流2小时。于冷却后，将其以50毫升水稀释，并以20％柠檬酸溶液酸化。抽气过滤所获得的沉淀物，以水充分洗涤，并在循环空气干燥器中，在50℃下干燥。
产量：9.6克(理论值的93％)
ESI-MS：(M-H)-＝513/515(Br)
Rf＝0.10(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
14d 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸[2-[1，4′]联哌啶基-1′-基-1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺
产物是类似于实施例2f，由515毫克(1.00毫摩尔)3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与177毫克(1.00毫摩尔)[1，4′]联哌啶制得。
产量：320毫克(理论值的48％)
ESI-MS：(M+H)+＝665/667(Br)
Rf＝0.33(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
下列化合物是以类似方式，由3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基-]氨基}-丙酸与其相应量的胺制得：
Figure A20038010200401831
实施例15
{4-[1-(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1- 羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸
Figure A20038010200401833
将1.0毫升(1.00毫摩尔)1M NaOH添加至80毫克(0.11毫摩尔){4-[1-(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯(实施例14.4)在4毫升THF中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌过夜，并在真空中脱除溶剂。将1毫升1M HCl添加至残留物中，并再一次将其蒸发至干涸。使残留物溶于EtOH中，并在过滤后，使母液于真空中蒸发浓缩。将残留物以二异丙基醚研制，并于过滤后，在空气中干燥。
产量：80毫克(理论值的100％)
滞留时间(HPLC)：5.9分钟(方法A)
下列化合物是以类似方法，由各种乙基酯类(实施例14.5与14.6)制得：
Figure A20038010200401841
Figure A20038010200401842
实施例16
2-(4-溴-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401843
16a 2-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔丁基酯1-乙酯
类似于实施例2d，由11.4克(41.7毫摩尔)2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁酯1-乙酯与11.0克(41.7毫摩尔)1-溴-4-溴甲基-2-甲基-苯制备产物。
产量：21.3克(理论值的100％)
Rf＝0.64(硅胶，PE/EtOAc 8∶2)
16b 2-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯
类似于实施例2c，由21.3克(41.7毫摩尔)2-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁酯-1-乙酯制得产物。
产量：7.8克(理论值的47％)
Rf＝0.26(硅胶，PE/EtOAc 8∶2)
16c 2-(4-溴基-3-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
类似于实施例2d，由7.80克(19.4毫摩尔)2-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯与4.50克(19.4毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-lH-喹唑啉-2-酮制得产物。
产量：8.30克(理论值的70％)
EI-MS：(M)+＝613/615(Br)
Rf＝0.80(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
16d 2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实施例2e，由8.30克(13.5毫摩尔)2-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-(2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯制得产物。
产量：5.10克(理论值的74％)
EI-MS：(M)+＝513/515(Br)
Rf＝0.20(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
16e 2-(4-溴-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例2f，由0.51克(1.00毫摩尔)2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基-丁酸与0.18克(1.00毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制得产物。
产量：250毫克(理论值的37％)
EI-MS：(M)+＝678/680(Br)
Rf＝0.50(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
下列化合物是以类似方式，由2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与其相应量的胺：
Figure A20038010200401862
实施例16.4
[4-(1-{2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸
Figure A20038010200401863
此合成由Chemspeed ASW2000自动合成器(Chemspeed公司，Rheinstraβe32，CH-4302 Augst，Switzerland)进行。
加入物：
AGV1：3毫升THF中的102毫克(0.20毫摩尔)2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸；
AGV2：2毫升TFH中的51毫克(0.20毫摩尔)(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯；
AGV3：2毫升DMF中的64毫克(0.20毫摩尔)TBTU；
AGV4：0.14毫升(1.00毫摩尔)三乙胺；
AGV5：1.00毫升4M NaOH；
AGV6：1.00毫升4M HCl；
AGV7：6毫升THF。
适当放置AGV1至4，然后通过自动器以吸量管吸取在一起，并于室温下振荡8小时。使反应混合物蒸发浓缩，与7毫升EtOAc合并，将所形成的溶液各以10毫升10％K2CO3溶液及6毫升水洗涤，并再一次除去溶剂。使残留物各溶于AGV7中，并在添加AGV5后，于室温下搅拌6小时。通过添加AGV6使各反应混合物中和，然后蒸发浓缩。使所得的残留物溶于1.9毫升DMF中，并添加至微滴定板内。使用HPLC-MS装置(Agilent技术，对HPLC与LC/MS使用Agilent 1100系列模组与系统)分离试样，于质量控制下收集产物。冻干最终产物。
产量：4毫克(理论值的3％)
ESI-MS：(M-H)-＝721/723(Br)
(M+H)+＝723/725(Br)
实施例16.5
(1′-{2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶 -1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
Figure A20038010200401871
此合成是由Chemspeed ASW2000合成自动器(Chemspeed公司，Rheinstraβe32，CH-4302 Augst，Switzerland)进行。
加入物：
AGV1：3毫升THF中的206毫克(0.40毫摩尔)2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸；
AGV2：4毫升THF中的102毫克(0.40毫摩尔)[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯；
AGV3：4毫升DMF中的128毫克(0.40毫摩尔)TBTU；
AGV4：0.14毫升(1.00毫摩尔)三乙胺；
适当放置AGV1至4，然后通过自动器以吸量管吸取在一起，并在室温下振荡8小时。使反应混合物蒸发浓缩，与7毫升EtOAc及6毫升10％K2CO3溶液合并，激烈振荡，移除水相，并弃去。使有机相蒸发浓缩，并溶于6毫升MeOH中。采取这溶液的三分之一，并添加至微滴定板中。使用HPLC-MS装置(Agilent技术，HPLC与LC/MS用Agilent1100系列模组与系统)分离试样，在质量控制下收集产物。冻干最终产物。
产量：9毫克(理论值的9％)
EI-MS：(M)+＝735/737(Br)
Rf＝0.38(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
蒸发浓缩其余2/3的MeOH溶液，并使粗产物(195毫克)进一步在实施例16.6中反应。
实施例16.6
(1′-{2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶 -1-基]-丁酰基}- [4，4′]双哌啶基-1-基)-醋酸
Figure A20038010200401881
此合成是由Chemspeed ASW2000合成自动器(Chemspeed公司，Rheinstraβe32，CH-4302 Augst，Switzerland)进行。
加入物：
AGV1：195毫克(0.26毫摩尔)(1′-{2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯；
AGV2：5毫升MeOH；
AGV3：1.00毫升4M NaOH；
AGV4：1.00毫升4M HCl；
使AGV1溶于AGV2中，然后添加AGV3。使混合物于20℃下振荡5小时，接着以AGV4中和。使反应混合物蒸发浓缩，并溶于2毫升DMF中。使用HPLC-MS装置(Agilent技术，对HPLC与LC/MS使用Agilent 1100系列模组与系统)分离试样，在质量控制下收集产物。使最终产物冻干。
产量：22毫克(理论值的11％)
ESI-MS：(M+H)+＝722/724(Br)
Rf＝0.22(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例17
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{1-(4-氯-3-甲基-苄 基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010200401891
17a 2-氨基-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐
类似于实施例14a，由31.4克(115毫摩尔)N-(二苯基亚甲基)-甘氨酸乙酯与25.2克(115毫摩尔)4-溴甲基-1-氯-2-甲基-苯制得产物。
产量：20.4克(理论值的64％)
ESI-MS：(M+H)+＝241/243(Cl)
Rf＝0.35(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
17b 3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
类似于实施例14b，由5.56克(20.0毫摩尔)2-氨基-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐与4.63(20.0毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制得产物。
产量：9.50克(理论值的95％)
ESI-MS：(M-H)-＝497/499(Cl)
17c 3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
类似于实施例14c，由9.50克(19.0毫摩尔)3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯制得产物。
产量：8.90克(理论值的99％)
ESI-MS：(M-H)-＝469/471(Cl)
Rf＝0.10(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
17d 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
类似于实施例2f，由706毫克(1.50毫摩尔)3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与275克(1.50毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制得产物。
产量：250毫克(理论值的26％)
ESI-MS：(M+H)+＝636/638(Cl)
Rf＝0.17(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
下列化合物是以类似方式，由3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与其相应量的胺进行制得：
Figure A20038010200401901
实施例18
[1′-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰 基]氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸
类似于实施例15，由220毫克(0.28毫摩尔)[1′-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶基-1-基]-醋酸乙酯制得产物。
产量：190毫克(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝679/681(Cl)
Rf＝0.13(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例19
2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
19a 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁基酯1-乙酯
类似于实施例2b，由19.5克(71.0毫摩尔)2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁酯1-乙酯与15.5克(71.0毫摩尔)4-溴甲基-1-氯-2-甲基-苯制得产物。
产量：25.7毫克(理论值的88％)
Rf＝0.74(硅胶，DCM)
19b 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯
类似于实施例2c，由21.3克(41.7毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔丁酯1-乙酯制得产物。
产量：22.2克(理论值的100％)
Rf＝0.18(硅胶，DCM)
19c 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
类似于实施例2d，由8.00克(22.4毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯与5.18克(22.4毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制得产物。
产量：9.20克(理论值的72％)
EI-MS：(M)+＝569/570(Cl)
Rf＝0.64(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
19d 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实施例2e，由9.20克(16.2毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯制得产物。
产量：7.20克(理论值的95％)
ESI-MS：(M-H)-＝468/470(Cl)
19e 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例2f，由470毫克(1.00毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与593毫克(1.10毫摩尔)1-乙基-4-哌啶-4-基-哌嗪叁-三氟醋酸盐制得产物。
产量：280毫克(理论值的43％)
EI-MS：(M)+＝648/650(Cl)
Rf＝0.47(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
下列化合物是以类似方式，由2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与其相应量的胺制得：
Figure A20038010200401941
实施例19.13
[4-(1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌 啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸
Figure A20038010200401942
类似于实施例16.4，由94毫克(0.20毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与51毫克(0.20毫摩尔)(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯制得产物。
产量：27毫克(理论值的19％)
EI-MS：(M)+＝679/681(Cl)
滞留时间(HPLC)：5.9分钟(方法A)
实施例19.14
(1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基）-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶 -1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
Figure A20038010200401943
类似于实施例16.5，由188毫克(0.40毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与102毫克(0.40毫摩尔)[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯制得产物。
产量：27毫克(理论值的30％)
ESI-MS：(M+H)+＝692/694(Cl)
Rf＝0.36(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例19.15
(1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶 -1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸
Figure A20038010200401951
类似于实施例16.6，由184毫克(0.26毫摩尔)(1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯制得产物。
产量：30毫克(理论值的16％)
ESI-MS：(M+H)+＝678/680(Cl)
Rf＝0.21(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
下列化合物是类似于实施例15，由相关的乙基酯类(实施例19.7至19.9)制得：
实施例20
2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-[4-氧代-1，2，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
20a 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
类似于实施例2d，由1.43克(4.00毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯与981毫克(4.00毫摩尔)3-(1-甲基-哌啶-4-基)-1，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2-酮制得产物。
产量：2.10克(理论值的90％)
Rf＝0.69(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
20b 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实施例2e，由2.10克(3.60毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二酯制得产物。使产物进一步反应，无需纯化。
产量：1.20克(理论值的69％)
20c 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例2f，由800毫克(1.65毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与302毫克(1.65毫摩尔)1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪制得产物。
产量：400毫克(理论值的37％)
EI-MS：(M)+＝648/650(Cl)
Rf＝0.50(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例20.1
2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5- 四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200401971
类似于实施例2f，由400毫克(0.83毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与152毫克(0.83毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制得产物。
产量：200毫克(理论值的37％)
EI-MS：(M)+＝648/650(Cl)
Rf＝0.51(硅胶，DCM/Cyc/MeOH/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例21
[4-(1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑 -1-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸
Figure A20038010200401981
21a 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
类似于实施例2d，由5.00克(14.0毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸乙酯与3.42克(14.0毫摩尔)5-苯基-2-哌啶-4-基-2，4-二氢-1，2，4-三唑-3-酮制得产物。
产量：5.50克(理论值的67％)
Rf＝0.50(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
21b 2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实施例2e，由5.50克(9.43毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯制得产物。
产量：2.80克(理论值的62％)
ESI-MS：(M-H)-＝481/483(Cl)
21c [4-(1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸
类似于实施例16.4，由96毫克(0.20毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸与51毫克(0.20毫摩尔)(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯制得产物。
产量：3毫克(理论值的2％)
ESI-MS：(M+H)+＝692/694(Cl)
实施例21.1
(1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1- 基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-4，4′-联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
Figure A20038010200401991
类似于实施例16.5，由193毫克(0.40毫摩尔)2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酸与102毫克(0.40毫摩尔)[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯制得产物。
产量：14毫克(理论值的15％)
ESI-MS：(M+H)+＝705/707(Cl)
Rf＝0.32(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例21.2
(1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1- 基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-4，4′-联哌啶基-1-基)-醋酸
Figure A20038010200401992
类似于实施例16.6，由187毫克(0.26毫摩尔)(1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-4，4′-联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯制得产物。
产量：11毫克(理论值的6％)
ESI-MS：(M+H)+＝691/693(Cl)
Rf＝0.21(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例22
2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200402001
22a 1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-乙酮
将25.0克(148毫摩尔)1-(4-氯-3-甲基-苯基)-乙酮逐滴添加至59.2克(444毫摩尔)三氯化铝中。温度上升至70℃。将混合物于80℃下搅拌30分钟，然后在此温度下，逐滴添加10.7毫升(170毫摩尔)溴。将反应溶液于80℃下搅拌1小时，接着添加至冰中。以乙醚萃取水相，并将合并的有机萃取液以饱和NaHCO3溶液洗涤。以Na2SO4使有机相脱水干燥，并在真空中脱除溶剂。在硅胶上以柱色层(甲苯)进行纯化。
产量：14.0克(理论值的38％)
EI-MS：(M)+＝246/248/250(Br，Cl)
Rf＝0.28(硅胶，甲苯)
22b 3-溴-4-氯-5-甲基-苯甲酸
于0℃下，将8.7毫升(171毫摩尔)溴逐滴添加至22.8克(570毫摩尔)NaOH在114毫升水中的溶液内，要使温度不超过10℃。于10℃下，逐滴添加在57毫升1，4-二噁烷中的14.0克(57.0毫摩尔)1-(3-溴基-4-氯-5-甲基-苯基)-乙酮，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物以水稀释，并分离出所获得的三溴甲烷。以半浓HCl使水相酸化，抽气过滤沉淀物，并以水洗涤。
产量：11.0克(理论值的78％)
EI-MS：(M)+＝248/250/252(Br，Cl)
熔点：207-209℃
22c (3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-甲醇
于室温下，将8.1克(50毫摩尔)CDI添加至11.0克(44毫摩尔)3-溴-4-氯-5-甲基-苯甲酸在285毫升THF中的溶液内。将反应混合物于40℃下搅拌1小时。将此溶液添加至5.38克(142毫摩尔)NaBH4在47.5毫升水中的溶液内。将混合物于室温下搅拌3小时，然后以300毫升水稀释，并以半浓HCl酸化。以EtOAc萃取水相，并将有机相相继以水与饱和NaHCO3溶液洗涤。使有机相以Na2SO4脱水干燥，并于真空中脱除溶剂。
产量：9.00克(理论值的87％)
ESI-MS：(M-H)-＝233/235/237(Br，Cl)
Rf＝0.62(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
22d 1-溴-5-溴甲基-2-氯-3-甲基-苯
将5.2毫升(19毫摩尔)三溴化磷于室温下逐滴添加至9.00克(38毫摩尔)(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-甲醇在250毫升乙醚中的溶液内，并加热回流1小时。将反应混合物添加至饱和NaHCO3溶液中，分离出有机相，以水洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物。
产量：10.7克(理论值的94％)
EI-MS：(M)+＝296/298/300/302(2Br，Cl)
Rf＝0.89(硅胶，PE/EtOAc 1∶1)
22e 2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁基1-乙酯
类似于实施例2b，由9.86克(36毫摩尔)2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁酯-1-乙酯与10.7克(36毫摩尔)1-溴-5-溴甲基-2-氯-3-甲基-苯制得产物。
产量：17.5克(理论值的99％)
ESI-MS：(M+H)+＝513/515/517(Br，Cl)
Rf＝0.57(硅胶，DCM)
22f 2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸1-乙酯
类似于实施例2c，由18.0克(37毫摩尔)2-(3-溴4-氯-5-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸4-叔-丁酯1-乙酯制得产物。使仍然含有TFA的粗产物进一步反应，无需纯化。
ESI-MS：(M-H)-＝433/435/437(Br，Cl)
22g 2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯
类似于实施例2d，由18.2克(42毫摩尔)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-乙氧羰基-琥珀酸1-乙酯与9.60克(42毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制得产物。
产量：15.0克(理论值的56％)
EI-MS：(M)+＝647/649/651(Br，Cl)
Rf＝0.60(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
22h 2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
类似于实施例2e，由15.0克(23毫摩尔)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-{2-氧代-2-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-丙二酸二乙酯制得产物。
产量：11.8克(理论值的93％)
Rf＝0.20(硅胶，EtOAc/MeOH/醋酸 8∶2∶0.1)
22i 2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于实施例2f，由1.09克(2.00毫摩尔)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与367毫克(2.00毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制得产物。
产量：773毫克(理论值的54％)
EI-MS：(M)+＝712/714/716(Br，Cl)
Rf＝0.24(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
下列化合物是以类似方式，由2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与其相应量的胺制得：
Figure A20038010200402021
实施例22.4
[4-(1-{2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3- 基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸
Figure A20038010200402031
类似于实施例16.4，由109毫克(0.20毫摩尔)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基-丁酸与51毫克(0.20毫摩尔)(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯制得产物。
产量：10毫克(理论值的6％)
ESI-MS：(M-H)-＝755/757/759(Br，Cl)
Rf＝0.21(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例22.5
(1′-{2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- 哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
Figure A20038010200402032
类似于实施例16.5，由220毫克(0.40毫摩尔)2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与102毫克(0.40毫摩尔)[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯制得产物。
产量：19毫克(理论值的18％)
ESI-MS：(M+H)+＝770/772/774(Br，Cl)
Rf＝0.36(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例22.6
(1′-{2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- 哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸
Figure A20038010200402041
类似于实施例16.6，由204毫克(0.26毫摩尔)(1′-{2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯制得产物。
产量：25毫克(理论值的12％)
ESI-MS：(M+H)+＝756/758/760(Br，Cl)
Rf＝0.23(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例23
4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-(-羧酸{1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄 基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
Figure A20038010200402042
23a 2-氨基-3-(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐
类似于实施例14a，由6.06克(22.2毫摩尔)N-(二苯亚甲基)-甘氨酸乙酯与6.30克(115毫摩尔)1-溴-5-溴甲基-2-氯-3-甲基-苯制得产物。
产量：5.82克(理论值的77％)
ESI-MS：(M+H)+＝320/322/324
Rf＝0.70(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
23b 3-(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯
类似于实施例14b，由5.82克(16.3毫摩尔)2-氨基-3-(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-丙酸乙酯盐酸盐与3.77(16.3毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮制得产物。
产量：7.60克(理论值的81％)
Rf＝0.52(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
23c 3-(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸
类似于实施例14c，由7.60克(13.1毫摩尔)3-(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸乙酯制得产物。
产量：6.70克(理论值的93％)
ESI-MS：(M-H)-＝547/549/551(Br，Cl)
Rf＝0.05(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
23d 4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸{1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺
类似于实施例2f，由1.35克(2.45毫摩尔)3-(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与449克(2.45毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪制得产物。
产量：1.10克(理论值的63％)
ESI-MS：(M+H)+＝714/716/718(Br，Cl)
Rf＝0.41(硅胶，DCM/MeOH/NH3 9∶1∶0.1)
下列化合物是以类似方式，由3-(3-溴-4-氯-5-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酸与其相应量的胺制得：
实施例24
2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200402062
24a 2-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-亚甲(E)-基]-琥珀酸1-甲酯
将20.7毫升(158毫摩尔)琥珀酸二甲酯添加至在300毫升MeOH中刚制成的甲醇钠溶液(通过使3.64克(158毫摩尔)钠溶于MeOH中而制成)内，并将反应混合物于室温下搅拌1小时。然后添加30克(144毫摩尔)4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛，并使反应溶液加热回流6小时。使其在真空中蒸干，使残留物溶于水中，以20％柠檬酸溶液酸化，并以EtOAc彻底萃取。将有机相萃取五次，每次使用200毫升3％NH3溶液，以柠檬酸溶液使合并的水相酸化，以EtOAc彻底萃取，及以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物，呈黄色油状。
产量：12克(理论值的26％)
Rf＝0.33(硅胶，PE/EtOAc/AcOH 75∶25∶5)
24b 2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯
将200毫克10％Pt/C添加至2.0克(6.2毫摩尔)2-[1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-亚甲(E)-基]-琥珀酸1-甲酯在20毫升MeOH中的溶液，并使反应混合物于室温及3巴H2下氢化3小时。滤出催化剂，并于真空中蒸干溶剂。使粗产物进一步反应，无需纯化。
产量：1.85克(理论值的92％)
Rf＝0.38(硅胶，PE/EtOAc/AcOH 75∶25∶5)
24c 2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯
将1.5克(4.6毫摩尔)2-(4-氯基-3-三氟甲基-苄基)-琥珀酸1-甲酯、1.64克(5.1毫摩尔)TBTU、0.69克(5.0毫摩尔)HOBt及1.32毫升(7.5毫摩尔)乙基二异丙基胺在100毫升THF/水混合物(9∶1)中的溶液，于室温下搅拌10分钟，然后与1.2克(5.0毫摩尔)3-哌啶-4-基-3，4-二氢-1H-喹唑啉-2-酮合并。将反应混合物于室温下搅拌2小时，在真空中蒸干，将残留物与饱和NaHCO3溶液合并，以EtOAc彻底萃取，且以MgSO4使合并的有机萃液脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，获得所要的产物，使其进一步反应，无需纯化。
产量：2.2克(理论值的89％)
Rf＝0.6(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
24d 2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸
将16毫升1M NaOH溶液添加至2.2克(4.1毫摩尔)2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸甲酯在20毫升MeOH中的溶液内，并将反应混合物于50℃下搅拌5小时。将其以170毫升水稀释，以每次30毫升叔-丁基甲基醚萃取两次，将水相与16毫升1M HCl合并，以每次70毫升EtOAc萃取三次，合并的有机相以Na2SO4脱水干燥。在脱除干燥剂与溶剂后，将残留物以二异丙基醚研制，抽气过滤，及在空气中干燥。
产量：1.1克(理论值的51％)
Rf＝0.25(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
24e 2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
类似于24c，由790毫克(1.5毫摩尔)2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与370毫克(1.6毫摩尔)1-甲基-[4，4′]联哌啶制得。
产量：530毫克(理论值的51％)
EI：(M)+＝687/689(Cl)
Rf＝0.6(硅胶，DCM/MeOH/Cyc/NH3 70∶15∶15∶2)
实施例24.1
2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200402081
将280毫克(1.53毫摩尔)1-甲基-4-哌啶-4-基-哌嗪添加至800毫克(1.53毫摩尔)2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸、544毫克(1.7毫摩尔)TBTU、206毫克(1.53毫摩尔)HOBt及0.69毫升(4.94毫摩尔)三乙胺在100毫升THF中的溶液内，并将反应混合物于室温下搅拌2.5小时。使其在真空中蒸干，使残留物溶于DCM中，将有机相以饱和NaHCO3溶液洗涤两次，及以MgSO4脱水干燥。在已脱除干燥剂与溶剂后，使残留物以色层(硅胶，MeOH)纯化。
产量：400毫克(理论值的38％)
EI：(M)+＝688/690(Cl)
Rf＝0.25(硅胶，MeOH)
实施例24.2
1-[1，4′]联哌啶基-1′-基-2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹 唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200402082
类似于实施例24.1，由800毫克(1.53毫摩尔)2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与271毫克(1.61毫摩尔)[1，4′]联哌啶制得。
产量：470毫克(理论值的46％)
EI：(M)+＝673/675(Cl)
Rf＝0.28(硅胶，MeOH)
实施例24.3
[4-(1-{2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3- 基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸
类似于实施例16.4，由105毫克(0.2毫摩尔)2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与51毫克(0.2毫摩尔)(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基)-醋酸乙酯制得。
产量：13毫克(理论值的8％)
ESI-MS：(M+H)+＝733/735(Cl)
滞留时间(HPLC)：6.3分钟(方法A)
实施例24.4
(1′-{2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- 哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯
Figure A20038010200402092
类似于实施例16.5，由209毫克(0.4毫摩尔)2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与102毫克(0.4毫摩尔)[4，4′]联哌啶基-1-基-醋酸乙酯制得。
产量：17毫克(理论值的17％)
ESI-MS：(M+H)+＝746/748(Cl)
Rf＝0.44(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例24.5
(1′-{2-(4-氯-3-三氯甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)- 哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸
类似于实施例16.6，由198毫克(0.26毫摩尔)(1′-{2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯制得。
产量：19毫克(理论值的9％)
ESI-MS：(M+H)+＝732/734(Cl)
Rf＝0.22(硅胶，DCM/MeOH 9∶1)
实施例24.6
2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二 氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200402102
类似于实施例24.1，由800毫克(1.53毫摩尔)2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酸与279毫克(1.53毫摩尔)1-甲基-[4，4′]联哌啶。
产量：320毫克(理论值的30％)
EI：(M)+＝687/689(Cl)
Rf＝0.20(硅胶，MeOH)
下列化合物也可按前文所述的方法制得：
Figure A20038010200402131
  实施例     结构
Figure A20038010200402141
Figure A20038010200402151
Figure A20038010200402161
Figure A20038010200402171
下列化合物可使用4-氨基-3-氯-5-甲基-苯甲酸作为起始物质而获得：
Figure A20038010200402201
Figure A20038010200402202
Figure A20038010200402211
Figure A20038010200402221
Figure A20038010200402222
Figure A20038010200402231
下列化合物可使用2-氯-6-三氟甲基-酚作为起始物质而获得，若必要，则使用适当保护基封闭酚性羟官能基：
Figure A20038010200402232
Figure A20038010200402241
    实施例     结构
Figure A20038010200402271
实施例37
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200402272
实施例37.1
(S)-2-(4-氨基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基］-4-[4-(5-氨代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4- 二酮
Figure A20038010200402281
实施例37.2
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁 -1，4-二酮
Figure A20038010200402282
实施例37.3
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁 -1，4-二酮
实施例37.4
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1- 基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200402291
实施例37.5
(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4，4-二氟-1，4′-联哌啶基-1′-基)-4-[4-(2- 氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮
Figure A20038010200402292
下述实施例是说明药物剂型的制备，其含有作为活性物质的任何通式(I)
化合物：
实施例I
供粉末吸入用的胶囊，含有1毫克活性成分
组成：
1个供粉末吸入用的胶囊含有：
活性成分                 1.0毫克
乳糖                     20.0毫克
硬明胶胶囊               50.0毫克
                         71.0毫克
制备方法：
将活性成分研磨成吸入物质所需要的粒子大小。将磨碎的活性成分与乳糖均匀混合。将混合物装入硬明胶胶囊中。
实施例II
供Respimat 用的可吸入溶液，含有1毫克活性成分
组成：
1次喷气含有：
活性成分                   1.0毫克
氯苄烷铵                   0.002毫克
乙底酸二钠                 0.0075毫克
纯水                       15.0微升
制备方法：
使活性成分与氯苄烷铵溶于水中，并装入Respimat药筒中。
实施例III
供雾化器用的可吸入溶液，含有1毫克活性成分
组成物：
1小瓶含有：
活性成分                   0.1克
氯化钠                     0.18克
氯苄烷铵                   0.002克
纯水至                     20.0毫升
制备方法：
使活性成分、氯化钠及氯苄烷铵溶于水中。
实施例IV
推进剂气体操作的计量气溶胶，含有1毫克活性成分
组成：
1次喷气含有：
活性成分                   1.0毫克
卵磷脂                     0.1％
推进剂气体至               50.0微升
制备方法：
使微粉化活性成分均匀地悬浮于卵磷脂与推进剂气体的混合物中。将此悬浮液装入具有计量阀的加压容器中。
实施例V
鼻喷雾剂，含有1毫克活性成分
组成：
活性成分                   1.0毫克
氯化钠                     0.9毫克
氯苄烷铵                   0.025毫克
乙底酸二钠                 0.05毫克
纯水至                         0.1毫升
制备方法：
使活性成分与助剂溶于水中，并装入适当容器内。
实施例VI
可注射溶液，5毫升含有5毫克活性物质
组成：
活性物质                        5毫克
葡萄糖                          250毫克
人血清白蛋白                    10毫克
糖糠醛                          250毫克
注射用水至                      5毫升
制备：
使糖糠醛与葡萄糖溶于注射用水(Wfl)中；添加人血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl充至指定的体积；于氮充气下装入安瓿瓶中。
实施例VII
可注射溶液，每20毫升含有100毫克活性物质
组成：
活性物质                        100毫克
磷酸二氢单钾＝KH2PO4         12毫克
磷酸氢二钠＝Na2HPO4·2H2O   2毫克
氯化钠                          180毫克
人血清白蛋白                    50毫克
多乙氧基醚                      20毫克
注射用水至                      10毫升
制备：
使多乙氧基醚、氯化钠、磷酸二氢单钾及磷酸氢二钠溶于注射用水(Wfl)中；添加人血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl充至指定的体积；装入安瓿瓶中。
实施例VIII
冻干物，含有10毫克活性物质
组成：
活性物质                  10毫克
甘露醇                    300毫克
人血清白蛋白              20毫克
注射用水至                2毫升
制备：
使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人血清白蛋白；以加热使活性成分溶解；以Wfl充至指定的体积；装入小瓶中；冻干。
冻干物用的溶剂：
多乙氧基醚＝Tween80      20毫克
甘露醇                   200毫克
注射用水至               10毫克
制备：
使多乙氧基醚80与甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；装入安瓿瓶中。
实施例IX
片剂，含有20毫克活性物质
组成：
活性物质                 20毫克
乳糖                     120毫克
玉米淀粉                 40毫克
硬脂酸镁                 2毫克
Povidone K25             18毫克
制备：
将活性物质、乳糖及玉米淀粉均匀地混合；以Povidone水溶液粒化；与硬脂酸镁混合；在压片机中压缩；片剂重量为200毫克。
实施例X
胶囊，含有20毫克活性物质
组成：
活性物质                 20毫克
玉米淀粉                 80毫克
高度分散的硅石           5毫克
硬脂酸镁                 2.5毫克
制备：
将活性物质、玉米淀粉及硅石均匀地混合；与硬脂酸镁混合；将混合物在胶囊装填机中，装填至3号硬明胶胶囊内。
实施例XI
栓剂，含有50毫克活性物质
组成：
活性物质                     50毫克
硬质脂肪(Adeps固体)足量至    1700毫克
制备：
使硬质脂肪在约38℃下熔解；将磨碎的活性物质均匀地分散于熔融态的硬质脂肪中；于冷却至约35℃后，将其倒入已冷却的模具中。
实施例XII
可注射溶液，每1毫升含有10毫克活性物质
组成：
活性物质                    10毫克
甘露醇                      50毫克
人血清白蛋白                10毫克
注射用水至                  1毫升
制备：
使甘露醇溶于注射用水(Wfl)中；添加人血清白蛋白；加热使活性成分溶解；以Wfl充至指定的体积；于氮气充气下装入安瓿瓶中。

Claims (17)

1.一种如下通式的CGRP拮抗剂
Figure A2003801020040002C1
其中
A表示氧或硫原子、苯基磺酰基亚氨基或氰基亚氨基，
X表示氧或硫原子、视情况被C1-6-烷基取代的亚氨基或视情况被C1-6-烷基取代的亚甲基，
U表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，
V表示氯或溴原子、氨基、甲氨基或羟基，
W表示氢、氟、氯、溴或碘原子，二氟-或三氟甲基，
R1表示饱和、单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧氮杂、硫氮杂、硫二氮杂或S，S-二氧-硫二氮杂杂环基团，
其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，
含有一或两个邻近氮原子的羰基或硫代羰基，
在其中一个氮原子处可被烷基取代，
在一个或在两个碳原子处，可被烷基，被苯基、苯基甲基、萘基、联苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基取代，而取代基可相同或不同，且
同时其中一个上文所提及的不饱和杂环中的一个烯烃双键，可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、1，3-噁唑、噻吩基、呋喃、噻唑、吡咯、N-甲基吡咯或喹啉环上，稠合至视情况在氮原子处被烷基取代的1H-喹啉-2-酮环上，或稠合至咪唑或N-甲基咪唑环上，或其中一个上文所提及不饱和杂环的两个烯烃双键也可各稠合至苯环，
同时在R1中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、1，3-噁唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基、1-甲基吡唑基、咪唑基或1-甲基咪唑基，以及苯并-、噻吩并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，在碳骨架上可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基、苯基、二氟甲基、三氟甲基、烷氧羰基、羧基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰基、乙酰氨基、丙酰基氨基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、(4-吗啉基)羰基、(1-吡咯烷基)羰基、(1-哌啶基)羰基、(六氢-1-氮杂基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、亚甲二氧基、氨基羰基氨基、烷酰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
R2表示氢原子，
苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被环己基、苯基、吡啶基、二嗪基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-(1-哌啶基)-1-哌啶基、4-吗啉基、六氢-1H-1-氮杂基、[双-(2-羟乙基)]氨基、4-烷基-1-哌嗪基或4-(ω-羟基-C2-7-烷基)-1-哌嗪基取代，
苯基或吡啶基，
同时上文所提及的杂环基团与苯基可另外在碳骨架中被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、甲基磺酰基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可为相同或不同，
R3表示氢原子，或视情况被苯基或吡啶基取代的C1-3-烷基，同时C1-3-烷基可连结至R2中所存在的烷基，或R2中存在的苯基或吡啶基环，以及与其结合的氮原子，并形成环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5为一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0、1或2，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、氨基、烷氨基、环烷氨基、二烷氨基、N-(环烷基)-烷氨基、二环烷基氨基、羟基、烷基、环烷基、氨基-C2-7-烷基、烷氨基-C2-7-烷基、二烷氨基-C2-7-烷基、氨基亚氨基甲基、烷羰基、烷基磺酰基、烷羰基氨基、烷基磺酰基氨基、N-烷羰基-N-烷氨基、N-烷基磺酰基-N-烷氨基、氨基羰基氨基、烷氨基羰基氨基、二烷氨基羰基氨基、环烷氨基羰基氨基、二环烷基氨基羰基氨基、苯基氨基羰基氨基、氨基羰基烷基、烷氨基羰基烷基、二烷氨基羰基烷基、氨基羰基氨基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基或羧基烷基，
或若Y1不表示氮原子，则为羧基、氨基甲基、烷氨基甲基或二烷氨基甲基，
苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基、二嗪基、1-萘基、2-萘基、吡啶基羰基或苯基羰基，其各在碳骨架中可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(二烷氨基)烷基、ω-(二烷氨基)羟烷基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
饱和或单-或多不饱和的4-至10-员氮杂环烷基，5-至10-员氧氮杂-、硫氮杂、二氮杂-或三氮杂环烷基，6-至10-员氮杂双环-或二氮杂双环烷基、1-烷基-4-哌啶基羰基或4-烷基-1-哌嗪基羰基、1-烷基-4-哌啶基氨基、1-烷基-4-哌啶氨基羰基或1-烷基-4-哌啶基氨基磺酰基，
同时上文所提及的单-与双环杂环是通过氮或碳原子结合，
在上文所提及的单-与双环杂环中的亚甲基可被羰基或磺酰基置换，
在上文所提及的单-与双环杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所提及的环中的单-与双环杂环以及1-烷基-4-哌啶基羰基-与4-烷基-1-哌嗪基羰基，可被C1-7-烷基单或多取代，及/或
被苄基、烷酰基、二烷氨基、苯基羰基、吡啶基羰基、羧基、羧基烷酰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、烷基磺酰基、环烷基或环烷基烷基单取代，或被视情况在环中经烷基取代的环烷基羰基、氮杂环烷基羰基、二氮杂环烷基羰基或氧氮杂环烷基羰基取代，
同时在这些取代基中所包含的脂环族部分各包含3至10个环员，且
杂脂环族部分各包含4至10个环员，及
在上述基团中所含的苯基与吡啶基可被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、甲基磺酰基氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氨基甲基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基、ω-(二烷氨基)烷酰基、ω-(羧基)烷酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
R5表示氢原子，
C1-4-烷基，而直链烷基可在ω位置被苯基、吡啶基、二嗪基、氨基、烷氨基、二烷氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、4-吗啉基或六氢-1H-1-氮杂基取代，
烷氧羰基、氰基或氨基羰基，或若Y1表示氮原子，则亦为一对自由电子，
或若Y1不表示氮原子，则也为氟原子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示4-至7-员环脂族环，
其中一或两个亚甲基可被-NH-或N(烷基)-基团替代，且一或两个另外的亚甲基可被羰基置换，
同时在上文所提及基团R4内结合至氮原子的氢原子可被保护基置换，
R6与R7，其可相同或不同，于各情况中表示氢原子、C1-3-烷基或二烷氨基，或若Y1不表示氮原子，则也为氟原子，及
R8与R9，其可相同或不同，各表示氢原子或C1-3-烷基、羧基或C1-3-烷氧羰基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基与烷氧基以及在其他指定基团内所存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，同时各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，所有上文所提及的环烷基以及在其他指定基团内所存在的环烷基，除非另有述及，否则可包含3至10个碳原子，而各亚甲基可被至多2个氟原子取代，所有上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、混合物，及其盐以及该盐的水合物。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A，U，V，W，X，R2及R3均如权利要求1中所定义，且
R1表示单-或二不饱和的5-至7-员氮杂、二氮杂、三氮杂或硫氮杂的杂环基团，
其中上文所提及的杂环是通过碳或氮原子连结，
含有一或两个邻接氮原子的羰基，
可在碳原子处被苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基取代，且
其中一个上文所提及的不饱和杂环中之一的烯烃双键可稠合至苯基、萘基、吡啶、二嗪、噻吩基或喹啉环，或稠合至视情况在氮原子处被甲基取代的1H-喹啉-2-酮环，
同时在R1中所含的苯基、吡啶基、二嗪基、噻吩基、吡咯基、1，3-噻唑基、异噁唑基、吡唑基或1-甲基吡唑基，以及苯并-、吡啶并-及二嗪并稠合的杂环，在碳骨架中可另外被氟、氯、溴或碘原子，被烷基、烷氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷基-氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，
同时上文所提及的烷基或在上述基团中所含的烷基，除非另有述及，否则含有1至7个碳原子，且可为支链或直链，同时各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，及
上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
3.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A，U，V，W，X，R2及R3均如权利要求1中所定义，且
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂或三氮杂的杂环族基团，
同时上文所述的杂环是通过氮原子连结，
含有邻接氮原子的羰基，且
可另外在碳原子处被苯基取代，
且同时其中一个上文所提及的不饱和杂环中之一的烯烃双键，可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环上，
同时在R1中所含的苯基以及苯并稠合的杂环，在碳骨架中可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，但优选为未经取代，或被氟、氯或溴原子，或被甲基或甲氧基单取代，
同时，除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同。
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
4.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A，U，V，W，X，R2及R3均如权利要求1中所定义，且
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7，8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基，或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及的单-与双环杂环的碳骨架中可另外被甲氧基单取代，
同时上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
5-根据权利要求1的通式(I)化合物，其中A，U，V，W，X及R1均如权利要求1中所定义，且R2表示氢原子，或苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、[双-(2-羟乙基)]氨基取代，
同时上文所提及的杂环基团与苯基可在碳骨架上另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至在R2中所存在的烷基，或在R2中所存在的苯基或吡啶基环，及与其所结合的氮原子，形成5-至7-员环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、羟基、氨基、烷氨基、C3-6-环-烷氨基、N-(C3-6-环烷基)-烷氨基或二烷氨基、烷基、三氟甲基、C3-6-环烷基、二烷氨基-C2-7-烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或N-(烷基磺酰基)-烷氨基，
或若Y1不表示氮原子，则其表示羧基或二烷氨基甲基，
苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或二嗪基，其各可被氟、氯或溴原子，或被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
饱和或单-或多不饱和的4-至7-员氮杂环烷基，5-至7-员氧氮杂-、二氮杂或三氮杂环烷基，7-至9-员氮杂双环或二氮杂双环烷基，1-烷基-4-哌啶基氨基或1-烷基-4-哌啶基氨基磺酰基，
同时上文所提及的单-与双环状杂环是通过氮或碳原子结合，
上文所提及的单-与双环的杂环的亚甲基可被羰基或磺酰基置换，
在上文所提及的单-与双环的杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所提及的单-与双环的杂环可被一或两个C1-3-烷基取代，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，及/或
被C3-6-环烷基-C1-3-烷基、苄基、C1-4烷酰基、二-(C1-3烷基)-氨基或C1-3烷基磺酰基，被烷氧羰基、苄氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基或羧基烷基取代，
R5表示氢原子、C1-3-烷基或烷氧羰基，或
若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示5-至6-员环脂族环，其中一或两个亚甲基可被-NH或-N(甲基)基团置换，且一或两个另外的亚甲基可被羰基置换，
R6与R7，其可相同或不同，并各表示氢原子或C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基，及
R8与R9，其可相同或不同，并各表示氢原子或C1-3-烷基、羧基或C1-3-烷氧羰基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内所存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
6.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A，U，V，W，X及R1均如权利要求1中所定义，且
R2表示苯基甲基，或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二
-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其所结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂基-3-基或2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5，-d]氮杂-6-基-基团，或R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、
苯基、苄基或吡啶基，其各可被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
羟基、羧基、甲基、三氟甲基、正-丙基、苯基、对-甲苯基、对-三氟甲基羰基-苯基、对-(3-二甲氨基丙基)-苯基、氨基、苄基、叔-丁基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二乙氨基乙基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基、5-氨基戊基、甲氧羰基、甲氧羰基甲基、全氢-氮杂-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基、1-甲基-1-哌啶基-4-基、4-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、4，4-二氟-1-哌啶-1-基、1-甲基-1-氮杂-双环并[3.2.1]辛-4-基或4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-1-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-苄氧羰基-哌嗪-1-基、1-乙氧羰基甲基-哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、4-二甲氨基甲基-1-苯基、2，2，2-三氟乙基-哌嗪-1-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、哌啶-1-基-甲基、1-甲基-哌啶-4-基-氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基磺酰基-N-甲氨基、N-(环戊基)-甲氨基、1，1-二氧代-λ6-异噻唑烷-2-基、2-氧代-全氢-1，3-噁嗪-3-基、环己基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-甲基-咪唑-1-基、4-甲基-咪唑-1-基、4-噻唑-2-基、2，4-二甲基-咪唑-1-基、4-咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基、1-甲基-哌啶-4-基-甲基磺酰基、1H-咪唑-4-基、4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基、4-叔-丁氧羰基甲基-哌嗪-1-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基、2-羧基-4-甲基-哌嗪-1-基、3-羧基-4-甲基-哌嗪-1-基、2-乙氧羰基-4-甲基-哌嗪-1-基、3-乙氧羰基-4-甲基-哌嗪-1-基或4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基-，
R5表示氢原子、甲基，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示1-甲基-亚哌啶-4-基、亚环己基或亚咪唑烷-2，4-二酮-5-基，
R6与R7，各表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9，各表示氢原子、羧基或乙氧羰基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内所存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、混合物及其盐。
7.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A表示氧原子、氰基亚氨基或苯基磺酰基亚氨基，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
U表示直链C1-6-烷基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
V表示氨基或羟基，及
W表示氢、氯或溴原子或三氟甲基，
R1表示单不饱和的5-至7-员二氮杂或三氮杂的杂环基团，
同时上文所提及的杂环是通过氮原子连结，
含有邻接氮原子的羰基，
可另外在碳原子处被苯基取代，且
其中一个上文所提及的不饱和杂环中之一的烯烃双键可稠合至苯基、噻吩基或喹啉环，
同时在R1中所含的苯基以及苯并稠合杂环在碳骨架中可另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、甲氧基、硝基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、乙酰氨基、乙酰基、氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基单-、二-或三取代，而取代基可相同或不同，但优选为未取代的，或被氟、氯或溴原子，或被甲基或甲氧基单取代，
R2表示氢原子，或
苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、吡啶基、羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧羰基、羧基、氨基羰基、氨基羰基氨基、乙酰氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基或[双-(2-羟乙基)]氨基取代，
同时上文所提及的杂环基团与苯基可在碳骨架中另外被氟、氯、溴或碘原子，被甲基、烷氧基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、C1-3-烷氨基、二-(C1-3-烷基)-氨基、乙酰氨基、氨基羰基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同，
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
同时C1-3-烷基可连结至在R2中所存在的烷基，或在R2中所存在的苯基或吡啶基环，及与其结合的氮原子，形成5-至7-员环，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子、羟基、氨基、烷氨基、C3-6-环-烷氨基、N-(C3-6-环烷基)-烷氨基或二烷氨基、烷基、三氟甲基、C3-6-环烷基、二烷氨基-C2-7-烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氨基或N-(烷基磺酰基)-烷氨基，
或若Y1不表示氮原子，则其表示羧基或二烷氨基甲基，
苯基、苯基-C1-3-烷基、吡啶基或二嗪基，其各可被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
饱和或单-或多不饱和的4-至7-员氮杂环烷基，5-至7-员氧氮杂-、二氮杂-或三氮杂环烷基，7-至9-员氮杂双环并-或二氮杂双环烷基，1-烷基-4-哌啶基氨基或1-烷基-4-哌啶基氨基磺酰基，
同时上文所提及的单-与双环的杂环是通过氮或碳原子结合，
上文所提及的单-与双环的杂环的亚甲基可被羰基或磺酰基置换，
在上文所提及的单-与双环的杂环中，未直接结合至氮、氧或硫原子的亚甲基，可被一或两个氟原子取代，
上文所提及的单-与双环的杂环可被一或两个C1-3-烷基取代，其中各亚甲基可被至多2个氟原子取代，且各甲基可被至多3个氟原子取代，及/或
可被C3-6-环烷基-C1-3-烷基、苄基、C1-4-烷酰基、二-(C1-3-烷基)-氨基或C1-3-烷基磺酰基，被烷氧羰基、苄氧羰基、烷氧羰基烷基、羧基或羧基烷基取代，
R5表示氢原子、C1-3-烷基或烷氧羰基，或
若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示5-至6-员环脂族环，其中一或两个亚甲基可被-NH或-N(甲基)基团置换，且一或两个另外的亚甲基可被一或两个羰基置换，
R6与R7，其可相同或不同，各表示氢原子或C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基，及
R8与R9，其可相同或不同，各表示氢原子或C1-3-烷基羧基或C1-3-烷氧羰基，
而除非另有述及，否则上文所提及的烷基或在上述基团中所含的烷基，是含有1至7个碳原子，且可为支链或直链，且上文所提及的芳族与杂芳基团可另外被氟、氯或溴原子，被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物及其盐。
8.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中
A表示氧原子，
X表示氧原子、亚氨基或亚甲基，
U表示甲基、乙基、C2-4-烯基或C2-4-炔基，其中亚甲基可被至多2个氟原子取代，且甲基可被至多3个氟原子取代，
V表示氨基或羟基，
W表示氢、氯或溴原子或三氟甲基，
R1表示4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基、4-(5-氧代-4，5，7-8-四氢-2-硫杂-4，6-二氮杂-薁-6-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[3，2-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基、4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-噻吩并[2，3-d]-1，3-二氮杂-3-基)-哌啶-1-基，或4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基，
同时上文所提及的单-与双环的杂环在碳骨架中可另外被甲氧基单取代，
R2表示苯基甲基或C2-7-烷基，其可在ω位置被苯基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代，
同时上文所提及的苯基可被氨基-C1-3-烷基、C1-3-烷氨基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基-C1-3-烷基取代，或
R3表示氢原子或C1-3-烷基，
R2与R3和与其结合的氮原子一起表示7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂基-3-基或2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]氮杂-6-基-，或
R2与R3和所包围的氮原子一起表示如下通式的基团
其中
Y1表示碳原子，或若R5表示一对自由电子，则其也可表示氮原子，
q与r，若Y1表示碳原子，则表示数目0或1，或
q与r，若Y1表示氮原子，则表示数目1或2，
R4表示氢原子，
苯基、苄基或吡啶基，其各可被氟、氯或溴原子，被三氟甲基羰基、甲基或甲氧基取代，
羟基、羧基、甲基、三氟甲基、正-丙基、苯基、对-甲苯基、对-三氟甲基羰基-苯基、对-(3-二甲氨基丙基)-苯基、氨基、苄基、叔-丁基氨基、二甲氨基、二乙氨基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙基、2-二乙氨基乙基、5-氨基戊基、甲氧羰基、甲氧羰基甲基、全氢-氮杂-1-基、4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基、1-甲基-1-哌啶基-4-基、4-哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-环丙基甲基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、4，4-二氟-1-哌啶-1-基、1-甲基-1-氮杂-双环并[3.2.1]辛-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、1-甲基-哌啶-1-基、4-羧甲基-哌嗪-1-基、1-羧甲基-哌啶-4-基、4-苄氧羰基-哌嗪-1-基、1-乙氧羰基甲基-哌啶-4-基、氮杂环丁烷-1-基、5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基、1-苄基-哌啶-4-基、4-苄基-哌嗪-1-基、4-二甲氨基甲基-1-苯基、2，2，2-三氟乙基-哌嗪-1-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、哌啶-1-基-甲基、1-甲基-哌啶-4-基-氨基、甲基磺酰基氨基、N-甲基磺酰基-N-甲氨基、N-(环戊基)-甲氨基、1，1-二氧代-λ6-异噻唑烷-2-基、2-氧代-全氢-1，3-噁嗪-3-基、环己基、2-氧代-咪唑烷-1-基、2-甲基-咪唑-1-基、4-甲基-咪唑-1-基、4-噻唑-2-基、2，4-二甲基-咪唑-1-基、4-咪唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基、1-甲基-哌啶-4-基-甲基磺酰基、1H-咪唑-4-基、4-乙氧羰基甲基-哌嗪-1-基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基、4-叔-丁氧羰基甲基-哌嗪-1-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基、4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基、2-羧基-4-甲基-哌嗪-1-基、3-羧基-4-甲基-哌嗪-1-基、2-乙氧羰基-4-甲基-哌嗪-1-基、3-乙氧羰基-4-甲基-哌嗪-1-基或4-(2，2，2-三氟乙基)-哌嗪-1-基，
R5表示氢原子、甲基，或若Y1表示氮原子，则其也可表示一对自由电子，或
若Y1表示碳原子，则R4与R5一起表示1-甲基-亚哌啶-4-基、亚环己基或亚咪唑烷-2，4-二酮-5-基，
R6与R7各表示氢原子或二甲氨基，及
R8与R9各表示氢原子、羧基或乙氧羰基，
而除非另有述及，否则所有上文所提及的烷基以及在其他基团内所存在的烷基，是包含1至7个碳原子，且可为直链或支链，且上文所提及的芳族与杂芳族基团可另外被氟、氯或溴原子，或被氰基或羟基单-、二-或三取代，且取代基可相同或不同。
其对映异构体、非对映异构体及盐。
9.根据权利要求1的下列通式(I)化合物：
(1)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(2)  2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(3)  2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(4)  2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[1，4′]联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(5)  2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(6)  2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(7)  [4-(1-{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸，
(8)  (1′-{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸甲酯，
(9)  (1′-{2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸，
(10)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺，
(11)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(12)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基]-酰胺，
(13)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(1′-甲基-4，4′-联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(14)  4-[1-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄酯，
(15)  [1′-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并-二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-4，4′-联哌啶-1-基]-醋酸乙酯，
(16)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(17)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(18)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(19)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(20)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(21)  [1′-((R)-3-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并-二氮杂-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-4，4′-联哌啶-1-基]-醋酸，
(22)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺，
(23)  (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(24)  (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(25)  (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(26)  (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(27)  (S)-2-(4-氨基-3-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(28)  (S)-2-(4-氨基-3-三氟甲基苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(29)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(30)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(3-二甲氨基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(31)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(32)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-4，4′-联哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(33)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(34)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(35)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-全氢-氮杂-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(36)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(37)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(38)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(39)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(40)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-氮杂环丁烷-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(41)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3-吡咯烷-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-丁-1，4-二酮，
(42)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3-哌啶-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-丁-1，4-二酮，
(43)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(3-二乙氨基-氮杂环丁烷-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(44)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-氮杂环丁烷-1-基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(45)  (S)-1-[4-(4-乙酰基-哌嗪-[-基)-哌啶-1-基]-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(46)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-二乙氨基甲基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(47)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(48)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(49)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3，4，5，6-四氢-2H-4，4′-联吡啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(50)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(51)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(3-全氢-氮杂-1-基-氮杂环丁烷-1-基)-丁-1，4-二酮，
(52)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(53)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(54)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(7-二甲氨基甲基-1，2，4，5-四氢-3-苯并氮杂-3-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(55)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-二甲氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(56)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-丁-1，4-二酮，
(57)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲烷磺酰基-4，4′-联哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(58)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(9-甲基-3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(59)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(60)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-二甲氨基-乙基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(61)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基-N-[2-(1-甲基-哌啶-4-基)-乙基]-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(62)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-甲基-N-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(63)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-哌啶-1-基-丁-1，4-二酮，
(64)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-丙基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(65)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-苄基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(66)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-二乙氨基-乙基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(67)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(3-氮杂-螺[5.5]十一烷-3-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(68)  N-(1-{(S)-2-(4-氨-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-N-甲基-甲烷磺酰胺，
(69)  N-(1-{(S)-2-(4-氨-3-氨-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-甲烷磺酰胺，
(70)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(环戊基-甲基-氨基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(71)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(72)  (1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-醋酸甲酯，
(73)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-羟基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(74)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(75)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1，1-二氧代-1，6-异噻唑烷-2-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(76)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-氧代-全氢-1，3-噁嗪-3-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(77)  1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-羧酸甲酯，
(78)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-环己基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(79)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-叔-丁基氨基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(80)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-苯基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(81)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-对-甲苯基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(82)  8-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2，4-二酮，
(83)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(84)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(85)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(86)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(2-氨基-4，5，7，8-四氢-噻唑并[4，5-d]氮杂-6-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(87)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(88)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(89)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(90)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(91)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-(4-咪唑-1-基-哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(92)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-1，2，4-三唑-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(93)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(94)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-哌嗪-1-基-丁-1，4-二酮，
(95)  4-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌嗪-1-磺酸-(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺，
(96)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-(5-氨基-戊基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(97)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-N-(3-氨基甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰胺，
(98)  1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-羧酸，
(99)  (1-{(S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-醋酸，
(100)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环并[3.2.1]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(101)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(102)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1H-咪唑-4-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(103)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-苯基]-哌嗪-1-基}-丁-1，4-二酮，
(104)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(105)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(106)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-c]喹啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(107)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-4H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(108)  (S)-2-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基)-1-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂-双环并[2.2.1]庚-2-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(109)  (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-全氢-1，4-二氮杂-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(110)  (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-全氢-1，4-二氮杂-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(111)  (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(112)  (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(1-氮杂-双环并[2.2.2]辛-3-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(113)  (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(114)  (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-全氢-氮杂-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(115)  (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-1-1，4′-联哌啶-1′-基-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基]-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(116)  (S)-2-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-丁-1，4-二酮，
(117)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(118)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-{(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌嗪-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(119)  4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-1，4′-联哌啶-1′-基-2-氧代-乙基]-酰胺，
(120)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-[(R)-1-(4-氨基-3，5-双-三氟甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-哌嗪-1-基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺，
(121)4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-羧酸-(R)-1-(4-氨基-3-氯基-5-三氟甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙酯，
(122)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-溴基-3-甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(123)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(124)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(125)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-溴-3-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(126)  {4-[1-(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸乙酯，
(127)  [1′-(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶-1-基]-醋酸乙酯，
(128)  {4-[4-(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧基]-氨基}-丙酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-醋酸乙酯，
(129)  {4-[1-(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4--二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基}-醋酸，
(130)  [1′-(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4--二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶-1-基]-醋酸，
(131)  {4-[4-(3-(4-溴-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基)-丙酰基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-醋酸，
(132)  2-(4-溴-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(133)  2-(4-溴-3-甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(134)  1-[1，4′]联哌啶-1′基-2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(135)  2-(4-溴-3-甲基-苄基)-1-{4-[4-(3-二甲氨基-丙基)-苯基]-哌嗪-1-基}-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(136)  [4-(1-{2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]醋酸，
(137)  (1′-{2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸甲酯，
(138)  (1′-{2-(4-溴-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸，
(139)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(140)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(141)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(142)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(143)  [1′-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶-1-基]-醋酸乙酯，
(144)  {4-[1-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氧基}-丙酰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基)-醋酸叔-丁酯，
(145)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-氧代-2-[1′-(2，2，2-三氟-乙基)-[4，4′]联哌啶-1-基]-乙基}-酰胺，
(146)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-(1-(4-氯-3-甲基-苄基)-2-氧代-2-4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-乙基)-酰胺，
(147)  [1′-(3-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-{[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羰基]-氨基}-丙酰基)-[4，4′]联哌啶-1-基]-醋酸，
(148)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(149)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(150)  1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(151)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(152)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(153)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-[4-甲烷磺酰基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(154)  2-(4-氯基-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(155)  1-(2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯，
(156)  1-(1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯，
(157)  4-(1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯，
(158)  4-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸乙酯，
(159)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-[1′-(2，2，2-三氟-乙基)-[4，4′]联哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(160)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-哌啶-1-基}-丁-1，4-二酮，
(161)  [4-[1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸，
(162)  (1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸甲酯，
(163)  (1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸，
(164)  1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-2-羧酸，
(165)  1-(1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-4-甲基-哌嗪-2-羧酸，
(166)  4-(1-(2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-1-甲基-哌嗪-2-羧酸，
(167)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(168)  2-(4-氯-3-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(169)  [4-(1-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸，
(170)  (1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-4，4′-联哌啶基-1-基)-醋酸甲酯，
(171)  (1′-{2-(4-氯-3-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢-1，2，4-三唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-4，4′-联哌啶-1-基)-醋酸，
(172)  2-(3-溴-4-氯基-5-甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(173)  2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-[2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(174)  2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-丁-1，4-二酮，
(175)  2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(176)  [4-[1-{2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸，
(177)  (1′-{2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸甲酯，
(178)  (1′-{2-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸，
(179)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(180)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[2-[1，4′]联哌啶-1′-基-1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-氧代-乙基}-酰胺，
(181)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-{1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-酰胺，
(182)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-2-氧代-乙基]-酰胺，
(183)  4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-羧酸-[1-(3-溴-4-氯-5-甲基-苄基)-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙基}-酰胺，
(184)  2-(4-氯基-3-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶基-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(185)2-(4-氯基-3-三氟甲基-苄基)-1-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(186)  1-[1，4′]联哌啶-1′-基-2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
(187)  [4-(1-{2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-醋酸，
(188)  (1′-{2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸甲酯，
(189)  (1′-{2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-4-氧代-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁酰基}-[4，4′]联哌啶-1-基)-醋酸，
(190)  2-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-1-(1′-甲基-[4，4′]联哌啶-1-基)-4-[4-(2-氧代-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基)-哌啶-1-基]-丁-1，4-二酮，
其对映异构体、非对映异构体及盐。
10.一种根据权利要求1至9中至少一项的化合物与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的盐。
11.一种药物制剂，其含有根据权利要求1至9中的至少一项化合物，或根据权利要求10的生理学上可接受的盐，视情况与一种或多种惰性载剂及/或稀释剂一起。
12.一种根据权利要求1至10中至少一项的化合物于制备药物制剂中的用途，该药物制剂是用于急性与预防治疗头痛，特别是偏头痛或群集头痛紧张性头痛或慢性头痛。
13.一种根据权利要求1至10中至少一种化合物在制备药物制剂中的用途，该制剂用于在有前驱症状时预防处理偏头痛，或在月经前或月经时急性处理和预防处理偏头痛。
14.一种根据权利要求1至10中至少一项的化合物在制备药物制剂中的用途，该制剂用于对抗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。
15.一种根据权利要求1至10中至少一项的化合物在制备医药制剂中的用途，该药物是用于治疗心血管疾病、吗啡耐药性、因梭状杆菌毒素所造成的腹泻，皮肤病，特别是热与辐射所导致的皮肤伤害，包括日晒炎症，炎性疾病，例如特别是炎性关节疾病，譬如关节炎、口腔粘膜的神经性炎症、炎性肺病、过敏性鼻炎、气喘，过度血管扩张导致的疾病，因而引起的降低血液流动，例如特别是休克与败血病或丹毒，一般性地缓和疼痛特别是神经性疼痛，在全身性神经毒性症状的神经性疼痛症候，以及在炎症恢复时的疼痛或者预防或急性治疗处理在断经期雌激素缺乏女性中因血管扩张与增加血液流动所造成的热潮红病征，及患有前列腺癌而经激素治疗的患者。
16.一种制备根据权利要求11的药物制剂的方法，其特征在于通过非化学方法，将权利要求1至10中的至少一种化合物掺入一种或多种惰性载剂及/或稀释剂中。
17.一种制备根据权利要求1至9中的至少一种的通式(I)化合物的方法，其特征在于
(a)为制备通式(I)化合物，其中X表示氧原子或NH基团，且R1至R3均如权利要求1中所定义，其条件是，这些基团不含有自由态羧酸官能基：使通式(III)的哌啶类与下列化合物反应
式(III)中R1如权利要求1中所定义，
(i)与如下通式的碳酸衍生物反应
Figure A2003801020040032C2
其中A如权利要求1中所定义，且G表示离核性基团，其条件是X表示NH-基团，或
(ii)与如下通式的碳酸衍生物反应
其中A表示氧原子，且G表示离核性基团，其可相同或不同，其条件是X表示氧原子，
及与如下通式的化合物反应
其中X表示氧原子或-NH基团，且U，V，W，R2及R3均如权利要求1所定义，其条件是，R2与R3不含有自由态的羧酸，及/或任何其他自由态的伯或仲脂族氨官能基，或其他自由态的羟官能基，或
(b)为制备通式(I)化合物，其中X表示亚甲基，且R1至R3均如权利要求1所定义，其条件是，这些基团不含有自由态的羧酸，及/或其他自由态的伯或仲脂族氨官能基：
使通式(VI)的羧酸偶合到通式(III)的哌啶
式(VI)中U，V，W，R2及R3均如权利要求1中的定义，
Figure A2003801020040033C3
其中R1如权利要求1中的定义，或
(c)为制备通式(I)化合物，其中X表示亚甲基，且R2与R3均如权利要求1中的定义，其条件是，这些基团不含有自由态伯或仲胺：
使通式(VII)的化合物偶合到通式(III)的哌啶上
式(VII)中U，V，W及R2及R3均如权利要求1中所定义，其条件是，R2与R3不含有自由态的伯或仲胺，且Nu表示脱离基，
Figure A2003801020040034C2
其中R1如权利要求1中的定义，或
(d)为制备通式(I)化合物，其中所有基团均如权利要求1中的定义：使通式(VII)的羧酸偶合到通式HNR2R3胺上
通式(VIII)中所有基团均如权利要求1中的定义，HNR2R3中R2与R3均如权利要求1中的定义，其条件是，这些基团不含有自由态的羧酸，及/或其他自由态的伯或仲脂族氨官能基，或
(e)为制备通式(I)化合物，其中R1如权利要求1中所定义，其条件是没有自由态的伯或仲胺存在：
使通式(IX)的化合物与通式HNR2R3胺偶合
Figure A2003801020040035C1
其中所有基团均如权利要求1中的定义，且Nu表示脱离基，式HNR2R3中R2与R3均如权利要求1的定义，其条件是，这些基团不含有自由态的羧酸，及/或其他自由态的伯或仲脂族胺官能基，且若必要则使上述反应中所使用的任何保护基再一次分裂，及/或必要时，使如此获得的化合物中所使用的任何前置官能基转化，及/或若需要则使如此获得的通式(I)化合物解析成其立体异构体，及/或使如此获得的通式(I)化合物转化成其盐，特别是涉及药物用途，成为其生理学上可接受的盐。
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