MXPA05004375A - Antagonistas de cgrp seleccionados, metodo para la produccion y uso del mismo como medicamento. - Google Patents

Antagonistas de cgrp seleccionados, metodo para la produccion y uso del mismo como medicamento.

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MXPA05004375A
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Abstract

La invencion se relaciona a antagonistas de GCRP de la formula general (ver formula (I)) en la que A, U, V, W, X y R1 a R3 estan definidos como en la reivindicacion 1, los tautomeros, diastereoisomeros, enantiomeros, hidratos, mezclas, sales, hidratos de las sales, en particular las sales fisiologicamente aceptables de los mismos con acidos inorganicos u organicos, medicamentos que contienen los compuestos y el uso y metodos para la preparacion de los mismos.

Description

ANTAGONISTAS DE CGRP MÉTODO PARA LA PRODUCCIÓN Y USO DEL MISMO COMO MEDICAMENTO La presente invención se relaciona con antagonistas CGRP de la fórmula general sus sus diastereómeros sus enantiómeros sus sus mezclas y sus así como los hidratos de las en particular sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u composiciones farmacéuticas que contienen estos su empleo y procedimientos para su En la fórmula general anterior en una primera A representa un átorao de oxígeno o un grupo o X representa un átomo de oxígeno o un grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de o un grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de representa un grupo alquilo de alquenilo o de en el que cada grupo puede estar sustituido con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede estar sustituido con hasta 3 átomos de V representa un átomo de cloro o un grupo o significa un átomo de bromo o un grupo di luorometilo o trif significa un heterociclo tiadiaza o de 5 a 7 o insataruado en el cual los heterociclos mencionados en lo anterior se unen por medio de un átomo de carbón o que contienen uno o dos grupos carbonilo o iocarbonilo adyacentes a un átomo de pueden sustituirse en uno de los átomos de nitrógeno por un grupo pueden sustituirse en uno o en dos átomos de carbono con un grupo con un grupo 3 o metilimidazolilo mientras que los sustituyentes pueden iguales o y mientras que está fusionado un doble enlace olefínico de uno de los eterociclos mencionados en lo anterior con un anillo de pirrol o con un anillo de opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo o con un anillo de imidazol o o también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los heterociclos insaturados mencionados en lo anterior pueden fusionarse cada uno con un anillo de mientras que los grupos 3 imidazolilo o de contenidos en así como heterociclos fusionados con y diazino pueden o en el carbono esquemático con átomos de bromo o con grupos di alcoxicarbonilo dialquilamino propionilamino carbonilo carboni lo trifluorometoxi trifluorome o trif luorome mientras los sustituyentes pueden ser iguales o R2 significa el átomo de un grupo fenilmetilc o un grupo alquilo de en la posición ? puede sustituirse con un grupo piperidinilo alquil o de piperazinilo un grupo fenilo o mientras que los grupos y grupos fenilo mencionados en lo pueden o sustituirse adicionalmente en el esquemático con átomos de bromo o con grupos di i aiquilamíno de de dif lucrornetoxi trifluorome trif trifluoromet aminoalquilo de alquilamino de o de de y los grupos sustítuyentes pueden ser iguales o significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cpcionalmente sustituido con un grupo fenilo o mientras que el grupo alquilo de puede unirse a un grupo alquilo presente en 2 c un anillo de fenilo o en y el átomo de nitrógeno al que están forman un o R2 y junto con el átomo de nitrógeno representa grupo de la fórmula en donde Y1 significa el átomo de carbono si R5 es un par de electrones puede también significar el átomo de q y si Y1 significa el átomo de ios números 1 ó o q y si átomo de representa los números 1 ó R4 significa el átomo de un grupo lamino lamino cicloalquilo de lquilo de alquilcarboní alqui lsulfoni iicarbcnil 1 i lamino laniinocarbonilamino dialqui ci lamino dicicloaIqui laminocarbonilamino aminocarbonil quilo aminocarbonilaminoalquilo alcoxicarbonilo o carboxialquilo si Y1 no significa el átomo de el grupo carboxi alquilaminometilo o un grupo fenilalquilo de piridinilcarbonilo o fenilcarbonilo que en cada caso pueden o sustituirse en el carbono esquemático con átomos de bromo o con grupos trifluorome alcoxicarboni hid fluorometoxi trí trifluorometi o mientras que ser los sustituyentes iguales o un grupo azacicloalqui lo de 4 a 10 saturado o un grupo o de 5 a 10 un grupo o de 6 a 10 un grupo 1 o 4 un grupo o mientras que los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de puede reemplazarse un grupo leño en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior por un grupo carbonilo o en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo un grupo me no unido directamente a un átomo de oxígeno o azufre puede sustituirse con uno o dos átomos de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo así como el grupo piperidiní Icarbonilo y 1 pueden sustituirse en el una o varias con un grupo 3 alquilo de vez sustituido con un grupo carboxi carboxialqui cicloalquilo o o sustituido por un grupo cicloalquilcarboni lo diazacicloalquilcarbonilo u oxazacicloalquilcarbonilo opcionaimente sustituido con alquilo en el mientras que las partes alicíclicas contenidas en estos sustituyentes 3 a 10 miembros del anillo y las partes heteroalicíclicas comprenden 4 a 10 miembros del anillo y los grupos fenilc y de contenidos en los grupos mencionados en lo anterior estar a su vez o con átomos de bromo o con grupos hidroxi ace i carboxialquilo alcoxicarbonilalquilo trifluorometoxi mientras que pueden ser los sustituyentes iguales o significa un átomo de un grupo alquilo de mientras que puede sustituirse un grupo alquilo no en posición con un grupo olinilo o 1 un grupo alcoxicarbonilo el ciano o aminocarbonilo o si Y1 significa un átomo de un par de electrones si Y no significa un átomo de también el átomo de o y R5 si Y1 significa el átomo de un anillo de cicloalifático de 4 a 7 en el que uno o dos grupos metileno pueden estar reemplazados por un grupo o y uno o dos grupos metileno adicionales pueden estar reemplazados por grupos mientras que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno dentro del grupo anteriormente mencionado puede reemplazarse por grupo R6 y que pueden ser iguales o en cada caso un átomo de un grupo alquilo de o un grupo dialquilamino o si Y no significa un átomo de el átomo de y R8 y que pueden ser iguales o cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de carboxi o alcoxi de Carbonilo de mientras que todos los grupos alquilo y mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros grupos si no se índica de otro abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o mientras que puede sustituirse cada grupo netileno con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede sustituirse con hasta 3 átomos de todos los grupos cicloalquilo mencionados en lo así como ios grupos cicloalquilo presentes dentro de los otros grupos si no se indica de otro pueden abarcar 3 a 10 átomos de mientras que estar sustituido cada grupo netileno con hasta 2 átomos de todos los grupos aromáticos y heteroaromáticos mencionados en lo anterior pueden o con átomos de cloro o con grupos ciano o hidroxi y los ituyentes pueden ser iguales o diferentes por los grupos protectores mencionados en las definiciones que anteceden y en lo que sigue se han de entender grupos protectores habituales por la química de los en particular un grupo fenilalcoxicarbonilo de con 1 a 3 átomos de carbono en la parte de opcionalmente sustituido en el núcleo de fenilo de con un átomo de con un grupo nitro o con uno o dos grupos por ejemplo el grupo 4 2 lo o 3 loxicarbonilo grupo alcoxicarbonilo de con un total de 1 a 5 átomos de carbono en la parte de por ejemplo el grupo 2 ilpropoxicarbonilo o el grupo carbonilo o o el grupo acetilo o ilo segunda modalidad de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general en donde R2 y R3 están definidos como se ha mencionado anteriormente en la primera significa un triaza o tiaza de 5 a 7 saturado o o di en el que los mencionados en lo anterior enlazados a través de un átomo de carbono o que uno o dos grupos adyacentes a un átomo de pueden sustituirse en un átomo de nitrógeno con un grupo pirazolilo o y mientras que puede fusionarse un doble enlace olefínico de de los heterociclos insaturados mencionados en lo anterior con un anillo de tienilo o o con un anillo de 2 opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo en donde los grupos 1 pirazolilo o contenidos en asi corro los heterociclos fusionados con pirido y diazino pueden o sustituirse en el carbono esquemático con átomos de o con grupos trif o trif luorometoxi mientras que los pueden ser iguales o en donde los grupos alquilo en lo anterior o los grupos alquilo contenidos en los grupos mencionados en lo si no se indica de otro abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o sin mientras que un grupo puede ser sustituido ccn hasta 2 átomos de y cada grupo metilo puede ser sustituido con hasta 3 átomos de y los grupos aromáticos y mencionados en lo anterior pueden o adicionalmente con de cloro o con grupos ciano o y los sustituyentes pueden ser iguales o Una tercera modalidad de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general en donde y están definidos como se ha mencionado en la primera y significa un heterociclo diaza o triaza de 5 a 7 insaturado una estando los heterociclos mencionados en lo anterior enlazados a través de un átomo de conteniendo un grupo adyacente a un átomo de n y puede sustituirse adic ionalmente en un átomo de carbono con un grupo y mientras que un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos mencionados en lo anterior puede fusionarse con un anillo de tienilo o en donde los grupos fenilo de contenidos en así como los heterociclos fusionados con benzo pueden o sustituirse adicionalmente en el carbono esquemático con átomos de bromo o con grupos difluoromet trif dialquilamino di o mientras que los sustituyentes pueden ser iguales o pero preferiblemente están no sustituidos o están ituidos con un átomo de cloro o con un grupo metilo o en donde todos los grupos alquilo mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de los grupos mencionados en lo si no se indica de otro abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o y los grupos aromáticos y mencionados en lo anterior pueden adicionalmente estar o tri con átomos de cloro o con grupos ciano o y los sus ituyentes pueden ser iguales o Una cuarta modalidad de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general en donde y están definidos como se ha mencionado la primera y significa un grupo 2 4 1 3 3 i 4 3 1 4 1 1 3 4 1 2 4 pi 3 il 4 i 2 6 dia 6 i 4 i 4 5 tieno 1 1 i lo o ieno 3 mientras que ios heterociclos y bicíclicos mencionados en lo anterior sustituidos adicionalmente en el carbono esquemático con un grupo en donde los grupos y heteroaromáticos mencionados en lo anterior pueden o adicionalmente con átomos de cloro o con grupos ciano o y los sustituyentes pueden ser iguales o Una quinta modalidad de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general en donde X y RJ están definidos como se ha mencionado en la primera y significa el átomo de hidrógeno o un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo de que en la posición puede sustituirse con un grupo carboxi 1 1 inilo en donde los grupos heterocíclicos y grupos mencionados en lo pueden o rse adicionalmente en el carbono esquemático con átomos de bromo o con grupos dif luorometilo trif alquilamino de de luorometoxi aminoalquilo de alquilamino de C o de de y los sustituyentes pueden ser iguales o R3 significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de mientras que el grupo alquilo de puede estar unido con un grupo alquilo presente en o con un anillo de feniio o piridilo presente en R2 y el átomo de nitrógeno al que están con formación de un anillo de 5 a 7 o y junto con el átomo de nitrógeno un grupo de la fórmula general en donde Y1 significa el átomo de carbono cuando R5 significa un par de electrones puede también significar el átomo de q y si Y1 significa el átomo de significa los números 0 ó 1 o q y si Y1 significa el átomo de significa los números 1 ó significa el átomo de un grupo hidroxi cicloaiquilamino de de o un grupo oalquilo de de o si no significa el átomo de significa el grupo carboxi c un grupo de o que en cada caso pueden sustituirse un átomo de cloro o con un grupo metilo o un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado una vez o varias un grupo diaza o triazacicloalquilc de ? a 7 un grupo azabiciclo o de 7 a 9 un grupo o Lamincsulfonilo estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de un grupo leño de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior pueden estar reemplazados por carbonilo o en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en un grupo no unido directamente a un átomo de oxígeno o azufre puede sustituirse con uno o dos átomos de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior pueden sustituirse con uno o dos grupos alquilo de en el que cada grupo metileno puede sustituirse con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede sustituirse con hasta 3 átomos de con un grupo cicloalquilo de alquilo de alcanoilo de de o alquilsulfonilo de con un grupo carboxi o carboxialquilc un átomo de un grupo alquilo de o alcoxicarbonilo si Y1 significa un átomo de puede también significar un par de electrones o y si Y1 significa el átomo de significan un anillo de cicloal ico de 5 a 6 en el que uno o dos grupos metileno pueden estar reemplazados por un grupo o y uno c dos o más grupos metileno pueden estar reemplazados por grupos y que pueden ser iguales o en cada caso significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de o di de y R8 y que pueden ser iguales o en cada caso significan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de carboxi o alcoxi de en donde todos los grupos alquilo mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de ios otros si no se indica de otro abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o y los grupos aromáticos y heteroaromáticos mencionados en lo anterior pueden o tri adicionalmente con átomos de cloro o con grupos ciano o y los sustituyentes pueden ser iguales o Una sexta modalidad de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general en donde X y están definidos como se ha mencionado en la primera y significa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo de que en la posición ? puede sustituirse con un grupo o en donde el grupo fenilo anteriormente mencionado puede sustituirse con un grupo de alquilaminoalquilo de o de alquilo de o significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de y junto con el átomo de nitrógeno al que están significan un grupo 7 2 3 ilo o tiazolo o R2 y junto con el átomo de nitrógeno significan un grupo de la fórmula general en donde Y1 significa el átomo de carbono cuando significa un par de electrones puede también el de q y si significa el átomo de significa los números 0 ó 1 q y si significa el átomo de significa números 1 ó significa el átomo de un bencilo o que en cada caso pueden sustituirse con un átomo de cloro o con un grupo trif metilo o un grupo trif 3 1 t 2 1 1 1 ciciopropilme il 1 1 i 4 ó l 1 1 1 le 1 4 i laminóme il 1 1 1 foni 1 i o 1 l lamino 1 i 1 3 i lo 2 ilo 1 imidazol 2 4 imidazol 2 imidazol 4 i 1 1 i 1 carbonilmetil tr il etoxicarbonil 1 lo etoxicarbonil 1 ilo o significa un átomo de un grupo metilo si Y1 significa un átomo de significa también un par de electrones o y si significa el átomo de significan un grupo ciclohexilideno o y significan en cada un átomo de hidrógeno o un grupo y y significan en cada caso el de un grupo carboxi o etoxicarbonilo en donde todos los grupos alquilo mencionados en lo así los grupos alquilo presentes dentro de los otros si no se indica de otro abarcan 1 a 7 de carbono y pueden ser de cadena lineal o y los grupos aromáticos y icos mencionados en lo anterior pueden o adicionalmente con átomos de cloro o con grupos ciano o y pueden ser subsecuentemente idénticos o mientras que en todas las modalidades mencionadas anteriormente aquellos compuestos en donde A significa un átomo de un grupo o X significa un átomo de un grupo imino o significa un grupo alquilo de alquenilo de o alquinilo de no en el cada grupo puede sustituirse con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede sustituirse con hasta 3 átomos de V significa un grupo o hidxOxi y significa un átomo de cloro o o un grupo lo se les otorga una importancia aquellos compuestos en donde A significa un de X significa un de un grupo imino o significa grupo alquenilo de o alquinilo de en el que el grupo puede sustituirse con hasta 2 átomos de flúor y el grupo metilo puede sustituirse con hasta 3 átomos de V significa un grupo amino o hidroxi y significa un átomo de cloro o bromo o un grupo son particularmente destacados en importancia a aquellos compuestos en donde A significa un átomo de X significa un átomo de un grupo imino o U significa un grupo trifluorometilo o pentafluoroet V significa un grupo amino o hidroxi y significa un átomo de cloro o bromo o un grupo son más particularmente destacados en importancia a aquellos compuestos en Una séptima modalidad de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general en donde A significa un átomo de un grupo cíanoimino o X significa un átomo de un grupo imino o significa un grupo alquilo de alquenilo de o alquinilo de no en el que cada grupo metileno puede sustituirse con hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede sustituirse con hasta 3 átomos de V significa un grupo amino o significa un átomo de cloro o bromo o un grupo trifluorometilo significa un heterociclo diaza c triaza de 5 a 7 insaturado una mientras que los heterociclos mencionados en lo anterior enlazados a través de un átomo de conteniendo un grupo adyacente a un átomo de puede adicionalmente sustituirse en un átomo de carbono con un grupo y puede fusionarse un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos urados mencionados en lo anterior con un anillo tieniio o mientras que los grupos fenilo de contenidos en así como heterociclos fusionados con benzo pueden o adicicnalmente en el esquemático con átomos de bromo o con grupos amíno alqui lamino difluorometoxi o trif luorometoxi mientras que los pueden ser iguales o pero preferiblemente no están sustituidos o están con un átomo de cloro o con un grupo metilo o 2 significa el átomo de hidrógeno o grupo fenilmetilc o un grupo alquilo de que en la posición ? puede sustituirse con un grupo carboxi amínocarboni lo o hidroxietil mientras que los grupos y grupos mencionados en lo pueden o sustituirse adicionalmente en el carbono esquemático con átomos de bromo o con grupos trifluorometilo alquilamino de de trifluorometoxi de de o de de y los pueden ser iguales o J significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo mientras que el grupo alquilo de puede estar unido con un grupo alquilo presente en o con un anillo de fenilo o piridilo presente en y el átomo de nitrógeno al que están con formación de un anillo de 5 a 7 o R2 y junto con el átomo de nitrógeno un grupo de significan un grupo de la fórmula general en donde Y1 significa el de carbono cuando R5 significa un par de electrones puede significar el átomo de q y si Y1 significa el átomo de significa los 0 ó 1 o q y si significa el átomo de significa los 1 ó significa el átomo de un grupo alquil cicloalquilamino de de o dialquila un grupo cicloal de C de o 1 si no significa el átomo de cuando significa el grupo carboxi o dialquilaminometílo un grupo de piridinilo o en cual pueden sustituirse en cada caso con un átomo de cloro o con grupo trif metilo o un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 saturado o insaturado una o varias un grupo o triazacicloalquilo de 5 a 7 un grupo o diazabicicloalquilo de 7 a 9 un grupo o 1 estando los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior unidos a través de un átomo de nitrógeno o u átomo de un grupo metiieno de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior puede reemplazarse por un grupo carbonilo o en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo un grupo metiieno no unido directamente a un átomo de oxígeno o azufre puede sustituirse con uno o dos átomos de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior pueden sustituirse con uno o dos grupos alquilo de en donde cada grupo metileno puede sustituirse con hasta 2 y cada grupo metilo puede sustituirse con hasta 3 átomos de con un grupo cicloalquilo de de alcanoilo de de o alquilsulfonilo de con un grupo benciloxicarbonilo carboxi o carboxialqui 1o significa un átomo de un grupo alquilo de o alcoxicarbonilo si Y1 significa un átomo de puede también significar un par de electrones o R4 y R5 si significa el átomo de significan un anillo de cicloalifático de 5 a 6 en el que uno o dos grupos metileno pueden estar por un grupo o y uno o dos o más grupos metileno pueden estar reemplazados por uno o dos grupos y que pueden ser iguales o en cada caso significan el de hidrógeno o un grupo alquilo de o de y R8 y que pueden ser iguales o en cada caso el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de carboxi o alcoxicarbonilo de en donde todos los grupos alquilo mencionados en lo o grupos alquilo contenidos en los otros grupos si no se indica de otro 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no ramif y los grupos aromáticos y heteroaromáticos mencionados en lo anterior pueden o con átomos de cloro o con grupos ciano o y los pueden ser iguales o diferentes Una octava modalidad de la presente invención consiste en los compuestos de la fórmula general en donde A significa un átomo de X significa un átomo de un grupo imino o met U significa un grupo alquenilo de o alquinilo de en donde el grupo met ileno puede sustituirse con hasta 2 átomos de flúor y el grupo metilo puede sustituirse con hasta 3 átomos de V significa un grupo amino o significa un átomo de cloro o bromo o un grupo significa un grupo 2 4 3 3 i 1 1 4 1 3 4 2 riazol 4 3 1 i 4 1 2 tieno 4 4 ieno S 2 2 o 4 2 4 1 ilo mientras que pueden estar los heterociclos y bicíclicos mencionados en lo anterior monosustituidos en el carbono esquemático con significa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo de que en la posición puede sustituirse con un grupo alquilamino o mientras que el grupo fenilo mencionado puede sustituirse con un grupo de alquilamino de de o de de o R3 significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de y junto con el átomo de nitrógeno al que están significa un grupo 2 o 2 5 7 8 c R2 y junto con el átomo de nitrógeno significan un grupo de la fórmula general en donde Y1 significa el átomo de carbono cuando significa un par de electrones significa también el átomo de q y si significa el átomo de significan los números 0 ó q y si Y1 significa el átomo de significan los números 1 ó R4 significa el átomo de un grupo bencilo o que en cada caso pueden sustituirse con un átomo de cloro o con un grupo metilo o un grupo carboxi p p tri i 1 fenilo dietilarninometilo metoxicarbonilme 4 4 ilo 4 isopropil ilo 1 oct o 4 i lo 1 4 4 4 1 azet ilo 2 1 1 i 1 2 il 1 met i met ilamino ilo id 2 imidazol idin imidazol 1 4 il imidazol 2 imidazol 1 ciclo oct 3 imidazol metil 1 etoxic 1 2 2 ilsulfonil 2 ilo 3 1 o 5 significa un átomo de un grupo metilo si Y1 significa un átomo de puede también significar un par de electrones o y si Y1 significa el átomo de significan un grupo ciclohexilideno o y significan en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo dimetilamino y y R9 significan en cada caso el átomo de un grupo carboxi o etoxicarbonilo mientras que todos los grupos alquilo mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros si no se indica de otro consisten de 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena ramificada o no y los grupos aromáticos y heteroaromáticos mencionados en lo anterior pueden o con átomos de cloro o con grupos ciano o hidroxi y los ituycntes pueden ser iguales o diferentes Como compuestos más particularmente preferidos de la fórmula general anterior se pueden por os siguientes din il idin 4 1 ona 1 3 iperidin uorome i 1 1 1 i i i il enzodiaze il 3 uorome i 1 1 5 3 il 1 i 1 4 4 uoromet il 3 il 1 1 il 3 i 1 5 3 3 1 i met 1 10 1 3 diona i 1 il 3 20 tri fluorometii diet i aze 3 il il 4 25 1 l a 5 3 i na 1 1 1 4 3 il 1 1 Bipiperidinil 1 1 4 1 3 1 1 4 3 4 i 1 i 4 de metilo 3 3 1 2 1 4 4 1 carbcxí 1 co 3 4 1 2 3 l 2 4 ico 3 il 1 bipiperidinil de etilo 3 acetato de 2 2 rif bipiperidinil amida 3 carboxí 2 il amida 2 in 3 carboxí 4 bipiperi XJ e 1 quiría 3 1 4 me il quinazoli 4 1 4 il i 0 3 met i 1 1 i 1 3 1 4 3 me 1 i 1 5 3 i 1 1 il 1 il oro 0 isopropil 1 1 ol i i 1 3 1 de 5 eti lo 4 1 5 1 1 1 4 3 il 1 1 3 0 4 Metil G metil 1 bipiperidinil 1 met il 4 ipiperi 1 amida carboxí 1 ico 3 bipiperidinil trifluorometil 4 3 bipiperidinil 3 diastereoi someros y sales de los mientras que los compuestos 1 5 1 3 3 1 il bipiperidinil 1 fluorometil bipiperidinil 2 3 5 1ri 3 il del ácido 2 trifluorometil 4 i 1 1 1 1 4 5 3 carboxí i 1 1 il 4 5 3 i carboxí lico 3 trifluorometil 1 4 1 3 i carboxílico il bencil il 4 3 Ester bencílico de ácido 4 1 3 luorometil 3 3 carbóni 1 carboxil ico Ester etílico de 3 5 2 1 il 1 1 ri fluorome i 1 bencil metil 1 4 te 1 3 Ácido 5 rifluoromet il 4 1 1 3 3 3 5 3 il 4 etrahidro 3 carboxí Acido bencil 1 1 3 3 5 1 1 3 rifluorometil bencil 1 1 3 rif luorometil 1 3 1 1 4 i 1 4 2 rifluorometil 3 benzodiazepi 2 rifluorometil 1 2 trif 3 3 luorome 4 1 3 3 i diona 1 3 3 1 rolidi il l 4 1 3 3 1 4 3 3 i 1 1 4 1 1 3 ze 3 1 1 i il luorometil 5 3 3 il 3 3 1 2 rif 5 1 1 1 4 3 1 i te 1 3 2 trif luorometil 1 1 3 3 1 idin 4 1 3 il 1 2 5 luorometil 1 i 3 benzod 3 il diona 1 5 1 3 2 5 1 oxo 3 1 i 1 5 3 2 3 5 rif 1 1 3 i i 5 4 1 3 1 6 4 4 1 il 4 1 3 diona tri f luorometil 4 1 1 3 3 1 1 3 1 3 3 1 3 2 1 1 2 1 1 4 2 trif f 3 3 il 4 2 1 tri f ómetil 1 5 tetrahidro 1 3 3 i 1 1 espiro 1 i 1 1 2 5 1 3 3 i 3 1 3 3 il 5 3 3 i i 3 1 i te 3 i 4 5 í 1 1 1 3 1 3 el trifluorornetil 1 5 1 3 1 3 3 1 3 4 de 3 2 5 1 3 luorometil 5 1 3 3 1 1 i 1 3 imidazol 5 3 3 1 5 3 3 i 1 i 4 t imidazol 3 3 il imidazol 3 3 4 3 3 i 1 3 tetrahidro 3 1 5 il 1 3 i 1 1 4 5 1 3 3 diona 5 1 i 1 diona 1 2 diona 5 i 3 fenil 2 riazol 5 imidazo 5 4 luorometil 1 tieno 4 pirimidin 3 il 5 tri f luorometil hep 5 1 3 1 1 1 1 3 1 il 4 5 1 1 5 t e 3 i 1 1 5 r fluorome il il 1 5 luoromet 1 1 i 5 3 3 i ri f 4 3 il luorometil 3 3 1 il i 4 2 3 5 i f i 1 i 4 i 1 1 1 4 5 tri fluoromet il benci 1 1 et 4 oxo te 3 3 1 4 1 1 3 1 3 il carboxí s i 1 4 trifluorometil 1 il etiléster 3 il 1 3 i am 4 4 il etil 4 1 3 il 1 1 2 e 4 3 1 carboxí i ico i 4 Bipiperidinil 3 il 3 í 1 3 i 3 il 1 1 il 4 4 3 il 1 1 4 2 3 1 1 4 i ipera 1 1 4 1 3 3 1 1 3 i 4 ? il 4 1 1 i 1 2 4 1 1 3 5 i 2 i i i 1 il 2 4 3 4 il 1 4 1 í 1 4 1 sus enantic eros sus y sus y teniendo una particular importancia y los compuestos 1 2 5 f luorometil 3 3 i 1 trif 1 il 1 4 aniino 3 5 trifluorometil il 4 3 5 4 1 4 1 1 il 2 amida carboxí ri fluorom t 5 3 carboxí tr bencil 2 4 tetrahidro 1 3 3 il 4 5 3 3 1 4 o 3 5 tri fluorometi1 S2 tríf 3 3 4 i 1 i 4 2 5 3 3 i 1 tri 1 1 i 1 4 1 3 3 il ri fluorometil 4 1 3 1 1 1 3 3 i 1 J 4 5 1 4 1 1 3 3 81 1 1 3 1 de 11 Ácido 3 cloro 5 rome il 1 te 1 3 5 1 4 ipera 1 4 te 1 3 il 3 4 1 3 il 1 til 1 1 5 1 3 t 4 5 3 il 3 5 luorometil 1 3 3 1 4 3 tri fluorometil 1 4 1 3 3 i 1 il diona trif luorometil 1 il 1 1 3 1 1 1 3 4 1 3 1 i il 3 2 3 5 1 3 3 3 luorome 1 3 1 3 1 3 dion 1 3 5 1 3 tetra 3 5 3 i 3 1 3 3 5 6 idinil 4 3 il 1 il 1 3 4 3 1 3 il 3 1 65 3 3 3 luorometil 3 bu 3 3 3 1 5 3 1 3 3 3 3 il 1 1 1 1 3 3 i 5 1 3 3 il 4 1 3 3 1 il i il 2 4 1 3 1 1 1 luorometil 5 quinol 3 il 4 2 3 1 1 il 4 il 2 3 hept 2 i 1 1 il 5 i 3 3 il 4 2 1 3 luorometil i 4 1 4 1 3 3 piperidin 4 i i 1 3 1 1 3 luorome il 1 3 3 2 1 etrahidro 3 trif 4 1 3 3 il peridin 4 luorome 1 5 rif 5 1 3 il e 4 et 1 1 il 1 etil 4 1 1 3 3 carboxí i 1 il 1 3 1 bis 1 il 4 1 3 3 1 etiléster 4 1 5 3 3 ico 1 3 1 carboxí i ico e il 4 3 il 1 4 ico 4 íl 1 ico 4 3 i 1 il 4 ico 1 3 5 1 il amida 4 3 1 3 me 2 1 4 3 enantiómeros diastereoisómeros y sales de los Los compuestos de la fórmula general se preparan por métodos en principio Los siguientes procedimientos se han acreditado particularmente para la preparación de los compuestos de la fórmula general de acuerdo con la Para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde X significa el átomo de oxígeno o el grupo NH y a RJ están definidos como se ha mencionado en lo con la condición de que estos grupos R2 y R3 no contengan ninguna función de ácido carboxílico Reacción de piperidinas de la fórmula general en donde está definido como se mencionó en lo con derivados de ácidos carbónicos de la fórmula general en donde A está como se mencionó en lo anterior y G significa un grupo nucleofúgico preferiblemente el grupo 1 i 2 4 triazol 1 triclorometcxi o el grupo 2 1 con la condición de que X represente el grupo o con derivados de ácidos carbónicos de la fórmula A G en donde A significa el átomo de oxígeno y Q significa un grupo nucleofugico que puede ser igual o preferiblemente el átomo de el grupo nitrofenoxi o con la condición de que X signifique el átomo de y con compuestos de la fórmula general en donde X significa el átomo de oxígeno o un grupo y y R están definidos como se en lo con la condición de que R2 y no contengan ninguna función ácido carboxilico libre ninguna función primaria o secundaria libre u otras funciones hidroxi libres en principio de dos se llevan a por norma como un procedimiento en un solo a saber preferiblemente de manera que en la primera etapa se hace reaccionar uno de los dos componentes o con cantidades del derivado de ácido carbónico de la fórmula general en un disolvente adecuado a baja a continuación se agregan ai menos de los otros dos componentes o y la reacción se finaliza a temperatura Las reacciones con carbonato de se llevan a en presencia de al menos 2 equivalentes a carbonato de de una base por ejemplo de N isopropilamina diazabiciclo o eno Los que deberían ser entran en por tetrahidrofurano 2 idinona o en el caso de utilizar carbonato de como componente carbonilo se prefieren hidrocarburos clorados por ejemplo o Las temperaturas de la reacción se para la primera etapa de la entre y preferiblemente entre y para la segunda etapa de la entre y la temperatura de ebullición del disolvente preferiblemente entre y Staab y mit heterocyciischen Amiden Neuere Methoden der Práparativen Organischen páginas editorial y páginas Sukahara y Tetrahedron Letters Sandler y Karo en Group vol páginas 223 Academis New York Para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde X significa el grupo y a están definidos como se ha mencionado en lo con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función de ácido carboxí ico libre ninguna otra función p o secundaria Acoplamiento de un ácido carboxí lico de la fórmula en donde y están definidos se mencionó en lo con una piperidina de la fórmula general NH III en donde posee los significados mencionados m s El acoplamiento se lleva a cabo preferiblemente con el empleo de procedimientos conocidos por la química de los péptidos por ethoden der Organischen tomo por tales por diciclohexilcarbodiimida diisopropilcarbodiimida o o tetrafluoroborato de tetrametiluronio o hexaf luorofosfato de Mediante la adición de o de 3 4 3 4 2 azina se puede elevar la velocidad de Los acoplamientos se llevan a cabo con proporciones equirnolares de los componentes de así como del reactivo de en disolventes tales como acetonitrilo dimetilacetaniida o mezclas a base de los y a temperaturas entre y preferiblemente entre y En la medida en que sea como base auxiliar adicional se prefiere de Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general se emplea el denominado del editorial Springer páginas of Peptide editorial Springer páginas el del anhídrido se emplea en la variante según Vaughan Vaughan Soc 3547 en donde la mezcla de ácido carboxílico anhídrido de la fórmula general en el cual se acopia y se obtiene carbonato usando clorocarbonato isobutílico en presencia de bases tales como o etilmorfolina La preparación de este anhídrido mixto y el 9S acoplamiento con aminas se lleva a cavo en un en un solo recipiente con empleo de los disolventes mencionados en lo anterior y a temperaturas entre y entre 0 y Para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde X significa el grupo y a están definidos como se ha mencionado en lo con la condición de que estos grupos no contengan ninguna amina primaria o secundaria Acoplamiento de un compuesto de la fórmula en donde R2 y están definidos como se mencionó en lo con la condición de que R2 y no contengan ninguna amina o secundaria libre y u significa un grupo por ejemplo un átomo de halógeno tal como el átomo de bromo o un grupo alquilsulfoniloxi con a 10 átomos de carbono en la par e de un grupo fenilsulfoniloxi o o con átomos de cloro o con grupos metilo o que los pueden ser iguales o un grupo a sustituido con uno o dos grupos metilo en el esqueleto de un grupo 2 2 triazol 1 1 2 3 4 i lo un grupo 2 pentaclorofenilo piranilo o un grupo dimetilaminilcxi 2 il ftal 1 ol iloxi o con una piperidina de la fórmula general en donde está definido como se ha mencionado en lo La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de Schotten Baumann o condiciones de es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre y y y opcionalmente en presencia de Como bases auxiliares se utilizan preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos y de metales por ejemplo hidróxido de hidróxido de potasio o hidróxido de carbonatos de metales por ejemplo de carbonato de carbonato de potasio o carbonato de acetatos de por ejemplo acetato de sodio c así come aminas por ejemplo 2 diciclohexilamina 1 o diazabiciclo 4 como disolventes pueden ser por c mezclas de ios como bases auxiliares se utilizan hidróxidos de metales alcalinos o de metales carbonates o acetatos de metales son utilizados como bases a la mezcla de reacción también se le puede añadir agua como Para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde todos los grupos están definidos como se en lo Acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula en donde todos los grupos están definidos como se mencionó en lo con una amina de la fórmula general en donde y RJ están definidos como se mencionó en lo con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función de ácido carboxílico libre ninguna otra amino alif primaria o secundaria El se lleva a cabo preferiblemente con el empleo de procedimientos conocidos por la química de los péptidos por Methoden der Organischen tomo por carbodiimidas tales por diciclohexi icarbodi iniida o hexaf luoro osfato o tetrafluoroborato de 1 tetrametiluronio o de fosfonio Mediante la adición de 1 o de 3 4 se puede elevar la dad de Los acoplamientos se llevan a cabo normalmente con proporciones equi olares de los componentes de acoplamiento así como del reactivo de acoplamiento en disolventes tales como tetrahidrofurano acetoni tri lo o mezclas de ios mismos y a temperaturas entre y preferiblemente entre y Si es como base auxiliar adicional se prefiere lamina de Como otro procedimiento de acoplamiento para la síntesis de compuestos de la fórmula general I se emplea el denominado procedimiento del anhídrido editorial Springer páginas cf Peptide editorial Springer páginas el del anhídrido se emplea en la variante según Vaughan Vaughan J 3547 en el la mezcla del anhídrido del ácido carboxílico de la fórmula general la cual se acopla y se obtiene monoisobuti utilizando isobutilclorocarbonato en la presencia de bases tales como o La preparación de estas mezclas de anhídrido y el acoplamiento con aminas se efectúa en un procedimiento en un solo recipiente con empleo de ios disolventes mencionados en lo anterior y a temperaturas entre y entre y Para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde está como se ha mencionado en lo con la condición de que no esté contenida ninguna función amino primaria o secundaria Acoplamiento de un compuesto de la fórmula general 03 en todos los grupos están definidos como se mencionó en lo anterior y significa un grupo por ejemplo un átomo de halógeno tal como el átomo de bromo o un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 10 átomos de carbono en la parte de un grupo feniisulfoniloxi c naftilsulfoniloxi o sustituido con átomos de cloro o con grupos metilo o mientras que los sust ituyentes pueden ser iguales o un grupo i 1 o un grupo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo en el esqueleto de un grupo 4 2 3 1 1 2 3 4 tetrazol 1 lo un grupo triclorofeni pentaclorofenilo piranilo o un grupo 2 2 5 f o con una amina de la fórmula general en donde y se mencionó en lo con la condición de que no estén contenidas ninguna función ácido carboxílico libre ninguna otra función amino primaria o secundaria La reacción se lleva a cabo bajo condiciones de o condiciones de es decir los componentes se hacen reaccionar en presencia de al menos un equivalente de una base auxiliar a temperaturas entre y preferiblemente entre y y opcionalmente en presencia de Como bases auxiliares preferiblemente se utilizan metales alcalinos y metales alcalinotérreos por ejemplo hidróxido de hidróxido de potasio o hidróxido de carbonates de metales por ejemplo de Carbonato de carbonato de potasio o carbonato de acetatos de metales por ejemplo acetato de sodio o así como aminas por ejemplo 2 4 d 2 octano o como disolventes pueden utilizarse por ejemplo dime o mezclas de los si como bases auxiliares se utilizan idróxidos de metales alcalinos c de metales carbonatos o acetatos de metales a la mezcla de reacción también se le puede añadir agua como Los nuevos compuestos de la fórmula general de acuerdo con la invención contienen uno o más centros Por si están presentes dos centros entonces ios compuestos pueden presentarse en forma de dos pares de antípodas diastereoisómeras La invención abarca a los isómeros individuales al igual que a sus La de los respectivos diastereómeros se consigue en virtud de sus diferentes propiedades ejemplo por cristalización fraccionada a partir de disolventes por cromatografía líquida a alta presión o cromatografía en columna con empleo de fases quirales pre fases estacionarias no La separación de los racematos que caen bajo la fórmula general se por por en fases estacionarías quirales adecuadas ejemplo de Chiral Chiralpak Racematos que contienen una función de carácter básico o ácido se pueden separar también a través de las sales diastereoisómeras y ópticamente activas que forman en la reacción con un ácido ópticamente por ejemplo o o diacet iltartárico tartrato de o ilo o o canfosulfón bien de una base ópticamente por ejemplo de con feniletilamina o Según un habitual para la separación de el racemato de un compuesto de la fórmula general se hace reaccionar con uno de los ácidos o bases ópticamente activos anteriormente indicados en cantidad en y las sales diastereoisoméricas y ópticamente activas obtenidas se separan aprovechando su distinta Esta reacción puede llevarse a cabo en cualquier tipo de en tanto éstos presenten una diferencia suficiente en relación con la solubilidad de las se utilizan metanol etanol o sus por ejemplo en una relación en volumen Acto cada una de las sales ópticamente activas se disuelve en se neutraliza cuidadosamente con una base tal como carbonato de sodio o carbonato de o con un ácido por ejemplo ácido clorhídrico diluido o ácido metansul fónico acuoso con se obtiene el correspondiente compuesto libre en la forma o En cada caso sólo el o o bien una mezcla de des compuestos ópticamente activos y diastereoisómeros que caen dentro de la fórmula general se obtiene también llevando a cabo las síntesis antes descritas cada caso con un componente de la reacción configurada en o adecuada Los compuestos de partida de la fórmula general se en la medida en que no conocidos por la bibliografía o incluso adquiribles en el de manera correspondiente a los procedimientos indicados en los documentos y DE 199 52 Los compuestos de partida de la fórmula general son en el Compuestos de la fórmula general se pueden preparar según métodos habituales para el químico de los péptidos a partir de lalaninas protegidas y aminas de la fórmula general KNR Los derivados de necesarios para la preparación de los compuestos de la fórmula general ópticamente pueden prepararse mediante la escisión del a partir de los compuestos de la fórmula general en donde V y están definidos como se mencionó en lo anterior y R significa un grupo alquilo no preferiblemente el grupo metilo o Esta escisión del racemato se puede llevar a cabo con ayuda de métodos transformándose únicamente un enantiómero del racemato y separando luego la mezcla con ayuda de métodos preferiblemente con ayuda de métodos Un sistema de enzimas adecuado para esta etapa significa la enzima Alcalase FG DK 2880 Los compuestos de la fórmula general pueden entonces trans ormarse en ios compuestos de la fórmula general puros en cuanto a ios enantiómeros con métodos habituales para los químicos de los En el caso de que el grupo X en compuestos de la fórmula general significa el átomo de los ácidos hidroxicarboxí necesarios para la síntesis de la fórmula general en donde V y W están definidos como se mencionó en lo pueden obtenerse a partir de compuestos de la fórmula general con la condición de que R represente el átomo de Con la condición de que V no represente el grupo o se pueden obtener los compuestos de la fórmula general mediante diazot ización compuestos de la fórmula general con un reactivo de diazeti ación nitrito sodio en un medio En el caso de emplear compuestos puros en cuanto a los se obtienen ios correspondientes compuestos de ácidos hidroxicarboxí lieos puros en cuanto a los discurriendo la reacción bajo conservación de la Otro método para obtener compuestos de la fórmula general en donde V y están definidos como se mencionó en lo consiste en la del compues o con clorures de bromuros de oduros de bencilo correspondientemente uidos d general en donde Y y están definidos como se mencionó en y X significa un átomo de bromo o en analogía a métodos conocidos por la bibl le te y Jason 2167 Los productes diastereoi someros resultantes pueden separarse entonces con ayuda de métodos preferiblemente con ayuda de métodos La escisión del agente auxiliar el acoplamiento con aminas de la fórmula general y la escisión del grupo protector de bencilo abre asimismo un acceso a compuestos de ácido hidroxí carboxí lico puros en cuanto a Jos enantiómeros de la fórmula ge Los compuestos de partida de la fórmula general se por por reacción de aminas de la fórmula general con ácidos lcoxicarbonilmet 3 propanoicos y subsiguiente escisión del grupo Los ácidos 2 alcoxicarbonilmet eos necesarios pueden prepararse en analogía a métodos conocidos por la bibliografía Leester John Jeffrey David Ripin y Jason Saúl Cohén y Aleksander Hiroyuki Youichi Takao asahiko Saburi Sadao Yasuzo Uchida y Hidenori Tetrahedron Letters Ácidos carboxílicos de la fórmula general se pueden preparar según los procedimientos indicados en el documento a partir de materiales de partida generalmente Los compuestos de la fórmula general obtenidos se pueden en la medida en que contengan funciones de carácter básico en particular para aplicaciones en sus sales fisiológicamente aceptables con ácidos inorgánicos u Como ácidos entran para ello en por ácido ácido bromhídr ácido ácido ácido ácido metanosul fónico ácido etanosul bencenosul ácido toluensul ácido ácido acido ácido ácido ácido ácido ácido tartárico o ácido los nuevos compuestos de la fórmula en el caso de que contengan una función ácido carboxílico se pueden en caso en sus sales por adición con bases inorgánicas u en particular para la aplicación farmacéutica en sus sales por adición fisiológicamente Como bases adecuadas en este caso hidróxido de hidróxido de dietanolamina y La presente invención se refiere a en la medida en que los compuestos de la fórmula general sólo posean un elemente de Sin la solicitud abarca también los pares de antípodas individuales c sus mezclas que se presentan cuando en los compuestos de la fórmula general está presente más de un elemento de así come ios enantiómeros ópticamente activos individuales de los que se componen los racematos mencionados Asimismo abarcados por el objeto de esta invención se encuentran los compuestos de acuerdo con la incluidas sus en donde uno o varios átomos de hidrógeno están reemplazados por Los nuevos compuestos de la fórmula general y sus sales aceptables presentan valiosas propiedades farmacológicas que se remiten a sus propiedades antagonistas de CGRP Otro objeto de la invención son medicamentos que contienen estos su utilización y su Los nuevos compuestos mencionados en lo anterior y sus sales aceptables poseen propiedades antagonistas de CGRP y muestran buenas afinidades en estudios de unión al receptor de Los compuestos presentan propiedades antagonistas de CGRP en los sistemas de ensayo farmacológicos descritos a Para la determinación de la afinidad de los compuestos mencionados en lo anterior a receptores de CGRP humanos y de sus propiedades se llevaron a cabo los siguientes Estudies de unión con células C expresan el receptor de Células S se cultivan en de Eagle modificado por Se elimina el medio de cultivos Las células se lavan dos veces con tampón PBS se separan por disolución mediante la adición de tampón P3S mezclado con EDTA al y se aislan mediante Después de la resuspensión en 20 mL de de sales aHC03 CaCl2 HEPES pH las células se centrifugan dos veces a 100 x g y se resuspenden en Después de la determinación del número de las células se homogenizan con ayuda una y se centrifugan durante 10 minutos a 3000 x El material sobrenadante se desecha y el sedimento se recentrifuga en tampón Tris 10 NaCl 50 5 EDTA 1 pH enriquecido con albúmina de suero bovino al y bacitracina al y se resuspende El producto ho ogeni ado se congela a Las preparaciones de membrana son en estas durante más de Después de la el producto homogenizado se diluye en la relación con tampón de análisis 50 150 1 pH y se homogeniza durante 30 segundos con una 230 del producto incuban durante 180 minutos a la temperatura ambiente con 50 de péptidos relacionados con el gen de i rosi lo tonina y concentraciones incrementadas de las sustancias de ensayo en un de 250 La incubación se finaliza mediante una filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio tratados con ina mediante un recolector de La radiactividad unida a las proteínas se determina con ayuda de un contador Como unión no específica se define la radiactividad unida en presencia de 1 µ? de humana durante la El análisis de las curvas de se efectúa con ayuda de una adaptación de las curvas no lineal asistida por Los compuestos mencionados más arriba muestran en el ensayo descrito valores 10000 mM Antagonismo de CGRP en células S Células de se lavan dos veces con 250 de de incubación de 3 1 BSA al pH y se preincuban a durante 15 Después de la adición de CGRP como agonista en concentraciones incrementadas a de sustancia en 3 a 4 concentraciones diferentes la mezcla se incuba de nuevo durante 15 A continuación el intracelular se extrae la adición de 20 de 1M y centrif gación x durante 15 Los materiales sobrenadantes se congelan en nitrógeno líquido y se almacenan a Los contenidos en de las muestras se determinan mediante y los valores de sustancias de acción antagonista se calculan Los compuestos de la fórmula general muestran en el modelo de ensayo in vitro descrito propiedades antagonistas de en un intervalo de dosis entre y 10 En virtud de sus propiedades farmacológicas los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales con ácidos fisiológicamente aceptables se por para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de en particular migraña o dolor de cabeza por dolor cabeza por tensión y dolor de cabeza Los compuestos de acuerdo con la invención se adecúan asimismo para la prevención de dolor de cabeza migraña durante el fenómeno de pródromo o para la prevención y el tratamiento de de cabeza por migraña que se manifiesta antes o durante la los compuestos de acuerdo con la invención influyen positivamente sobre las siguientes en diabetes mellitus no dependiente de insulina enfermedades tolerancia a la enfermedades condicionadas por toxina de enfermedades de la en particular lesiones de la piel térmicas y condicionadas por incluidas las quemaduras enfermedades por ejemplo enfermedades inflamatorias de las articulaciones inflamaciones neurógenas de la mucosa enfermedades inflamatorias de los rinitis enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos disminuida condicionada por lo por ejemplo de Choque y o eritema de la Además de los compuestos de acuerdo con la invención muestran un efecto mitigante sobre estados de dolor en en particular en el caso de dolores tales por el síndrome de regional complejo en estados de dolor neuropáticos en el marco de enfermedades tales por diabetes como en el caso de estados de dolor que han de atribuirse a procesos La sintomatoiogía de sofocos en mujeres deficientes en estrógenos menopáusicas y provocados por un ensanchamiento de los vasos y un flujo sanguíneo incrementado pacientes tratados con con carcinoma de la próstata se ve de forma de forma terapéutica aguda mediante los antagonistas de de la presente esta intervención terapéutica antes de la sustitución hormonal por una deficiencia en efectos La necesaria para conseguir un efecto correspondiente convenientemente en el caso de administración intravenosa o a hasta 3 de peso de a i de peso corporal en el caso de administración nasal o por a hasta 10 peso preferiblemente de hasta 10 de peso en cada caso 1 a 3 veces al En la medida en que el trabamiento con antagonistas de CGRP inhibidores de la liberación de CGRP se efectúe adicionalmente a una sustitución habitual de se aconseja una disminución de las dosificaciones precedentemente mientras que ascender entonces la dosificación a de los límites inferiores anteriormente indicados hasta de los límites superiores anteriormente Los compuestos preparados de acuerdo con la invención se pueden administrar solos en combinación con otras sustancias paira el tratamiento de por vía intrarrectal por t u siendo adecuadas para en formulaciones en Las se pueden simultánea o Ciases de sustancias activas imaginables como participantes en la por procinéticos neurolépticos antagonistas de neuroquinina ant iconvul antagonistas del receptor Hl de bioqueadores agonistas y antagonistas analgésicos i inflamatorios no esteroidales antagonistas del agonistas de u otros agentes ant junto con una o varias sustancias de soporte agentes diluyentes habituales por ejemplo de con almidón de celulosa estearato de ivinilpirroiidona ácido ácido icerol propílengl alcohol cetiles ico carboxi e ilcelulosa o sustancias con contenido en grasa tales grasa dura o sus mezclas adecuadas pueden ser incorporados en preparados galénicos habituales tales como tabletas aerosoles de dosificación o supositorios Para las combinaciones antes por en consideración como otras sustancias por ejemplo i no esteroides aceclofenac ácido acet i 1 eno indonietacina ácido mefenamínicc o sus sales farmacéuticamente así como y otros inhibidores de C0X2 selectivos tales por rofexicob y pueden utilizarse dihidroergotamina metoclopramida domperidona somethepteno montelucast procloroperazina nadolol lidocaína o diltiazen y otros agonistas de tales por frovatriptan sumatrip an y zolmitriptan La dosis para estas sustancias activas asciende en este caso convenientemente a de la dosificación más baja aconsejada hasta de la dosificación normalmente es por ejemplo de 20 a 100 mg de Otro objeto de la invención es la de los compuestos de acuerdo con la invención como valiosos coadyuvantes para la producción y purificación cromatografía de de anticuerpos así después de un mareaje radiactivo por ejemplo mediante valoración de precursores por ejemplo por hidrogenación catalítica con tritio o reemplazo de átomos de halógeno por en análisis RIA y ELISA y como coadyuvantes de diagnóstico o analíticos en la investigación de Parte experimental Para compuestos preparados se por norma espectros de R de Si no se indica de otro los valores de se determinan utilizando placas acabadas de CCD de gel de sílice 60 F254 de artículo sin saturación en la Los valores de calculados bajo la denominación se determinan utilizando placas acabadas de CCD de óxido de aluminio 60 F254 de artículo sin saturación en la Las relaciones indicadas en el caso de los agentes eluyentes se refieren a unidades en volumen de los respectivos Las unidades en volumen indicadas en el caso de se refieren a una solución concentrada de en se establece de otro las soluciones de bases y utilizadas en las elaboraciones de las soluciones de son soluciones acuosas de las concentraciones indicadas Para las purificaciones cromatográficas se utiliza de sílice de la firma Killipore 70 las purificaciones cromatográf se utiliza Alox óxido de aluminio 90 63 2G0 de artículo Los datos de HPLC indicados se miden bajo los parámetros recogidos Columna columna Zcrbax SB x 75 Temperatura de la volumen de 5 detección a 254 nm Método A Tiempo Porcentaj e en volumen de Porcentaje en volumen de agua ácido fórmico acetonitrilo ácido al fórmico al 0 90 10 9 10 90 10 10 90 11 90 10 En el caso las purificaciones por HPLC preparativas se por norma los mismos gradientes que se utilizaron para el cálculo de los datos analíticos por La recolección de los productos se efectuó de forma dirigida la las fracciones con contenido en productos se reunieron y 1 iofi 1 En el caso de que falten datos más precisos con respecto a la queda abierto si se trata de enantiómeros puros o s se ha iniciado una parcial o incluso En las descripciones de los ensayos se utilizan las siguientes abrev abs absoluto 3oc carb nidi CDT Cyc diclorometano D F EtOAc éster etílico de ácido acético etanol semiconc ado HC1 ácido clorhídrico HOAc ácido acético HOBt vacuo vacuo KOH hidróxido de potasio concentrado cloruro de sodio hidróxido de sodio org orgánico PE éter de petróleo TA temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de 2 tetrametiluronio TFA ácido tri luoroacético THF te rahidrofurano Instrucciones para la preparación de las aminas utilizadas de Ejemplo Al heptano y Al a 2 1 heptano A una solución de de y g de diazabiciclo en 100 mL de eOK se agregaron de ácido y mezcla de reacción se agitó durante 3 a Bajo una corriente de nitrógeno se agregaron g de y la solución de reacción se continuó agitando durante la noche a Se acidificó con 7 de HC1 se agitó durante 1 h a TA y después concentró in El residuo se mezcló con 200 de solución de al se extrajo dos veces en cada caso con 200 mL de y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Después de separar el agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía de DCM a g del 286 de Una solución de g de 4 5 il 2 heptano en 100 de MeOH y se combinó con 500 de Pd al y se hidrogenó durante 3 h a TA y de El catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó in El producto se sin purificación para reacciones adicionales g del de Ejemplo A2 1 4 i 1 d carboxilato de A una solucióOn de g de i de y mL de ciclopropancarbaldehído en 100 mL de EtOH se agregaron a TA en 4 porciones g de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Se concentró n el residuo se extrajo en solución saturada de se extrajo hasta agotamiento con y la tase orgánica se secó sobre Después de el agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía de g del 323 A una solución de de de en 30 mL de DCM se agregaron 5 de TFA y la de reacción se agitó durante 4 h a La solución de reacción concentró in el residuo se mezcló con el precipitado se filtró con succión y se El producto precipitó en forma de sal g del 223 Ejemplo A3 A3a A una solución de de y g de azetidina en 100 mL de DCM se añadió de ácido y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Bajo enfriamiento con hielo se agregaren en 4 porciones en el espacio de 1 g de y la solución de reacción se continuó agitando durante la noche a Se con solución de al y se continuó agitando otra se agregaron 200 mL de EtOAc y la fase orgán se separó y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se purificó por de a g del 230 de A3b 4 i Una solución de g de il en 50 de se combinó con 500 rng de Pd al y se hidrogenó a TA y 3 bar de H durante El catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó in ?1 producto se utilizó sin purificación para reacciones g del de Ejemplo A4 A4a azet 3 i 1 Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron g de a una solución de g de 1 dibencii il en 200 de y la mezcla se agitó durante 7 días a La solución de reacción se combinó con 1 L de la fase acuosa se extrajo dos veces con StOAC y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y se secaron sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía dos veces de Ist DC y 2nd g del 082 de A 1 ina A una solución de g de benzhidril 3 il en 400 de y 69 mL de KC1 2 se agregaren 5 g de Pd al y la mezcla de reacción se hidrogenó a hasta la abscrción teórica de 3 Después de la el disolvente se in vacuo y el que precipitaba en forma de se hizo reaccionar sin puri g del Punto de de Ejemplo A5 4 4 A5a 1 il 1 de Una solución de ce 1 piperazina y S g de 4 carboxilato de en 1 L de THF se ajustó con ácido acético glacial a un valor del pH de 5 y luego en forma discontinua se bajo enfriamiento con hielo y en espacio de 2 100 g de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se alcalinizó cuidadosamente con solución de se durante 1 se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se hizo reaccionar adicicnaimente sin 114 g del de A5b 1 A una solución de 5 g de 1 1 de en 200 de se agregaron 20 de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a El residuo se se combinó in con 200 mL de solución de al se extrajo tres veces en cada caso con de DCM y las fases orgánicas se secaron sobre Después de eliminar el agente de secado y el disolvente se obtuvo el producto que se hizo reaccionar ulteriormente sin purificació g del 260 de A6 3 4 5 i amina o 1 ilaminometil 5 3 3 i anona A una solución de g de trifluoroace 3 4 5 3 7 carbaldehído en 150 de se agregaron mL de una solución de dimetilamina 2 en THF y la solución se llevó a pH 5 con 1 de ácido acético Después de 30 se agregaron g de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se mezcló cuidadosamente con solución saturada de se continuó agitando durante 30 se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y la fase orgánica se separó y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el disolvente se obtuvo el producto que se hizo reaccionar ulteriormente sin purif g del 301 de A6b Dim amina A una solución de g de dime te 3 i en 50 de MeOK se agregaron 50 mL de agua y g de y la mezcla de reacción se agitó durante 72 h a La solución de reacción se concentró n vacuo y el residuo se mezcló con se filtró de los componentes insolubles y se concentró in vacuo se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite pardo g del 205 de Ejemplo A7 tri A una enfriada a de g de 1 1 y de trietilamina en 200 de DCM se añadió gota a gota una solución de de anhídrido de ácido en 40 de DCM y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a Se mezcló con la fase orgánica se separó y se secó sobre Después de eliminar agente de secado y el el producto bruto se hizo reaccionar ulteriormente sin g del 205 de 2 trifluoroe il A una solución de g de 2 2 2 en 9 de y 1 de THF se agregaron g de y luego a la suspensión resultante se añadió gota a en el espacio de 10 una solución de mL ce TFA 10 de 4 La solución de reacción se calentó durante 5 h a se descompuso después del enfriamiento con agua y se concentró in El residuo obtenido se purificó por de g del 342 de E piperaz A una solución de g de il 4 2 en 30 mL de MeOH se agregaron 50 mg de al y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 3 bar de durante Para completar la se añadió una pizca de y se hidrogenó durante otras Después de ar con succión el catalizador y de eliminar el se obtuvo el producto g del 252 Rf de 30 3 A8 1 2 il Una solución de g de de etilo en 50 de solución de acuosa al se agitó durante 15 h a en un tubo de disolvente se in vacuo y el residuo se disolvió en La fase orgánica se secó sobre y el disolvente se in vacuo g del de A8b A una solución de g de de litio y aluminio en 50 de dietiléter se gota a gota g de 2 1 en 40 mL de La mezcla se durante 2 h a reflujo y luego se agitó durante noche a Después de la adición de NaOH 6 N y más la solución se agitó durante 30 Después de la el disolvente se eliminó in El residuo se disolvió en se secó sobre y el disolvente se eliminó vacuo g del A9 ciclopen l il il A una solución de g de lamina y g de ciclopentanona en 200 de se agregaron mL de ácido acético y la mezcla de reacción se calentó durante minutos a Después de enfriar hasta se agregaron en forma discontinua g de y la solución de reacción se agitó durante la noche a Para completar la se agregaron de nuevo g de NaBH y la mezcla se agitó durante otras 5 h a Se agregaron cuidadosamente 100 de se ajustó un valor del alcalino con mezcla se extrajo hasta agotamiento con las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y evaporaron vacuo Después de eliminar el el residuo se purificó por cromatografía de sílice E g del 272 de 1 A9b A solución de g de piperidin ciclopenti 1 il en 100 de se agregaron g de Pd al y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 5 bar de H2 durante 3 Después de filtrar con succión el catalizador y eliminar el se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar sin g del de 1 Ejemplo A10 4 1 AlOa 1 una solución de g de y g de en 200 de acetonitrilo se añadió gota a gota a TA cloruro de La solución de reacción se dejó reposar durante la Después de la el disolvente se eliminó por El residuo se extrajo en 120 de y se mezcló con g de La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h después del se acidificó con El precipitado se filtró con succión y se g del Punto de 0b 1 il Análogamente al Ejemplo a partir de g de 1 1 isot piperidina se preparó el g del Punto de de Ejemplo All amina Alia Bajo una de a una enfriada hasta de de y 55 de en 200 de se añadió gota a gota una solución de de en 100 mL de de modo que la temperatura interna no superara La mezcla de reacción se agitó durante la noche a el precipitado resultante se filtró con succión y la solución remanente se hidrogenó hasta la absorción teórica de después de la adición de 65 de óxido de Después de finalizada la se agregaron a la suspensión 160 de solución de NaOH 2 se la fase orgánica se la solución acuosa se extrajo tres veces con tolueno y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Después de eliminar el agente de secado y el el producto se hizo reaccionar adicionalmente sin g del Allb il il A una solución de g de i 1 il en 140 de se agregaron g de Pd al y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA hasta la absorción teórica de H2 Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar adicionalmen g del Ejemplo A12 2 imidazol 1 emplo A12a 4 de butilo Bajo una atmósfera de a una solución de g de 2 en 20 mL de se agregaron a TA en forma g de en aceite en el espacio de 20 minutos y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 30 minutos a esta Después se agregó lentamente una solución de g de 1 carboxilato de en 50 de y la solución de reacción se agitó a continuación durante h a La mezcla concentró in el residuo se recogió en 150 de la fase orgánica se lavó dos veces en cada caso con 50 de agua y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se hizo reaccionar adicionalmente sin g del de A12b Una solución de de 4 de se disolvió en 10 mL de HC1 4 en y la mezcla de reacción se agito durante 2 a La mezcla concentró in el residuo se combinó con diisopropilé er y un poco de el precipitado se filtró con succión y éste se secó en la estufa de secado por aire El producto deseado resultó en forma de diciorhidrato mg del 166 de 25 Ejemplo A13 4 il 1 emplc 4 il imidazol d Preparado análogamente ai E emplo a partir d g de 2 imidazol y de 4 de ter butilo g del 280 de H370 15 2 Al Preparada análogamente al E em a partir de 450 de 4 4 1 de El producto deseado se obtuvo corno diclorhidrato mg del 180 de 75 Ejemplo Al4 1 il il sul fónico A una enfriada hasta de g de 1 i y de riet ilamina en 50 de DCM se agregaron g de 2 el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La mezcla concentró in el residuo se mezcló agitando con el producto bruto se filtró y se Bajo una atmósfera de este producto bruto y g de piperazina se disolvieron en 100 de y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 La mezcla concentró in vacuo y el residuo se purificó por de g del 353 de A14b meti A una solución de g de met i 1 sulfónico en 100 L de MeOH se agregaron 500 de Pd al y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA hasta obtener la absorción teórica de Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar adicionalmente g del 263 de 10 Ejemplo Al5 de etilo A15a 3 de solución de g de 3 dicarboxilato de 3 y de en 25 de THF se ajustó con ácido acético glacial a un valor del pH entre 5 y 6 y luego se agregaron g de en discontinua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Para completar la reacción se agregaron de nuevo 1 mL de y g de y se agitó otras 2 a El en exceso se descompuso mediante la adición de pccc de agua y la mezcla se saturó con y se El se la fase orgánica se evaporó y se purificó por cromatografía de g del 356 de H380 20 2 A15b 1 carboxilato de etilo A una solución de g de il 3 de butilo en 30 de se bajo enfriamiento con mL de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a La mezcla se concentró in y el producto se obtuvo en forma de sal se hizo reaccionar sin cuantitativo 255 de 30 3 Ejemplo A16 de etilo A16a de bu A una solución de g de 3 de y de en 150 de THF se añadió gota a gota una solución de de bromuro de bencilo en 50 de la mezcla se agitó durante 2 h a TA y luego se calentó a reflujo durante 3 Para completar la se agregaron de nuevo de bromuro de la mezcla se calentó durante otras 3 h a La solución de reacción se filtró después del el filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía l de g del de de etilo A una solución de g de de en 200 mL de se enf con 35 mL de y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a La mezcla se concentró in vacuo y el producto se obtuvo en forma de sal se hizo reaccionar sin pu cuantitativo 249 A16c 1 i il carboxilato de etilo A una solución de g de de forma de sal y de en 200 mL de se agregaron g de y la mezcla de reacción se agitó la noche a Se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de EtOAc a E g del 346 de 2 de etilo A una solución de g de de en de EtOH se agregaren g de y mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 3 bar de durante Después de filtrar con succión catalizador y de eliminar se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar sin g del 256 de 30 Ejemplo A17 de etilo 3 to de 3 butilo A una de g de 3 de 1 lo y mL de etildiisopropilamina en 100 de se añadió gota a gota a una solución de mL de en 20 de la mezcla de reacción se continuó agitando durante 20 minutos a con se calentó durante 3 h hasta Para completar la se agregaron de nuevo de yodometano y se calentó durante otras 3 h a Después del se filtró de los componentes el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de g del 273 R de Al 7b de etilo A una solución de g de 3 de en 80 de DCM se enfriamiento con 20 de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Se concentró in vacuo y el se obtuvo en forma de sal se hizo reaccionar adicionalmente sin cuantitativo 173 de 30 A17c 1 i 1 2 carboxilato de etilo A una solución de g de de en forma de sai y de en 80 de se agregaron g de 3 en forma discontinua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a El en exceso se descompuso mediante la adición de un poco de La solución de reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de a Rendimiento cuantitativo 345 de 2 A17d 1 2 de etilo A una solución del producto bruto procedente de Al7c en 200 de EtOH se añadió 1 g de al y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 3 bar de durante Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar adicionalmente sin g del referido a 256 de 50 Ejemplo A18 r o de etilo A18a bencil carboxi ato de etilo A una solución de g de de el empleado en forma de sal y 12 mL de etildiisopropilamina en 200 mL de se añadió lentamente a gota una solución de mL de y 50 de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Para completar la se agregaron de nuevo L de yodometano y se agitó durante otras 2 h a El precipitado resultante se el filtrado se concentró in y el residuo se purificó por cromatografía de g del 285 de 10 1 A18b de etilc A una solución de g de de en 100 mL de EtOK se agregaron 450 mg de Pd al y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 5 bar de H2 durante 11 Para completar la se agregaren 450 mg de y la mezcla de reacción se hidrogenó durante otras h a y 3 bar de El catalizador se filtró con el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de g del 173 de 20 2 A18c carboxilato de etilo Una solución de g de carboxilato de y de bencil en 30 mL de THF se llevó a un valor del de 5 con ácido acético y luego se agregaron g de en forma discontinua y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a El en exceso se descompuso mediante la adición de un poco de y la solución de reacción se secó sobre La solución se separó por se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía de 9C g del 346 de 30 3 A18d il carboxilato de etilo A una solución de g de de en 100 de se agregaron 200 de y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y 3 bar de durante Para la se agregaron de nuevo 100 mg de y la mezcla de reacción se hidrogenó durante otras 6 El catalizador se con el filtrado se concentró y el residuo se hizo reaccionar sin g del 256 de 40 4 Ejemplo il 1 de A una de 74 g de en forma de sal en 1 L de acetonitrilo se agregaron 100 g de y la suspensión se agitó durante 10 minutos a Después se efectuó la adición de 20 mL de éster de ácido bromoacét La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA y para el secado se con Los componentes insolubles se separaron por el disolvente se concentró in el residuo se mezcló agua y precipitado resultante se filtró con succión y se secó en la estufa de secado por aire circulante a C 30 g del 374 de il 1 de A una solución de 30 g de 1 i 1 de en 300 de THF se agregaron 6 g de ai y la mezcla de reacción se hidrogenó a 50 y 3 bar de hasta la absorción teórica de Después de filtrar con succión el catalizador y de eliminar el se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar sin g del 284 de A20 il de A20a 4 i 1 i 1 1 carboxilato de A una enfriada hasta de g de 1 1 carboxilato de en forma de y mL de étildi isopropilarnina en 50 mL de acetonitrilo se añadió una solución de de cloroacetano de etilo en 10 de Después de retirar el baño de se añadió una pizca de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Se con solución saturada de se extrajo hasta agotamiento con DCM y la fase orgánica se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se hizo reaccionar sin g del de A20b il 1 de etilo A una solución enfriada hasta de de 4 etoxicarboni lmeti 1 de en 80 de se agregaron 6 mL de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Se in el residuo se mezcló agitando con el precipitado se filtró con succión y se secó el producto que resultó en forma de sal luoroacetatc g del 256 de DC Ejemplo A21 i 1 de etilo A21a 1 bipiperidinil de El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo Al a partir de g de bipiperidinil 1 carboxilato de y de bromoacetato de etilo se obtuvo el g del 355 de A21b 4 1 1 i 1 de etilo Análogamente al Ejemplo a partir de g de 1 4 carboxilato de se obtuvo el producto en forma de sal trifluoroacetato q del 255 de Ejemplo A22 de etilo A22a de Una solución de mL de benciipiperazina y g de 1 carboxilato de se ajustó a 5 con ácido acético 155 Bajo enfriamiento con hielo se agregaron 100 g de OAc a lo largo de 2 y la mezcla se agitó durante la noche a La de reacción se alcalinizó con solución de se agitó una hora a TA y se extrajo tres veces con EtOAc La fase orgánica se secó sobre y el disolvente se eliminó in vacuo g del 369 de sí lice A22b 1 Análogamente al Ejemplo a partir de g de 4 1 1 carboxilato de se obtuvo el producto en forma de sal g del 260 de A22c 1 de etilo Análogamente al Ejemplo a partir de g de 1 en forma de y de bronioacetato de se obtuvo el g del 346 de DC A22d acetato de etilo Análogamente al Ejemplo a partir de g de 1 1 acetato de se obtuvo el El producto contiene de 1 1 il de g del 256 y para éster 242 de DC 70 Ejemplo A23 2 4 1 A23a 2 carboxilato de Análogamente al Ejemplo a partir de g de 4 bipiperidinil 1 de se preparó el g del 337 A23b 1 2 2 bipiperidinil carboxilato de butilo Análogamente al Ejemplo a partir de g de 1 2 de se preparó el producto g del 351 de A23c bipipe idinilo Análogamente al Ejemplo a partir de g de 1 2 2 trif 4 bipiperidinil 1 de se obtuvo el producto en forma de g del 251 de Ejemplo A24 1 feni 1 amina A24a solución de g de y g de 4 en 34 mL de et i ldiisopropi lamina se calentó a reflujo durante 2 Después del el residuo se mezcló con se filtró con succión y se secó al El producto se hizo reaccionar sin g del 294 de 1 1 il ona A una solución de q de y g de clorhidrato de dimet en 100 mL de y 10 de HCl se agregaron g de La mezcla de reacción se calentó a reflujo curante 20 El disolvente se eliminó vacuo y el residuo se mezcló con acetonitrilo El precipitado se filtró con succión y se secó en la estufa de secado por aire circulante a g del teórico como 351 de 60 5 5 fenil amina A una solución de g de bencil i en rnL de HC1 y 300 de se agregaron 2 g de Pd al La mezcla de reacción se agitó a 3 bar de H2 y a durante 3 Después de la el filtrado se concentró por evaporación hasta El residuo se mezcló con EtOH y EtOAc y se agitó durante la El precipitado se filtró con succión bajo nitrógeno y se secó en la estufa de secado por aire circulante a g del teórico como 247 Las otras en la preparación de los compuestos se pueden adquirir en el comercio o se prepararon según procedimientos conocidos por la Preparación de los compuestos finales Ejemplo 1 3 3 1 il 1 3 5 A una solución de g de ácido en 34 en 1 L de THF se agregaron g de y la mezcla se agitó durante 1 h a La mezcla de reacción se añadió luego a TA baj o una atmósfera de nitrógeno bajo a una solución de g de en 450 mL de La mezcla se agitó durante 2 h a se combinó con 500 de agua y 300 mL de y se agitó durante otra hora y luego se extrajo hasta agotamiento con Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron in El aceite remanente se mezcló con 500 mL de PE y se agitó bajo con El precipitado se filtró con se lavó con PE y se Se obtuvieron g del producto deseado Las aguas madres se concentraron de se mezclaron con PE y se El precipitado obtenido se lavó de nuevo con PE y se Se obtuvieron otros g del f producto g del de un sólido de 5 Una mezcla a base de g de luorometil fenil 100 g de dióxido de manganeso y 300 de se agitó durante la noche a El precipitado se filtró con succión y la solución se concentró in vacuo se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido g del i 3 i i 2 fosfónico Una solución de g de 3 y mL de de trietilo se agitó durante horas a separándose por destilación el bromuro de etilo La mezcla de reacción se concentró por evaporación y el residuo remanente se purificó por cromatogr sobre gel de Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite amarillo g del 356 Id 3 3 3 cloro 5 tri ac il Bajo una atmósfera de a una solución de g de éster de 4 1 3 1 fosfónico en 400 de THF se agregaron en forma discontinua g de en aceite La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a TA y durante otros 35 minutos a Después de finalizar el de se agregaron gota a gota g de 3 disueltos en de y se agitó durante otras 12 h a La solución de reacción se mezcló con solución saturada de la mezcla se extrajo hasta agotamiento EtOAc y los extractos combinados se secaron y concentraron in El residuo remanente se purificó por cromatografía sobre gel de Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite g del de le 3 cloro 5 tri 1 2 Una mezcla a base de g de 3 3 cloro feni 4 bencil 400 mL de MeOH y g de níquel Raney se durante 2 h a TA y a 3 bar de en un autoclave Parr El catalizador se filtró con succión y el disolvente se eliminó in vacuo se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite g del 1 f 5 trif1 oromet bencil 3 de te Bajo una atmósfera de a una solución enfriada hasta de g de 3 ona en 105 de THF se agregaron gota a gota mL de una solución de bis de sodio en y la mezcla se agitó a durante 2 A la mezcla de reacción se agregaron gota a a mL de éster ico de ácido éstos se agitaron durante otras 24 h a a se calentaron hasta Después de la adición de 200 mL solución saturada de se extrajo dos veces en cada caso con 300 de las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y se concentraron in El residuo remante se purificó por cromatografía sobre de Se obtuvo el producto deseado en forma de un aceite g del 541 de Ig 3 5 1 de una solución de g de hidróxido de litio hidrato en 150 de agua se agregaron de en A esta mezcla se añadió gota a gota a una enfriada con de g de 4 de en 600 de THF y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 h bajo con A con a la mezcla de reacción se agregaron 150 de solución saturada de sulfito de sodio y se acidificó con solución de ácido La fase se secó y concentro in vacuo se obtuvieren g de un aceite amarillo viscoso La fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con las fases orgánicas combinadas se lavaron con secaron y in vacuo se obtuvieron otros g de un aceite El producto que todavía contenía ona se hizo reaccionar adicionalmente sin f g de producto bruto lg de but i 1o Una mezcla a base de g de 5 1 ri f luoromet i 1 de g de 1 1 g de HOBt g de de y 400 mL de THF se durante 12 h a A se concentró in vacuo y el residuo remanente se repartió entre EtOAc y solución de NaHCOj La fase orgánica se y concentró in El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre óxido de Se obtuvo el producto deseado forma de un aceite g del lh Ácido 5 luoromet 1 il 1 A la solución de g 3 fluoromet i 1 i 1 i 1 1 de en 375 de ace onitrilo se agregaron g de 3 de anisol y de cloruro de imetilsililo La mezcla de reacción se agitó durante 9C minutos a se mezcló con otros g de Nal y de cloruro de y se agitó durante otras 2 h a La mezcla se concentró in vacuo y se hizo reaccionar adicionalmente producto li etil metil 1 3 1 i 1 4 diona Una mezcla a base de g de Ácido S de 3 1 3 g de g de KOB de y 300 de D F se agitó durante 12 h a La mezcla de reacción se concentró vacuo y el residuo se repartió entre EtOAc y solución saturada de La fase orgánica se secó y concentró in El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de aceite amarillo obtenido se trituró con éter y se filtró con Se obtuvo el producto deseado en forma de un sólido g del de Acuosa Ejemplo 2 5 luorcmet il 1 il 4 1 2a 2 4 i1 6 f i1 feni1ami na A una solución de g de il fenil en 50 de DCM se a de y la mezcla se agitó durante 3 h a La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y la fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de enfriada en se secaron sobre y se filtraron sobre carbón activo i El producto bruto se empleó en la siguiente etapa de reacción sin purificación g de 2b 4 3 cloro 5 fluorome 3 etoxicarbonil de A una solución de g de succinato de 1 1i lo en 50 mL de abs se bajo una atmósfera de nitrógeno y enfriamiento con 193 mg de en aceite en forma discontinua y la mezcla se agitó durante 1 a Se agregaron gota a gota g de 2 5 if luoromet i i fenilamina disuel en 10 de THF y la mezcla se agitó durante h a La mezcla de reacción se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc La fase orgánica se secó sobre y se concentró El producto bruto se la siguiente etapa de reacción sin purificación g del de 2c Ácido 3 tri fluoromet il 3 A una solución de g 4 3 luoromet de en 2C0 mL de DC se bajo enfriamiento con 20 mL de TFA y la mezcla se agitó durante 16 h a La mezcla de reacción se concentró in y el residuo se stalizó en El precipitado se separó por se lavó con y se g de 2d 2 3 il 2 4 2 de A una solución de g de ácido rifluorome g de 3 il 3 4 g de TBTU y g de en 100 de se agregaron gota a gota mL de triet y la mezcla se agitó durante 16 h a El sólido formado se separó por se lavó con dietiléter y secó in vacuo g del Ácido 5 trif luoromet 1 4 3 il A una solución de g de 1 4 i il de dietilo en 600 mL de se agregaron g de disueltcs en 300 de y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 EtOH se separó por evaporación in vacuo y mezcla de reacción se acidificó a pH 1 con HC1 concentrado y durante 1 h a El precipitado formado se separó por se lavó con agua y secó in vacuo g del 2 il 1 1 il A 4 4 il 1 A una solución de g de ácido 3 5 bencil oxo 1 4 g de 4 g de T3TU y g de HOBT en mL de se agregaron de y la mezcla se agitó durante 16 h a La mezcla de reacción se in el residuo se con solución saturada de y la mezcla se hasta agotamiento con Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre y concentraron vacuo El residuo se purificó cromatografía en columna de a 253 del de DC Ejemplo 3 2 3 cloro 5 trifluoromet il 1 1 1 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo partiendo de g de ácido 2 4 1 co y g de del 056 de 4 trif luoromet 4 3 i 1 1 4 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo partiendo de g de ácido 2 3 y g de bipiperidini 240 del de 5 2 trif 1 i 1 El producto se obtuvo análogamen e al Ejemplo partiendo de g de ácido 5 luorome 1 y g de i 500 mg del de 6 1 1 i üna solución de g de ilamina y mL de en 300 mL de THF se acidificó hasta pH 5 con y se agitó durante 1 h a Se agregaron g de y la mezcla se agitó durante 16 La se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en MeOH mediante la adición de se precipitó en El precipitado formado se separó por se lavo con MeOH y secó vacuo g del de 6b A una suspensión de 5 g de Fd al en 80 de agua se añadió una solución de g de 1 il en 120 de y la mezcla se hidrogenó durante 2 h a y 3 bar de La mezcla de reacción se f y rado se concentró in El residuo se combinó con y el precipitado formado se separó se lavó con EtOH y éter y se secó in Rendimiento 6c 3 fluorometil i iper 1 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo partiendo de g de ácido 2 5 i 1 4 3 1 y g de i 1 t 300 del de Ejemplo 1 2 3 luoromet i butiril cético Preparado análogamente al Ejemplo a partir de 108 mg de ácido 2 4 3 luorometil 1 4 3 il 1 y 51 mg de i 1 1 de 16 mg del Ejemplo 1 2 tri luorometil 1 4 de metilo Preparado análogamente al Ejemplo a partir d 216 mg de ácido 2 3 rifluorometil 4 il y 102 mg de 4 1 il acetato de 22 mg del de Ejemplo 3 5 luorometil e Preparado ai Ejemplo a partir de 201 mg de 1 2 3 trifluorometil 4 bipiperidinil 1 acetato de 22 del de Ejemplo 7 4 bipiperidini 1 4 3 3 7a 3 1 La se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento general descrito por Myers et Che partiendo de g de de y g de 2 El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de g del Rf de 15 15 7b Ácido il 1 propiónico La hidrólisis se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento general descrito por Myers et Or partiendo de g de 3 El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa de síntesis sin purificación 7c Acido 3 amino 3 i i bu A una solución de g de ácido 3 5 en 140 de THF se agregó una solución de g de NaHC03 en 100 de Se agregaron g de anhídrido de y la mezcla se agitó durante 3 h a THF se separó por evaporación vac la fase acuosa se lavó con EtOAC y se acidificó con solución de ácido cítrico al La fase acuosa se extrajo hasta agotamiento con los extractos combinados se secaron sobre y concentraron El 1S1 producto bruto se empleó en la siguiente etapa de reacción purificación g del 7d 3 trifluorometil 1 2 A una solución de g de ácido 4 3 2 ter g de g de TBTU y g de HOBt en 150 de THF se agregaron de triet y la mezcla se agitó durante 16 a La mezcla de reacción se concentró el residuo se mezcló con solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo hasta agotamiento con EtOAc Los extractos combinados se secaron sobre y se concentraron El residuo se mediante cromatografía en columna de aluminio actividad 500 del 7e Diclorhidrato de A una solución de 500 mg del 3 5 trifluorometil 1 il en 50 de StOH se a 5 mL de HC1 en y la mezcla se agitó durante 3 h a se concentró vac El producto bruto se empleó en la siguiente etapa de reacción sin purificación 380 mg 7f Ácido 1 amida 1 1 A una solución de 380 mg de diclorhidrato de 5 il 4 bipiperidínil 1 il en 50 de DMF y de trietilamina se a 180 mg de y la mezcla se agitó durante h a Se agregaron 242 mg de 3 y la mezcla de reacción se agitó durante h a DMF se separó por evaporación y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de seguido por 140 mg del de Ejemplo Ácido da 4 1 3 1 e trifluorometil Una solución de g del ácido fluoromet il en 100 mL de EtOH y 70 de etanólico se agitó durante la noche a Se concentró vac el residuo se recogió en 150 de se con 30 de solución de ai se extrajo con 150 de la fase orgánica se separó y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el se el producto g del 3 A una enfriada a de g de 3 5 ri fenil propionato y de ldiisopropilamina en 150 mL de THF se agregaron g de y la mezcla de reacción se agitó durante 45 a esta temperatura después de agitar el baño con hielo durante otros 30 Después se agrego g de 3 1 3 3 suspendidos en 50 de A la solución de reacción se agregaron 40 de DMF y ésta se agitó durante 2 a Se concentró vac se mezcló con 200 mL de y 200 de solución de ácido cítrico al la fase orgánica se se extrajo con 150 mL de solución de NaHC03 y se secó sobre Después de eliminar agente de secado y el solvente se obtuvo el producto g del Ácido 3 3 luorome A una suspensión de g de etil trifluorometil 3 i propionato en 50 mL de THF se agregó una solución de g de hidrato de hidróxido de litio en 100 mL de A esta suspensión se agregaren de nuevo en cada caso 100 mL de agua y formándose una solución después de 5 Se agitó durante 1 h a el THF se eliminó vac se diluyó con 100 de agua y se agregó gota a bajo enfriamiento con HC1 1 hasta la reacción La sustancia precipitada se lavó con agua y se secó al g del Id Ácido 3 5 rif i 1 il 1 3 i 1 carboxí A una solución de 400 de ácido 3 5 2 1 3 3 propiónico en L de se agregaron mg de de y 103 mg de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se vertió sobre mL de solución de al se agitó durante 10 in a la sustancia precipitada se filtró con ésta se continuó lavando con 30 de agua y se secó al aire durante la El producto bruto se suspendió en se agitó durante la noche a se filtró con succión y se secó a 350 del Tiempo de retención Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de luorome il 2 5 1 3 y la correspondiente cantidad de Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de etra y la correspondiente cantidad de el producto se purificó por cromatografía de DCM a dentro de 45 Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de ácido 3 fluoromet il 1 y la correspondiente cantidad de mientras que el producto bruto se purificó por Ejemplo Ácido 1 3 trifluoromet il 4 Una solución de 600 del ácido 3 1 19C carboxilato y de níquel en 50 se hidrogenaron a TA y de durante 12 catalizador se separó por solvente se evapor el residuo se purificó mediante HPLC 160 mg del Tiempo de retención Ejemplo Ácido 3 1 3 benzod 3 i 1 1 A una solución de 250 de e il 3 en 5 mL de THF se agregó una solución de de de litio hidrato en 10 de y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Se mezcló con mL de la preci itada se filtró con succión y se secó a El producto bruto se purificó a través de 85 del Tiempo de retención Los siguientes pueden prepararse Ejemplo 8 1 2 bi ipe i 1 2 il 4 1 3 3 i 1 ico 2 aceti 3 5 A una recién de g de sodio en 200 de EtOH abs se agregaron bajo una atmósfera de g dietil 2 y la mezcla se agitó durante 15 a Se agregó rápidamente gota a gota una solución de g de fenilamina en 100 mL de y mezcla se agitó durante 4 h a Se agregaren 500 L de y la mezcla se agitó durante otras 16 precipitado formado se separó por se lavó con agua y se secó i g del de 8b Clorhidrato del ácido trifluorometil A una solución de g de dietil en 110 mL de y 150 mL de agua se agregaron 50 mL de y la de reacción se calentó durante 4 h hasta El precipitado formado se separó por filtración y se El filtrado se concentró vac se mezcló con 100 mL de EtOH y se agitó durante 15 min a El precipitado formado se separó por se ó con EtOH y se secó El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin cualquier purificación 16 g del 8c Etil 5 trif1 propionato 16 g de clorhidrato del ácido luorometil se disolvieron en 350 de HCl M en y se agitaron durante 5 h a de reacción se concentró hasta 100 y se mezcló con 200 mL de El precipitado formado se separó por se lavó con dietiléter y se secó g del Et 3 ri i 1 feni 1 2 2 5 1 3 3 A una suspensión de g de etil 3 5 tri y de en 100 de D F se a g de y la mezcla se agitó durante h a Se agregó una solución de g de 3 il 1 3 4 5 3 en 200 mL de y la mezcla se calentó durante 2 h hasta La mezcla de reacción se enfrió hasta se diluyó con L de agua y se agitó durante otros 10 El precipitado formado se separó por se lavó con agua y se secó i vac g del 8e Ácido 1 tetrahidro 3 A una solución de g del ácido trifIuorometil fenil 2 propionato en 100 de se agregaron 45 de 1 y la mezcla se agitó durante 16 h a EtOH se separó por evaporación vac se agregaron 45 de HC1 1 y la mezcla se agitó durante 15 El precipitado formado se separó por se lavó con agua y secó a g del 8f Ácido 4 bipiperidinil 4 3 il A una solución de g del ácido g de bipiperidinilo y g de en 150 de THF se agregaron de y la mezcla se agitó durante 16 h a La mezcla de reacción se concentró el se con solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo hasta agotamiento con EtOAc Los extractos combinados se secaron sobre MgS0 y concentraron El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de E 350 del RÍ de Ejemplo 9 tetra 3 3 9a Etil Una solución de 150 g de en 360 de seco y 540 de HC1 etanólico 10 se calentaron durante 2 h 45 a en un aparato de Después de enfriar la el precipitado resultante se filtró con se con EtOH y el filtrado se concentró vac El residuo se mezcló en cada caso con 300 mL de agua y se agitó se filtró succión y se continuó lavando con 1 El producto bruto se hizo reaccionar adicionalmente sin 153 g del de 9b Ácido A una solución de ICO g de NaOH en 250 mL de agua se agregó a TA una solución de 153 g de etil en 350 mL de EtOH y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a EtOH se eliminó la solución acuosa remanente se acidificó con HC1 conc el producto precipitado se filtre con succió se lavó con agua y se secó al 129 g del 204 9c Ácido A una solución de g de ácido en 250 de ácido acético se agregó lentamente gota a gota una solución de 5 de bromo en 50 ácido acético a se calentó durante 2 h a Después de se mezcló con 1 L de y el precipitado se filtró con El residuo se disolvió en la fase orgánica se alcalinizó con solución de la fase acuosa se separó y se acidificó con HCl El precipitado se filtró con succión y se secó a 18 del de 9d A una solución de 18 g de ácido en 400 mL de se 12 g de CDI se agitó durante 1 a TA y calentó durante 1 hasta 40 El ácido activado se agregó luego gota a gota a una solución de g de NaEH4 en 200 mL de mientras que no excedan temperatura de La mésela de reacción se agitó durante h a se mezcló con 300 de HC1 se continuó agitando durante h y se extrajo hasta agotamiento con La fase orgánica se lavó con solución de al y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se disolvió a en isopropanol después del el precipitado se filtró con se recogió en PE y se filtró de nuevo con g del El de 9e 4 ? una solución de g de en 150 de se agregaron 53 g de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a El se filtró con se continuó lavando con el solvente se elimino vac y el residuo se mezcló agitando con El precipitado se filtró con se lavó con un poco de PE y se g del de A una solución de g de en 80 de THE se agregaron g de 2 1 s y la mezcla de reacción se calentó durante 120 h a El precipitado se filtró con el filtrado se concentró el residuo se mezcló con agua y la fase orgánica se se lavó tres veces con agua y se extrajo tres veces con solució de al La fase acuosa se acidificó con precipitado resultante se se lavó con agua y se secó a 60 g del 9g Bajo una atmósfera de argón se agregaron a una solución de g de i 1 en 50 de desgasificado y de 130 de tetrafluoroborato de benzol rodio y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 4 h a de A con la solución de reacción se evaporó vac el residuo se disolvió en 100 mL de EtOAc se lavó veces con HC1 2 y se extrajo hasta agotamiento con solución de La fase acuosa se acidificó con se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Na2S0 Después de eliminar el agente de secado y el se obtuvo el producto g del 9h 4 tetrahidro 3 i 1 A una solución de g g do g de HOBt y mL de trietilamina en 200 de THF se agregaron g 2?1 de 3 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se concentró se mezcló con EtOAc y solución de ácido cítrico al la fase orgánica se se lavó con solución saturada de y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el se obtuvo el producto g del i Ácido 2 5 4 A una solución de g de 5 4 tetr 3 3 il 1 i butanoato en 70 mL de THF se a una solución de g de hidróxido de litio hidrato en 30 mL de y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a El THF se eliminó la solución acuosa se acidificó con conc se extrajo hasta agotamiento con EtOAc y la fase orgánica se separó y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el se obtuvo el producto g del a la secuencia descrita en 9f a a partir de 3 5 luorometil el Ejemplo se pudieron obtener 4 3 cloro y ácido 2 3 ri f 1 et 1 3 i 1 9 3 me 1 i diona A una solución de 500 de ácido 2 rifluorometil 2 e 1 3 3 il 1 il 289 mg de 122 mg de HOBt y ce trietilamina en 40 mL de THF y 5 de se agregaron 154 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se concentró vac se mezcló con y solución saturada de la orgánica separo v se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el residuo se purificó por cromatografía de a 423 mg del Tiempo de Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de en cada caso 500 de ácido 3 5 tetrahidro y la correspondiente cantidad de R Rendimiento Espectro Tiempo de de masas retención HPLC 50 4 min 48 6 61 5 min 34 min Los siguientes Ejemplos pueden prepararse análogamente Ejemplo 4 A una solución de 150 mg de 3 1 4 en 20 de se agregaron 100 mg de Pd al y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 h a TA a de El catalizador se filtró con el solvente se concentró vac el residuo se mezcló con solución de al y la fase orgánica se separó y ésta se concentró El residuo se mezcló triturando con diisopropiléter y se filtró con 134 mg del 684 Tiempo de retención Ejemplo 10 í 1 3 3 i 1 i 1 A una solución de 130 mg de ácido 1 3 3 i butanoico en 10 de se agregaron de TBTU mL de y mg de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se vertió sobre 80 mL de una solución de al se continuó agitando durante 10 a la sustancia precipitada se filtró con se continuó lavando con 5 de y se secó al aire durante el fin de A el producto se purificó por cromatografía a través de 82 mg del Tiempo de retención se prepararon los siguientes compuestos 56 53 52 36 38 2GS Ejemplo 1 A una solución de 130 mg de ácido i 1 3 3 1 butanoico en 2 mL de se agregaron mg de TBTU y 87 de etildiisopropilamina y se agitaron durante 30 a A se agregaron 80 de como el y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se filtró a través de un filtro de y se di rectamente por cromatografía a través de HPLC 80 mg del Tiempo de retención min Los siguientes se prepararon a de en cada caso 130 mg de ácido 2 y la correspondiente cantidad de amina de lamina en el caso de las aminas libres y de la cantidad adiciona ne sales de Ejemplo 4 1 3 1 A una solución de 100 de ácido 1 3 butanoico en 2 mL de se agregaron 62 mg de TBTU y 34 µ? de etildiisopropilamina y se agitaron durante 30 rain a A se agregaron 24 µ? de y la mezcla de reacción se agitó durante 64 h a La solución de reacción se purificó ectamen e por cromatografía a través de 54 mg del Tiempo de retención Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de en cada caso 100 de cido 3 y la cantidad de E Ejemplo 3 3 Una solución de 300 mg de ácido fluorometil 3 il butanoico y 190 mg de TBTU en de y 15 mL de D F se agitó durante 1 a se agrego 160 mg de 7 8 tiazolo i lamina como y la solución de reacción se agitó durante otras 3 h a La mezcla de reacción se vertió sobre 50 mL de solución de al el producto precipitado se filtre con succión y se purificó de DCM a 10 100 del Tiempo de retención Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de en cada caso 300 mg de ácido trif 3 y la correspondiente cantidad de amina como amina libre o como el clorhidrato de R Rendimiento Espectro Tiempo de de masas retención HPLC 40 2 50 7 5 min 31 62 3 62 15 0 18 6 1 Los compuestos de los Ejemplos y pudieron aislarse ambos a partir de una de reacción como el octano con piperazina Ejemplo de ácido 1 3 ónico Una solución de 500 mg de ácido 5 3 1 butanoico y 320 mg mir de T3TU en de etildiisopropilamina y 50 de THF se agitó durante 1 h a se agrego 270 mg de de ácido y 5 mL de La solución de reacción se agitó adicional ente a lo largo de la noche a La mezcla de reacción se diluyó con 50 mL de se extrajo con 30 mL de solución de al y la fase orgánica se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se purificó por de a del Tiempo de retención min Ejemplo 3 5 luoromet il aminopentil 1 A una solución de 260 mg de ácido 1 il butanoico y 161 mg de TBTU en mL de e lamina y 10 mL de DMF se agregaron 61 de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Se mezcló con 80 mL de solución de al se continuó agitando durante 10 la sustancia precipitada se con se continuó lavando luego con agua y se secó al El producto bruto se disolvió en 20 de se mezcló con 2 mL de TFA y se agitó durante 2 a La mezcla de reacción se neutralizó con solución de al la fase orgánica se separó y El producto así se purificó directamente a través de HPLC 110 del Tiempo de min Los siguientes compuestos se prepararon a partir de 260 mg de ácido f luorometil 1 5 et y 142 mg de inato Ejemplo Ácido 1 3 fluorometil 4 1 carboxíl co A una solución de 15 de 3 trifluorometil 5 1 3 3 en 5 mL de se agregaron 2 mg de hidróxido de litio disueltos en un poco de y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a El solvente se eliminó vac y el residuo se recogió en agua y acetonitrilo y se 14 mg del Tiempo de retención min Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de 20 mg de metil 5 3 Ejemplo fluorometil 1 3 il TA una solución de g de ácido 1 642 mg de TBTU y de e ildiisopropilamina en 20 de DMF se agregaron 850 mg de y la de reacción se agitó la noche a La solución de reacción se mezcló con solución de K2C03 al se continuó agitando durante 10 min a TA y la sustancia precipitada se filtró con se continuó lavando con 50 niL de agua y se secó al aire y se purificó por cromatografí de DC a g del Tiempo de retención min 2 3 5 tri lucrometil 1 3 1 1 1 Bencil trifluorometil 1 5 1 A una solución de 390 mg de ácido 2 3 5 t i f 1 3 3 i butanoico en 10 mL de se agregaron 241 mg de mL de etildiisopropilamina y 215 mg de bencil 4 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se vertió sobre mL de solución de al se continuó agitando durante 10 a la sustancia precipitada se filtró con se continuó lavando con 5 mL de agua y se secó al aire durante el fin de del 2 1 1 3 1 1 1 una solución de 250 mg de bencil 2 3 5 trifluoromet i 1 1 1 3 en 30 mL de se agregaron 100 rrg de níquel y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a TA y de Para completar la se agregaron de nuevo 100 de níquel Raney y se agitó durante otras 10 h a El catalizador se filtró con el solvente se eliminó vac y el residuo se purificó a través de HPLC 88 mg del Tiempo de retención Ejemplo 1 3 A una solución de 650 mg de ácido 2 tet 1 3 3 butanoico en 20 de D F se agregaron 400 mg de TBTU y rnL de y se agitaron durante 30 min a A se agregaron 340 mg de 4 ilizado como y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Se concentró vac se mezcló con 30 mL de solución de al se extrajo dos veces en cada caso con 15 mL de y la fase orgánica se secó con Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se purificó cromatografía de DCM a 450 mg del de DC Ejemplo luorometil 1 3 3 1 1 1 il A una suspensión de C g de como y 15 de trietilamina en 150 mL de se agregaron en porciones anhídrido de Boc y la mezcla de reacción se calentó durante 3 h a 60 Después de se vertió sobre el precipitado se extrajo con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el se obtuve el producto g del de Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron lentamente gota a gota a una enfriada a de de M en en 40 mL de THF una solución de g de en 20 L de y se continuaron agitando durante 15 a esta Después se efectuó lentamente la adición gota a gota de una solución de mL de 1 2 2 triflucroacetamida en 10 mL de Después de finalizada la se mantuvo durante 2 h a después la mezcla de reacción se vertió sobre 100 de se extrajo dos en cada caso con 50 mL de EtOAc y la fase orgánica se filtró con succión sobre se concentró vac y se purificó por cromatografía de 267 mg del ?? 358 de A una enfriada hasta de 267 mg de 2 2 lico en 30 de se agregaron de y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 24 calentándose hasta Se concentró el producto bruto se hizo reaccionar adicicnalmente sin 259 2 5 il e 3 3 2 1 A una solución de 234 mg de ácido 3 il 136 de 57 mg de y mL m de trietilamina en 20 de THF y 2 mL de se agregó el producto bruto obtenido en y la mezcla de reacción se agitó durante 2 a La solución de reacción se mezcló con solución semisaturada de NaHC03 y se extrajo con 30 mL de EtOAc La fase orgánica se filtró con succión sobre el filtrado se concentró vac y el residuo se purificó por de Rendimiento 246 del de Ejemplo luorome 1 1 1 1 5a fluoromet 1 3 1 butanoato Una solución de g 3 trif luoromet g de g de HOBt en mL de y 100 F se agitó durante 1 h a Después se efectuó la adición de g de 3 y la solución de reacción se agitó durante la noche a La mezcla de reacción se concentró vac el residuo se recogió en se lavó con solución de ácido cítrico al y con solución de al y se secó sobre El agente de secado se separó filtración sobre carbón después de eliminar el se obtuvo el producto g del de Ácido 3 1 A una solución de g de me il 3 iuorometil 2 4 en 28 de se agregó una solución de de hidróxido de litio hidrato en 12 de mezcla de reacción se agitó durante 7 h a Se se mezcló con 100 de se acidificó con 1 y el precipitado resultante se filtró con El residuo se disolvió en se extrajo con solución de al y la fase acuosa se acidificó de nuevo con HCl 1 ?1 precipitado resultante se filtró con succión y se g del de 1 il 1 4 1 a a partir de 500 de ácido 3 5 4 i butanoico y 180 de 1 piperazina se obtuvo el producto Después de la elaboración se purificó te por cromatografía de a y luego por 120 mg del de Tiempo de retención Ejemplo 2 3 5 luorome i i 2 triazol il metil 2 4 triazol 1 El producto deseado se obtuvo análogamente a a partir de g ero y g de il 2 4 triazol 3 g del de Ácido 2 El producto deseado se obtuvo análogamente a partir de g de crifluoromet 5 2 g del de DC 5c 2 5 1 1 5 1 Análogamente a a partir de 500 de ácido 3 5 4 1 4 1 2 y 160 de se obtuve el producto Después de la elaboración se purificó por de a 350 mg del de DC Tiempo de retención min Ejemplo 1 2 1 4 diona imidazo El producto deseado se obtuvo análogamente a a partir de g 3 y g de 3 g del de Ácido 2 El producto deseado se obtuvo análogamente al Ejemplo a partir de g de metil 2 imidazo 5 1 1 o g del Rf de 3 5 fluorome 1 imidazo il El producto deseado se obtuvo análogamente a a partir de 500 mg de ácido 2 3 1 2 imidazo 3 il il y 170 mg de 1 il Después de la elaboración el residuo se mezcló con diisopropiléter y se trató en un baño de el producto se filtró con succión y se 520 mg del de Tiempo de retención Ejemplo i Metil 5 ieno El producto deseado se obtuvo análogamen e a a partir de g de 1 il 2 trifluorometil y g de 4 g del de Ácido 5 trifluoromet 1 ieno 4 3 El producto deseado se obtuvo análogamente a a partir de g de metil 2 g del de tieno 1 1 El producto bruto se obtuvo análogamente a a partir de 500 mg de ácido 1 2 4 y 1S0 mg de 1 Después de la elaboración se purificó por cromatografía de DCM a DC 100 mg del de DC Tiempo de retención Ejemplo 233 Preparada al Ejemplo a partir de 100 de ácido 5 1 1 y mg de 2 l 5 lo utilizando como 83 del Tiempo de retención Los siguientes compuestos pueden preparase análogamente a los métodos Ejemplo 11 5 bis 1 1 1 1 4 diona lia solución de 5 g de trif en 30 de ácido fórmico se sacudió en 10 porciones iguales en recipientes a presión durante 20 h a Las porciones individuales se se se continuaron lavando con ácido fórmico y se evaporaron El residuo se purificó por cromatografía de g del 256 11b A una solución de g de benzaldehído en 80 de THF se agregaron g y la mezcla de reacción se calentó durante 120 hasta Se concentró vac el residuo se mezcló con agua y la fase orgánica se se lavó con agua y se extrajo tres en cada caso con 80 de solución de K2C03 al Las fases acuosas combinadas se con conc el residuo oleoso se extrajo dos en cada caso con 100 mL de y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el se obtuvo el producto g del 371 2 succinato Preparado análogamente al Ejemplo a partir de g de 2 tri luorometii g del 374 lid metil luoromet i 1 tetrahidro 3 3 Preparado análogamente al Ejemplo a partir de g mmol y g de e 1 3 2 g del de Ácido 1 3 3 A una solución de g de 5 bi 4 3 3 butanoato en 50 mL de THF se agregó a TA una solución de de hidrato de hidrcxidc de litio en de agu y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a El THF se eliminó la solución acuosa se enfrió hasta y se ajuste a ?? 1 con conc precipitando el Este se filtró con succión y se secó a sustancia secada se mezcló con 300 de se extrajo por agitación la se filtró con se continuó lavando con diisopropiléter y se g del 587 1 lf 3 5 s rifluoromet i 1 1 il 1 4 3 3 i 1 1 diona A una solución de 400 de ácido f 3 ri fluorome 5 3 3 241 mg de TBTU y de en 5 de DMF se agregaren de 1 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se vertió lentamente sobre 150 mL de solución de al el producto precipitado se filtró con succión y se secó al El producto bruto se purificó por de a 400 del 767 de de retención Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de en cada caso 400 mg 387 de ácido 1 te butanoico y la cantidad correspondiente de El Ejemplo se hizo reaccionar sin purificación Ejemplo 1 Una solución de 560 mg de 3 1 il butiril 1 bruto del Ejemplo en 50 mL de eQH se mezcló con 200 de Pd al y la mezcla de reacción se hidrogenó durante 3 a TA y 3 bar de El catalizador se filtró con la solución se concentró vac y el residuo se purificó por cromatografía de DCM a DC 230 mg del 738 de Los siguientes compuestos pueden análogamente Ejemplo 12 trif luoromet il de ácido 1 2 4 5 3 1 carboxílico 12a bis f il fenil Bajo una de a una solución de g de 1 en 100 de se agregaron en porciones g de y la mezcla de reacción se agitó durante 2 a La solución de reacción se acidificó con HC1 1 se concentró vac el residuo se mezcló con 150 de agua y 150 de la fase orgánica se separó y se secó sobre Después de separar el agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía de g del 258 de 12b A una solución de g de en de se agregaron a mL de cloruro de y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a La solución de reacción se vertió sobre hielo y solución helada de la fase orgánica se separó y se secó sobre Después de separar el agente de secado y el el residuo se hizo reaccionar adicionalmente sin g del de 12c dietil 2 Bajo una atmósfera de a una solución de etanolato de sodio por reacción de g de sodio con en 50 de EtOH se agregaron g de y la mezcla reacción se agitó durante 15 a A se agregó gota a dentro de 5 una solución de g de clorome en 100 mL de la solución de reacción se agitó durante otras 4 h a se mezclo con 1 1 de agua y se agitó durante la El precipitado resultante se separó por se continuó lavando con agua y se secó al g del RÍ de 2 i A una solución de g de en mL de se agregaron L de solución de 6 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Se concentró vac el residuo se recogió en 150 mL de agua y se acidificó con 1 la fase acuosa se extrajo con 150 de EtOAc y la fase orgánica se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se hizo reaccionar adicionalmente sin g del 431 de 12e 2 pro Una solución de g de monoetil trif luorometil en 200 mL de isopropanol y de tolueno se durante 15 h a Se concentró y el residuo se hizo reaccionar sin g del de Etil 5 trifluorometil A una solución calentada a de g de dihidrato en 130 de agua se agregaron 4 de Alcalase L FG DK 2880 mediante la adición de se ajustó un valor del pH de A a y bajo se agregó gota a gota una solución de g de etil 2 3 luorometil en 40 de El valor del pH de la mezcla de reacción se mantuvo en este mediante la adición de NaOH 1 siempre en un intervalo de pH Después de efectuada la se continuó agitando durante 4 h a Después de enfriar hasta la mezcla de reacción se con 300 de 300 de solución de al y 200 mL de La fase orgánica se se lavó con solución de al y se secó sobre Después de separar el agente de secado y el el producto bruto se hizo reaccionar adicionalmente sin 387 ígel de 12g propiónico Una solución de g del producto bruto anterior se calentó a reflujo en HC1 4 durante Se concentró el residuo se recogió en 50 de EtOH y 50 mL de HC1 etanólico y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Se concentró de nuevo se mezcló con 50 mL de solución de al se extrajo con 200 de la fase orgánica se separó y se concentró El producto bruto se hizo reaccionar adicionalmente sin 345 de 12h Etil 5 trifluorometil fenil 3 A una solución enfriada a de g del producto bruto anterior en 50 mL de THF se agregaron g de y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 45 a esta temperatura después de retirar el baño con durante otros 30 se efectuó la adición de una solución de g de 3 3 en 50 de La solución de reacción se calentó durante 2 h a después del se concentró vac el residuo se mezcló con 150 de EtOAc y 150 mL de solución de ácido cítrico al la fase orgánica se se lavó con 150 de solución saturada de aHC03 y se secó sobre a Después de separar el agente de secado y el el producto bruto se hizo reaccionar adic sin 616 de 12i Ácido 3 3 A una solución de g del producto anterior en 50 mL de THF se agregó una solución de g de hidrato de hidróxido de litio en 50 mL de y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a El THF se eliminó se mezcló con 100 de agua y se acidificó con 1 El producto precipitado se filtró con se lavó con 50 mL de agua y se secó en la estufa de secado a g del teórico referido a 12 585 Tiempo de retención min 12k 3 s f luorome 1 i de ácido 2 4 3 3 carbcxílico A una solución de 500 de ácido 3 5 s trifluorometil fenil 289 mg de TBTU y de en 50 de se agregaron 155 mg de 1 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a Se concentró vac el residuo se recogió en 1Ü0 L de y 100 de solución de ácido cítrico al se separó la fase orgánica y el solvente se eliminó A el residuo se purificó por cromatografía de a 570 mg del 753 de Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de ácido trif fenil 2 3 y correspondiente cantidad de amina Valor de basado en gel de sílice S 85 El Ejemplo se hizo reaccionar sin Ejemplo 3 5 tri fluorometii 2 1 de ácido 1 3 3 rboxí lico Preparada análogamente al Ejemplo a partir de 450 bencil 4 3 3 5 5 tet 3 3 bruto del Ejemplo 200 mg del 739 de Los s iguientes compuestos ueden prepararse análogamente Ejemplo 13 il 4 te i 13a Bajo una atmósfera de a una solución enfriada a de 1 M en de de sodio en 4 mL de THF se agregó gota a en el espacio de 10 una solución enfriada a de g de 3 en 15 mL de y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 1 h a esta Después se enfrió hasta y se agregó una solución de g de en 15 de La solución de reacción se mantuvo durante la noche a y en el espacio de 2 h se dejó calentar hasta Se mezcló con 50 de solución saturada de se extrajo con 50 de la fase orgánica se la fase acuosa se extrajo de nuevo con 50 mL de las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 mL de solución saturada de y solución de KHS04 1 y se secó sobre Después de el agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía de g del de 13b Ácido trifluorome il fenil benciloxi ? una enfriada hasta de g de 3 5 1 idi en 50 de se agregaron una solución de g de hidrato de hidróxido de litio y en de en 25 de y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a Se mezcló con 5 de solución saturada de y 5 de solución saturada de se continuó agitando durante 30 mín y luego se separó el El residuo acuoso se extrajo dos en cada caso con 50 mL de y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Después de eliminar el agente de secado y el el bruto se hizo reaccionar adicionalrnente sin 5 1 A una solución de g de ácido f en 50 mL de se agregaron g de mL tr etilamina y g de i1 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a La solución de reacción se concentró vac el residuo se mezcló con 200 de EtOAc y 200 mL de solución saturada de la fase orgánica se separó y se extrajo con 100 mL de solución de ácido cítrico al El extracto en ácido cítrico se alcalinizó con y se extrajo dos en cada con 100 de Las fases orgánicas combinadas se concentraron y residuo se hizo reaccionar adicionalmente sin g del Tiempo de retención 13d 3 3 5 fen i 1 2 1 1 il 1 A una suspensión de 450 de tri f luorometil 1 y 380 de en 30 de se agregaron de y la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a 80 Se mezcló con 30 de EtOH y 20 de se agitó durante 30 min a se agregaron 15 de solución de y se agitó durante otros 30 Se concentró el residuo se mezcló con 100 de solución de ai se extrajo con 100 de la fase orgánica se se lavó con solución de Na2S03 al y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se hizo reaccionar adicionalmente sin puri 300 mg del Tiempo de retención min 13e Cloruro de 4 1 2 1 3 A una solución enfriada a de g de 1 1 3 y de etildiisopropilamina en 75 de DCM se agregaron 6 g de fosgeno en peso en y la mezcla de reacción se continuó agitando durante 30 min a esta se dejó calentar hasta se concentró hasta aproximadamente 50 mL y se filtró sobre gel de se lavó con 200 de y los filtrados combinados se concentraron de nuevo El residuo mezcló agitando con se filtró con succión y se secó i vac g del de 13f etil 5 4 i una atmósfera de una solución enfriada a de mg de 3 trifinoromet 1 1 en 30 mL de THF se agregaron 31 de aH en aceite y la mezcla de reacción se agitó durante 30 a esta Después se agregaron en porciones 246 mg de cloruro de 1 lo y la solución de reacción se agitó durante 3 h a TA después de retirar el baño de Se concentró el residuo se mezcló con 4 mL de acetonitriio y se purificó mediante 88 mg del Tiempo de retención min Los siguientes compuestos pueden prepararse a partir de ácido 3 5 il benciloxi y las respectivas aminas análogamente a los Ejemplos y 13f Ejemplo 14 2 bipiperidinil il de ácido 4 4 carboxí 1 ico 14a Clorhidrato de etil 2 3 propionato La mezcla de g de glicinetiléster g de metilbromuro de g de bromuro de 116 g de y 400 mL de acetonitrilo se calentó durante 4 a El sólido se separó por filtración y las aguas madre se concentraron por en residuo se recogió en 500 mL de después de la adición de 200 mL al se agitó durante la noche a La fase orgánica se la acuosa se lavó todavía dos veces con sendos 50 mL de bu luego se neutralizó bajo con solución ce al y extrajo hasta agotamiento Las fases orgánicas combinadas se lavaron veces más con 50 de se secaron sobre se filtraron sobre carbón activo y concentraron en El residuo oleoso remanente se redisolvió en 50 de EtOH se con solución etérea de y luego se diluyó co butilmetí leter para dar un total de 500 Después de agitar durante 20 resultó un precipitado incoloro cristalino que se filtró y se al g del de 14b 2 3 A una suspensión enfriada con hielo de g de clorhidrato de etil 3 en 50 mL de se agregaron g de CDT y de La mezcla de reacción se ó a nte 1 h a y durante hora a TA y luego se mezcló con la suspensión de g de 3 4 en 50 de D F La mezcla se calentó durante h a y luego se agitó en 500 de El precipitado solidificado después de algún tiempo se desmenuzó utilizadon un agitador se lavó a fondo con se filtró y se secó a en la estufa de secado por aire g del contiene de de 14c Ácido 4 A la solución de g de etil 1 il en 60 de EtOH se agregaron 60 de NaOH 1 M y la mezcla se calentó a continuación durante 2 h a Después de se diluyó con 50 de agua y se acidificó con solución de ácido cítrico al El precipitado obtenido se filtró con se lavó a fondo con agua y se secó a en una estufa de aire g del de 14d 4 3 de ácido 4 1 4 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo a partir de 515 de ácido 2 1 4 y 177 mg de bipiperidinilo 320 mg del de Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de ácido 3 3 2 1 1 propiónico y de la cantidad correspondiente de R Rendimiento Espectro de masas de 52 50 25 25 40 ? 28 Ejemplo 15 3 propionil il A una solución de 30 mg de etil 3 1 4 3 en 4 de THF se agregaron mL de 1 La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA y el solvente se eliminó vac Al residuo se agregó 1 mL de HC1 1 M y se concentró de nuevo evaporación hasta El residuo se recogió en después de la las aguas madre se concentraron por evaporación El residuo se trituró con diisopropileter después de la filtración se secó al mg del Tiempo de retención min Los siguientes compilestos se prepararon análogamente a partir de los respectivos esteres etílicos y 1 y Ejemplo 16 1 il 3 il 16a 4 etoxicarboni El producto se preparó al 2b a partir de g y g de g del de 16b Etil 2 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2c a partir de g de il g del de 16c Dietil 3 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2d a partir de g de etil 2 y g de 3 g del de 16d Ácido 2 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2e partir de g de dietil 2 2 1 4 3 g del de 16e 3 1 4 3 il El producto se preparó análogamente al Ejemplo a partir de g de ácido 2 3 4 3 il y g de 1 250 g del de Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de ácido 2 3 2 1 correspondiente cantidad de Ejemplo Ácido 4 3 1 il Esta síntesis se llevó a cabo por el robot de síntesis Mezcla AGV 102 de ácido 2 4 3 il en 3 mL de AGV 51 de etil en 2 de AGV 3 64 de en 2 de AGV 4 mL de trietilatnina AGV mL de 4 AGV 6 de HCl 4 AGV 7 6 de THF Los AGVs 1 a 4 se situaron de manera luego fueron con untamente pipeteados por el robot y sacudidos durante 8 h a Las mezclas de reacción se concentraron por se combinaron en cada caso con 7 mL de EtOAc y las obtenidas se en cada caso con 10 mL de solución de al y con 6 mL de agua y se de nuevo de Los residuos se disolvieron en cada caso AGV 7 después de la adición de AGV se agitaron a TA durante 6 Las mezclas de reacción se en cada caso mediante la adición de AGV 6 y luego se concentraron por residuo obtenido se disolvió en cada caso en mL de y se agregó a una placa de La muestra se separó mediante instalación de S Agiient 1100 Series Modules and Systems for HPLC en el producto se reunió de modo controlado en El producto final se 4 del Ejemplo 2 Esta síntesis se llevó a cabo por el robot de síntesis Mezcla AGV 206 de ácido 2 3 4 1 3 en 3 mL de AGV 102 mg de etil 4 acetato en 4 mL de AGV 128 mg de TBTU en 4 mL de AGV de i lamina Los AGVs 1 a 4 se situaron de manera luego fueron conjuntamente pipeteados por el robot y sacudidos durante 8 h a Las mezclas de reacción se concentraron por se con 7 de EtOAc y 6 mL de solución de al se sacudieron intensamente y la fase acuosa se retiró y La fase orgánica se concentró por evaporación y se disolvió en 6 de Un tercio de esta solución se retiro y agrego a una placa de microtitulación La muestra se separó mediante instalación de Agilent 1100 Series Modules and Systems para HPLC y y el producto se reunió de modo controlado en masa El producto final se 9 mg del de Los restantes de solución de se concentraron por evaporación y el producto bruto se hizo reaccionar en el Ejemplo Ejemplo Ácido 3 1 i1 iril bipiperidinil 1 Esta síntesis se llevó a cabo por el robot de síntesis Chemspeed Mezcla AGV 195 mg de 2 3 e 1 il i ril 4 AGV 2 5 de MeOH AGV de NaOH 4 AGV mL de HC1 4 AGV 1 se disolvió en AGV 2 a se agregó AGV La mezcla se sacudió durante a a se neutralizó con AGV La mezcla de reacción se concentró por evaporación y se disolvió en 2 de La muestra se separó mediante instalación de S Technologies Agilent 1100 Series Modules and Systems para HPLC y y el producto se reunió de modo controlado en El producto final se 22 del Rf de Ejemplo 17 1 de ácido 4 1 il 1 lico 17a Clorhidrato de 2 3 3 El producto se preparó al Ejemplo 14a a partir de q áster y g de 4 g del de 17b Etil 1 4 3 1 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 14b a partir de g de 2 y g de i 1 3 2 se obtuvo el g del 17c Ácido 3 4 il Los siguientes compuestos se prepararon análogament al Ejemplo 14c a partir de g de etil 1 g del de clero 3 il 2 de ácido 4 1 il 1 El producto se análogamente ai Ejemplo a partir de 706 de ácido 3 3 fenil 2 4 y 275 g de 250 mg del de Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir de ácido 3 propiónicc y de la cantidad correspondiente de Ejemplo 18 3 ico El producto se preparó análogamente al Ejemplo 15 a partir de 220 de fenil 1 4 1 biperidinil 190 mg del de DC Ejemplo 19 1 4 ona 19a etoxicarbonil El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2b a partir de g de etoxicarbonil y g de 2 g del de 19b Etil 2 3 succinato El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2c a partir de g de g del de 19c 2 il producco se preparó análogamente Ejemplo 2d a partir de g m de y g de 3 3 g del de Ácido 2 oxo 4 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2e a partir de g dietil 3 2 2 x 1 4 g del 19e il 1 4 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2f a partir de 470 de 2 1 3 y 593 mg de trifluoroacetato de 280 del de Los siguientes compuestos se prepararon análogamente partir de ácido 1 3 1 y 1 correspondiente cantidad de Ejemplo Ácido di El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo a partir de 94 mg de ácido 2 1 y 51 mg de etil 27 mg del Tiempo de retención min Ejemplo Metil l bipiperidinil El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo a partir de 188 de ácido 2 3 y 102 mg de etil bipiperidinil 27 mg del Rf de Ejemplo Ácido 4 238 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo a partir de 184 de 1 2 bencil 1 il 30 mg del de Los siguientes compuestos se prepararon a partir de los respectivos esteres etílicos a análogamente al Ejemplo Ej 23S Ejemplo 20 1 4 20a 2 3 1 3 3 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2d a partir de g de etil succinato y 931 de 1 3 g del de 20b Ácido 3 3 El producto se preparó al Ejemplo 2e a partir de g de dietil 5 El producto se hizo reaccionar adic sin g del 20c 1 5 1 3 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2f a partir de 800 de ácido 1 1 5 1 3 y 302 mg de se preparó el 400 mg del Rf de Ejemplo 1 1 4 5 1 3 El producto se preparó análogamente al Ejemplo a partir de 400 de ácido 2 il bencil 1 5 3 i y 152 mg de il piperazina 200 mg del de Ejemplo 21 Ácido fenil 2 triazol 1 1 21a Dietil feni 1 1 et El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2d a partir de g de etil 2 2 y g m de il riazol g del de 21b Ácido 3 1 2 1 il El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2e a partir de g de dietil 2 3 2 g del 21c Ácido 1 2 1 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo a partir de 96 de ácido il y 51 mg de e il 3 del Ejemplo 2 il 1 il El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo a partir de 193 mg de ácido 2 2 y 102 mg de etil bipiperidinil 14 mg del de Ejemplo Ácido 1 3 5 4 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo a partir de 187 mg de 5 3 feni 11 mg del de DC eOH Ejemplo 22 2 5 1 22a A g de tricloruro de aluminio se agregaron gota a gota g de La temperatura asciende a La mezcla se agitó durante 30 a 80 y luego se agregaron gota a gota a esta temperatura mL de La solución de reacción se agitó durante 1 h y luego se agregó a La fase acuosa se extrajo con dietiléter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución saturada de La fase orgánica se secó sobre y el solvente se eliminó Se realizó una purificación mediante cromatografía en columna en gel de sílice g del de 22b Ácido A una solución de g de en 114 mL de agua se agregaron gota a gota a de 295 bromo de modo que temperatura no rebasara A 10 se agregaron gota a gota g de 3 etanona en 57 mL de la mezcla se agitó durante 2 h a La mezcla de reacción se diluyó con agua y el bromoformo obtenido se La fase acuosa se acidificó con HCl y el precipitado se filtró con succión y se continuó lavando con g del Punto de 22c 5 fenil A una solución de g de ácido 3 en 285 de THF se agregaron a TA g de La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a Esta solución se agregó a una solución de g de NaBH en mL de La mezcla se agitó durante 3 h a luego se diluyó con 300 L de agua y se acidificó con HCl La fase acuosa se extrajo con EtOAc y ia fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución saturada de La fase orgánica se secó sobre y el solvente se eliminó vac g del de 22d 1 5 i1 2 3 A una solución de g de en 250 de dietiléter se agregaron gota a a de de fósforo y se calentó durante 1 h a La mezcla de reacción se agregó a solución saturada de NaHC03 y la fase orgánica se se lavó con agua y se secó sobre Después de haber eliminado el agente de secado y el se obtuvo el producto g del de 22e 2 etoxicarbonil El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2b a partir de g de etoxicarbonil y g de 3 g del de 22f 2 3 5 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2c a partir de g de El producto bruto que todavía contenía se reaccionar adicionalmente sin 22g Die 2 5 il 2 co El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2d a partir de g de 2 3 bromo y g de zol 2 g del de 22h El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2e a partir de g de dietil 1 239 g de acético 2 5 1 il 1 i 1 2 1 1 4 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2f a partir de g de ácido 2 metil il y 367 de 773 del de Los siguientes compuestos se prepararen análogamente a partir del ácido 2 1 4 3 il 1 i 1 y la cantidad correspondiente de Ejemplo Ácido i 4 i1 El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo partir de 109 de ácido 3 1 4 il y 51 de 1 il 10 del de Ejemplo etil 1 El producto se obtuvo an al Ejemplo a partir de 220 mg de ácido 2 metil y 102 mg de etil 1 19 mg del Cl de Ejemplo Acido 2 5 4 4 bipiperidinil 1 El producto se obtuvo análogamente al a partir de 204 de metil 1 3 5 1 1 25 del de Ejemplo 23 amida de ácido 1 23a Clorhidrato de etil 2 3 El producto se preparó análogamente al Ejemplo 14a a partir de g de éster glicinetil y g de g del de DC 23b Etil propionato El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 14b a partir de g de etil 3 5 y g de g del de 23c Ácido 5 il fenil 3 i 1 1 propiónico El producto se obtuvo análogamente al Ejemplo 14c a partir de g de etil fenil 4 3 il 1 g del de DC 1 5 de ácido 4 1 1 ico El producto se preparó análogamente al Ejemplo 2f a partir de g de ácido y 449 g de zina g del de Los siguientes compuestos se prepararon análogamente a partir del ácido 3 4 4 i 1 prop onico y la correspondiente cantidad de 24 2 3 1 4 il 24a 1 2 3 A una solución de metilato de sodio recién mediante disolución de g de sodio en MeOH en 300 mL de MeOH se agregaron mL de succinato de y la mezcla de reacción se agitó durante 1 a Después se agregaron 30 g de luorometil y la solución de reacción se calentó durante 6 h a Se concentró vac el residuo se recogió en se acidificó con solución de ácido cítrico al y se extrajo hasta agotamiento con EtOAc La fase orgánica se extrajo cinco en cada caso con 200 mL de solución de al y las fases acuosas combinadas se acidificaron con solución de ácido se extrajeron hasta con EtCAc y se secaren sobre Después de eliminar el agente de secado y el se obtuvo el producto deseado como un aceite 12 g del de 24b 2 trifluoromet succinato A una solución de g de il en 20 de se agregaron 200 de Fd al y la mezcla de reacción se hidrogenó a TA y a 3 bar de durante 3 El catalizador se separó por filtración y el solvente se concentró vac El producto bruto se hizo reaccionar adicíonalmente sin g del de 24c il Una solución de g de g de g de y de amina en 100 de una mezcla de se agitó durante 10 min a TA y luego se mezcló con g de il 3 La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a se concentró vac el residuo se mezcló con solución saturada de se extrajo hasta agotamiento con EtGAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Después de eliminar el agente de secado y el se obtuvo el producto deseado que se hizo reaccionar sin g del de 24d Ácido 2 4 3 noico A una solución de g de quinazol il 1 en 20 de eOH se agregaron 16 de una solución de NaOH 1 y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a Se diluyó con 170 mL de se extrajo dos en cada caso con 30 de butilmetiléte la fase acuosa se mezcló con mL de 1 se extrajo tres veces en cada caso con 70 L de y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se mezcló triturando con diisopropiléter se filtró con succión y se secó al g del de bipiperidinil 2 1 4 Preparada análogamente a 24c a partir de 790 mg de ácido 2 4 3 4 4 butanoico y 370 de bipiperidinilo 530 mg del de Ejemplo 1 A una solución de mg de ácido 4 544 mg de 206 mg de HOBt y de trietilamina en 100 de THF se agregaron 280 de y la mezcla de reacción se agitó durante h a Se concentró el residuo se recogió en la fase orgánica se lavó dos veces con solución de y se secó sobre Después de eliminar el agente de secado y el el residuo se purificó por cromatografía de 400 del de Ejemplo 1 il 2 1 4 Preparada al Ejemplo a partir d 800 mg de ácido 2 í 1 y 271 de bipíperidinilo 470 del de Ejemplo Ácido 1 4 1 i Preparado análogamente al a partir 105 mg de ácido 1 4 1 y 51 mg de etil il 13 mg del Tiempo de retención min Ejemplo il 1 4 bipiperidinil Preparado análogamente al Ejemplo a partir de mg de ácido 2 3 tri fluorometil 3 1 y 102 mg de etil 4 bipiperidinil 17 mg del de DC Ejemplo Ácido Preparado análogamente al Ejemplo a partir de 198 de 1 cloro 3 ri il il 1 iril bipiperidinil 1 19 del de Ejemplo 2 Preparada análogamente al Ejemplo a partir de 800 de ácido 2 uorome 4 1 4 y 279 mg de 320 mg del de Los siguientes compuestos pueden prepararse por los procesos descritos más 316 Les siguientes compuestos pueden obtenerse utilizando ácido 3 como material de Los siguientes obtenerse utilizando de si es necesario bloqueando la función fenólica utilizando un grupo protector adecuado Ejemplo 37 4 no 2 irimidin Ejemplo 3 1 tetrahidro 2 il 1 4 Ejemplo 3 f il 1 I 3 3 piperidin i 1 4 Ejemplo 3 5 t 3 3 3 1 i 1 4 Ejemplo 2 4 3 1 Ejemplo 5 1 Los siguientes ejemplos describen la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen como sustancia activa cualquier compuesto deseado de la fórmula general Ejemplo I Cápsulas para la inhalación de polvos con 1 de sustancia activa Composición 1 cápsula para la inhalación de polvos sustancia activa mg lactosa mg cápsulas de gelatina dura Método de La sustancia activa se muele al tamaño de partícula requerida para productos de El ingrediente activo molido se mezcla homogéneamen e con la La mezcla se envasa en cápsulas de gelatina Solución para inhalación para con 1 mg de ingrediente activo 1 carrera sustancia activa cloruro de benzaiconio agua purificada hasta Método de El activo y el cloruro de benzaiconio se disuelven en agua y se envasan en cartuchos de Ejemplo III Solución de inhalación para nebulizado es que contiene 1 de ingrediente Composición 1 frasquito ingrediente activo g cloruro de sodio g cloruro de benzalconio g agua purificada hasta mi Método de El el cloruro de sodio y el cloruro de benzalconio se disuelven en Ejemplo IV Aerosol de dosificación con gas propulsor con 1 mg de ingrediente activo Composició 1 carrera ingrediente activo mg lecitina gas propulsor hasta Método de preparació El ingrediente activo micronizado se suspende homogéneamen e en una mezcla a base de lecitina y gas La suspensión se envasa en un recipiente de presión con válvula Ejemplo V Aspersión nasal con 1 mg de ingrediente activo Composición ingrediente activo i cloruro de sodio mg cloruro de benzal onio mg edetato disódico mg agua purificada a mi Método de El ingrediente activo y los excipientes se disuelven en agua y se envasan en un recipiente Ejemplo VI Solución para inyección que contiene 5 mg de ingrediente activo por cada 5 mi Composición ingrediente activo 5 mg glucosa 250 mg de suero humano 250 mq agua para inyecciones hasta 5 Preparación Se disuelven y glucosa en agua agregar albúmina de suero disolver ingrediente activo bajo completar hasta volumen de la mezcla con agua para envasar ampollas bajo gasificación VII Solución para inyección de por cada ingrediente activo 100 mg mg disódico 2 cloruro de sodio mg de suero humane 50 mg SO 20 mq agua para inyecciones hasta 20 mg Se glicofurol y glucosa en agua para agregar albúmina de suero disolver el ingrediente activo bajo completar hasta el volumen de ia mezcla con agua para envasar en ampollas bajo gasificación con VIII con mg de ingrediente activo Composición ingrediente activo 10 300 mg de suero humano 20 mg agua para inyecciones hasta 2 mi Preparació Disolver manitol en agua para agregar albúmina de suero disolver el ingrediente activo bajo completar hasta el volumen de la mezcla con agua para envasar en para el Polisorbat 60 20 mg Manita 200 mg agua para invecciones hasta 10 333 Preparación Se disuelven polisorbat 80 y manitoi en agua para envasar en Ejemplo IX Tabletas con 20 mg de ingrediente activo Composición ingrediente activo 20 mg lactosa 120 almidón de maíz 40 mg estearato de 2 mg povidon 25 mg Preparación Mezclar homogéneamente la sustancia lactosa y almidón de granular con una solución acuosa de mezclar con estearato de prensar en una prensa para peso del comprimido 200 E X Cápsulas con 20 mg de sustancia activa ingrediente act 20 almidón de maí 80 mg cido silícico muy disperso 5 mg estearato de mg Preparación Mezclar homogéneamente la sustancia almidón de maíz y ácido mezclar con estearato de envasar la mezcla en una máquina envasadora de cápsulas en cápsulas de gelatina dura del tamaño Ejemplo XI Supositorios con 50 mg de ingrediente activo Composición ingrediente activo 50 mg grasa hasta 1700 mg Preparación Fundir la grasa dura a aproximadamente dispersar homogéneamente la sustancia activa muy molida en grasa dura después del hasta aproximadamente verter en moldes previamente Solución para inyección con mg de ingrediente activo por cada 1 mi Composición sustancia activa 10 mg manitol 50 mg albúmina de suero humano 10 mg agua para inyecciones hasta 1 mi Preparación Se disuelve en agua para agregar albúmina de suero disolver el ingrediente activo bajo completar hasta el volumen de la mezcla con agua para envasar en ampollas bajo gasificación con insufficientOCRQuality

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Antagonistas de CGRP de la fórmula caracterizado porque A significa un átomo de oxígeno o un grupo o X significa un átomo de oxígeno o un grupo sustituido con un grupo alquilo de o un grupo opcionalmente sustituido con un grupo alquile de U significa un grupo alquilo de alquenilo alquinilo de en donde cada grupo metileno puede sustituirse por hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo puede sustituirse por hasta 3 átomos de V significa un átomo de cloro o un grupo metilamino o significa un átomo de bromo o un grupo difluorometilo o significa un heterociclo tiadiaza o iadiaza de 5 a 7 miembros o en el cual los mencionados en lo anterior son conectados a través de un átomo de carbono o que contienen uno o dos grupos carbonilo o tiocarbonilo adyacentes a un átomo de pueden sustituirse en uno de los á de nitrógeno con un grupo pueden sustituirse en uno o en dos átomos de carbono con un grupo con un grupo diazini 3 imidazolilo o 1 que sustituyentes pueden ser iguales o mientras que un doble enlace olefínico de uno de los heterociclos insaturados mencionados en lo anterior pueden fusionarse con un anillo de o con un anillo de opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo o con un anillo de imidazol o metilimidazol o también dos dobles enlaces olefínicos de uno de los insaturados mencionados en lo anterior pueden fusionarse cada uno con un anillo de mientras que los grupos 1 3 1 1 imidazolilo o contenidos en así como heterociclos fusionados con y diazino en el carbono esquemático pueden o adicionalmente por átomos de bromo o con grupos inilo alquil alq flucróme carboxi carbonilo 1 metilendioxi trifluorometoxi o trifluorometilsul mientras que los sust ituyentes pueden ser iguales o R2 significa el átomo de un grupo o un grupo alquilo de que pueden sustituirse en la posición por un grupo carboxi 1 4 i 4 1 o lo de piperazinilc un grupo fenilo o mientras que los grupos heterocíclicos y grupos fenilo mencionados en lo pueden o tri te en el carbono esquemático por átomos de bromo o con grupos alquilo de de aminocarbon difluorometoxi tri s trifiuoromet de alquilo de de o de de y los sustituyentes pueden ser iguales o significa el de hidrógeno o un grupo alquilo de sustituido por un grupo fenilo o mientras que el grupo alquilo de pueden unirse por un grupo alquilo presente en o un anillo de fenilo o piridilo presente en y el átomo de nitrógeno al que están formando un o y R3 junto con el de nitrógeno un grupo de ia general en donde Y1 significa el átomo de si un par de electrones también significa el de q y Y1 significa el átomo de los 1 ó o q y si Y1 significa el átomo de ios números ó significa el átomo de un grupo cicloalqui de de de alquilsul aminocarboni1amino cicloalquilaminocarbonilamino dicicloalquilaminocarbonilamino o lamínocarboniialquilo alcoxicarbonilalquilo o si no signifique el átomo de el grupo alquilaminometilo o un grupo alquilo de piridinilcarbonilo c fenilcarbonilo que pueden cada uno o en el carbono esquemático por átomos de bromo o con grupos difluorometilo am al carbonilo carboxi hidroxialquí difluorometoxi o mientras que los sustituyentes pueden ser iguales c un grupo de 4 a 10 miembros saturado o un grupo diaza o de 5 a 10 un grupo azabicicloalquilo o de 6 a 10 un grupo o un grupo o alquil mientras que los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de un grupo metileno en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior puede reemplazarse por un grupo lo o en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo un grupo metileno no unido directamente a un átomo de oxígeno o azufre puede sustituirse con uno o dos átomos de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo así el grupo y pueden o poli en el anille por un grupo alquilo de por un grupo alquilaminocarbonilo cicloalquilo o con un grupo lcarbonílo u opcionalmente sustituido con alquilo en el mientras que las partes alicíclicas contenidas en estos cada uno comprende 3 a 10 miembros del anillo y las partes heteroalicíclicas cada una comprende 4 a 10 miembros del anillo y los grupos fenilo y piridinilo contenidos en los grupos mencionados en lo anterior pueden o t sustiturse por átomos de bromo o con grupos trif trifluoromet inilo o mientras que los sustituyentes pueden ser iguales o significa un átomo de un grupo alquilo de mientras que un grupo alquilo no ramificado puede sustituirse en la posición con un grupo 1 4 inilo o un grupo el grupo ciano o aminocarbonilo o significa un átomo de un par de electrones Y1 no significa un átomo de también el átomo de y si Y1 significa el átomo de significa un anillo de 4 a 7 en el que uno o dos grupos metileno pueden reemplazarse por un grupo o y uno c dos grupos adicionales pueden 343 reemplazarse por grupos mientras que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno dentro del grupo mencionado en lo anterior pueden reemplazarse por un R6 y que pueden ser iguales o en cada caso significa un átomo de un grupo alquilo de o dialquilamino o si Y1 no significa un átomo de el átomo de y R8 y R9 que pueden ser iguales o cada uno significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de carboxi o alcoxicarbonilo de mientras que todos los grupos alquilo y alcoxi mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros grupos si no se indica de otro abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o pueden sustituirse cada grupo metiieno por hasta 2 átomos de flúor y cada grupo metilo por hasta 3 átomos de todos los grupos cicloalquilo mencionados en lo así como los grupos cicloalquilo presentes dentro de ios otros grupos si no se indica de otro pueden abarcar 3 a 10 átomos de pueden sustituirse cada grupo metiieno por hasta 2 átomos de todos los grupos aromáticos y mencionados en lo anterior pueden o adicionalmente con átomos de cloro o con grupos o y ios sus uyentes pueden ser iguales o los diastereoisómeros mezclas de ios mismos y sales de los así como los hidratos de las Compues de la general de acuerdo con la reivindicación caracterizados porque y están definidos como en la reivindicación y significa un triaza o tiaza de 5 a 7 en el que los heterociclos mencionados en lo anterior enlazados a través de un átomo de carbono o contienen uno o dos grupos carbonilo adyacentes a un átomo de pueden sustituirse en un átomo de nitrógeno con un grupo pirazolilo o y un doble enlace olefínico uno de heterociclos insaturados mencionados en lo anterior pueden fusionarse con un anillo de tienilo c o con un anillo de sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo mientras que grupos pirazolilo o contenidos en así como heterociclos fusionados con pirido y diazino pueden o adicionaintente en el carbono esquemático por átomos de bromo o con grupos hidroxi o trifluorometoxi mientras que los sust pueden ser iguales o mientras que los grupos alquilo mencionados en lo anterior o los grupos alquile contenidos en los grupos mencionados en lo si no se indica de otro abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ramificarse o insa mientras que cada grupo metileno puede sustituirse por hasta 2 átomos de flúor y cada grupo puede sustituirse por hasta 3 átomos de y los grupos aromáticos y heteroaromáticos mencionados en lo anterior pueden o tri con átomos de cloro o con grupos ciano o hidroxi y los sustituyentes pueden ser iguales o diastereoisómeres enantiómeros mezclas de los mismos y sales de los Compuestos de la fórmula general de acuerdo con la reivindicación caracterizados porque y están definidos como se define en la reivindicación significa un heterociclo diaza o triaza de 5 a 7 miembros mientras que los heterociclos mencionados en lo enlazados a través de un átomo de conteniendo un grupo carbonilo adyacente a un átomo de pueden sustituirse adicionalmente en un átomo de carbono por un grupo y mientras que un doble enlace olefínico de de los heterociclos insat rados mencionados en lo anterior pueden fusionarse por un anillo de tienilo o mientras que los grupos fenilo contenidos en así como los heterociclos fusionados con benzo pueden o sustituirse en el carbono con de bromo o con grupos dialqui lamino difluorometcxi o trifluorometoxi mientras que los ituyentes pueden ser iguales o pero preferiblemente no están sustituidos o monosustituidos por un átomo de cloro o o por un grupo metilo o mientras que todos los grupos alquilo mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de los grupos mencionados en lo si no se indica de otro abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o y los grupos aromáticos y heteroaromáticos mencionados en lo anterior pueden o tri sustituirse adicionalmente con átomos de cloro o con grupos ciano o y los sustituyentes pueden ser iguales o diastereoisómeros enantiómeros mezclas de los mismos y sales de los Compuestos de la fórmula general de acuerdo a la reivindicación caracterizados porque y R3 están definidos como se define en la reivindicación y significa un grupo 1 2 3 4 4 5 riazol il 4 2 imidazo 2 i 4 4 2 il 4 8 2 3 3 il o 4 ieno 1 que los heterociclos y bicíclicos mencionados en lo anterior sustituidos adicionalmente en el carbono esquemático por un grupo mientras que los grupos aromáticos y hetercaromáticos mencionados en lo anterior pueden o tri adicionalmente con átomos de cloro o con grupos ciano o hidroxi y los sustituyentes pueden ser iguales o diastereoisómeros enantiómeros mezclas de ios mismos y sales de los Compuestos de la fórmula general de acuerdo con la reivindicación caracterizados porque X y se están definidos en la reivindicación significa el átomo de hidrógeno o un grupo fenil etilo o un grupo alquilo de que puede sustituirse en la posición por un grupo aminocarbonilo 1 e mientras que los grupos y grupos fenilo mencionados en lo anterior pueden o tri sustituirse el carbono esquemático con átomos de c con grupos d alquilamino de de difluorometoxi de de de o de de y los sustituyentes pueden ser iguales o significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de mientras que el grupo alquilo de puede unirse a un grupo alquilo presente en c por un de fenilo o piridilo presente en y el átomo de nitrógeno al que están formando un anillo de 5 a 7 o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno significan un grupo de la fórmula general en donde Y1 significa el átomo de carbono si R5 significa un par de electrones puede también significar el átomo de q y si Y1 significa el átomo de los números 0 o q y si Y1 significa el átomo de los números 1 o significa el átomo de un grupo cicloalquilamino de de o un grupo triflucróme cicloalquilo alquilo de alquilsulfonilaminc o o si Y1 no signifique el átomo de significa el grupo o un grupo alquile de o que en cada uno pueden sustituirse por un átomo de cloro o por un grupo metilo o un grupo azacicloalquilo de 4 a 7 saturado o un grupo o de 5 a 7 un grupo o diazabicicloalquilo de 7 a 9 un grupo 1 o mientras que los monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de un grupo de los heterocicios monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior puede reemplazarse por carbonilo o en los heterocicios monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo un grupo metí no unido directamente a un átomo de oxígeno o azufre puede sustituirse por uno o dos átomos de los heterocicios monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior pueden sustituirse por uno o dos grupos alquilo de en donde cada grupo metíleno puede sustituirse por 2 y cada grupo metilo puede sustituirse por hasta 3 átomos de por un grupo cicloalquilo de de alcanoilo de de o alquilo de C por un grupo alcoxi carbonilo bencil rbonilo carboxi o carboxialquiio un átomo de un grupo alquilo de o alcoxicarbonilo o si significa un átomo de significa también un par de electrones R4 y R5 si Y1 significa el átomo de significa un anillo tico de 5 a 6 en el que uno o dos grupos metilenc pueden reemplazarse por uno o dos grupos un grupo o y uno o dos otros grupos metileno pueden reemplazarse por grupos y que pueden ser iguales o en cada caso significa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de o de y R8 y R9 que pueden ser iguales o en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de carboxi o alcoxicarbonilo de mientras que todos los grupos alquilo mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros si no se indica de otro abarcan 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o y grupos aromáticos y mencionados en lo anterior pueden o e con átomos de cloro o con grupos ciano o y los sustituyentes pueden ser iguales o autómeros enantiómeros mezclas de los mismos y sales de los Compuestos de la fórmula general de acuerdo con la reivindicación caracterizados porque X y están definidos en la reivindicación y significa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo de que en la posición puede sustituirse por un grupo aiquilamino o lamino en donde el grupo fenilo precedentemente mencionado puede sustituirse por un grupo quilo de aiquilamino de de o de alquilo de RJ significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están significan un grupo 1 2 4 tetrahi 3 o 2 o R2 y junto con el átomo de nitrógeno significan un grupo de la fórmula general en donde Y1 significa el átomo de carbono R5 significa un par de electrones también el átomo de q y si Y1 significa el átomo de significa los números 0 o q y si Y1 significa el átomo de significa los números 1 o significa el átomo de un grupo o que pueden sustituirse en cada caso por un átomo de cloro o por un grupo metilo o un grupo carboxi i dietilarainometilo 2 2 1 1 lo 4 4 isopropil 1 ilo 1 4 1 o 1 1 1 4 1 luoroet 1 1 me ilsulfonilamino l 1 ilo 3 3 4 2 ilo 2 2 1 il il ilo 1 4 2 2 2 i 1 3 2 3 i 1 ilo o 2 trifluoroetil ilo R5 significa un átomo de un grupo si significa un átomo de también puede significar un par de electrones o y R5 si Y1 significa el átomo de significa un grupo 1 il ideno ohexilideno o il Rs y en cada caso significa un átomo de hidrógeno o un grupo y R8 y significan en cada caso el átomo de un grupo carboxi o etoxicarbonilo mientras que todos los grupos alquilo mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros si no se indica de otro 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser de cadena lineal o y los grupos aromáticos y heteroaromáticos mencionados en lo anterior pueden o adicionalmente con átomos de cloro o con grupos ciano o hidroxi los enantiómeros mezclas de los mismos y sales de los Compuestos de la fórmula general de acuerdo con la reivindicación caracterizados porque A significa un de un grupo cianimino o fenilsu X significa un átomo de oxígeno o un grupo imino o un grupo alquilo de alquenilo de o de no en donde cada grupo metileno puede sustituirse por hasta 2 átomos de y cada grupo metilo puede sustituirse por hasta 3 átomos de V un grupo o W un átomo de clero o bromo o un grupo trif luorometilo un heterociclo diaza o triaza de 5 a 7 insaturado monoins turado estando los heterociclos mencionados en lo anterior enlazados a través de un átomo de que contienen un grupo carbonilo adyacente a un átomo de pueden sustituirse adicionaimente en un átomo de carbono por un grupo y pudiendo condensarse un doble enlace de uno de los heterociclos insaturados precedentemente mencionados por un anillo de tienilo o en donde los grupos fenilo contenidos en así como heterociclos fusionados con benzo pueden o t ad cionaimente en el esquemático con átomos de bromo o con grupos difluorometilo o trifluorometoxi pudiendo ser los sust i tuyentes iguales o pero no están sustituidos o monosustituidos por un átomo de cloro o por un grupo metilo o significa el átomo de hidrógeno o un grupo fenilmetilo o un grupo alquile de que en la posición puede sustituirse por un grupo hidroxi alcoxicarbonilo aminocarboni mientras que los grupos heterocíclicos y grupos fenilo mencionados en lo anterior pueden o sustituirse adicionalmente en el carbono esquemático con átomos de bromo o con grupos alquilo de de alquilo de de de o de de y los sustituyentes pueden ser iguales o significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de mientras que el grupo alquilo de puede unirse por un grupo alquilo presente en por un de fenilo o piridilo presente en y el átomo de nitrógeno al que están con formación de un de 5 a 7 y junto con el átomo de nitrógeno un grupo de la fórmula general en donde Y1 significa el átomo de carbono si R5 significa un par de electrones también el átomo de q y si significa el de significa los números 0 ó 1 o q y si Y1 significa el de significa los números 1 o significa el átomo de hidr un grupo de de c dialqui un grupo trif cicloalquilo de alquilo de alcoxicarbonilalquilo alqui alquilsul fonilamino o si no signifique el átomo de el grupo carboxi o un grupo alquilo de piridinilo o que en cada caso pueden sustituirse en cada caso por un átomo de cloro o por un grupo tri metilo o un grupo azaciclcalquilo de 4 a 7 saturado o o un grupo o triaza de 5 a 1 miembros o un grupo o de 7 a 9 un grupo 1 lamino o mientras que los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior unidos a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de un grupo metileno de los heterociclos icos y bicícl icos en lo anterior puede reemplazarse por un grupo carbonilo o en los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo un grupo metileno no unido directamente a un átomo de oxígeno o azufre puede sustituirse por uno o dos átomos de los heterociclos monocíclicos y bicíclicos mencionados en lo anterior pueden sustituirse por uno o dos grupos alquilo de en los que cada grupo metileno puede sustituirse por hasta 2 y cada grupo metilo puede sustituirse por hasta 3 átomos de puede sustituirse por un grupo de de de de o alquilo de por un grupo carboxi o R5 significa un átomo de un grupo alquilo de o alcoxicarbonilo si Y1 significa un átomo de significa también un par de electrones o y si significa el átomo de significan un anillo cicloal ifático de 5 a 6 en donde uno o dos grupos metileno pueden reemplazarse por uno o dos grupos por un grupo c y uno o dos otros grupos metileno pueden reemplazarse por uno o dos grupos y que pueden ser iguales o en cada caso significa el de hidrógeno o un grupo alquilo de o di de y y R9 que pueden ser iguales o en cada caso significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de carbcxi o alcoxicarboni de mientras que todos los grupos alquilo mencionados en lo o los grupos alquilo contenidos en los otros grupos si no se indica de otro contienen 1 a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no y los grupos aromáticos y mencionados en lo anterior pueden o adicionalmente con átomos de cloro o con grupos ciano o y los sustituyentes pueden ser iguales c los diastereoisómeros mezclas de los mismos y sales de los Compuestos de la fórmula general de acuerdo con la reivindicación porque A significa un átomo de X significa un átomo de un grupo o significa un grupo alquenilo de o alquinilo de en donde el grupo metileno puede sustituirse por hasta 2 átomos de flúor y el grupo metilo puede sustituirse por hasta 3 átomos de V significa un grupo o significa un átomo de cloro o bromo o un grupo un grupo 4 2 4 1 4 1 il i lo 4 2 5 4 1 2 4 3 4 1 4 1 4 5 B 2 azulen il 4 tieno 2 3 1 ilo 4 2 1 ilo o 1 4 mientras que los heterociclos monocícl icos y bicíclicos mencionados en lo anterior adicionalmente en el carbono esquemático por un grupo significa un grupo fenilmetilo o un grupo alquilo de que puede sustituirse en la posición por un grupo o dialquilamino mientras que el grupo fenilo precedentemente mencionado puede sustituirse por un grupo de alquilamino de de o de alquilo de o R3 significa el átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de y junto con el átomo de nitrógeno al que están un grupo 7 1 2 3 i lo o 2 5 7 tiazolo o y junto con átomo de nitrógeno un grupo de la fórmula general en donde significa el átomo de carbono significa un par de electrones significa también el de q y si Y1 significa el átomo de los números 0 ó q y si Y1 significa el átomo de los números 1 ó significa el átomo de un grupo bencilo o piridinilo que en cada caso pueden sustituirse por un átomo de cloro o por un grupo ifluoromet metilo o metoxi un grupo carboxi fenilo ter dimetila 2 i lo i 4 1 4 i lo 4 aceti ilo 1 4 4 1 oc o 1 i 1 4 i lo 1 i 4 i 1 ilo 1 i 1 etoxicarboni i 1 4 lo a et 1 i lo 5 met 2 i hept 2 i lo 1 4 4 1 pipe i 4 tri f i 1 1 lo 1 ilsulfoni i 1 isot iazol 2 i lo 1 3 ciclohexilo 2 met imidazol i lo z 2 i 2 4 i 1 1 imidazol etoxicarbonil etoxi i 1 t luoroet i iperidin 1 2 carboxi me 1 ilo o significa un átomo de grupo metilo si Y un átomo puede también significar un de electrones c y si Y1 significa el átomo de significan un grupo 1 ciclohexilideno o 2 4 R6 y en cada caso un átomo de hidrógeno o un grupo y R8 y R9 en cada caso el átomo de un grupo carboxi o etoxicarbonilo mientras que todos los grupos alquilo mencionados en lo así como los grupos alquilo presentes dentro de los otros si no se indica de otro abarcan i a 7 átomos de carbono y pueden ser ramificados o no y los grupos aromáticos y heteroarcmáticos mencionados en lo anterior pueden c tri sustituirse con átomos de cloro o con grupos ciano o hidroxi y los sustituyentes pueden ser iguales o enantiómeros diastereoiscmeros y sales de los mismos Los siguientes compuestos de la fórmula general de acuerdo con la reivindicación caracterizados porque 1 1 2 4 5 1 3 il 1 1 2 bipiperidinil 4 il 2 1 3 i 1 1 2 3 cloro fluoromet il 1 il 1 1 4 2 1 1 1 4 2 3 5 1 1 ácido 2 5 1 4 il 1 iri i metil 2 5 trifluorometil 1 zol ácido 1 2 3 5 1 J eridinil 1 il cloro de ácido 4 3 i 3 5 tri fluoromet il de 4 1 3 i 1 1 4 il il de ácido 4 2 3 benzodiazepin 3 i 2 il amida de ácido 1 3 bencil 4 1 3 5 enil 2 1 3 3 il il lico 3 luormet 3 1 1 de ácido 3 3 i 4 il 1 2 de ácido 4 3 carboxí 1 ico de ácido 4 1 2 4 3 3 luorometil il de ácido 4 1 2 3 5 luoromet 2 4 de ácido 4 t 3 1 carboxílico ác do 3 cloro 5 t f luorcme feni 2 2 1 3 in 3 amino piperidinil 3 2 1 1 il 2 de ácido 4 3 3 i 1 3 trifluorome bencil 1 me í 1 i 2 3 1 bu 3 te 3 3 i i 1 3 te 1 3 3 il 1 4 5 1 il oxo 1 5 1 3 3 i 1 5 ri fluorometil 1 5 4 3 1 4 2 3 5 luorome 1 1 3 4 3 rifluorometil 5 1 5 5 tri luorome 1 1 4 bi iperidin 3 4 3 5 trif iuorometil 1 il 3 1 34 2 fluorome te 3 3 1 i 1 tet 3 il i 1 il 1 4 ri 1 1 1 3 3 1 trifluorometil il 2 5 1 1 il 1 3 5 tri f i 1 1 1 1 1 3 1 1 luoromet 1 3 1 trifluoromet 1 3 3 1 3 rifluoromet 1 2 5 1 3 3 il luorometil die 3 1 1 2 fluorome i 1 1 3 3 1 1 il 5 5 3 1 4 diet i 1 3 i 1 il 4 3 5 fluoromet il 1 3 3 il 1 3 tri f luoromet il 1 1 te 3 3 1 3 3 4 1 rifluorome bencil 1 3 3 4 2 3 tri fluoromet 3 1 1 5 luorometil bencil 1 3 5 5 3 il i 4 54 5 rahidro 3 1 3 1 tri 5 1 3 3 il 1 4 1 3 3 1 2 ri fluorome 1 5 1 1 3 trifluorometil 1 3 1 1 i i 1 piperidin 2 3 5 3 1 3 cloro luorome 2 te 1 3 3 1 trifluorometil 1 il i il 1 3 3 2 3 5 1 3 azepin i 1 t ifluorometil 3 il 1 2 3 luoromet 5 1 i 1 3 5 il e 1 3 i 1 1 2 trifluorome bencil 1 3 3 5 1 5 1 3 3 il 3 5 1 4 1 3 3 2 il etrahidro 1 3 5 luo 1 5 tetrahidro 1 3 3 il i 1 1 2 metil 1 3 trifluorome il 5 1 3 3 i 5 luorome 1 il e 3 3 1 5 3 il luorometil 1 4 2 luorometil 1 1 1 4 2 3 tri luoromet i 1 1 1 1 3 metil 2 3 rifluorometil bencil 3 ra bensodia 3 2 il 1 but i 2 trifluoromet 4 2 5 tetrahidro 3 1 i i il 4 1 1 3 3 1 1 3 ri i 3 il iril 2 5 rifluoromet il 4 5 2 5 luoromet i 1 1 8 1 3 1 5 trifluorometil 2 1 1 il 1 3 i 3 i 1 il 1 3 3 trifluoromet 5 1 3 3 1 3 rif e 3 3 1 il 1 il 1 1 3 il 1 5 1 3 i 3 trif azabiciclo il 3 3 rifluorometil 3 1 il 1 il de ácido 4 2 3 5 il 3 2 3 il 1 3 ácido luorometil 1 1 3 il butiril ácido 2 luorometil 1 3 3 i 1 8 il 1 1 5 3 il 1 1 4 3 trifluorome il 5 3 odiaze 3 il 1 1 2 1 4 3 5 tri fluorometil 1 4 1 rif 2 4 riazol 3 5 1 2 5 3 bu trifluorometil 2 tiene 4 i 5 il 1 4 2 1 il e 1 il 1 331 il 1 3 3 1 1 4 2 4 5 3 3 il luoromet etrahidro rif 1 ahid 3 il 4 5 trifluorome l 5 3 1 4 1 3 1 5 5 fluorome de ácido i 1 3 trif bencil i 1 1 i 3B2 de ácido 4 1 2 5 3 il carboxí lico 5 i i I bipip ridini i de ácido 4 1 2 4 5 3 1 carboxí ico 3 5 trif luoromet 2 1 i 1 de ácido 4 2 tet 3 3 i 1 il il 1 1 lo de 5 1 3 i 1 1 4 bipiperidini 1 il il ci 2 1 de ácido 4 3 il 1 carboxí1 ico 3 1 1 etil de ácido 4 3 il lico 3 il i 1 de ácido 4 4 3 i 1 4 1 1 1 2 amida do ácido 1 etil 3 propionil 1 etil il 2 4 3 1 1 4 3 il 1 i 1 1 ácido 4 1 3 1 2 quinazol 3 il 1 1 ácido 3 i 1 fenil 1 4 3 il ácido il 3 il 1 il 2 1 1 2 il 1 133 2 3 1 il 1 4 1 4 quinazol 3 i il 4 2 3 il en i 4 ácido 2 3S4 4 11 1 i bipiperidinil 1 ácido 1 2 3 1 3 1 de ácido 4 amida de ácido i etil de ácido 4 1 3 i 1 carboxílico 142 1 4 1 de ácido 1 1 1 3 etil 2 3 1 3 il fenil 1 4 3 carbonil il 1 i acetato 3 2 ácido carboxí 1 ico 3 2 tri f 1 1 de ácido 4 1 2 3 1 ácido 4 3 1 2 3 etil 3 i 1 bi 1 i 4 3 4 il 2 1 1 4 2 1 1 1 fonil in 2 3 ? d etil 1 2 4 il bu iril 2 etil 3 etil 4 3 3 il iril 1 etil 4 il 1 pipe 2 2 il bipiperidinil 2 3 ácido 1 3 il 4 1 metil i 1 ácido 4 ácido 1 2 3 i 4 2 ácido 3 4 il 2 1 ácido i 3 2 te 1 3 1 3 il 1 il ácido 1 4 3 i il metil i 1 2 triazol 1 il 1 ácido 1 5 3 5 4 5 met i1 1 metil bipiperidinil 2 1 4 3 1 4 2 3 5 2 4 3 il 1 4 2 3 5 1 me i 1 4 1 il dihidro 1 ácido 5 3 il 1 il 1 metil il 1 1 ácido 5 i 1 4 3 il il il de ácido 4 3 il 1 carboxí i bipiperidinil 4 el 5 1 bencil amida de ácido 4 2 1 3 1 carboxílico 1 3 de ácido 4 exc 4 quinazol 3 ico 3S9 5 1 1 de ácido 1 ico 1 l 1 il de 4 1 3 1 3 bipiperidinil 4 1 c 1 1 bi il rif 4 il 1 ácido cloro 4 il 1 butiril 1 i metil 3 trif luoromet 1 ácido 1 tri fluoromet il 1 il 1 bipiperidinil 1 i 1 4 3 los enantiómeros los diastereoisómeros y sales de los Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a con ácidos o bases inorgánicos u Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación caracterizadas porque junto a uno o más portadores diluyentes Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento agudo y profiláctico de dolores de en especial migraña o dolor de cabeza por cefalea y dolor de cabeza Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a para preparación de una composición farmacéutica para el profiláctico de dolor de cabeza por migraña durante el fenómeno de pródromo o para el tratamiento agudo y profiláctico de dolor de cabeza por migraña que se manifiesta antes o durante la Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes no dependiente de insulina Uso de un compuesto de acuerdo con al menos una de las reivindicaciones 1 a para la preparación de una composición farmacéu para tratamiento de enfermedades tolerancia a la enfermedades diarreicas condicionadas por toxina de Clostr enfermedades de la en particular de lesiones térmicas y por incluyendo quemaduras enfermedades inflamatorias tales en enfermedades inflamatorias de las tal como inflamaciones neurógenas de la mucosa enfermedades inflamatorias de los rinitis enfermedades que van acompañadas de un ensanchamiento excesivo de los vasos y de una irrigación sanguínea de los tejidos disminuida condicionada por lo anterior tal en choque o sepsis o enrojecimientos de la para la mitigación de estados de dolor en en particular en el caso de dolores neuropáticos en estados de dolor neuropáticos en el marco de enfermedades neurotóxicas así como en el caso de estados de dolor que han de atribuirse a procesos inflamatorios o para influir terapéuticamente de forma preventiva o aguda sobre la de sofocos en mujeres deficientes en estrógenes y provocados por un ensanchamiento de los vasos y un flujo sanguíneo así como de pacientes de carcinoma de la próstata tratados con Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con la re vindicación caracterizado porque un compuesto de acuerdo con ai menos una de las reivindicaciones 1 a 10 se incorpora en uno o más portadores diluyentes inertes por un nétodo no Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a caracterizado porque para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde X significa el átomo de oxígeno o grupo y a R3 están definidos como en la reivindicación con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función ácido carboxílico reacción de piperidinas de la fórmula general en donde está definido como en la reivindicación con derivados de ácidos carbónicos de la fórmula general en donde está definido como en la reivindicación y G significa un grupo con la condición de que X represente el grupo o con derivados de ácidos carbónicos de la fórmula en donde A el átomo de oxígeno y G significa un grupo que puede ser igual o la condición de que X signifique el átomo de y con compuestos de la fórmula general en donde X significa un átomo de oxígeno o un grupo y R2 y R3 están definidos como en la reivindicación con la condición de que R2 y R3 no contengan ninguna función ácido carboxílico libre ninguna función primaria o secundaria u otra función h droxi c para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde X significa el grupo metileno y a R3 están definidos como en la reivindicación con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función ácido carboxílico libre ninguna otra función amino primaria o secundaria acoplamiento de un ácido carboxílico de la general ?94 en donde y RJ están definidos como en la reivindicación con la condición de que R2 y no contengan ninguna amina primaria o secundaria libre y significa un grupo por una piperidina de la fórmula general en donde está definido como en la reivindicación o para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde todos los grupos están definidos como en la reivindicación acoplamiento de un ácido carboxílico de la fórmula general en donde todos los grupos están definidos como en la reivindicación por una amina de la fórmula general en donde y están definidos como en la reivindicación con la condición de que estos grupos no contengan ninguna función ácido carboxílico libre ninguna otra función al primaria o secundaria o para la preparación de compuestos de la fórmula general en donde está definido como en la reivindicación con la condición de que no contenida ninguna función primaria o secundaria acoplamiento de un compuesto de la fórmula general en donde todos los grupos están definidos como en la reivindicación 1 y Nu significa un grupo con una amina de la fórmula general en donde y R3 están definidos como en la reivindicación con la condición de que no estén contenidas ninguna función ácido carboxílico libre ninguna otra función amino primaria o secundaria en caso se separa de nuevo un grupo protector utilizado en las reacciones precedentemente descritas funciones de precursor utilizadas se modifican en un compuesto así si se desea un compuesto de la fórmula general así se separan en sus estereoisómeros un compuesto de la fórmula general así se transforma en las sales de los en particular para uso farmacéutico en sales fisiológicamente compatibles de los RESUMEN La invención se relaciona a antagonistas de GCRP de la fórmula general en la que X y a R3 están definidos como en la reivindicación los diastereoisómeros hidratos de las en particular las sales fisiológicamente aceptables de mismos con ácidos inorgánicos u medicamentos que contienen los compuestos y el uso y métodos para la preparación de los insufficientOCRQuality
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