HRP20050364A2 - Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament - Google Patents

Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament Download PDF

Info

Publication number
HRP20050364A2
HRP20050364A2 HR20050364A HRP20050364A HRP20050364A2 HR P20050364 A2 HRP20050364 A2 HR P20050364A2 HR 20050364 A HR20050364 A HR 20050364A HR P20050364 A HRP20050364 A HR P20050364A HR P20050364 A2 HRP20050364 A2 HR P20050364A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
piperidin
oxo
amino
benzyl
methyl
Prior art date
Application number
HR20050364A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Klaus
Georg M�ller Stephan
Stenkamp Dirk
Lustenberger Philipp
Dreyer Alexander
Bauer Eckhart
Schindler Marcus
Arndt Kirsten
Doods Henri
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Publication of HRP20050364A2 publication Critical patent/HRP20050364A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Prikazani izum se odnosi na CGRP antagoniste općeformulegdje su A, U, V, W, X i R1 do R3 kako je definirano u zahtjevu 1, njihove tautomere, dijastereomere, enantiomere, hidrate, njihove smjese i njihove soli kao i hidrate soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa anorganskim i organskim kiselinama, farmaceutske pripravke koji sadrže ove spojeve, njihovu uporabu i procese pripravljanja.

Description

Prikazani se izum odnosi na CGRP antagoniste opće formule
[image] , (I)
njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, hidrati, kombinacije i njihove soli kao i hidrati soli, posebno njihove fiziološki prihvatljive soli sa anorganskim ili organskim kiselinama, farmaceutski pripravci koji sadrže ove spojeve, njihova uporaba i postupak njihova pripravljanja.
U općoj formuli (I) prikazanoj gore u prvom obliku
A označava atom kisika ili sumpora, fenilsulfonilimino ili cijanimino grupu,
X označava atom kisika ili sumpora, imino grupu koju je moguće supstituirati sa C1-6-alkil grupom ili metilensku grupu koju je moguće supstituirati sa C1-6-alkil grupom,
U označava C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C2-6-alkinil grupu gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora.
V označava atom klora ili broma, amino, metilamino ili hidroksi grupu,
W označava atom vodika, flora, klora, broma ili joda, difloro- ili triflorometilnu grupu,
R1 označava zasićenu mono- ili dinezasićenu 5- do 7-članu azu, diazu, triazu, oksazu, tiazu ili S,S-dioksido-tiadiaza heterocikličku grupu,
u kojoj su gore spomenuti heterociklički prsteni povezani atomom ugljika ili dušika,
sadrže jednu ili dvije karbonilne ili tiokarbonilne grupe koje su susjedne atomu dušika,
mogu biti supstituirane na mjestu jednog atoma dušika alkilnom grupom,
mogu biti supstituirane na mjestu jednog ili dva atoma ugljika alkilnom grupom, fenil, fenilmetil, naftil, bifenilil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i
dok olefinska dvostruka veza jednog od gore spomenutih nezasićenih heterocikličnih prstena može biti spojena na fenil, naftil, piridin, diazin, 1,3-oksazol, tienil, furan, tiazol, pirol, N-metilpirol ili kinolinski prsten na 1H-kinolin-2 jedan prsten moguće supstituirati na mjesto atoma dušika sa alkilnom grupom ili na imidazolski ili N-metilimidazolski prsten ili pak dvije olefinske veze jednog od gore navedenih nezasićenih heterocikličnih prstena mogu svaka biti spojena na fenilski prsten,
dok fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil grupe sadržane u R1 kao i benzo-, tieno-, pirido- i diazino-spojeni heterociklički prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, diflorometil, trifluorometil, alkoksikarbonil, karboksi, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetil, acetilamino, propionilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino, alkanoil, cijano, diflorometoksi, triflorometoksi, triflorometilthio, triflorometilsulfinil ili triflorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
R2 označava atom vodika,
fenilmetil grupa ili C2-7-alkil grupa koje mogu biti supstituirane u položaj sa cikloheksil, fenil, piridinil, diazinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-(1-piperidinil)-1-piperidinil, 4-morfolinil, heksahidro-1H-1-azepinil, [bis-(2-hidroksietil)]amino, 4-alkil-1-piperazinil ili 4-(ω-hidroksi-C2-7-alkil)-1-piperazinil grupom,
fenil ili piridinil grupu,
dok gore navedene heterociklične grupe i fenil grupe mogu dodatno biti mono-, di ili trisupstituirane u ugljičnom kosturu sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, alkoksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, metilsulfoniloksi, diflormetoksi, triflormetoksi, triflormetiltio, triflormetilsulfinil, triflormetilsulfonil, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil or di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu moguće supstituiranu sa fenil ili piridinil grupom,
dok C1-3-alkil grupa može biti povezana sa alkil grupom prisutnom u R2 ili fenil ili piridil prstenom prisutnim u R2 ili atomom dušika s kojim se mogu spojiti oblikujući prsten, ili
R2 i R3 zajedno sa atomom dušika koji sadrže označavaju grupu opće formule
[image] , (II)
gdje
Y1 označava atom ugljika ili, ako je R5 par slobodnih elektrona, može označavati i atom dušika,
q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0, 1 ili 2, ili
q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2,
R4 označava atom vodika, amino, alkilamino, cikloalkilamino, dialkilamino, N-(cikloalkil)-alkilamino, dicikloalkilamino, hidroksi, alkil, cikloalkil, amino-C2-7-alkil, alkilamino-C2-7-alkil, dialkilamino-C2-7-alkil, aminoiminometil, alkilkarbonil, alkilsulfonil, alkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, N-alkilkarbonil-N-alkilamino, N-alkilsulfonil-N-alkilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, dialkilaminokarbonilamino, cikloalkilaminokarbonilamino, dicikloalkilaminokarbonilamino, fenilaminokarbonilamino, aminokarbonilalkil, alkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilaminoalkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil ili karboksialkil grupu,
ili, ako Y1 ne označava atom dušika, karboksi, aminometil, alkilaminometil ili dialkilaminometil grupu,
fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil, diazinil, 1-naftil, 2-naftil, piridinilkarbonil ili fenilkarbonil grupu koje svaka mogu biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljičnom kosturu sa atomom flora, klora, broma ili joda, sa alkil, alkoksi, metilsulfoniloksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilaminometil, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkanoil, ω-(dialkilamino)alkanoil, -(dialkilamino)alkil, ω-(dialkilamino)hidroksialkil, ω-(karboksi)alkanoil, diflormetoksi, triflormetoksi, triflormetilthio, triflormetilsulfinil ili triflormetilsulfonil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
zasićene ili mono- ili polinezasićene 4- do 10-člane azacikloalkilne grupe, 5- do 10-člane oksaza-, tiaza-, diaza- ili triazacikloalkil grupe, 6- do 10-člane azabiciklo- ili diazabicikloalkil grupe, 1-alkil-4-piperidinilkarbonil ili 4-alkil-1-piperazinilkarbonil, 1alkil-4-piperidinilamino, 1-alkil-4-piperidinilaminokarbonil ili 1-alkil-4-piperidinilaminosulfonil grupe
dok su gore spomenute mono- i biciklični prsteni vezani preko atoma ugljika ili dušika,
metilenska grupa u gore spomenutim mono- i bicikličnim prstenima može biti zamijenjena sa karbonil ili sulfonil grupom,
u gore spomenutim mono- i bicikličnim prstenima bilo koja metilenska grupa koja nije direktno povezana sa atomom dušika, kisika ili sumpora može biti supstituirana sa jednim ili dva atoma flora,
gore spomenuti mono- i biciklični prsteni kao i 1-alkil-4-piperidinilkarbonil- i 4-alkil-1-piperazinilkarbonil grupa u prstenu mogu biti mono- ili polisupstituirani sa C1-7-alkil grupom i/ili
monosupstituirani sa benzil, alkanoil, dialkilamino, fenilkarbonil, piridinilkarbonil, karboksi, karboksialkanoil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, alkilsulfonil, cikloalkil ili cikloalkilalkil grupom, ili supstituirani sa cikloalkilkarbonil, azacikloalkilkarbonil, diazacikloalkilkarbonil ili oksazacikloalkilkarbonil grupom moguće alkil-supstituirani u prstenu,
dok aliciklički dijelovi sadržani u ovim supstituentima svaki sadržava 3 do 10 članova prstena i heterociklični dijelovi svaki sadržava 4 do 10 članova prstena i
fenil and piridinil grupe sadržane u gore spomenutim grupama mogu biti mono-, di- ili trisupstiituirane sa atomom flora, klora, broma ili joda, sa alkil, alkoksi, metilsulfoniloksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilaminometil, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkanoil, ω-(dialkilamino)alkanoil, ω-(karboksi)alkanoil, diflormetoksi, triflormetoksi, triflormetilthio, triflormetilsulfinil ili triflormetilsulfonil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
R5 označava atom vodika,
C1-4-alkil grupa, dok ne razgranata alkilna grupa može biti supstituirana na položaju ω sa fenil, piridinil, diazinil, amino, alkilamino, dialkilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-metil-1-piperazinil, 4-morfolinil ili heksahidro-1H-1-azepinil grupom,
alkoksikarbonil, cijano ili aminokarbonil grupa ili također, ako Y1 označava atom dušika, par slobodnih elektrona.
ili, ako Y1 ne označava atom dušika, također atom flora, ili
R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, označavaju 4- do 7-člani cikloalifatični prsten u kojem jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamijenjene sa -NH- ili -N(alkil)- grupom i jedna ili dvije dodatne metilenske grupe mogu biti zamijenjene sa karbonilnim grupama,
dok atom vodika vezan na atom dušika unutar gore spomenute grupe R4 može biti zamijenjen sa zaštitnom grupom,
R6 i R7, koji mogu biti jednaki ili različiti, u oba slučaja označavaju atom vodika, C1-3-alkil ili dialkilamino grupu ili, ako Y1 ne označava atom dušika, atom klora i
R8 i R9, mogu biti jednaki ili različiti, u oba označavaju atom vodika ili C1-3-alkil, karboksi ili C1-3-alkoksikarbonil grupu,
dok, ako nije drugačije navedeno, sve gore navedene alkil i alkoksi grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih specificiranih grupa sadrže 1 do 7 atome ugljika i mogu biti ravnog ili razgranatog lanca, dok svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora,
sve gore spomenute cikloalkilne grupe kao i cikloalkilne grupe prisutne unutar drugih specificiranih grupa, ako nije drugačije navedeno, mogu sadržavati 3 do 10 atoma ugljika, dok svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora,
sve gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano or hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti i
zaštitne grupe spomenute u prethodnim i narednim definicijama podrazumijevaju zaštitne grupe poznate iz kemije peptida, posebno
fenilalkoksikarbonil grupa sa 1 do 3 atoma ugljika u alkoksi dijelu moguće supstituirana u fenilskoj jezgri sa halogenim atomom, sa nitro ili fenil grupom ili sa jednom ili dvije metoksi grupe,
na primjer, benziloksikarbonil, 2-nitro-benziloksikarbonil, 4-nitro-benziloksikarbonil, 4-metoksi-benziloksikarbonil, 2-klor-benziloksikarbonil, 3-klor-benziloksikarbonil, 4-klor-benziloksikarbonil, 4-bifenilil-α,α-dimetil-benziloksikarbonil ili 3,5-dimetoksi-α,α-dimetil-benziloksikarbonil grupa,
alkoksikarbonil grupa sa ukupno 1 do 5 atoma ugljika u alkilnom dijelu,
na primjer metoksikarbonil, etoksikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, 1-metilpropoksikarbonil, 2metilpropoksi-karbonil ili tert.butiloksikarbonil grupa,
aliloksikarbonil, 2,2,2-triklor-(1,1-dimetiletoksi)karbonil ili 9-fluorenilmetoksikarbonil grupa ili
formil, acetil ili trifloracetil grupa.
Drugi oblik prikazanog izuma sadrži spojeve opće formule (I), gdje su
A, U, V, W, X, R2 i R3 definirani kako je spomenuto u prvom obliku gore i
R1 označava mono- ili dinezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza ili tiaza heterocikličnu grupu,
u kojoj su gore spomenuti heterociklični prsteni povezani preko atoma ugljika ili dušika,
sadrže jednu ili dvije karbonilne grupe susjedne atomu dušika,
mogu biti supstituirane na atom ugljika sa fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil grupom i
olefinska dvostruka veza jednog od gore spomenutih nezasićenih heterocikličnih prstena može biti spojena na fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil prsten ili na 1H-kinolin-2-on prsten moguće supstituiran na atom dušika sa metilnom grupom,
dok fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil grupe sadržane u R1 kao i benzo-, pirido- i diazino-spojeni heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa alkil, alkoksi, nitro, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, diflormetoksi or triflormetoksi grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
dok gore spomenute alkilne grupe ili alkilne grupe sadržane u gore spomenutim grupama, ako nije drugačije navedeno, sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti razgranate ili ne razgranate, pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, i
gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, ili sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
Treći oblik prikazanog izuma sadrži spojeve opće formule (I), gdje su
A, U, V, W, X, R2 i R3 definirani kako je spomenuto u prvom obliku i
R1 označava mononezasićenu 5- do 7-članu diaza ili triaza heterocikličnu grupu,
dok su gore spomenuti heterociklični prsteni povezani preko atoma dušika,
sadrži karbonilnu grupu susjednu atomu dušika i
može dodatno biti supstituirana na atom ugljika sa fenilnom grupom,
i pri čemu olefinska dvostruka veza jednog od gore navedenih nezasićenih heterocikličnih prstena može biti spojena sa fenil, tienil ili kinolinskim prstenom,
pri čemu fenil grupe sadržane u R1 kao i benzo-spojeni heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, metoksi, nitro, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, diflormetoksi ili triflormetoksi grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ali su povoljnije nesupstituirani ili mono supstituirani atomom flora, klora ili broma ili sa metil ili metoksi grupom,
dok, ako nije drugačije navedeno, gore spomenute alkilne grupe ili alkilne grupe sadržane u drugim gore spomenutim grupama sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravne ili razgranate i gore spomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora ili broma ili sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
Četvrti oblik prikazanog izuma sadrži spojeve opće formule (I), gdje su
A, U, V, W, X, R2 i R3 definirani kako je spomenuto u prvom obliku i
R1 označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il grupu,
dok gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti monosupstituirani sa metoksi grupom,
dok gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu biti dodatno mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
Peti oblik prikazanog izuma sadrži spojeve opće formule (I), gdje su
A, U, V, W, X i R1 definirani kako je navedeno u prvom obliku i
R2 označava atom vodika ili
fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koja može biti supstituirana na položaju sa fenil, piridinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4morfolinil, [bis-(2-hidroksietil)]amino grupom
dok gore spomenute heterociklične grupe i fenilske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane na ugljičnom kosturu sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, alkoksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, diflormetoksi, triflormetoksi, amino-C13-alkil, C1-3-alkilamino-C13alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu,
dok C1-3-alkil grupa može biti povezana sa alkilnom grupom prisutnom u R2 ili fenilskom ili piridilskom prstenu prisutnom u R2 i atomom dušika s kojim je spojena, oblikujući 5- do 7-člani prsten, ili
R2 i R3 zajedno sa uključenim atomom dušika označavaju grupu opće formule
[image] , (II)
gdje
Y1 označava atom ugljika ili, ako R5 označava par slobodnih elektrona, može označavati i atom dušika,
q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili
q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2,
R4 označava atom vodika, amino, alkilamino, C36-cikloalkilamino, N-(C36-cikloalkil)-alkilamino ili dialkilamino, alkil, triflormetil, C3-6-cikloalkil, dialkilamino-C2-7-alkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino ili N-(alkilsulfonil)-alkilamino grupu,
ili ako Y1 ne označava atom dušika, onda označava karboksi ili dialkilaminometil grupu,
fenil, fenil-C13alkil, piridinil ili diazinil grupu od kojih svaka može biti supstituirana atomima flora, klora ili broma ili sa triflormetilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
zasićena ili mono- ili polinezasićena 4- do 7-člana azacikloalkil grupa, 5- do 7-člana oksaza, diaza ili triazacikloalkil grupa, 7- do 9-člana azabiciklo ili diazabicikloalkil grupa, 1-alkil-4-piperidinilamino ili 1-alkil-4-piperidinilaminosulfonil grupa,
dok su gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni povezani preko atoma dušika ili ugljika,
metilenska grupa gore spomenutih mono- i bicikličnih heterocikličnih prstena može biti zamijenjena sa karbonilnom ili sulfonilnom grupom,
u gore spomenutim mono- i bicikličnim heterocikličnim prstenima svaka metilenska grupa koja nije direktno vezana na atom dušika, kisika ili sumpora može biti supstituirana sa jednim ili dva atoma flora,
gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni mogu biti supstituirani sa jednom ili dvije C1-3-alkil grupe gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, i/ili
sa C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil, benzil, C1-4-alkanoil, di-(C13-alkil)-amino ili C1-3-alkilsulfonil, sa alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, karboksi ili karboksialkil grupom,
R5 označava atom vodika, C1-3-alkil ili alkoksikarbonil grupu ili
ako Y1 označava atom dušika, može također označavati par slobodnih elektrona, ili
R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju 5- do 6-člani cikloalifatični prstenu kojem jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamijenjene sa -NH ili -N(metil) grupom i daljnje jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamijenjene sa karbonilnim grupama,
R6 i R7, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodika ili C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino grupu i
R8 i R9, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodika ili C1-3-alkil, karboksi ili C1-3-alkoksikarbonil grupu,
dok, osim ako nije drugačije naznačeno, sve gore spomenute alkilne grupe kao i alkilne grupe sadržane unutar ostalih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravnoga lanca ili razgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
Šesti oblik prikazanog izuma sadrži spojeve opće formule (I), gdje su
A, U, V, W, X i R1 definirani kako je navedeno u prvom obliku i
R2 označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koje mogu biti supstituirane na položaju ω sa a fenil, amino, alkilamino ili dialkilamino grupom,
dok gore spomenuta fenil grupa može biti supstituirana sa amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C13alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupom, ili
R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu,
R2 i R3 zajedno sa atomom dušika za kojeg su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ili 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il- grupu ili
R2 i R3 zajedno sa atomom dušika koji je sadržan označavaju grupu opće formule
[image] , (II)
gdje
Y1 označava atom ugljika ili, ako R5 označava par slobodnih elektrona, također može označavati atom dušika,
q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili
q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2,
R4 označava atom vodika,
fenil, benzil ili piridinil grupu koja u svakom slučaju može biti supstituirana sa atomima flora, klora ili broma, sa triflormetilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
hidroksi, karboksi, metil, triflormetil, n-propil, fenil, p-tolil, p-triflormetilkarbonil-fenil, p(3dimetilaminopropil)-fenil, amino, benzil, tert-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilaminometil, 2-dimetilaminoetil, 2-dietilaminoetil, 5-aminopentil, metoksikarbonil, metoksikarbonilmetil, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1-metil-1-piperidinil-4-il, 4-piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,4-diflor-1-piperidin-1-il, 1-metil-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-4-il ili 4-metil-piperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 1-metil-piperidin-1-il, 4-karboksimetil-piperazin-1-il, 1-karboksimetil-piperidin-4-il, 4-benziloksikarbonil-piperazin-1-il, 1-etoksikarbonilmetil-piperidin-4-il, azetidin-1-il, 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, 1-benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1-il, 4-dimetilaminometil-1-fenil, 2,2,2-trifloretil-piperazin-1-il, 1-metilsulfonil-piperidin-4-il, piperidin-1-il-metil, 1-metil-piperidin-4-il-amino, metilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-metilamino, N-(ciklopentil)-metilamino, 1,1-diokso-λ6-izotiazolidin-2-il, 2-okso-perhidro-1,3-oksazin-3-il, cikloheksil, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-metil-imidazol-1-il, 4-metil-imidazol-1-il, 4-tiazol-2-il, 2,4-dimetil-imidazol-1-il, 4-imidazol-1-il, 1,2,4triazol-1-il, 1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il, 1-metil-piperidin-4-il-metilsulfonil, 1H-imidazol-4-il, 4-etoksikarbonilmetil-piperazin-1-il, 1-etoksikarbonil-piperidin-4-il, 4-tert-butoksikarbonilmetil-piperazin-1-il, 1-(2,2,2-trifloretil)-piperidin-4-il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il, 2-karboksi-4-metilpiperazin-1-il, 3-karboksi-4-metil-piperazin-1-il, 2-etoksikarbonil-4-metil-piperazin-1-il, 3-etoksikarbonil-4-metil-piperazin-1-il or 4(2,2,2trifloretil)-piperazin-1-il- grupu,
R5 označava atom vodika, metil grupu ili, ako Y1 označava atom dušika, može također označavati par slobodnih elektrona, ili
R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, značavaju 1-metil-piperidin-4-iliden, cikloheksiliden ili imidazolidin-2,4-dion-5-iliden grupu,
R6 i R7 u svakom slučaju označavaju atom vodika ili dimetilamino grupu i
R8 i R9 u svakom slučaju označavaju atom vodika, karboksi ili etoksikarbonil grupu,
dok, ako nije drugačije napomenuto, sve gore spomenute alkilne grupe kao i alkilne grupe sadržane unutar ostalih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravnoga lanca ili razgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
dok u svim oblicima spomenutim gore oni spojevi gdje
(i) A označava atom kisika, cijanoimino ili fenilsulfonilimino grupu,
X označava atom kisika, imino ili metilensku grupu,
U označava ne razgranatu C1-6-alkil, C2-4-alkenil ili C2-4-alkinil grupu gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora,
V označava amino ili hidroksi grupu i
W označava atom vodika, klora ili broma ili triflormetilsku grupu,
su od iznimne važnosti,
oni spojevi gdje
(ii) A označava atom kisika,
X označava atom kisika, imino ili metilensku grupu,
U označava etil, C2-4-alkenil ili C2-4-alkinil grupu gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora,
V označava amino ili hidroksi grupu i
W označava atom vodika, klora ili broma ili triflormetilsku grupu,
su od posebno izuzetne važnosti i
oni spojevi gdje
(iii) A označava atom kisika,
X označava atom kisika, imino ili metilensku grupu,
U označava triflormetil ili pentafloretil grupu,
V označava amino ili hidroksi grupu i
W označava atom vodika, klora ili broma ili triflormetilsku grupu,
su od najizraženije iznimne važnosti.
Sedmi oblik prikazanog izuma sadrži spojeve opće formule (I), gdje
A označava atom kisika, cijanoimino ili fenilsulfonilimino grupu,
X označava atom kisika, imino ili metilensku grupu,
U označava ne razgranatu C1-6-alkil, C2-4-alkenil ili C2-4-alkinil grupu gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora,
V označava amino ili hidroksi grupu,
W označava atom vodika, klora ili broma ili triflormetilsku grupu,
R1 označava mononezasićenu 5- do 7-članu diaza ili triaza heterocikličnu grupu,
dok su gore spomenuti heterociklični prsteni povezani preko atoma dušika,
sadrži karbonilnu grupu susjednu atomu dušika i
može dodatno biti supstituirana na atom ugljika sa fenilnom grupom,
i pri čemu olefinska dvostruka veza jednog od gore navedenih nezasićenih heterocikličnih prstena može biti spojena sa fenil, tienil ili kinolinskim prstenom,
pri čemu fenil grupe sadržane u R1 kao i benzo-spojeni heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, metoksi, nitro, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, diflormetoksi ili triflormetoksi grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ali su povoljnije nesupstituirani ili mono supstituirani atomom flora, klora ili broma ili sa metil ili metoksi grupom,
R2 označava atom vodika ili
fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koje mogu biti supstituirane na položaju ω sa fenil, piridinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, karboksi, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil ili [bis-(2-hidroksietil)]amino grupom,
dok gore spomenute heterociklične grupe i fenilske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane na ugljičnom kosturu sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, alkoksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, diflormetoksi, triflormetoksi, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu,
dok C1-3-alkil grupa može biti povezana sa alkilnom grupom prisutnom u R2 ili fenilskom ili piridilskom prstenu prisutnom u R2 i atomom dušika s kojim je spojena, oblikujući 5- do 7-člani prsten, ili
R2 i R3 zajedno sa uključenim atomom dušika označavaju grupu opće formule
[image] , (II)
gdje
Y1 označava atom ugljika ili, ako R5 označava par slobodnih elektrona, može označavati i atom dušika,
q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili
q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2,
R4 označava atom vodika, hidroksi, amino, alkilamino, C3-6-cikloalkilamino, N-(C3-6-cikloalkil)-alkilamino ili dialkilamino, alkil, triflormetil, C3-6-cikloalkil, dialkilamino-C2-7-alkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino ili N-(alkilsulfonil)-alkilamino grupu,
ili, ako Y1 ne označava atom dušika, označava karboksi ili dialkilaminometil grupu,
fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil ili diazinil grupu od kojih svaka može biti supstituirana atomima flora, klora ili broma ili sa triflormetilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
zasićena ili mono- ili polinezasićena 4- do 7-člana azacikloalkil grupa, 5- do 7-člana oksaza, diaza ili triazacikloalkil grupa, 7- do 9-člana azabiciklo ili diazabicikloalkil grupa, 1-alkil-4-piperidinilamino ili 1-alkil-4-piperidinilaminosulfonil grupa,
dok su gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni povezani preko atoma dušika ili ugljika,
metilenska grupa gore spomenutih mono- i bicikličnih heterocikličnih prstena može biti zamijenjena sa karbonilnom ili sulfonilnom grupom,
u gore spomenutim mono- i bicikličnim heterocikličnim prstenima svaka metilenska grupa koja nije direktno vezana na atom dušika, kisika ili sumpora može biti supstituirana sa jednim ili dva atoma flora,
gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni mogu biti supstituirani sa jednom ili dvije C1-3-alkil grupe gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, i/ili
može biti supstituirana sa C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil, benzil, C1-4-alkanoil, di-(C13-alkil)-amino ili C1-3-alkilsulfonil, sa alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, karboksi ili karboksialkil grupom,
R5 označava atom vodika, C1-3-alkil ili alkoksikarbonil grupu ili
ako Y1 označava atom dušika, može također označavati par slobodnih elektrona, ili
R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju 5- do 6-člani cikloalifatični prstenu kojem jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamijenjene sa -NH ili -N(metil) grupom i daljnje jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamijenjene sa karbonilnim grupama,
R6 i R7, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodika ili C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino grupu i
R8 i R9, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodika ili C1-3-alkil, karboksi ili C1-3-alkoksikarbonil grupu,
dok, osim ako nije drugačije naznačeno, sve gore spomenute alkilne grupe kao i alkilne grupe sadržane unutar ostalih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravnoga lanca ili razgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
Osmi oblik prikazanog izuma sadrži spojeve opće formule (I), gdje
A označava atom kisika,
X označava atom kisika, imino ili metilensku grupu,
U označava metil, etil, C2-4-alkenil ili C2-4-alkinil grupu gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora,
V označava amino ili hidroksi grupu,
W označava atom vodika, klora ili broma ili triflormetilsku grupu,
R1 označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il grupu,
dok gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti monosupstituirani sa metoksi grupom,
R2 označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koje mogu biti supstituirane na položaju w sa fenil, amino, alkilamino i dialkilamino grupom,
dok gore spomenuta fenilska grupa može biti supstituirana sa amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupom, ili
R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu,
R2 i R3 zajedno sa atomom dušika za kojeg su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ili 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il- grupu ili
R2 i R3 zajedno sa atomom dušika koji je sadržan označavaju grupu opće formule
[image] , (III)
gdje
Y1 označava atom ugljika ili, ako R5 označava par slobodnih elektrona, može označavati i atom dušika,
q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili
q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2,
R4 označava atom vodika,
fenil, benzil, ili piridinil grupu od kojih svaka može biti supstituirana atomima flora, klora ili broma ili sa triflormetilkarbonil, metil ili metoksi grupom,
hidroksi, karboksi, metil, triflormetil, n-propil, fenil, p-tolil, p-triflormetilkarbonil-fenil, p-(3-dimetilaminopropil)-fenil, amino, benzil, tert-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilaminometil, 2-dimetilaminoetil, 2-dietilaminoetil, 5-aminopentil, metoksikarbonil, metoksikarbonilmetil, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1-metil-1-piperidinil-4-il, 4-piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,4diflor-1-piperidin-1-il, 1-metil-1-aza-biciklo[3.2.1]oct-4-il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 1-metil-piperidin-1-il, 4-karboksimetil-piperazin-1-il, 1-karboksimetil-piperidin-4-il, 4-benziloksikarbonil-piperazin-1-il, 1-etoksikarbonilmetil-piperidin-4-il, azetidin-1-il, 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, 1-benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1-il, 4dimetilaminometil-1-fenil, 2,2,2-trifloretil-piperazin-1-il, 1-metilsulfonil-piperidin-4-il, piperidin-1-il-metil, 1-metil-piperidin-4-il-amino, metilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-metilamino, N-(ciklopentil)-metilamino, 1,1-diokso-λ6-izotiazolidin-2-il, 2-okso-perhidro-1,3-oksazin-3-il, cikloheksil, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-metil-imidazol-1-il, 4-metil-imidazol-1-il, 4-tiazol-2-il, 2,4-dimetil-imidazol-1-il, 4-imidazol-1-il, 1,2,4triazol-1-il, 1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il, 1-metil-piperidin-4-il-metilsulfonil, 1H-imidazol-4-il, 4-etoksikarbonilmetil-piperazin-1-il, 1-etoksikarbonil-piperidin-4-il, 4-tert-butoksikarbonilmetil-piperazin-1-il, 1-(2,2,2-trifloretil)-piperidin-4-il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il, 2-karboksi-4-metil-piperazin-1-il, 3-karboksi-4-metil-piperazin-1-il, 2-etoksikarbonil-4-metil-piperazin-1-il, 3-etoksikarbonil-4-metil-piperazin-1-il ili 4-(2,2,2trifloretil)-piperazin-1-il grupu,
R5 označava atom vodika, metil grupu ili, ako Y1 označava atom dušika, može također označavati par slobodnih elektrona, ili
R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, značavaju 1-metil-piperidin-4-iliden, cikloheksiliden ili imidazolidin-2,4-dion-5-iliden grupu,
R6 i R7 u svakom slučaju označavaju atom vodika ili dimetilamino grupu i
R8 i R9 u svakom slučaju označavaju atom vodika, karboksi ili etoksikarbonil grupu,
dok, ako nije drugačije napomenuto, sve gore spomenute alkilne grupe kao i alkilne grupe sadržane unutar ostalih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravnoga lanca ili razgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti,
Spojevi koji slijede su spomenuti kao primjeri posebno poželjnih spojeve opće formule (I):
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
njihovi enantiomeri, diastereomeri i soli, dok su spojevi
(14) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(15) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
(16) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(17) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid,
(18) [1'-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-octena kiselina,
(19) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid,
(20) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dione,
(21) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion,
(22) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(23) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(24) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(25) (S)-2-(4-amino-3-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(26) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(27) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(28) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(29) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(30) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-morfoline-4-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(31) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(32) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(33) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1il]-butan-1,4-dion,
(34) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(35) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(36) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(37) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-pirolidin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(38) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-piperidin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(39) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(40) (S)-1-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(41) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(42) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(43) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(44) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-butan-1,4-dion,
(45) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion,
(46) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-perhidro-azepin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(47) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(48) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(49) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(50) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-dimetilaminometil-fenil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(51) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-triflor-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-butan-1,4-dion,
(52) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metansulfonil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(53) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(9-metil-3,9-diaza-spiro[5.5]undek-3-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(54) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperidin-1-il-metil-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(55) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(56) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-metil-N-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid,
(57) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid,
(58) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-dietilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(59) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(ciklopentil-metil-amino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(60) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1,1-diokso-1,6-izotiazolidin-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(61) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-okso-perhidro-1,3-oxazin-3-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(62) metil 1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-karboksilat,
(63) 8-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion,
(64) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(65) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(66) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(67) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(68) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(69) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion,
(70) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(71) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(72) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-1,2,4-triazol-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(73) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(74) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-(5-amino-pentil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid,
(75) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-(3-aminometil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid,
(76) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(77) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(78) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(79) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(80) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(81) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(82) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(83) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(84) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(85) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(86) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(87) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(88) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(89) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(90) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(91) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(92) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(93) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(94) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid,
(95) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid,
(96) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil ester,
(97) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid,
(98) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(99) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(100) 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(101) 1-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(102) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(103) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(104) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid,
(105) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(106) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(107) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(108) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(109) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(110) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(111) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(112) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(113) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid,
(114) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
njihovi enantiomeri, diastereomeri i soli od posebne važnosti, i spojevi
(1) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1il]-butan-1,4-dion,
(2) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(3) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(4) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(5) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion,
(6) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid,
(7) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
(8) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid,
(9) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid,
(10) etil [1'-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acetat,
(11) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(12) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(13) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,
(14) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(15) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid,
(16) [1'-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-octena kiselina,
(17) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid,
(18) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(19) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion,
(20) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(21) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(22) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(23) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(24) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(25) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(26) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(27) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(28) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(29) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(30) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(31) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(32) (S)-1-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(33) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(34) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(35) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(36) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-butan-1,4-dion,
(37) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion,
(38) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(39) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metansulfonil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(40) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(9-metil-3,9-diaza-spiro[5.5]undec-3-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(41) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperidin-1-il-metil-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(42) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(43) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-metil-N-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid,
(44) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid,
(45) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-dietilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(46) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-okso-perhidro-1,3-oxazin-3-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(47) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(48) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(49) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(50) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(51) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(52) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(53) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-1,2,4-triazol-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(54) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(55) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(56) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(57) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(58) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(59) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(60) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(61) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(62) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(63) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(64) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(65) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(66) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(67) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(68) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(69) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion,
(70) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion,
(71) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(72) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(73) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid,
(74) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid,
(75) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil ester,
(76) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid,
(77) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(78) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(79) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(80) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(81) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
(82) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid,
njihovi enantiomeri, stereomeri i soli su od iznimne važnosti.
Spojevi opće formule (I) pripremaju se i inače poznatim postupcima. Slijedeći su se postupci pokazali posebno zadovoljavajućim u pripremi spojeva opće formule (I) prema izumu:
(a) Kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) gdje X označava atom kisika ili NH grupu i R1 do R3 su kako je već definirano, pod uvjetom da ove grupe R2 i R3 ne sadrže djelovanje nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina:
Reagirajući piperidini opće formule
[image] , (III)
gdje je R1 kako je ovdje prethodno definirano,
(i) sa derivatima ugljične kiseline opće formule
[image] , (IV)
gdje je A ovdje prethodno definiran i G označava nukleofugnu grupu, povoljno fenoksi, 1H-imidazol-1-il, 1H-1,2,4-triazol-1-il, triklormetoksi ili 2,5-dioksopirolidin-1-iloksi grupu, pod uvjetom da X označava NH grupu, ili
(ii) sa derivatima ugljične kiseline opće formule
[image] , (IV)
gdje označava atom kisika a G označava nukleofugnu grupu koja može biti jednaka ili različita, povoljno atom klora ili p-nitrofenoksi ili triklormetoksi grupa, pod uvjetom da X označava atom kisika,
i sa spojevima opće formule
[image] , (V)
gdje X označava atom kisika ili .NH grupu i U, V, W, R2 i R3 su kako je već prethodno definirano, pod uvjetom da R2 i R3 ne sadrže nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina i/ili neki drugi slobodni primarni ili sekundarni alifatski amino učinak ili bilo koji drugi slobodni hidroksi učinak.
Temeljna reakcija od dva koraka normalno se provodi kao postupak u jednoj posudi, u kojem, poželjno, u prvom koraku jedan od dva sastojka (III) ili (V) reagira sa ekvimolarnim količinama derivata ugljične kiseline opće formule (IV) u prikladnom otapalu pri nižoj temperaturi, onda se na kraju dodaju ekvimolarne količine drugog sastojka (II) ili (V) i reakcija se dovršava pri visokoj temperaturi. Reakcije sa bis-(triklormetil)-karbonatom je poželjno provoditi uz prisutstvo najmanje 2 ekvivalenta (temeljeno na bis-(triklormetil)-karbonatu) tercijarne baze, na primjer, trietilamin, N-etildiizopropilamin, piridin, 1,5-diaza-biciklo-[4.3.0]-non-5-en, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan ili 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]-undek-7-en. Korištena otapala, koja bi trebala biti bezvodna, mogu biti na primjer tetrahidrofuran, dioksan, dimetilformamid, dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, 1,3-dimetil-2-imidazolidinon ili acetonitril, dok ako se bis-(triklormetil)-karbonat koristi kao karbonilna komponenta bezvodni klorugljikovodici, na primjer diklormetan, 1,2dikloretan ili trikloretilene su poželjni. Temperature za prvi korak reakcije su između -30°C i +25°C, povoljno -5°C i +10°C, a za drugi korak između +15°C i temperature vrenja korištenog otapala, povoljno između +20°C i +70°C (vidi također: H. A. Staab i W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amidn (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Volume V, p. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer i R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, p. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara i H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983)); S.R. Sandler i W. Karo in "Organic Functional Group Preparations", Vol. II, S. 223-245, Academis Press, New York 1971).
(b) Kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) gdje X označava metilensku grupu i R1 do R3 su kako je već prethodno definirano, pod uvjetom da ove grupe ne sadrže nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatske amino učinke:
Spajanje karboksilne kiseline opće formule
[image] , (VI)
gdje su U, V, W, R2 i R3 kako je već prethodno definirano, sa piperidinom opće formule
[image] , (III)
gdje R1 ima značenje dano prethodno.
Spajanje je poželjno provesti koristeći postupke poznate u kemiji peptida (vidi npr. HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), na primjer koristeći karbodiimide kao na primjer dicikloheksilkarbodiimide (DCC), diizopropil karbodiimide (DIC) ili etil-(3dimetilaminopropil)-karbodiimide, O-(1Hbenzotriazol-1-il)- N,NN',N'-tetrametiluronium heksaflorfosfat (HBTU) ili tetraflorborat (TBTU) ili 1H-benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonium heksaflorfosfat (BOP). Dodajući 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) može se ubrzati reakcija. Spajanje se normalno provodi sa ekvimolarnim količinama tvari koje se spajaju kao i sa reagensima u otapalima kao što su diklormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil formamid (DMF), dimetil acetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili njihove smjese i pri temperaturama između -30 i +30°C, poželjno -20 i +25°C. Ako je nužno N-etil-diizopropilamin (DIEA) (Hünigova baza) se poželjno koristi kao dodatna pomoćna baza.
Takozvani bezvodni postupak se koristi kao naredna metoda spajanja za sintezu spojeva opće formule (I) (vidi također: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 5859; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, p. 21-27). Preferira se Vaughanova varijanta miješanog bezvodnog postupka (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), u kojem miješani se dobiju anhidridi karboksilne kiseline opće formule (VI) koja će biti spojena i monoizobutil karbonat, koristeći izobutil klorkarbonat u prisutstvu baza kao što su 4-metil-morfolin ili 4etilmorfolin. Pripravljanje ovog miješanog anhidrida i spajanje sa aminima se provodi postupkom „one-pot“, koristeći gore spomenuta otapala i pri temperaturama između -20 i +25°C, povoljnije 0°C i +25°C.
(c) Kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) gdje X označava metilensku grupu i R2 i R3 su kako je već prethodno definirano, pod uvjetom da ove grupe ne sadrže nikakvih slobodnih primarnih ili sekundarnih amina:
spajanje spoja opće formule
[image] , (VII)
gdje su U, V, W, R2 i R3 su kako je već prethodno definirano, pod uvjetom da R2 i R3 ne sadrže nikakvih slobodnih primarnih ili sekundarnih amina, i Nu označava odlazeću grupu, na primjer halogeni atom, kao atom klora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi grupu sa 1 do 10 atoma ugljika u alkilnom dijelu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu moguće mono-, di- ili trisupstituiranu sa atomima klora ili broma ili sa metil ili nitro grupama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, 1H-imidazol-1-il, a 1H-pirazol-1-il moguće supstituiran sa jednom ili dvije metilne grupe na ugljičnom kosturu, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il, vinil, propargil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, triklorfenil, pentaklorfenil, pentaflorfenil, piranil ili piridinil, dimetilaminiloksi, 2(1H)-oksopiridin-1-il-oksi, 2,5dioksopirolidin1-iloksi, fthalimidiloksi, 1H-benzo-triazol-1-iloksi ili azid grupu,
sa piperidinom opće formule
[image] , (III)
gdje je R1 kako je već prethodno definirano.
Reakcija se provodi pod SchottenBaumannovim ili Einhornovim uvjetima, tj. sastojci reagiraju u prisutnosti najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze pri temperaturama između -50°C i +120°C, poželjno -10°C i +30°C, i moguće u prisutnosti otapala. Pomoćne baze koje koristimo su poželjno alkali metali i alkalini zemljani metalni hidroksidi, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, karbonati alkali metala, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat, acetati alkali metala, npr. natrijev ili kalijev acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6trimetilpiridin, kinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, otapala koja koristimo mogu biti, na primjer, diklormetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil-pirolidon ili njihove smjese, ako se koriste alkali metali ili alkalini zemljani metalni hidroksidi, karbonati ili acetati alkali metala kao pomoćna baze, reakcijskoj smjesi se kao ko-otapalo može dodati i voda.
(d) Kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) kako je već prethodno definirano:
Spajanje karboksilne kiseline opće formule
[image] , (VIII)
gdje su sve grupe kako je već prethodno definirano, sa aminom opće formule HNR2R3, gdje su R2 i R3 kako je već prethodno definirano, pod uvjetom da ne sadrže nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatske amino učinke.
Spajanje se poželjno provodi koristeći postupke poznate u kemiji peptida (vidi npr. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), na primjer koristeći karbodiimide kao što su npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropil karbodiimid (DIC) ili etil-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid, O-(1H-benzotriazol-1-il)- N,N-N',N'-tetrametiluronium heksaflorfosfat (HBTU) ili tetraflorborat (TBTU) ili 1H-benzotriazol-1-il-oksi-tris-(dimetilamino)-fosfonium heksaflorfosfat (BOP). Dodajući 1-hidroksibenzotriazol (HOBt) ili 3-hidroksi-4-okso-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin (HOObt) može se ubrzati reakcija. Spajanje se normalno provodi sa ekvimolarnim količinama reakcijskih sastojaka kao i sa reagensom spajanja u otapalima kao što su diklormetan, tetrahidrofuran, acetonitril, dimetil formamid (DMF), dimetil acetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP) ili njihove smjese i pri temperaturi između -30 i +30°C, poželjno -20 i +25°C. Ako je potrebno, kao dodatnu pomoćnu bazu poželjno je koristiti N-etil-diizopropilamin (DIEA) (Hünigova baza).
Takozvani bezvodni postupak se koristi kao naredna metoda spajanja za sintezu spojeva opće formule (I) (vidi također: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, p. 5859; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", SpringerVerlag 1984, p. 2127). Preferira se Vaughanova varijanta miješanog bezvodnog postupka (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), u kojem miješani se dobiju anhidridi karboksilne kiseline opće formule (VI) koja će biti spojena i monoizobutil karbonat, koristeći izobutil klorkarbonat u prisutstvu baza kao što su 4-metil-morfolin ili 4-etilmorfolin. Pripravljanje ovog miješanog anhidrida i spajanje sa aminima se provodi postupkom „one-pot“, koristeći gore spomenuta otapala i pri temperaturama između -20 i +25°C, povoljnije 0°C i +25°C.
(e) Kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) gdje je R1 kako je već prethodno definirano, pod uvjetom da nema nikakvih slobodnih primarnih ili sekundarnih amina:
Spajanje spoja opće formule
[image] , (IX)
gdje su sve grupe kako je već prethodno definirano i Nu označava odlazeću grupu, na primjer halogeni atom, kao atom klora, broma ili joda, alkilsulfoniloksi grupu sa 1 do 10 atoma ugljika u alkilnom dijelu, fenilsulfoniloksi ili naftilsulfoniloksi grupu moguće mono-, di- ili trisupstituiranu sa atomima klora ili broma ili sa metil ili nitro grupama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, 1H-imidazol-1-il, a 1H-pirazol-1-il moguće supstituiran sa jednom ili dvije metilne grupe na ugljičnom kosturu, 1H-1,2,4-triazol-1-il, 1H-1,2,3-triazol-1-il, 1H-1,2,3,4-tetrazol-1-il, vinil, propargil, p-nitrofenil, 2,4-dinitrofenil, triklorfenil, pentaklorfenil, pentaflorfenil, piranil ili piridinil, dimetilaminiloksi, 2(1H)-oksopiridin-1-il-oksi, 2,5-dioksopirolidin-1-iloksi, fthalimidiloksi, 1H-benzo-triazol-1-iloksi ili azid grupu,
sa aminom opće formule HNR2R3, gdje su R2 i R3 kako je već prethodno definirano, pod uvjetom da ne sadrže nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatske amino učinke.
Reakcija se provodi pod Schotten-Baumannovim ili Einhornovim uvjetima, tj. sastojci reagiraju u prisutnosti najmanje jednog ekvivalenta pomoćne baze pri temperaturama između -50°C i +120°C, poželjno -10°C i +30°C, i moguće u prisutnosti otapala. Pomoćne baze koje koristimo su poželjno alkali metali i alkalini zemljani metalni hidroksidi, npr. natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili barijev hidroksid, karbonati alkali metala, npr. natrijev karbonat, kalijev karbonat ili cezijev karbonat, acetati alkali metala, npr. natrijev ili kalijev acetat, kao i tercijarni amini, npr. piridin, 2,4,6-trimetilpiridin, kinolin, trietilamin, N-etil-diizopropilamin, N-etil-dicikloheksilamin, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan ili 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, otapala koja koristimo mogu biti, na primjer, diklormetan, tetrahidrofuran, 1,4-dioksan, acetonitril, dimetil formamid, dimetil acetamid, N-metil-pirolidon ili njihove smjese, ako se koriste alkali metali ili alkalini zemljani metalni hidroksidi, karbonati ili acetati alkali metala kao pomoćna baze, reakcijskoj smjesi se kao ko-otapalo može dodati i voda.
Novi spoj opće formule (I) prema izumu sadrži jedan ili više kiralnih centara. Ako na primjer postoje dva kiralna centra spoj se može pojaviti u obliku dvaju pari dijastereomerskih antipoda. Izum pokriva individualne izomere kao i njihove smjese.
Dijastereomeri mogu biti razdvojeni na temelju svojih različitih fizikalno-kemijskih svojstava, npr. frakcijskom kristalizacijom iz odgovarajućih otapala, visokotlačnom tekućom ili kromatografijom na kolumni, koristeći kiralne ili poželjno ne-kiralne stacionarne faze.
Racemati pokriveni općom formulom (I) mogu biti razdvojeni na primjer pomoću HPLC na prikladnim kiralnim stacionarnim fazama (npr. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemati koji imaju bazične ili kielinske učinke također mogu biti razdijeljeni pomoću dijastereomerskih, optički aktivni soli koje se stvaraju reagirajući sa optički aktivnom kiselinom, na primjer (+) ili (-)-vinska kiselina, (+) ili (-)-diacetil vinska kiselina, (+) ili (-)-monometil tartarat ili (+) ili (-)-kamforosulfonska kiselina, ili sa optički aktivnom bazom, na primjer (R)-(+)-1-feniletilamin, (S)-(-)-1-feniletilamin ili (S)-brucin.
Prema konvencionalnoj metodi odvajanja izomera, racemati opće formule (I) reagira sa jednom od gore spomenutih optički aktivnih kiselina ili baza u u ekvimolarnim količinama u otapalu i njihove dobivene kristalne, dijastereomerne, optički aktivne soli se odvajaju koristeći njihovu različitu topivost. Reakcija se može provesti u bilo kojem tipu otapala, ako je ono dovoljno različito glede topivosti soli. Poželjno se koriste metanol, etanol ili njihova smjesa na primjer u omjeru volumena 50:50. Tada se svaka od optički aktivnih soli otopi u vodi, oprezno neutralizira sa bazom kao što su natrijev karbonat ili kalijev karbonat, ili sa prikladnom kiselinom, npr. razrijeđena hidroklorna kiselina ili vodena metansulfonska kiselina, i na ovaj se način dobije odgovarajući slobodni spoj u (+) ili (-) obliku.
(R) ili (S) enantiomeri sami ili smjesa dvaju optički aktivnih dijastereomerskih spojeva pokrivenih općem formulom (I) mogu se također dobiti ako se provede sinteza opisana gore sa prikladnim sastojcima reakcije u (R) ili (S) konfiguraciji.
Početni spojevi opće formule (III) mogu se dobiti, ako nije poznato iz literature ili ako nisu komercijalno dostupni, prema postupku opisanom u WO 98/11128 i DE 199 52 146. Početni spojevi opće formule (IV) komercijalno su dostupni. Spojevi opće formule (V) mogu se dobiti postupcima koji su poznati kemičaru koji se bavi peptidima od zaštićenih fenilalanina i amina opće formule HNR2R3.
Derivati fenilalanina potrebni kako bi se pripravila optički čist spoj opće formule (V) može se pripraviti iz spoja opće formule
[image] , (X)
gdje su U, V i W kako je već prethodno definirano i R označava ne razgranatu alkilnu grupu, poželjno metil ili etil grupu, cijepanjem racematima.
Cijepanje racematima može se provesti koristeći enzimatske postupke, pri čemu se transformira samo jedan enentiomer racemata i dobivena smjesa se onda razdvaja koristeći fizikalno-kemijske postupke, poželjno koristeći kromatografske postupke. Prikladan sistem enzima za ovaj korak sadrži enzim Alkalazu 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd). Spojevi opće formule (X) mogu tada biti pretvoreniu enantiomerski čiste spojeve opće formule (V) postupcima koji su poznati kemičaru koji se bavi peptidima.
Ako grupa X u spojevima opće formule (V) označava atom kisika, hidroksikarboksilna kiselina potrebna za sintezu, opće formule
[image] , (XI)
gdje su U, V i W kako je već prethodno definirano,
može biti pripravljena iz spojeva opće formule (X), pod uvjetom da R označava atom vodika.
Pod uvjetom da V ne označava amino ili metilamino grupu, spojevi opće formule (XI) mogu se dobiti dijazotizacijom spojeva opće formule (X) sa prikladnim diazotizacijskim reagensom, poželjno natrijevim nitritom u kiselom mediju. Ako se koriste enantiomerski čisti spojevi, dobiju se odgovarajući enantiomerski čisti hidroksikarboksilno kiselinski spojevi, i konfiguracija je zadržana tokom reakcije.
Još jedan postupak za dobivanje spojeva opće formule (XI) gdje su U, V i W kako je već prethodno definirano uključuje alkiliranje spoja
[image] , (XII)
sa odgovarajuće supstituiranim benzil kloridima, benzil bromidima ili benzil jodidima opće formule (XIII)
[image] , (XIII)
gdje su U, V i W kako je već prethodno definirano i X označava atom klora, broma ili joda, analogno postupcima poznatim u literaturi (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte and Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165-2167 [2000]).
Dijastereomerski produkti koji su dobiveni mogu tada biti razdvojeni fizikalno-kemijskim postupcima, poželjno koristeći postupke kromatografije. Hidrolitičko cjepanje kiralnih pomoćnika, spajanje sa aminima opće formule HNR2R3 i cjepanje penzil protektorne grupe također osigirava pristup enantiomerski čistim spojevima hidroksikarboksilne kiseline opće formule (V).
Početni spojevi opće formule (VI) dobivaju se na primjer reakcijom amina opće formule HNR2R3 sa 2-(alkoksikarbonilmetil)-3-aril-propanonskom kiselinom i zatim hidrolitičkim cjepanjem alkilne grupe. Tražena 2-(alkoksikarbonilmetil)-3-aril-propanonska kiselina može se pripraviti analogno postupcima poznatim iz literature (David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H. B. Ripin i Jason S. Tedrow, J. Org.Chem 64, 6411-6417 [1999]; Saul G. Cohen i Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495-3502 [1968]; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida i Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987]). Karboksilne kiseline opće formule (VIII) mogu se pripraviti iz opće dostupnih početnih materijala u skladu sa postupkom opisanim u WO 98/11128.
Ako imaju prikladne bazične učinke dobiveni spojevi opće formule (I) mogu biti pretvoreni, pogotovo za farmaceutsku primjenu, u svoje fiziološki prihvatljive soli sa anorganskim i organskim kiselinama. Prikladne kiseline uključuju na primjer hidroklornu kiselinu, hidrobromnu kiselinu, fosfornu kiselinu, nitritnu kiselinu, sulfurnu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etanesulfonsku kiselinu, benzensulfonsku kiselinu, ptoluensulfonsku kiselinu, octenu kiselinu, fumarinsku kiselinu, sukcinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, mandeličnu kiselinu, maloinsku kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu ili maleinsku kiselinu.
Štoviše, novi spojevi formule (I), ako imaju učinak karboksilne kiseline, mogu biti ako treba pretvorene u njihove dodatne soli sa anorganskim i organskim bazama u njihove fiziološki prihvatljive soli, posebno za farmaceutsku uporabu. Prikladne baze za ovo uključuju, na primjer, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, amonijak, cikloheksilamin, dicikloheksilamin, etanolamin, dietanolamin i trietanolamin.
Prikazani izum se odnosi na racemate ako spojevi opće formule (I) imaju samo jedan kiralni element. No, aplikacije također uključuje individualne dijasteremerske parove antipoda ili njihove smjese koje se dobiju ako postoji više nego jedan kiralni element u spojevima opće formule (I), kao i individualne optički aktivne enantiomere od kojih su gore spomenuti racemati sastavljeni.
Također uključeni u ovaj izum su spojevi prema izumu i njihove soli, u kojima je jedan ili više atoma vodika zamjenjeno deuterijem.
Novi spojevi opće formule (I) i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju vrijedna farmakološka svojstva, bazirana na njihovom svojstvu selektivnih CGPR-antagonista. Dalje se izum odnosi na farmaceutake pripravke koji sadrže ove spojeve, njihovu uporabu i pripravljanje.
Novi spojevi opće formule (I) i njihove fiziološki prihvatljive soli imaju svojstva CGPR-antagonista i pokazuju dobar afinitet u studijama vezanja za CGRP receptor. Spojevi pokazuju svojstva CGPR-antagonista u farmakološkim testnim sistemima koji će poslije biti opisani.
Provedeni su slijedeći pokusi kako bi se pokazao afinitet gore spomenutih spojeva za humane CGRO receptore i njihova antagonistička svojstva:
A. Studije vezanja sa SK-N-MC stanicama (eksprimiraju humani CGRP receptor)
_______________________________________________________________________________________________
SK-N-MC stanice su uzgojene u "Dulbeccovom modificiranom Eagle mediju". Medij je odstranjen iz konfluirajućih kultura. Stanice su dva puta isprane sa PBS puferom (Gibco 041-04190 M), odvojene dodatkom PBS pufera pomiješanog sa 0,02% EDTA-om, i izolirane centrifugiranjem. Nakon resuspenzije u 20 ml "Balanced Salts Solution" (engl. „otopini uravnoteženih soli“)[BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5,4, NaHCO3 16,2, MgSO4 0,8, NaHPO4 1,0, CaCl2 1,8, Dglucose 5,5, HEPES 30, pH 7,40] stanice su dva puta centrifugirane na 100 x g i resuspendirane u BSS. Nakon što je određen broj stanica, stanice su homogenizirane koristeći Ultra-Turrax i centifugirane 10 minuta pri 3000 x g. Supernatant se baci, a talog recentrifugira u Tris puferu (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7.40) obogaćenom sa 1% albuminom kravljeg seruma i 0,1% bacitracina, i resuspendiran (1 ml/ 1000000 stanica). Homogenizirani proizvod se zamrzne na -80°C. Pod ovim uvjetima preparati membrana su stabilni više od 6 tjedana.
Nakon otapanja, homogenizirani proizvod se razrijedi 1:10 sa puferom za analizu (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 7,40) i homogenizira 30 sekundi sa Ultra-Turraxom. 230 µl homogeniziranog proizvoda se inkubira 180 minuta na sobnoj temperaturi sa 50 pM 125I-iodotirosil-Calcitonin-Gen-Povezanim Peptidom (Amersham) i povećavajućim koncentracijama ispitivane tvari u ukupnom volumenu od 250 µl. Inkubacija se prekida brzom filtracijom kroz GF/B staklena vlakna obrađena polietileniminom (0,1%) koristeći ubirač stanica. Radioaktivnost vezana protein mjeri se gama brojačem. Ne specifično vezanje se definira kao vezana radioaktivnost u prisutnosti CGRP-alfa za vrijeme inkubacije.
Krivulje koncentracije i vezanja se analiziraju koristeći kompjuterski pomognutu nelinearnu usporedbu krivulja.
Spojevi spomenuti već prethodno pokazuju IC50 vrijednosti 10000 nM u opisanom testu.
B. CGRP antagonizam u SK-N-MC stanicama
________________________________________________________________________________________________
SK-N-MC stanice (1 milijon stanica) se isperu dva puta sa 250 µl pufera za inkubaciju (Hanksov HEPES, 1 mM 3-izobutil-1-metilksantin, 1% BSA, pH 7,4) i preinkubiraju 15 minuta pri 37°C.. Nakon dodatka CGRP (10 µl) kao agonista u rastućim koncentracijama (10-11 do 10-6 M), ili dodatno tvari u 3 do 4 različite koncentracije, smjesa se inkubira daljnjih 15 minuta.
Tada se ekstrahira intracelularni cAMP dodavanjem 20 µl 1M HCl i centrifugiranjem (2000 x g, 4°C, 15 minuta). Supernatant se smrzne u tekućem dušiku i pohrani na -20°C.
Sadržaj cAMPa u uzorcima se određuje pomoću radioimunoeseja (Messrs. Amersham) i pA2 vrijednosti tvari koje se ponašaju antagonistički određuju se grafički.
Spoj opće formule I pokazuje CGRP-antagonistička svojstva u in vitro opisanom modelu ispitivanja, u dozama između 1012 i 105 M.
U pogledu njihovih farmakoloških svojstava spojevi opće formule I i njihove soli sa fiziološki prihvatljivim kiselinama su stoga prikladne za akutno liječenje i profilaksu glavobolja, posebno migrene ili klaster glavobolja, glavobolja zbog napetosti te kroničnih glavobolja. Spojevi prema izumu su također pogodni za prevenciju migrene u prodromalnom stadiju ili za prevenciju i liječenje migrene koja se javlja prije ili za vrijeme menstruacije.
Štoviše, spojevi opće formule I također imaju pozitivan učinak na slijedeće bolesti: inzulin neovisni diabetes mellitus ("NIDDM"), kardiovaskularne bolesti, toleranciju morfina, proljeve uzrokovane toksinom klostridija, kožne bolesti, posebno toplinski i radijacijski uzrokovana oštećenja kože uključujući sunčane opekline, upalne bolesti, npr. upalne bolesti zglobova (artritis), neurogenu upalu sluznice usne šupljne, upalne bolesti pluća, alergijski rinitis, astmu, bolesti prećene pretjeranom vazodilatacijom i posljedičnom smanjenom opskrbom tkiva krvlju, npr. šok i sepsa ili eritem. Dodatno, spojevi prema izumu imaju opće učinak smanjenja boli, posebno u slučajevima neuropatske boli, kao na primjer u sindromu komplicirane regionalne boli (CRPS), u neuropatskoj boli u okviru sistemskih neurotoksičnih bolesti kao na primjer diabetes mellitus, i u boli uzrokovanoj upalnim procesom. CGRP-antagonisti prikazane primjene pozitivno utječu kao prevencija i akutno liječenje na simptome menopauzalnim valunga uzrokovane vazodilatacijom i simptome zbog povećanog protoka krvi kod žena sa estrogenskim deficitom te kod bolesnika sa karcinomom prostate koji su liječeni hormonskom terapijom, pri čemu se ovaj terapijski pristup razlikuje od hormonske nadomjesne terapije po tome što nema nuspojava.
Potrebna doza kako bi se postigao odgovarajući učinak je pogodno 0,0001 to 3 mg/kg tjelesne težine, povoljnije 0,01 do 1 mg/kg tjelesne težine, kada se daje intravenski ili potkožno i 0,01 do 10 mg/kg tjelesne težine, povoljnije 0,1 do 10 mg/kg tjelesne težine kada se daje pralno, nazalno ili inhalacijom, 1 do 3 x na dan u svakom slučaju.
Ako se terapija CGRP antagonistima i/ili inhibitorima oslobađanja daje kao dodatak konvencionalnoj hormonskoj nadomjesnoj terapiji, preporuča se da se smanje gore navedene doze, pa tada doza može biti od 1/5 najmanje doze spomenute gore do 1/1 najveće navedene doze.
Spojevi pripravljeni prema izumu mogu biti dani ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim aktivnim tvarima za liječenje migrene, intevenskim, subkutanim, intramuskularnim, intrarektalnim, intranazalnim putem, inhalacijom, transdermalno ili oralno, pri čemu su aerosolni oblici posebno pogodni za inhalaciju. Kombinacije se mogu davati simultano ili posebno.
Kategorije aktivnih tvari koje se mogu koristiti u kombinaciji uključuju npr. antiemetike, prokinetike, neuroleptike, antidepresive, antagoniste neurokinina, antikonvulzive, antagoniste histaminskih-H1 receptora, antimuskarinske tvari, -blokere, α-agoniste i α-antagoniste, ergot alkaloide, blage analgetike, ne-steroidne protu upalne lijekove, kortikosteroide, antagoniste kalcija, agoniste 5-HT1B/1D ili druge tvari protiv migrene, koje mogu biti oblikovane zajedno sa jednim ili više konvencionalno poznatih nosača i/ili razrjeđivača, npr. kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalična celuloza, magnezijev stearat, polivinil pirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilen glikol, propilen glikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao mast ili njezine prikladne smjese u konvencionalne galenske preparate kao što su obične ili obložene tablete, kapsule, prašci, suspenzije, otopine, doze aerosola ili čepići.
Druge tvari spomenute gore koje se mogu koristiti za kombinacije uključuju na primjer nesteroidne protu upalne lijekove aceklofenak, acemetacin, acetilsalicilnu kiselinu, azatioprin, diklofenak, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indometacin, ketoprofen, leflunomid, lornoksicam, mefenamičnu kiselinu, naproksen, fenilbutazon, piroksikam, sulfasalazin, zomepirak ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao i meloksikam i druge selektivne COX2-inhibitore, kao što su na primjer rofekoksib i celekoksib.
Također je moguće koristiti use ergotamin, dihidroergotamin, metoklopramid, domperidon, difenhidramin, ciklizin, prometazin, klorpromazin, vigabatrin, timolol, izometepten, pizotifen, botox, gabapentin, topiramat, riboflavin, montelukast, lizinopril, proklorperazin, deksametazon, flunarizin, dekstropropoksipen, meperidin, metoprolol, propranolol, nadolol, atenolol, klonidin, indoramin, karbamazepin, fenitoin, valproate, amitriptilin, lidokain ili diltiazem i druge 5-HT1B/1D-agoniste kao na primjer, almotriptan, avitriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan i zolmitriptan.
Preporučena doza ovih aktivnih tvari je 1/5 najniže peporučene doze do 1/1 normalno preporučene doze, tj. na primjer 20 do 100 mg sumatriptana.
Izum dalje govori o uporabi spojeva prema izumu kao vrijednih dodataka za proizvodnju i pročišćivanje (koristeći afinitetnu kromatografiju) antitijela kao i u RIA i ELISA analizama, nakon prikladnog radioaktivnog obilježavanja, sa na primjer tricijacijom prikladnih prekursora, na primjer sa katalitičkom hidrogenacijom sa tricijem ili zamjenjujući halogeni atom tricijem, i kao dijagnostički ili analitički dodatak neurotransmiterskim istraživanjima.
Eksperimentalni dio
Kao pravilo, IR, 1H-NMR i/ili spektar mase su dobiveni za pripravljene spojeve. Osim ako nije drugačije naznačeno, Rf vrijednosti su dobivene koristeći gotove silika-gel TLC pločice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, artikl no. 1.05714) bez zasićenja komorica. Rf vrijednosti dobivene pod imenom Alox dobivene su koristeći gotove aluminij oksid TLC pločice 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, artikl no. 1.05713) bez zasićenja komorica. Omjeri dani za razrjeđenja se odnose na jedinice po volumenu otapala o kojem se radi. Jedinice po volumenu dane za NH3 baziraju se na koncentriranoj otopini NH3 u vodi.
Osim ako nije drugačije naznačeno, kiseline, baze i solne otopine korištene za poticanje reakcijskih otopina vodene su otopine određenih koncentracija.
Za kromatografsko pročišćavanje koišten je silika-gel napravljen od Millipore (MATREXTM, 35-70 μm). Za kromatografsko pročišćavanje koristi se Alox (E. Merck, Darmstadt, standardizirani aluminij oksid 90, 63-200 µm, Artikl no. 1.01097.9050).
Osigurani HPLC podaci mjereni su koristeći parametre opisane dolje: Analitička kolumna: Zorbax kolumna (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3,5 µm; 4,6 x 75 mm; temperatura kolumne: 30°C; protok: 0,8 mL / min; injektirani volumen: 5 µL; detekcija pri 254 nm
Postupak A:
[image]
Kao pravilo, u pripremnim HPLC pročišćenjima koriste se isti gradijenti kao što su korišteni za dobivanje analitičkih HPLC podataka.
Produkti se skupljaju pod kontrolom mase i frakcije koje sadrže proizvod se skupljaju i suše u smrznutom stanju pod vakuumom.
Ako nije dana detaljna informacija o konfiguraciji, nije jasno je li to čisti enantiomer ili je li nastupila djelomična ili potpuna racemizacija.
Slijedeće kratice se koriste u opisu eksperimenata:
abs. apsolutan
Boc tert.-butoksikarbonil
CDI N,N'-karbonildiimidazol
CDT 1,1'-karbonildi-(1,2,4-triazol)
Cyc cikloheksan
DCM diklormetan
DMF N,N-dimetilformamid
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
semiconc. djelomično koncentriran
HCl hidroklorna kiselina
HOAc octena kiselina
HOBt 1-hidroksibenzotriazol-hidrat
i. vac. in vacuo (u vakuumu)
KOH kalijev hidroksid
conc. koncentriran
MeOH metanol
NaCl natrijev klorid
NaOH natrijev hidroksid
org. organski
PE eter petroleja
RT sobna temperatura (engl. room temperature)
TBTU 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij- tetraflorborat
TFA trifloroctena kiselina
THF tetrahidrofuran
Upute za pripravu amina koje koristimo (početni spojevi)
Primjer A1
2-metil-5-piperidin-4-il-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan (Primjeri 7.9 i 10.79)
[image]
A1a 2-(1-benzil-piperidin-4-il)-5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan
0,73 mL (12,7 mmol) octene kiseline dodano je otopini 2,38 mL (12,7 mmol) 1-benzil-piperidin-4-ona i 3,5 g (12,77 mmol) 2-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptana u 100 mL MeOH i reakcijska smjesa je miješana 3 sata na RT. 0,99 g (15,0 mmol) NaBH3CN dodano je u struji dušika i reakcijska smjesa je miješana preko noći na RT. Zakiseljena je sa 7 mL conc. HCl, miješana 1 sat na RT i evaporirana i.vac. Ostatak je pomiješan sa 200 mL otopine 15% K2CO3,ekstrahiran dva puta sa 200 mL DCM oba puta i pomiješane organske faze su osušene preko Na2SO4. Nakon što su eliminirani osušeni dio i otapalo, ostatak je pročišćen kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM do DCM/MeOH/NH3 10:85:5).
Proizvod: 2,1 g (58% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 286
Rf = 0,15 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
A1b 2-metil-5-piperidin-4-il-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptan
Otopina 2,1 g (7,36 mmol) 2-(1-benzil-piperidin-4-il)-5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptana u 100 mL MeOH skupa sa 500 mg 10% Pd/C i hidrogenirana na RT i 50 psi H2 na 3 sata. Katalizator je sukcijski filtriran i otapalo eliminirano i.vac. Produkt je korišten u daljnjim reakcijama bez da je pročišćen.
Proizvod: 1,4 g (97% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 196
Rf = 0,10 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 80:20:2)
Primjer A2
1-ciklopropilmetil-4-piperidin-4-il-piperazin (Primjer 10.4)
[image]
A2a tert. butil 4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilat
1,26 g (20,0 mmol) NaBH3CN doda se u 4 serije pri RT otopini 1,71 g (5,0 mmol) tert. butil 4- piperazin- 1-il-piperidin -1-karboksilata i 0,75 mL (10,0 mmol) ciklopropanekarbaldehida u 100 mL EtOH i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Smjesa se evaporira i.vac., ostatak se uzme u zasićenu otopinu NaHCO3, iscrpno se ekstrahira sa EtOAc i organska se faza posuši preko Na2SO4. Nakon što se eliminiraju osušena tvar i otapalo, ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:0.5).
Proizvod: 1,36 g (84% teoretskog)
EI: (M)+ = 323
A2b 1-ciklopropilmetil-4-piperidin-4-il-piperazin
5 mL TFA doda se otopini 1,36 g (4,2 mmol) tert. butil 4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilata u 30 mL DCM i reakcijska se smjesa miješa 4 sata pri RT. Reakcijska otopina se evaporira i.vac., a ostatak pomiješan sa dietil eterom pa se precipitat sukcijski filtrira i osuši. Proizvod se precipitira kao tris-trifloroctena sol.
Proizvod: 1,86 g (78% teoretskog)
EI: (M)+ = 223
Primjer A3
4-azetidin-1-il-piperidin (Primjer 10.15)
[image]
A3a 4-azetidin-1-il-1-benzil-piperidin
1,0 mL (17,49 mmol) octene kiseline doda se otopini 3,0 mL (16,45 mmol) 1-benzil-piperidin-4-ona i 1,0 g (17,51 mmol) azetidina u 100 mL DCM i reakcijska se smijesa miješa 1 sat pri RT. Unutar 1 sata doda se u 4 serije 6,0 g (39,55 mmol) NaBH(OAc)3
dok se hladi ledom i reakcijska se smijesa miješa preko noći pri RT. Doda se otopina 15% K2CO3 i miješanje se nastavi još jedan sat. Doda se 200 mL EtOAc, organska se faza odvoji i osuši preko MgSO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, gradient: DCM do MeOH/NH3 9:1).
Proizvod: 3,2 g (84% teoretskog)
EI: (M)+ = 230
Rf = 0,57 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A3b 4-azetidin-1-il-piperidin
Otopina 3,2 g (13,89 mmol) 4-azetidin-1-il-1-benzil-piperidina u 50 mL MeOH spoji se sa 500 mg 10% Pd/C i hidrogenizira 7,5 sati pri RT i 3 bara H2. Katalizator se sukcijski filtrira i otapalo eliminira i.vac. Proizvod se koristi u daljnjim reakcijama bez pročišćavanja.
Proizvod: 1,9 g (98% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 141
Rf = 0,19 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 70:25:5)
Primjer A4
1-azetidin-3-il-perhidro-azepin (Primjer 10.22)
[image]
A4a 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-perhidro-azepin
U atmosferi dušika 31,7 g (320 mmol) perhidro-azepina doda se otopini 31,7 g (100 mmol) 1,1-dibenzil-azetidin-3-il metansulfonata u 200 mL DMF i reakcijska se smijesa miješa 7 dana pri 50°C. Reakcijska otopina se pomiješa sa 1L vode, vodena faza se dva puta ekstrahira sa EtOAc, spojene organske faze se dva outa isperu i osuše preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, ostatak se dva puta pročisti kromatografijom (silika-gel, prva kolumna: DCM/MeOH/NH3 19:1:0.025 i druga kolumna: tert-butilmetileter).
Proizvod: 22,2 g (69% teoretskog)
Rf = 0,82 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 19:1:0.025)
A4b 1-azetidin-3-il-perhidro-azepin
5 g 10% Pd/C doda se otopini 22,0 g (68,6 mmol) 1-(1-benzhidril-azetidin-3-il)-perhidro-azepina u 400 mL MeOH i 69 mL 2 N HCl i reakcijska se smjesa hidrogenizira 3 sata pri 45°C dok se ne postigne teoretski prihvat H2. Poslije filtracije otapalo se eliminira i.vac. i proizvod, koji se dobije kao bis-hidroklorid, koristi se dalje bez pročišćivanja.
Proizvod: 15,5 g (100% teoretskog)
talište: 205-220°C
Rf = 0,08 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
Primjer A5
1-benzil-4-piperidin-4-il-piperazin (Primjer 10.24)
[image]
A5a tert. butil 4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilat
Otopina 66,7 mL (381 mmol) 1-benzil-piperazina i 75,8 g (380 mmol) tert. butil 4-okso-piperidin-1-karboksilata u 1 L THF namještena je na pH 5 sa glacijalnom octenom kiselinom i onda je dodano 100 g (448 mmol) NaBH(OAc)3 u seriji unutar 2 sata dok je hlađeno sa ledom te je reakcijska se smijesa miješana preko noći pri RT. Reakcijska smjesa je oprezno napravljena lužnatom sa otopinom 2,2 M K2CO3, miješana 1 sat, izdašno ekstrahirana sa EtOAc i spojene organske faze su osušene preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, ostatak je dalje korišten bez pročišćavanja.
Proizvod: 114 g (83% teoretskog)
ESI-MS: (M+Na)+ = 382
Rf = 0,74 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A5b 1-benzil-4-piperidin-4-il-piperazin
20 mL TFA doda se otopini 5 g (13,91 mmol) tert. butil 4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilata u 200 mL DCM i reakcijska se smijesa miješa preko noći pri RT. Reakcijska se smjesa evaporira i.vac., ostatak se pomiješa sa 200 mL 15% K2CO3 otopine, ekstrahira 3 puta sa 100 mL DCM i u svaki put se spojene organske faze osuše preko MgSO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, željeni je proizvod dobiven, koji se dalje koristi bez pročišćenja.
Proizvod: 2.9 g (80% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 260
Rf = 0,58 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 70:25:5)
Primjer A6
Dimetil-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilmetil)-amin (Primjer 10.25)
[image]
A6a 1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2,2,2-triflor-etanon
11,7 mL (23,4 mmol) 2 M dimetilamin otopine u THF doda se otopini 4,5 g (16,59 mmol) 3-(2,2,2-triflor-acetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-karbaldehid u 150 mL THF i otopina se namjesti na pH 5 pomoću ledene octene kiseline. Nakon 30 min doda se 4,62 g (21,79 mmol) NaBH(OAc)3 i reakcijska se smijesa miješa preko noći pri RT. Reakcijska se otopina oprezno pomiješa sa zasićenom otopinom NaHCO3, miješa 30 min, izdašno ekstrahira sa EtOAc, organske faze se razdvoje i osuše preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, željeni je proizvod dobiven, koji se dalje koristi bez pročišćenja.
Proizvod: 4,5 g (90% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 301
Rf = 0,76 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A6b dimetil-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilmetil)-amin
50 mL vode i 8,5 g (61,51 mmol) K2CO3 doda se otopini 4,5 g (14,98 mmol) 1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-2,2,2-triflor-etanona u 50 mL MeOH i reakcijska se smijesa miješa 72 sata pri RT. Reakcijska se smjesa evaporira i.vac., ostatak se pomiješa sa DCM, filtrira kako bi se odstranili netopivi sadržaji i evaporira i.vac. Dobiveni se proizvod dobije u obliku svijetlo smeđeg ulja.
Proizvod: 2,9 g (95% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 205
Rf = 0,39 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
Primjer A7
1-piperidin-4-il-4-(2,2,2-triflor-etil)-piperazin (Primjer 10.27)
[image]
A7a 1-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2,2,2-triflor-etanon
Otopina 8,21 mL (57,83 mmol) trifloroctenog anhidrida u 40 mL DCM dodano je kap po kap otopini, ohlađenoj na 0°C, od 15,0 g (57,83 mmol) 1-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazina i 20,1 mL (145 mmol) trietilamina u 200 DCM i reakcijska se smijesa miješa 5 sati pri RT. Doda se voda, organske se faze odvoje i osuše preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, sirov proizvod se dalje koristi bez pročišćenja.
Proizvod: 8,3 g (40% teoretskog)
EI: (M)+ = 205
Rf = 0,48 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
A7b 1-(1-benzil-piperidin-4-il)-4-(2,2,2-triflor-etil)-piperazin
0,53 g (14,07 mmol) NaBH4 doda se otopini 1,0 g (2,81 mmol) 1-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2,2,2-triflor-etanona u 9 mL 1,4-dioksana i 1 mL THF i onda je toj suspenziji dodana otopina od 1,08 mL (14,07 mmol) TFA u 10 mL 1,4-dioksane kap po kap unutar 10 min. Reakcijska otopina je protjecala 5 sati, nakon hlađenja je rastavljena sa vodom i evaporirana i.vac. Dobiveni ostata je pročišćen kromatografijom (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5).
Proizvod: 0,41 g (43% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 342
Rf = 0,45 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A7c 1-piperidin-4-il-4-(2,2,2-triflor-etil)-piperazin
50 mg 10% Pd/C doda se otopini 0,41 g (1,20 mmol) 1-(1-benzil-piperidin-4-il)-4-(2,2,2-triflor-etil)-piperazina u 30 mL MeOH i reakcijska se smjesa hidrogenira 2,5 sata pri RT i 3 bara H2. Kako bi se završila reakcija doda se vršak žličice Pd(OH)2 i hidrogenacija se nastavi daljnjih 1,5 sata. Nakon što se katalizato odstrani sukcijskom filtracijom otapalo se eliminira i dobije se željeni proizvod.
Proizvod: 0,28 g (94% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 252
Rf = 0,05 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
Primjer A8
Metil-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-amin (Primjer 10.32)
[image]
A8a (N,N-dimetil-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamid
Otopina 9,3 g (50 mmol) etil N-metilpiperidinil-4-acetata u 50 mL 40% vodene otopine metilamina miješa se 15 sati pri 80°C u bombastoj cjevčici. Otapalo se eliminira i.vac. i ostatak se otopi u EtOAc. Organska se faza osuši preko MgSO4 i otapalo se eliminira i.vac.
Proizvod: 4,7 g (55% teoretskog)
Rf = 0,53 (silika-gel, DCM/MeOH 21:1)
A8b metil-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-amin
3,1 g (20 mmol) N,N-dimetil-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida u 40 mL THF doda se kap po kap otopini 1,1 g (30 mmol) litij-aluminijevog hidrida u 50mL dietil etera. Mješavina je prokuhavana bez gubitka pare i onda miješana preko noći pri RT. Nakon dodatka vode, 6 N NaOH i još vode otopina se miješa 30 min. Nakon filtracije otapalo se eliminira i.vac. Ostatak se otopi u dietil eteru, osuši preko MgSO4 i otapalo se eliminira i.vac.
Proizvod: 2,5 g (80% teoretskog)
Rf = 0,29 (Alox, DCM/MeOH 21:1)
Primjer A9
Ciklopentil-metil-piperidin-4-il-amin (Primjer 10.41)
[image]
A9a (1-benzil-piperidin-4-il)-ciklopentil-metil-amin
6,0 mL (105 mmol) ledene octene kiseline doda se otopini 6,5 g (31,8 mmol) (1-benzil-piperidin-4-il)-metil-amina i 2,7 g (32,0 mmol) ciklopentanona u 200 mL THF i reakcijska se smjesa zagrije na to 55°C 10 min. Nakon hlađenja do 15°C doda se smjesi 10,6 g (50,0 mmol) NaBH(OAc)3 i miješa se daljnjih 5 sati pri RT. Oprezno se doda 100 mL vode, a pH je učinjen lužnatim koristeći Na2CO3, smjesa se izdašno ekstrahira sa dietil eterom, spojene organske faze se isperu vodom i evaporiraju i.vac. Nakon eliminiacije otapala ostatak je pročišćen kromatografijom (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.3).
Proizvod: 5,0 g (58% teoretskog)
EI: (M)+ = 272
Rf = 0,6 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.3)
A9b ciklopentil-metil-piperidin-4-il-amin
1.0 g 10% Pd/C dodani je otopini 5,0 g (18,35 mmol) (1-benzil-piperidin-4-il)-ciklopentil-metil-amina u 100 mL MeOH i reakcijska je smjesa hidrogenirana 3 sata pri RT i 5 bara H2. Nakon što je katalizator odstranjen sukcijskom filtracijom i otapalo je eliminirano, dobiven je željeni proizvod, koji se dalje koristi bez pročišćavanja.
Proizvod: 3,0 g (90% teoretskog)
Rf = 0,05 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.4)
Primjer A10
4-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-il)-piperidin (Primjer 10.46)
[image]
A10a 1-benzil-4-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-il)-piperidin
3-klor-propan-1-sulfonil klorid se doda kap po kap pri RT otopini 19,0 g (100 mmol) 1-benzil-piperidin-4-ilamina i 27,2 g (197 mmol) K2CO3 u 200 mL acetonitrila. Reakcijska je otopina ostavljena da stoji preko noći. Nakon filtracije otapalo je polako iskapano. Ostatak je stavljen u 120 mL EtOH i pomiješan sa 6.2 g (111 mmol) KOH. Smjesa je prokuhavana bez gubljenja pare 1 sat i nakon hlađenja zakiseljena sa HCl. Precipitat je sukcijski filtriran i osušen.
Proizvod: 15,4 g (46% teoretskog)
talište : 255-257°C
A10b 4-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-il)-piperidin
Analogno primjeru 17d proizvod se pripravlja iz 16,5 g (56,1 mmol) 1-benzil-4-(1,1-diokso-1λ6-izotiazolidin-2-il)-piperidina.
Proizvod: 8,5 g (74% teoretskog)
talište : 89-92°C
Rf = 0,13 (silika-gel, DCM/MeOH 8:2)
Primjer A11
tert-butil-piperidin-4-il-amin (Primjer 10.50)
[image]
A11a (1-benzil-piperidin-4-il)-tert-butil-amin
U atmosferi argona otopina 8,6 mL (78 mmol) TiCl4 u 100 mL toluena doda se kap po kap otopini, ohlađenoj na 0°C, 24,1 mL (130 mmol) 1-benzil-piperidin-4-ona i 55 mL (519 mmol) tert-butilamina u 200 mL toluena tako da unutrašnja temperatura ne prijeđe 15°C. Reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT, formirani precipitat se sukcijski filtrira i ostatna otopina nakon dodatka 65 mg platina-oksida se hidrogenizira dok se ne postigne teoretski prihvat H2. Nakon što je hidrogenacija završila, 160 mL otopine 2 N NaOH se doda suspenziji, filtrira se, organska faza se odvoji, vodena otopina se tri puta ekstrahira sa toluenom i spojene organske faze se osuše preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, proizvod se dalje koristi bez pročišćenja.
Proizvod: 13,9 g (43% teoretskog)
A11b tert-butil-piperidin-4-il-amin
1.5 g 10% Pd/C doda se otopini 13,9 g (56,0 mmol) (1-benzil-piperidin-4-il)-tert-butil-amina u 140 mL MeOH i reakcijska se smjesa hidrogenira pri RT dok se ne postigne teoretski prihvat H2 (2h). Nakon što je katalizator odstranjen sukcijskom filtracijom i otapalo je eliminirano, dobiven je željeni proizvod, koji se dalje koristi bez pročišćavanja.
Proizvod: 8,3 g (95% teoretskog)
Primjer A12
4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin (Primjer 10.58)
[image]
A12a tert. butil 4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilat
U atmosferi dušika 1,0 g (22,92 mmol) NaH (55% u mineralnom ulju) doda se serijski otopini 2,0 g (21,92 mmol) 2-metil-1H-imidazola u 20 mL DMF pri RT unutar 20 min i reakcijska se smjesa miješa 30 min pri toj temperaturi. Polako se dodaje otopina 4,0 g (14,32 mmol) tert. butil 4-metansulfoniloksi-piperidin-1-karboksilata u 50 mL DMF kap po kap i reakcijska se smjesa potom miješa 2,5 h pri 100°C. Smjesa se evaporira i.vac., ostatak se stavi u 150 mL DCM, organska se faza dva puta opere sa 50 mL vode i oba puta osuši preko MgSO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, proizvod se dalje koristi bez pročišćenja.
Proizvod: 0,65 g (17% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 266
Rf = 0,56 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A12b 4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin
Otopina 650 mg (2,45 mmol) tert. butil 4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilata otopi se u 10 mL 4 M HCl u 1,4-dioksanu i reakcijska se smjesa miješa 2 sata pri RT. Smjesa se evaporizira i.vac., ostatak se pomiješa sa diizopropileterom i malo izopropanola, precipitat se odvoji sukcijskom filtracijom i osuši u sušilici sa cirkulirajućim zrakom. Željeni se proizvod dobije u obliku dihidroklorida.
Proizvod: 430 mg (74% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 166
Rf = 0,54 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
Primjer A13
4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin (Primjer 10.61)
[image]
A13a tert. butil 4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilat
Pripravlja se analogno Primjeru A12a iz 2,2 g (22,20 mmol) 2,4-dimetil-1H-imidazola i 4,0 g (14,32 mmol) tert. butil 4-metansulfoniloksi-piperidin-1-karboksilata.
Proizvod: 0,45 g (11% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 280
Rf = 0,51 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A13b 4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin
Pripravlja se analogno Primjeru A12b iz 450 mg (1,61 mmol) tert. butil 4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilata. Željeni se proizvod dobije kao dihidroklorid.
Proizvod: 300 mg (74% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 180
Rf = 0,63 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
Primjer A14
piperazin-1-sulfonska kiselina-(1-metil-piperidin-4-il)-amid (Primjer 10.66)
[image]
A14a 4-benzil-piperazin-1- sulfonska kiselina -(1-metil-piperidin-4-il)-amid
1,89 g (11,0 mmol) 1,3,2-benzodioksatiol-2,2-dioksida doda se otopini 1,0 g (8,76 mmol) 1-metil-piperidin-4-ilamina i 1,25 mL (9,0 mmol) trietilamina u 50 mL DCM ohlađenu na 0°C, makne se kupka za hlađenje i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Smjesa se evaporira i.vac., ostatak se pomiješa sa dietil eterom/diizopropileterom, filtrira i sirovinski se proizvod osuši. U atmosferi duška ovaj se sirovinski proizvod (2,5 g) i 3,16 g (17,4 mmol) 1-benzil-piperazina otopi u 100 mL 1,4-dioksana i reakcijska se smijesa prokuhava bez gubljenja pare 2h. Smjesa se evaporira i.vac. i ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1).
Proizvod: 1,1 g (36% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 353
Rf = 0,50 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 80:20:1)
A14b piperazin-1-sulfonska kiselina-(1-metil-piperidin-4-il)-amid
500 mg 10% Pd/C doda se otopini 1,1 g (3,12 mmol) 4-benzil-piperazin-1-sulfonske kiseline-(1-metil-piperidin-4-il)-amida u 100 mL MeOH reakcijska se smjesa hidrogenira pri RT dok se ne postigne teoretski prihvat H2 (2,5h). Nakon što je katalizator odstranjen sukcijskom filtracijom i otapalo je eliminirano, dobiven je željeni proizvod, koji se dalje koristi bez pročišćavanja.
Proizvod: 0,82 g (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 263
Rf = 0,05 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
Primjer A15
etil 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilat
[image]
A15a 1-tert-butil, 3-etil 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1,3-dikarboksilat
Otopina 1,0 g (3,87 mmol) 1-tert-butil, 3-etil piperazin-1,3-dikarboksilata i 0,45 mL (3,87 mmol) 1-metil-piperidin-4-ona u 25 mL THF namještena je na pH od između 5 i 6 pomoću ledene octene kiseline i zatim je dodano u seriji 1,0 g (4,48 mmol) NaBH(OAc)3 i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Kako bi se završila reakcija dodano je još 1 mL (8,6 mmol) 1-metil-piperidin-4-ona i 0,2 g (0,9 mmol) NaBH(OAc)3 3 i reakcijska se smjesa miješa još 2 h pri RT. Višak NaBH(OAc)3 se uništi dodatkom malo vode, smjesa se zasiti sa K2CO3 i miješa. K2CO3 se filtrira, organske faze se evaporiziraju i pročiste kromatografijom (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Proizvod: 0,78 g (57% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf = 0,46 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A15b etil 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilat
2.0 mL TFA doda se otopini 0,78 g (2,20 mmol) 1-tert-butil, 3-etil 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1,3-dikarboksilata u 30 mL DCM dok se hladi ledom i reakcijska se smjesa miješa 3 h pri RT. Smjesa se evaporizira i.vac. i proizvod, koji se dobije kao sol tris-trifloracetata, dalje reagira bez bilo kakvih pročišćenja.
Proizvod: kvantitativan
EI: (M)+ = 255
Rf = 0,11 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
Primjer A16
etil 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilat
[image]
A16a 1-tert-butil, 3-etil 4-benzil-piperazin-1,3-dikarboksilat
Otopina 5,0 mL (42,10 mmol) benzilbromida u 50 mL THF dodana je kap po kap otopini 10,69 g (41,39 mmol) 1-tert-butil, 3-etil piperazin-1,3-dikarboksilata i 7,32 mL (42 mmol) etil diizopropilamina u 150 mL THF, i reakcijska se smjesa miješa 2 h pri RT i reakcijska se smijesa prokuhava bez gubljenja pare 3h. Kako bi se završila doda se daljnjih 0,5 mL (4,21 mmol) benzilbromida i reakcijska se smijesa prokuhava bez gubljenja pare daljnja 3h. Nakon hlađenja reakcijska otopina se filtrira, filtrat se evaporira i.vac. i ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, cyc/EtOAc 8:2).
Proizvod: 13,04 g (90% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 349
Rf = 0,51 (silika-gel, cyc/EtOAc 8:2)
A16b etil 1-benzil-piperazin-2-karboksilat
35 mL TFA se doda otopini 13,04 g (37,42 mmol) 1-tert-butil, 3-etil 4-benzil-piperazin-1,3-dikarboksilata u 200 mL DCM dok se hladi ledom i reakcijska se smjesa miješa 5 h pri RT. Smjesa se evaporizira i.vac. i proizvod, koji se dobije kao sol bis-trifloracetata, dalje reagira bez bilo kakvog pročišćavanja.
Proizvod: kvantitativan
ESI-MS: (M+H)+ = 249
A16c etil 1-benzil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilat
4.0 g (17.93 mmol) NaBH(OAc)3 se doda otopini 8.15 g (17.11 mmol) etil 1-benzil-piperazin-2-karboksilata (koristi se kao sol bis-trifloracetata) i 2.05 mL (17.22 mmol) 1-metil-piperidin-4-ona u 200 mL THF i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Smjesa se evaporizira i.vac. i ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, gradijent: EtOAc do EtOAc/MeOH/NH3 50:50:2).
Proizvod: 5.91 g (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 346
Rf = 0.53 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A16d etil 4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilat
0.5 g Pd(OH)2 se doda otopini 5.91 g (17.11 mmol) etil 1-benzil-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilata u 150 mL EtOH i reakcijska se smjesa hidrogenira 3,5 h pri RT i 3 bara H2. Nakon što je katalizator odstranjen sukcijskom filtracijom i otapalo je eliminirano, dobiven je željeni proizvod, koji se dalje koristi bez pročišćavanja.
Proizvod: 4.44 g (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
Rf = 0.24 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
Primjer A17
etil 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazin-2-karboksilat
[image]
A17a 1-tert-butil, 3-etil 4-metil-piperazin-1,3-dikarboksilat
Pri RT otopina 1.25 mL (19.90 mmol) jodometana u 20 mL THF polagano je dodana kap po kap otopini 5.04 g (19.51 mmol) 1-tert-butil, 3-etil piperazin-1,3-dikarboksilata i 3.4 mL (19.52 mmol) etildiizopropilamina u 100 mL THF, reakcijska se smjesa miješa 20 min i zatim zagrije do 60°C na 3 h. Kako bi se završila reakcija daljnjih 0.2 mL (3.18 mmol) jodometana se doda smjesi i zagrije do 75°C na još 3 h. Nakon hlađenja smjesa se filtrira kako bi se maknuli netopivi sastojci, filtrat se evaporira i.vac. i ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, EtOAc).
Proizvod: 4.2 g (79% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 273
Rf = 0.58 (silika-gel, EtOAc)
A17b etil 1-metil-piperazin-2-karboksilat
20 mL TFA se doda otopini 4.20 g (15.42 mmol) 1-tert-butil, 3-etil 4-metil-piperazin-1,3-dikarboksilata u 80 mL DCM dok se hladi ledom i reakcijska se smjesa miješa 1 h pri RT. Smjesa se evaporizira i.vac. i proizvod, koji se dobije kao sol bis-trifloracetata, dalje reagira bez bilo kakvog pročišćavanja.
Proizvod: kvantitativan
ESI-MS: (M+H)+ = 173
Rf = 0.16 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
A17c etil 4-(1-benzil-piperidin-4-il)-1-metil-piperazin-2-karboksilat
4.5 g (20.17 mmol) NaBH(OAc)3 se doda serijski otopini 6.17 g (15.41 mmol) etil 1-metil-piperazin-2-karboksilata (koristi se kao sol bis-trifloracetata) i 3.77 mL (19.93 mmol) 1-benzil-piperidin-4-ona u 80 mL THF i reakcijska se smjesa miješa 2 h pri RT. Višak NaBH(OAc)3 se uništi dodatkom amlo vode, smjesa se evaporizira i.vac. i ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, gradijent: EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1 do EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2).
Proizvod: kvantitativan
ESI-MS: (M+H)+ = 345
Rf = 0.41 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A17d etil 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazin-2-karboksilat
1 g 10% Pd/C se doda otopini sirovog proizvoda iz A17c u 200 mL EtOH i reakcijska se smjesa hidrogenira 17,5 h pri RT i 3 bara H2 . Nakon što je katalizator odstranjen sukcijskom filtracijom i otapalo je eliminirano, dobiven je željeni proizvod, koji se dalje koristi bez pročišćavanja.
Proizvod: 5.32 g (100% teoretskog, based on A17a)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
Rf = 0.1 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 50:50:5)
Primjer A18
etil 4-metil-1-piperidin-4-il-piperazin-2-karboksilat
[image]
A18a etil 1-benzil-4-metil-piperazin-2-karboksilat
Otopina 1.4 mL (22.29 mmol) jodometana u 50 mL THF se sporo kap po kap doda otopini 10.3 g (21.64 mmol) etil 1-benzil-piperazin-2-karboksilata (vidi Primjer A16b, koristi se kao sol bis-trifloracetata) i 12 mL (68.89 mmol) etildiizopropilamina u 200 mL THF i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Kako bi se završila reakcija daljnjih 0.2 mL (3.18 mmol) jodometana se doda smjesi i smjesa se miješa daljnja 2 h pri RT. Formirani precipitat se filtrira, filtrat se evaporira i.vac. i ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1).
Proizvod: 4.1 g (72% teoretskog)
ESI-MS: (M+Na)+ = 285
Rf = 0.83 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 90:10:1)
A18b etil 4-metil-piperazin-2-karboksilat
450 mg 10% Pd/C se doda otopini 4.1 g (15.63 mmol) etil 1-benzil-4-metil-piperazin-2-karboksilata u 100 mL EtOH i reakcijska se smjesa hidrogenira 11 h pri RT i 5 bara H2 . Kako bi se završila reakcija doda se 450 mg Pd(OH)2 i reakcijska se smjesa hidrogenira daljnjih 2,5h pri 50°C i 3 bara H2. Katalizator je odstranjen sukcijskom filtracijom, filtrat se evaporira i ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2).
Proizvod: 2.18 g (81% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 173
Rf = 0.56 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
A18c etil 1-(1-benzil-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-karboksilat
Otopina 1.58 g (9.17 mmol) etil 4-metil-piperazin-2-karboksilata i 1.68 mL (9.2 mmol) 1-benzil-piperidin-4-ona u 30 mL THF namješteno je na pH 5 sa ledenom octenom kiselinom i zatim je dodano serijski 2.2 g (9.86 mmol) NaBH(OAc)3 i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Višak NaBH(OAc)3 se uništi dodatkom malo vode i reakcijska smjesa osuši preko K2CO3. Supernatantna otopina je pretočena, evaporizirana i.vac. i ostatak je pročišćen kromatografijom (silika-gel, gradient: EtOAc to EtOAc/MeOH/NH3 90:9:1).
Proizvod: 0.71 g (22% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 346
Rf = 0.84 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 70:30:3)
A18d etil 4-metil-1-piperidin-4-il-piperazin-2-karboksilat
200 mg Pd(OH)2 se doda otopini 2.28 g (6.6 mmol) etil 1-(1-benzil-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-karboksilata u 100 mL EtOH i reakcijska se smjesa hidrogenira 9,5 sati pri RT i pri 3 bara H2. Kako bi se završila reakcija daljnjih 100 mg Pd(OH)2 se doda i reakcijska se smjesa hidrogenira daljnjih 6 sati. Katalizator se sukcijski filtrira, filtrat se evaporira i ostatak dalje reagira bez bilo kakvih pročišćenja.
Proizvod: 1.7 g (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
Rf = 0.21 (silika-gel, EtOAc/MeOH/NH3 60:40:4)
Primjer A19
tert-butil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetat
[image]
A19a tert. butil [4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acetat
100 g (709 mmol) K2CO3 se doda otopini 74 g (123 mmol) 1-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazina (koristi se kao sol tris-trifloracetata) u 1 L acetonitrila i suspenzija se miješa 10 min pri RT. Tada se doda 20 mL (133 mmol) tert. butil bromoacetata. Reakcijska se smjesa miješa 3 h pri RT i pomiješa sa MgSO4 kako bi se osušila. Netopivi sastojici se uklone filtracijom, otapalo se evaporizira i.vac., ostatak se pomiješa sa vodom, formirani precipitat se sukcijski filtrira i osuši pri 50°C u sušilici sa cirkulirajućim zrakom.
Proizvod: 30 g (65% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
Rf = 0.51 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
A19b tert. butil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetat
6 g 10% Pd/C se doda otopini 30 g (80.3 mmol) tert. butil [4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-acetata u 300 mL THFi reakcijska se smjesa hidrogenira pri 50°C i 3 bara H2 dok se ne postigne teoretski prihvat H2. Nakon što je katalizator odstranjen sukcijskom filtracijom i otapalo je eliminirano, dobiven je željeni proizvod, koji se dalje koristi bez pročišćavanja.
Proizvod: 22.3 g (98% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 284
Rf = 0.17 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
Primjer A20
etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetat
[image]
A20a tert. butil 4-(4-etoksikarbonilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilat
Otopina 1.42 mL (13.3 mmol) etil kloracetata u 10 mL acetonitrila dodana je otopini 4.0 g (13.08 mmol) tert. butil 4-piperazin-1-il-piperidin-1-karboksilata (korišten kao hidroklorid) i 6.54 mL (39.23 mmol) etildiizopropilamina u 50 mL acetonitrila, i ohlađena na 0°C. Nakon što je uklonjena kupka za hlađenje dodan je vršak žličice NaI i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Smjesa je pomiješana sa zasićenom otopinom NaHCO3, izdašno ekstrahirana sa DMC i organska je faza osušena preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo eliminirani, ostatak dalje reagira bez pročišćenja.
Proizvod: 4.25 g (91% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
Rf = 0.67 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
A20b etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetat
6 mL TFA se doda otopini 4.25 g (11.96 mmol) tert. butil 4-(4-etoksikarbonilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilata u 80 mL DCM, ohlađena na 0°C, i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Nakon što je smjesa evaporirana i.vac., ostatak je pomiješan sa tert-butilmetileterom, precipitat je sukcijski filtriran i proizvod, koji je dobiven kao sol tris-trifloracetata, osušen.
Proizvod: 6.7 g (94% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 256
Rf = 0.38 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
Primjer A21
etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetat
[image]
A21a tert. butil 1'-etoksikarbonilmetil-[4,4']bipiperidinil-1-karboksilat
Proizvod je dobiven analogno Primjeru A19a iz 8.40 g (31.1 mmol) tert. butil [4,4']bipiperidinil-1-karboksilata i 3.53 mL (31.1 mmol) etil bromoacetata.
Proizvod: 9.4 g (85% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 355
Rf = 0.64 (silika-gel, EtOAc/MeOH 9:1)
A21b etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetat
Proizvod je dobiven kao sol bis-trifloracetata analogno Primjeru 20b iz 7.50 g (21.2 mmol) tert. butil 1'-etoksikarbonilmetil-[4,4']bipiperidinil-1-karboksilata.
Proizvod: 10.1 g (99% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 255
Rf = 0.15 (silika-gel, DCM)
Primjer A22
etil (4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acetat
[image]
A22a tert. butil 4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilat
Otopina 66.7 mL (381 mmol) 1-benzilpiperazina i 75.6 g (380 mmol) tert. butil 4-okso-piperidin-1-karboksilata namještena ja na pH 5 sa ledenom octenom kiselinom. Dok je smjesa hlađena ledom, 100 g (380 mmol) NaBH(OAc)3 dodano je kroz 2 sata i smjesa je miješana preko noći pri RT. Reakcijska smjesa je zalužnjena sa otopinom K2CO3 (300 g/L), miješana 1 sat pri RT i ekstrahirana 3 puta sa EtOAc. Organske su faze osušene preko MgSO4, a otapalo eliminirano i.vac.
Proizvod: 114 g (83% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 369
Rf = 0.74 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22b 1-benzil-4-piperidin-4-il-piperazin
Proizvod je dobiven kao sol tris-trifloracetata analogno Primjeru 20b iz 40.0 g (111 mmol) tert. butil 4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-karboksilata.
Proizvod: 54.8 g (82% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 260
Rf = 0.18 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22c etil [4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetat
Proizvod je dobiven analogno Primjeru A19a iz 51.8 g (86 mmol) 1-benzil-4-piperidin-4-il-piperazina (korištenog kao sol tris-trifloracetata) i 10.3 mL (91 mmol) etil bromoacetata.
Proizvod: 25.3 g (85% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 346
Rf = 0.58 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
A22d etil (4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acetat
Proizvod je dobiven analogno Primjeru A19b iz 25.3 g (73.3 mmol) etil [4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetata. Proizvod sadrži 59% metil (4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-acetata.
Proizvod: 17.4 g (93% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 256 i za metil ester: (M+H)+ = 242
Rf = 0.15 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Primjer A23
1-(2,2,2-triflor-etil)-[4,4']bipiperidinil
[image]
A23a tert. butil 1'-(2,2,2-triflor-acetil)-[4,4']bipiperidinil-1-karboksilat
Proizvod je dobiven analogno Primjeru A7a iz 15.0 g (55.9 mmol) tert. butil [4,4']bipiperidinil-1-karboksilata.
Proizvod: 19.0 g (93% teoretskog)
ESI-MS: (M+Na)+ = 387
A23b tert. butil 1'-(2,2,2-triflor-etil)-[4,4']bipiperidinil-1-karboksilat
Proizvod je dobiven analogno Primjeru A7b iz 20.7 g (56.7 mmol) tert. butil 1'-(2,2,2-triflor-acetil)-[4,4']bipiperidinil-1-karboksilata.
Proizvod: 19.9 g (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 351
Rf = 0.78 (silika-gel, PE/EtOAc 1:1)
A23c 1-(2,2,2-triflor-etil)-[4,4']bipiperidinil
Proizvod je dobiven kao sol bis-trifloracetata analogno Primjeru A20b iz 21.4 g (61.1 mmol) tert. butil 1'-(2,2,2-triflor-etil)-[4,4']bipiperidinil-1-karboksilata.
Proizvod: 26.8 g (92% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 251
Rf = 0.17 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
Primjer A24
dimetil-[3-(4-piperazin-1-il-fenil)-propil]-amin
[image]
A24a 1-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-fenil]-etanon
Otopina 35.3 g (200 mmol) benzilpiperazina i 13.8 g (100 mmol) 4-floracetofenona u 34 mL (200 mmol) etildiizopropilamina prokuhavana je bez gubitka pare 2 dana. Nakon hlađenja ostatak je pomiješan sa tert-butilmetileterom, sukcijski filtriran i osušen na zraku. Proizvod dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 12.2 g (42% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 294
Rf = 0.53 (silika-gel, PE/EtOAc 3:2)
A24b 1-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-fenil]-3-dimetilamino-propan-1-on
1.40 g paraformaldehida se doda otopini 6.9 g (23.4 mmol) 1-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona i 2.90 g (35.1 mmol) dimetilamin hidroklorida u 100 mL EtOH i 10 mL conc. HCl. Reakcijska smjesa je prokuhavana bez gubitka pare 20 sati. Otapalo je evaporirano i.vac., a ostatak pomiješan sa acetonitrilom. Precipitat je sukcijski filtriran i osušen pri 30°C u sušilici sa cirkulirajućim zrakom.
Proizvod: 4.4 g (48% teoretskog, kao hidroklorid)
EI-MS: (M)+ = 351
Rf = 0.35 (silika-gel, DCM/EtOAc/cyc/MeOH/NH3 60:16:5:5:0.6)
A24c dimetil-[3-(4-piperazin-1-il-fenil)-propil]-amin
2 g 10% Pd/C se doda otopini 8.00 g (20.6 mmol) 1-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-fenil]-3-dimetilamino-propan-1-ona u 6.7 mL conc. HCl i 300 mL MeOH. Reakcijska smjesa se miješa 3 h pri 3 bara H2 i 50°C. Nakon filtracije filtrat se evaporizira do suhoće. Ostatak se pomiješa sa EtOH i EtOAc i miješa preko noći. Precipitat se sukcijski filt Proizvod: 5.7 g (86% teoretskog, kao bis-hidroklorid)
EI-MS: (M)+ = 247
Rf = 0.35 (DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
rira sa dušikom i osuši pri 20°C u sušilici sa cirkulirajućim zrakom.
Ostali amini korišteni u pripravljanju krajnjih spojeva su ili komercijalno dostupni ili pripravljeni postupcima poznatim iz literature.
Priprava krajnjih spojeva
Primjer 1
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
1a (4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-metanol
69.56 g (0.43 mol) CDI doda se otopini 93.4 g (0.39 mol) 4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzoične kiseline (kako je opisano u Arzneim.-Forsch. 1984, 34(11A), 1612-1624) u 1 L THF i smjesa se miješa 1 h pri 40°C. Reakcijska se smjesa tada oprezno doda otopini 51.4 g (1.36 mol) NaBH4 u 450 mL vode pri RT i u dušikovoj atmosferi i sa hlađenjem. Smjesa se miješa 2 h pri RT, pomiješa sa 500 mL vode i 300 mL semiconc. HCl, miješa daljnjih 1 sat i tada izdašno ekstrahira sa EtOAc. Spojene organske faze se osuše preko Na2SO4 i evaporiraju i.vac. Preostalo ulje se pomiješa sa 500 mL PE i miješa dok se hladi sa ledom. Precipitat se sukcijski filtrira, ispere sa PE i osuši. Dobije se 29.7 g željenog proizvoda.
Ishodna tekućina se ponovno evaporira, pomiješa sa PE i ohladi. Dobiveni precipitat se ponovno ispere sa PE i osuši. Dobije se daljnjih 21.8 g željenog proizvoda.
Proizvod: 51.5 g (59% teoretskog) bijele krutine
Rf = 0.73 (silika-gel: PE/EtOAc = 1:1)
1b 4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzaldehid
Smjesa 17.0 g (75.4 mmol) (4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-metanol, 100 g (1.15 mol) mangan dioksida i 300 mL DCM miješa se preko noći pri RT. Precipitat se sukcijski filtrira i otopina se evaporira i.vac. Željeni se proizvod dobije kao bijela krutina.
Proizvod: 16.0 g (95% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 224/226 (Cl)
1c dietil [2-((R)-4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-2-okso-etil]-fosfonat
Otopina 168.0 g (0.56 mol) (R)-4-benzil-3-(2-bromo-acetil)-oksazolidin-2-ona i 188.6 mL (1.1 mol) trietilfosfita miješa se 1,5 h pri 60°C, dok se stvoreni etilbromid odlije. Reakcijska smjesa se koncentrira evaporacijom i.vac. i preostali ostatak se pročisti kromatografijom na silika-gelu. Željeni se proizvod dobije u obliku žuto-smeđeg ulja.
Proizvod: 130 g (65 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 356
1d (R)-3-[(E)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-akriloil]-4-benzil-oksazolidin-2-on
U atmosferi dušika 3.93 g (90.0 mmol) NaH (55% u mineralnom ulju) doda se serijski otopini 31.98 g (90.0 mmol) dietil [2-((R)-4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-2-okso-etil]-fosfonata u 400 mL THF. Reakcijska smjesa se miješa 30 min pri Rti daljnjih 35 min pri 35°C. Nakon što prestane proizvodnja plina, 16.0 g (71.5 mmol) 4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzaldehid, otopljeno u 50 mL THF doda se kap po kap i miješa daljnjih 12 h pri RT. Reakcijska otopina se spoji sa zasićenom otopinom NH4Cl, smjesa se izdašno ekstrahira sa EtOAc i spojeni ekstrakti se osuše i evaporiraju i.vac. Preostali ostatak se pročisti kromatografijom na silika-gelu. Željeni se proizvod dobije u obliku žutog ulja.
Proizvod: 38.2 g (62% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 425/427 (Cl)
Rf = 0.55 (silika-gel: PE/EtOAc = 2:1)
1e (R)-3-[3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionil]-4-benzil-oksazolidin-2-on
Smjesa 23.7 g (55.8 mmol) (R)-3-[(E)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-akriloil]-4-benzil-oksazolidin-2-ona, 400 mL MeOH i 5.0 g Raneyevog nikla trese se 2 h pri RT i 3 bara H2 u Parrovom autoklavu. Katalizator je sukcijski filtriran i otapalo uklonjeno i.vac. Željeni se proizvod dobije u obliku žutog ulja.
Proizvod: 22.5 g (95% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 427/429 (Cl)
1f tert.-butil (S)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-((R)-4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-4-okso-butanoat
U atmosferi argona 63.24 mL (63.24 mmol) otopine natrijevog bis(trimetilsilil)-amida (1 M u THF) doda se kap po kap otopini 22.5 g (52.71 mmol) (R)-3-[3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionil]-4-benzil-oksazolidin-2-ona u 105 mL THF koja je bila ohlađena na –78°C i smjesa se miješa 2 h pri –78°C. 38.9 mL (263.5 mmol) tert.butil bromoacetata se doda reakcijskoj smjesi pri –78°C kap po kap, i ovo se miješa daljnjih 24 h pri –78°C i tada se zagrije na RT. Nakon dadatka 200 mL zasićene otopine NH4Cl smjesa se dva puta ekstrahira sa 300 mL EtOAc, spojene organske faze se osuše preko Na2SO4 i evaporiraju i.vac. Preostali ostatak se pročisti kromatografijom na silika-gelu. Željeni se proizvod dobije u obliku žutog ulja.
Proizvod: 15.6 g (55% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 541/543 (Cl)
Rf = 0.35 (silika-gel, PE/EtOAc = 8:2)
1g 4-tert.-butil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-sukcinat
11.75 ml (115.1 mmol) H2O2 (35% u vodi) doda se otopini 2.51 g (57.6 mmol) litijevog hidroksid hidrata u 150 mL vode. Smjesa se zatim kap po kap doda ledenoj otopini 15.6 g (28.8 mmol) tert.-butil (S)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-((R)-4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-4-okso-butanoata u 600 mL THF i reakcijska se smjesa miješa daljnja 2 sata dok se hladi ledom. 150 mL zasićene otopine natrijevog sulfita se doda reakcijskoj smjesi i zakiseli sa otopinom limunske kiseline. Org. faza se odijeli, osuši i evaporizira i.vac. Dobije se 15.6 g viskoznog žutog ulja.
Vodena se faza izdašno ekstrahira sa EtOAc, spojene organske faze se isperu vodom, osuše i evaporiziraju i.vac. Dobije se daljnjih 5.5 g žutog ulja.
Sirovi proizvod, koji još uvijek sadrži (R)-4-benzil-oksazolidin-2-on, dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 21.1 g sirovog proizvoda
ESI-MS: (M+H)+ = 380/382 (Cl)
1g tert. butil (S)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-okso-butanoat
Smjesa 15.4 g (40.3 mmol) 4-tert. butil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-sukcinata, 7.4 g (40.3 mmol) (1-metil-4-piperidin-4-il)-piperazina, 5.45 g (40.3 mmol) HOBt, 12.94 g (40.3 mmol) TBTU, 11.77 mL (85.0 mmol) trietilamina i 400 mL THF miješa se 12 h pri RT. Tada se smjesa evaporizira i preostali ostatak se raspodijeli između otopine EtOAc i NaHCO3. Org. faza se odijeli, osuši i evaporizira. Dobiveni ostatak se pročisti kromatografijom na aluminijevom oksidu. Željeni se proizvod dobije u obliku žutog ulja.
Proizvod: 11.0 g (50% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 547/549 (Cl)
Rf = 0.35 (Alox; EtOAc/CH2Cl2 = 6:4)
1h (S)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-okso-butanska kiselina
5.75 g (38.4 mmol) NaI, 3 mL anizola i 4.92 mL (38.4 mmol) trimetilsililklorida se doda otopini 7.0 g (12.8 mmol) tert. butil (S)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-okso-butanoata u 375 mL acetonitrila. Reakcijska smjesa se miješa 90 min pri 40°C, pomiješa sa daljnjih 5.75 g (38.4 mmol) NaI i 4.92 mL (38.4 mmol) trimetilsililklorida i miješa daljnja 2 h pri 40°C. Smjesa se evaporizira i.vac. i dalje reagira kao sirov proizvod.
1i (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Smjesa 6.3 g (12.8 mmol) (S)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-okso-butanske kiseline, 3.16 g (12.9 mmol) 3piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona, 4.66 g (14.5 mmol) TBTU, 1.96 g (14.5 mmol) HOBt, 9.45 mL (68 mmol) trietilamina i 300 mL DMF miješa se 12 h pri RT. Reakcijska smjesa se evaporizira i.vac., ostatak se raspodijeli između otopine EtOAc i NaHCO3. Org. faza se odijeli, osuši i evaporizira. Dobiveni ostatak se pročisti kromatografijom na silika-gelu. Dobiveno žuto ulje se triturira sa eterom i sukcijski filtrira. Željeni proizvod se dobije u obliku bijele krutine.
Proizvod: 3.8 g (39% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 718/20 (Cl)
Rf = 0.22 (silika-gel, EtOAc/MeOH/conc. aqueous NH3 = 70:30:3)
Primjer 2
2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
2a 2-klor-4-klormetil-6-triflormetil-fenilamin
0.94 mL (13.00 mmol) SOCl2 doda se pri RT otopini 1.00 g (4.43 mmol) (4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-metanola u 50 mL DCM i smjesa se miješa 3 h pri RT. Reakcijska se smjesa izlije na led, a vodena se faza izdašno ekstrahira sa DCM. Spojene organske faze se isperu sa ledenom otopinom NaHCO3, osuše preko Na2SO4, filtriraju kroz aktivni ugljen i evaporiraju i.vac. Sirov proizvod se koristi u narednim reakcijskim koracima bez daljnjeg pročišćavanja.
Proizvod: 1.08 g (kvantitativni proizvod)
EI-MS: M+ = 243/245/247 (Cl2)
Rf = 0.81 (silika-gel, PE/EtOAc = 2:1)
2b tert.butil 4-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butirat
193 mg (4.43 mmol) NaH (55% u mineralnom ulju) doda se serijski otopini 1.20 g (4.43 mmol) 1-tert.-butil-4-etil 3-etoksikarbonil-sukcinata u 50 mL abs. THF u atmosferi dušika i dok se hladi ledom reakcijska se smjesa miješa 1 h pri RT. 1.1 g (4.43 mmol) 2-klor-4-klormetil-6-triflormetil-fenilamina, otopljenog u 10 mL abs. THF, doda se smjesi kap po kap i miješa 16 h pri RT. Reakcijska se smjesa razrijedi s vodom i vodena se faza ekstrahira sa EtOAc. Org. faza se osuši preko MgSO4 i evaporizira i.vac. Sirov proizvod se koristi u narednom reakcijskom koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
Proizvod: 2.1 g (98% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 482/484 (Cl)
Rf = 0.48 (silika-gel, PE/EtOAc = 4:1)
2c 4-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanska kiselina
20 mL TFA doda se otopini 30.0 g (62.25 mmol) tert.butil 4-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanoata u 200 mL DCM dok se hladi ledom i smjesa se miješa 16 h pri RT. Reakcijska smjesa se evaporizira i ostatak se kristalizira iz PE. Precipitat se odfiltrira, ispere sa PE i osuši.
Proizvod: 23.6 g (89% proizvoda)
ESI-MS: (M-H)- = 424/426 (Cl)
2d dietil 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
3.2 mL (23.0 mmol) trietilamina doda se kap po kap otopini 8.00 g (19.0 mmol) 4-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-3,3-bis-etoksikarbonil-butanske kiseline, 4.39 g (19.0 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona, 6.00 g (18.0 mmol) TBTU and 2.75 g (18.0 mmol) HOBT u 100 mL THF i smjesa se miješa 16 h pri RT. Formirana krutina se odfiltrira, opere sa dietil eterom i osuši i.vac.
Proizvod: 10.45 g (87% teoretskog)
2e 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
3.13 g (78.25 mmol) NaOH, otopljeno u 300 mL vode, doda se otopini 10.00 g (15.65 mmol) dietil 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata u 600 mL EtOH i smjesa se prokuhava bez gubljenja pare 4 h. EtOH se evaporizira i.vac., reakcijska smjesa se zakiseli na pH 1 sa conc. HCl i 1 h pri RT. Formirani precipitat se odfiltrira, opere sa vodom i osuši i.vac.
Proizvod: 8.01 g (95% teoretskog)
2f 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
2.0 mL trietilamina se doda otopini 0.80 g (1.48 mmol) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline, 0.28 g (1.50 mmol) 1-metil-[4,4']bipiperidinila, 0.49 g (1.50 mmol) TBTU i 0.23 g (1.50 mmol) HOBT u 100 mL THF i smjesa se miješa 16 h pri RT. Reakcijska se smjesa evaporizira i.vac. ostatak se pomiješa sa zasićenom otopinom NaHCO3 i smjesa se izdašno ekstrahira sa EtOAc. Spojeni org. ekstrakti se osuše preko MgSO4 i evaporiraju i.vac. Ostatak se pročisti kromatografijom na kolumni (silika-gel, gradient : EtOAc/MeOH/ NH3 94/5/1 to 70/25/5).
Proizvod: 253 mg (24% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 703/705 (Cl)
Rf = 0.66 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70/15/15/2)
Primjer 3
2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 2f počevši sa 0.80 g (1.48 mmol) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 0.30 g (1.50 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Proizvod: 600 mg (57% teoretskog)
EI-MS: M+ = 703/705 (Cl)
Rf = 0.56 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Primjer 4
2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 2f počevši sa 0.80 g (1.48 mmol) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 0.27 g (1.50 mmol) [1,4']bipiperidinila.
Proizvod: 240 mg (24% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 689/691 (Cl)
Rf = 0.59 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Primjer 5
2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 2f počevši sa 0.80 g (1.48 mmol) of 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 0.24 g (1.48 mmol) 1-piridin-4-il-piperazina.
Proizvod: 500 mg (50% teoretskog)
EI-MS: M+ = 683/685 (Cl)
Rf = 0.35 (silika-gel, MeOH)
Primjer 6
2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
6a (1-benzil-piperidin-4-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-amin
Otopina 15.0 g (78.8 mmol) 1-benzil-piperidin-4-ilamina i 10 mL (78.8 mmol) 1-metil-piperidin-4-ona u 300 mL THF zakiseljena je sa HOAc do pH 5 i miješana 1h pri RT. Dodano je 19.0 g (90.0 mmol) NaBH(OAc)3 i smjesa je miješana 16 h. Smjesa je evaporizirana i.vac., ostatak je otopljen u MeOH i precipitiran dodatkom HCl u MeOH. Formirani precipitat se odfiltrira, ispere sa MeOH i osuši i.vac.
Proizvod: 21.8 g (70% teoretskog)
Rf = 0.30 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
6b (1-metil-piperidin-4-il)-piperidin-4-il-amin-trihidroklorid
Otopina 10.0 g (25.3 mmol) (1-benzil-piperidin-4-il)-(1-metil-piperidin-4-il)-amina u 120 mL MeOH doda se otopini 5 g 10% Pd/C u 80 mL vode i smjesa se hidrogenizira 2 h pri 50 °C i 3 bara H2. Reakcijska smjesa se filtrira i filtrat se evaporizira i.vac. Ostatak se pomiješa sa EtOH, formirani precipitat se odfiltrira, opere sa EtOH i eterom i osuši i.vac.
Proizvod: 7.75 g (kvantitativni proizvod)
6c 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Proizvod se dobije analogno Primjeru 2f počevši sa 0.80 g (1.48 mmol) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 0.24 g (1.48 mmol) (1-metil-piperidin-4-il)-piperidin-4-il-amin-trihidroklorida.
Proizvod: 300 mg (25% teoretskog)
EI-MS: M+ = 717/719 (Cl)
Rf = 0.20 (silika-gel, MeOH)
Primjer 6.1
[4-(1-{2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 16.4 iz 108 mg (0.20 mmol) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 51 mg (0.20 mmol) etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetata.
Proizvod: 16 mg (10% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 748/750(Cl)
Primjer 6.2
Metil (1'-{2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 16.5 iz 216 mg (0.4 mmol) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 102 mg (0.2 mmol) etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetata.
Proizvod: 22 mg (22% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 761/763(Cl)
Rf = 0.33 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 6.3
(1'-{2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 16.6 iz 201 mg (0.26 mmol) metil (1'-{2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetata.
Proizvod: 22 mg (22% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 761/763(Cl)
Rf = 0.21 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 7
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid
[image]
7a (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-N-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metil-2-fenil-etil)-N-metil-propionamid
Alkilacija se provodi u skladu sa općim postupkom kojeg je opisao A. G. Myers et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 3322-3327.) počevši sa 31.72 g (132 mmol) 2-amino-N-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metil-2-fenil-etil)-N-metil-acetamid-monohidrata i 33.8 g (138 mmol) 2-klor-4-klormetil-6-triflormetil-fenilamina. Sirov proizvod se pročisti kromatografijom na stupcu (silika-gel, DCM/ cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2).
Proizvod: 10.0 g (18% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 430/432 (Cl)
Rf = 0.48 (silika-gel, DCM/ cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
7b (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionska kiselina
Hidroliza se provodi u skladu sa općim postupkom kojeg je opisao A. G. Myers et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 3322-3327.) počevši sa 10.0 g (23.0 mmol) (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-N-((1S,2S)-2-hidroksi-1-metil-2-fenil-etil)-N-metil-propionamida. Sirov proizvod se u slijedećem koraku sinteze koristi bez daljnjeg pročišćivanja.
7c (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-tert.-butoksikarbonilamino-propionska kiselina
Otopina 3.71 g (35.0 mmol) NaHCO3 u 100 mL vode doda se otopini 6.5 g (23.0 mmol) (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionske kiseline u 140 mL THF. 15.28 g (70.0 mmol) Boc-anhidrida doda se smijesi i miješa 3 h pri RT. THF se evaporizira i.vac., vodena faza se ispere sa EtOAc i zakiseli sa 10% otopinom limunske kiseline. Vodena faza se izdašno ekstrahira se EtOAc, spojeni org. ekstrakti se osuše preko Na2SO4 i evaporiziraju i.vac. Sirov proizvod se u slijedećem koraku sinteze koristi bez daljnjeg pročišćivanja.
Proizvod: 2.00 g (15% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 381/383 (Cl)
7d tert.-butil [(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-karbaminat
1.53 mL (11.00 mmol) trietilamina se doda otopini 2.00 g (5.22 mmol) (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-tert.-butoksikarbonilamino-propionske kiseline, 0.99 g (5.30 mmol) [1,4']bipiperidinila, 1.77 g (5.50 mmol) TBTU i 0.74 g (5.50 mmol) HOBt u 150 mL THF i smjesa se miješa 16 h pri RT. Reakcijska smjesa se evaporizira i.vac., ostatak se pomijša sa zasićenom otopinom NaHCO3 i smjesa se izdašno ekstrahira sa EtOAc. Spojeni org. ekstrakti se osuše preko MgSO4 i evaporiziraju i.vac. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (aluminijev oksid (neutralan, activnost III), DCM/MeOH 99:1).
Proizvod: 500 mg (18% teoretskog)
7e (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-propan-1-one-dihidroklorid
5 mL HCl (12 M in EtOH) doda se pri RT otopini 500 mg (0.75 mmol) tert. butil [(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-karbaminata u 50 mL EtOH i smjesa se mijša 3 h i zatim se evaporira i.vac. Sirov proizvod se u slijedećem reakcijskom koraku koristi bez daljnjeg pročišćivanja.
Proizvod: 380 mg (kvantitativni proizvod)
7f 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid
180 mg (1.10 mmol) CDT doda se pri 0 °C otopini 380 mg (0.75 mmol) (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-propan-1-on-dihidroklorida u 50 mL DMF i 0.56 mL (4.00 mmol) trietilamina i smjesa se miješa 1,5 h pri 0 °C. Doda se 242 mg (0.99 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona i reakcijska smjesa se miješa 1,5 h pri 100 °C. DMF se evaporira i.vac. i ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2) praćenom sa HPLC.
Proizvod: 140 mg (20% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.58 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Primjer 7.1
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid
[image]
7.1a etil (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionat
Otopina 3.5 g (10.97 mmol) (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionske kiseline u 100 mL EtOH i 70 mL etanolnog HCl (11.5 M) miješa se preko noći pri RT. Smjesa se evaporizira i.vac., ostatak se stavi u 150 mL vode, pomiješa sa 30 mL 15% K2CO3 otopine, ekstrahira sa 150 mL EtOAc, organska faza se odvoji i osuši preko Na2SO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala dobije se željeni proizvod.
Proizvod: 3.5 g (92% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 311/313 (Cl)
7.1b etil (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
1.8 g (11.0 mmol) CDT doda se otopini 3.2 g (10.2 mmol) etil (R)-2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionata i 1.8 mL (10.3 mmol) etildiizopropilamina u 150 mL THF ohlađenog na 0°C i smjesa se miješa 45 min pri toj temperaturi i daljnjih 30 min nakon uklanjanja ledene kupke. Tada se doda 2.5 g (10.2 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona suspendiranog u 50 mL THF. Reakcijskoj otopini se doda 40 mL DMF i to se miješa 2 h pri 80°C. Evaporizira se i.vac., pomiješa sa 200 mL EtOAc i 200 mL 10% otopine limunske kiseline, organska se faza odvoji, ekstrahira sa 150 mL otopine NaHCO3 i osuši preko Na2SO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala dobije se željeni proizvod.
Proizvod: 5.9 g (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 582/584 (Cl)
Rf = 0.4 (silika-gel, EtOAc)
7.1c (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiselina
Suspenziji 6.0 g (10.31 mmol) etil (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionata u 50 mL THF doda se otopina 0.64 g (15 mmol) hidrata litijevog hidroksida u 100 mL vode. Suspenziji se doda daljnjih 100 mL vode i 100 mL THF, i nakon 5 min oblikuje se otopina. Miješa se 1 h pri RT, THf je uklonjen i.vac., razrijedi se sa 100 mL vode i dok se hladi ledom doda se 1 M HCl kap po kap dok se ne dobije kisela reakcija. Precipitirana tvar se filtrira, ispere vodom i osuši na zraku.
Proizvod: 5.5 g (96% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 554/556 (Cl)
7.1d 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid
241 mg (0.75 mmol) TBTU, 0.21 mL (1.5 mmol) trietilamina i 103 mg (0.8 mmol) dimetil-piperidin-4-il-amina se doda otopini 400 mg (0.72 mmol) (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline u 10 mL DMF i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Rekcijska se otopina izlije u 150 mL otopine 15% K2CO3, miješa 10 min pri RT, precipitirana tvar se sukcijski filtrira, ispere sa 30 mL vode i osuši preko noći na zraku. Sirov proizvod se suspendira u izopropanolu, miješa preko noći pri RT, sukcijski filtrira i osuši na 40°C.
Proizvod: 350 mg (73% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 664/666 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 6.0 min (postupak A)
Slijedeći spojevi su pripravljeni analogno iz (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Slijedeći spojevi su pripravljeni analogno iz (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i odgovarajuće količine amina, sirov proizvod se pročisti kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM to MeOH/NH3 9:1 unutar 45 min):
[image]
Slijedeći spojevi su pripravljeni analogno iz (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propion ske kiseline i odgovarajuće količine amina, dok se sirov proizvod se pročisti direktno pomoću HPLC:
[image]
Primjer 7.10
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid
[image]
Otopina 600 mg (0.72 mmol) benzil 4-[1-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-karboksilata (Primjer 7.4) i 200 mg Raneyevog nikla u 50 mL MeOH hidrogenirano je 12 h pri RT i 50 psi H2. Katalizator je odfiltriran, otapalo evaporizirano i.vac. i ostatak pročišćen pomoću HPLC.
Proizvod: 160 mg (32% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 705/707 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.5 min (postupak A)
Primjer 7.11
[1'-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-octena kiselina
[image]
Otopina 20.1 mg (0.47 mmol) hidrata litijevog hidroksida u 10 mL vode dodano je otopini 250 mg (0.32 mmol) etil [1'-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acetata (Primjer 7.5) u 5 mL THF i reakcijska smjesa je miješana 2 h pri RT. Dodano je 0,5 mL 1 M HCl, precipitirana tvar je odfiltrirana i osušena pri 50°C. Sirov proizvod se pročisti HPLCom.
Proizvod: 85 mg (35% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 6.2 min (postupak A)
Slijedeći Primjeri mogu biti analogno pripravljeni:
[image]
Primjer 8
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid
[image]
8a dietil 2-acetilamino-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-malonat
24.11 g (0.11 mol) dietil 2-acetilamino-malonata dodano je svježe pripremljenoj otopini 2.55 g (0.11 mol) natrija u 200 mL abs. EtOH u atmosferi dušika i smjesa je miješana 15 min pri RT. Otopina 27.00 g (0.11 mol) 2-klor-4-klormetil-6-triflormetil-fenilamina (Primjer 2a) u 100 mL 1,4-dioksana se brzo doda kap po kap i smjesa se miješa 4 h pri RT. Doda se 500 mL vode i smjesa se miješa daljnjih 16 h. Formirani precipitat se odfiltrira, ispere vodom i osuši i.vac.
Proizvod: 40.0 g (84% teoretskog)
Rf = 0.14 (silika-gel, PE/EtOAc = 2/1)
8b 2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionska kiselina-hidroklorid
50 mL conc. HCl dodano je otopini 40.0 g (94.16 mmol) dietil 2-acetilamino-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-malonata u 110 mL AcOH i 150 mL vode i reakcijska smjesa je grijana 4 h na 140°C. Formirani precipitat se odfiltrira i baci. Filtrat je evaporiziran i.vac., pomiješan sa 100 mL EtOH i osušen i.vac. Sirov proizvod se u slijedećem reakcijskom koraku koristi bez daljnjeg pročišćivanja.
Proizvod: 16 g (53% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 281/283 (Cl)
8c etil 2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionat
16 g (50.14 mmol) 2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionska kiselina-hidroklorida otopljeno je u 350 mL HCl (12 M EtOH) i miješa 5 h pri RT. Reakcijska smjesa je evaporizirana do 100 mL i.vac. i pomiješana sa 200 mL dietiletera. Formirani precipitat se odfiltrira, ispere sa dietileterom i osuši i.vac.
Proizvod: 12.2 g (70% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 311/313 (Cl)
8d etil 3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
4.15 g (23.04 mmol) CDT dodano je pri 0°C suspenziji 8.00 g (23.04 mmol) etil 2-amino-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-propionata i 16.0 mL (115.00 mmol) trietilamina u 100 mL DMF i reakcijska smjesa je miješana 1,5 h pri 0°C. Otopina 5.64 g (23.00 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona u 200 mL DMF je dodana i smjesa je grijana 2 h na 100°C. Reakcijska smjesa se ohladi na RT, razrijedi sa 1,5 L vode i miješa daljnjih 10 min. Formirani precipitat se odfiltrira, ispere vodom i osuši i.vac.
Proizvod: 13.0 g (97% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 582/584 (Cl)
8e 3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina
45 mL 1 M NaOH dodano je otopini 13.00 g (22.34 mmol) etil 3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionata u 100 mL EtOH i smjesa je miješana 16 h pri RT. EtOh je evaporiziran i.vac., dodano je 45 mL 1M HCl i smjesa je miješana 15 min. Formirani precipitat se odfiltrira, ispere vodom i osuši i.vac. na 75°C.
Proizvod: 10.5 g (85% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 552/554 (Cl)
8f 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid
0.69 mL (5.00 mmol) trietilamina dodano je otopini1.00 g (1.81 mmol) of 3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline, 0.34 g (1.81 mmol) [1,4']bipiperidinila i 0.64 g (2.00 mmol) TBTU u 150 mL THF i smjesa je miješana16 h pri RT. Reakcijska smjesa je evaporizirana i.vac., ostatak pomiješan sa zasićenom otopinom NaHCO3 i smjesa je izdašno ekstrahirana sa EtOAc. Spojeni org. ekstrakti se osuše preko MgSO4 i evaporiraju i.vac. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu (silika-gel, EtOAc/MeOH/ NH3 = 75:25:2.5).
Proizvod: 350 mg (28% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.58 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 = 70/15/15/2)
Primjer 9
(S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
9a etil 4-amino-3-triflormetil-benzoat
Otopina 150 g (0.66 mol) N-(4-cijano-2-triflormetil-fenil)-acetamida u 360 mL suhog EtOH i 540 mL 10 M etanolnog HCL grije se 2 h 45 min na 70°C u tlačnom aparatu. Nakon što se otopina ohladila formirani precipitat se sukcijski filtrira, ispere sa EtOH i filtrat se evaporira i.vac. Ostatak se pomiješa sa 300 mL vode i isto toliko EtOH, energično se protrese, sukcijski filtrira i ispere sa voda/EtOH 1:1. Sirov proizvod dalje reagira bez daljnjeg pročišćivanja.
Proizvod: 153 g (100% teoretskog)
Rf = 0.4 (silika-gel, PE/EtOAc 1:1)
9b 4-amino-3-triflormetil-benzoična kiselina
Pri RT otopina 153 g (0.66 mol) etil 4-amino-3-triflormetil-benzoata u 350 mL EtOH dodana je otopini 100 g (2.5 mol) NaOH u 250 mL vode i reakcijska je smjesa miješana 2 h pri 45°C. EtOH je uklonjen i.vac., preostala je vodena otopina zakiseljena sa conc. HCl, precipitirani proizvod je sukcijski filtriran, ispran vodom i osušen na zraku.
Proizvod: 129 g (96% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 204
9c 4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzoična kiselina
Otopina 6 mL (117 mmol) bromina u 50 mL octene kiseline sporo je dodano kap ppo kap otopini 21.0 g (102 mmol) 4-amino-3-triflormetil-benzoične kiseline u 250 mL octene kiseline i 2 h grijano na 60°C. Nakon hlađenja pomiješana je sa 1 L vode,a precipitat je sukcijski filtriran. Ostatak je otopljen u DCM, organska faza je alkalizirana sa otopinom NaOH, vodena faza je odijeljena i zakiseljena sa conc. HCl. Precipitat je sukcijski filtriran i osušen na 60°C.
Proizvod: 18 g (62% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 282/284 (Br)
Rf = 0.6 (silika-gel, PE/EtOAc/AcOH 50:50:1)
9d (4-amino-3-bromo-5-triflormetil-fenil)-metanol
12 g (74 mmol) CDI dodano je otopini 18 g (63.4 mmol) 4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzoična kiseline u 400 mL THF, miješano 1 h pri RT i grijano 1 h na 40°C. Aktivirana kiselina je tada kap po kap dodana otopini 8.0 g (212 mmol) NaBH4 u 200 mL vode, pri čemu temperatura ne bi trebala biti iznad 40°C. Reakcijska smjesa je miješana 2,5 h pri RT, pomiješana sa 300 mL semicinc. HCl, je miješana 1 h i izdašno ekstrahirana sa EtOAc. Organska faza je oprana sa otopinom K2CO3 i osušena preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo odstranjeni, ostatak je otopljen pri 50°C u izopropanolu; nakon hlađenja precipitat je sukcijski filtriran, stavljen u PE i ponovno sukcijski filtriran.
Proizvod: 12.5 g (73% teoretskog)
EI: (M)+ = 269/271 (Br)
Rf = 0.9 (silika-gel, MeOH)
9e 4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzaldehid
53 g (0.61 mol) MnO2 dodano je otopini12.5 g (46.3 mmol) (4-amino-3-bromo-5-triflormetil-fenil)-metanola u 150 mL DCM i reakcijska smjesaje miješana preko noći pri RT. MnO2 je sukcijski filtriran, ispran sa DCM, otapalo je odstranjeno i.vac. i ostatak je pomiješan sa PE. Precipitat je sukcijski filtriran, ispran sa malo PE i osušen.
Proizvod: 9.5 g (77% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 268/270 (Br)
Rf = 0.6 (silika-gel, PE/EtOAc 2:1)
9f 1-metil 2-[1-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-fenil)-meth-(E)-ilidene]-sukcinat
27.9 g (71.0 mmol) 1-metil 2-(trifenil-λ5-fosfaniliden)-sukcinata dodano je otopini 9.5 g (35.4 mmol) 4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzaldehida u 80 mL THF i reakcijska smjesa je grijana 120 h na 40°C. Precipitat je sukcijski filtriran, filtrat je evaporiran i.vac., ostatak je pomiješan sa vodom i EtOAc, organska je faza odvojena, isprana 3 puta sa vodom i tri puta ekstrahirana sa otopinom 5% K2CO3. Vodena je faza zakiseljena sa conc. HCl, formirani precipitat je odijeljen, ispran sa vodom i osušen na 60°C.
Proizvod: 5.9 g (44% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 382/384 (Br)
9g 1-metil (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-sukcinat
U atmosferi argona 130 mg (+)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzol (ciklooktadien)rodium(I)tetraflorborata dodano je otopini 5.9 g (15.44 mmol) 1-metil 2-[1-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-fenil)-met-(E)-ilidene]-sukcinata u 50 mL MeOH bez plina i 5.9 mL trietilamina i reakcijska je smjesa hidrogenizirana 4 h pri 50 psi H2. Tada je reakcijska otopina evaporizirana i.vac., ostatak je otopljen u 100 mL EtOAc, dva puta ispran sa 2 M HCl i izdašno ekstrahiran sa otopinom 5% K2CO3. Vodena je faza zakiseljena sa conc. HCl, izdašno ekstrahirana sa EtOAc i organska je faza osušena preko Na2SO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala dobije se željeni proizvod.
Proizvod: 5.8 g (98% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 382/384 (Br)
9h metil (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoat
3.70 g (15.1 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona dodano je otopini 5.80 g (15.1 mmol) 1-metil (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-sukcinata, 4.98 g (15.1 mmol) TBTU, 2.04 g (15.1 mmol) HOBt i 4.87 mL (35 mmol) trietilamina u 200 mL THF i reakcijska je smjesa miješana preko noći pri RT. Reakcijska je otopina evaporirana i.vac., pomiješana sa EtOAc i 20% otopinom limunske kiseline, organska je faza odvojena, isprana sa zasićenom otopinom NaHCO3 i osušena preko Na2SO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala dobije se željeni proizvod.
Proizvod: 9.2 g (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 611/613 (Br)
9i (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoična kiselina
Otopina 1.04 g (24.30 mmol) hidrata litijevog hidroksida u 30 mL vode dodano je pri RT otopini 9.2 g (15.05 mmol) metil (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoata u 70 mL THF i reakcijska je smjesa miješana 3 h pri RT. THF je odstranjen i.vac., vodena je otopina zakiseljena sa conc. HCl, izdašno ekstrahirana sa EtOAc, organska je faza odvojena i osušena preko Na2SO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala dobije se željeni proizvod.
Proizvod: 7.8 g (87% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 597/599 (Br)
Analogno slijedu opisanom od 9f do 9i, bilo je moguće dobiti 1-metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-sukcinat i (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoičnu kiselinu iz 4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzaldehida (vidi Primjer 1b).
9k (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
154 mg (0.84 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina dodano je otopini 500 mg (0.84 mmol) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline, 289 mg (0.9 mmol) TBTU, 122 mg (0.9 mmol) HOBt i 0.35 mL (2.5 mmol) trietilamina u 40 mL THF i 5 mL DMF i reakcijska smjesa je miješana preko noći pri RT. Reakcijska je otopina evaporirana i.vac., pomiješana sa EtOAc i zasićenom otopinom NaHCO3, organska je faza odvojena i osušena preko Na2SO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala ostatak je pročišćen kromatografijom (silika-gel, gradient: DCM to MeOH/NH3 95:5).
Proizvod: 423 mg (66% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 762/764 (Br)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.9 min (postupak A)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz, u svakom slučaju, 500 mg (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoične kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Slijedeći Primjeri mogu biti pripravljeni analogno:
[image]
Primjer 9.10
(S)-2-(4-amino-3-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
100 mg 10% Pd/C dodano je otopini 150 mg (0.2 mmol) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona u 20 mL MeOH i reakcijska smjesa je hirdogenizirana 3 h pri 50 psi H2 i pri RT. Katalizator je sukcijski filtriran, otapalo evaporizirano i.vac., ostatak je pomiješan sa otopinom 5% K2CO3 i EtOAc, organska je faza odvojena i evaporirana i.vac. Ostatak je trituriran sa diizopropileterom i sukcijski filtriran.
Proizvod: 134 mg (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 684
Vrijeme retencije (HPLC): 5.5 min (postupak A)
Primjer 10
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
80.3 mg (0.25 mmol) TBTU, 0.21 mL (1.2 mmol) etildiizopropilamina i 38.5 mg (0.3 mmol) dimetil-piperidin-4-il-amina dodano je otopini 130 mg (0.24 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline u 10 mL DMF i reakcijska smjesa je miješana preko noći pri RT. Reakcijska se otopina izlije u 80 mL otopine 15% K2CO3, miješa 10 min pri RT, precipitirana tvar se sukcijski filtrira, ispere sa 5 mL vode i osuši na zraku preko vikenda. Proizvod se pročisti kromatografijom koristeći HPLC.
Proizvod: 82 mg (53% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 663/665 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 6.1 min (postupak A)
Slijedeći su spojevi analogno pripravljeni:
[image]
[image] [image]
Primjer 10.26
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-dimetilaminometil-fenil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
80 mg (0.25 mmol) TBTU i 87 µL (0.5 mmol) etildiizopropilamina dodano je otopini 130 mg (0.24 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline u 2 mL DMF i smjesa je miješana 30 min pri RT. Tada je dodano 80 mg (0.31 mmol) dimetil-(4-piperidin-4-il-benzil)-amina (korišten kao hidroklorid) i reakcijska smjesa je miješana preko noći pri RT. Reakcijska otopina je filtrirana kroz injekcijski filter i pročišćena direktno kromatografijom koristeći HPLC.
Proizvod: 80 mg (45% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 753/755 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 6.6 min (postupak A)
Slijedeći su spojevi analogno pripravljeni iz, u svakom slučaju, 130 mg (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i odgovarajuće količine amina (sa 1,07 eq. etildiizopropilamina u slučaju slobodnih amina i dodatne količine baza koja je potrebna kada se koriste soli amina):
[image]
[image]
Primjer 10.34
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-piperidin-1-il-butan-1,4-dion
[image]
62 mg (0.19 mmol) TBTU i 34 µL (0.2 mmol) etildiizopropilamina dodano je otopini 100 mg (0.18 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline u 2 mL DMF i ovo je miješano 30 min pri RT. Tada je dodano 24 µL (0.24 mmol) piperidina i reakcijska smjesa je miješana 64 h pri RT. Reakcijska otopina se pročisti direktno kromatografijom koristeći HPLC.
Proizvod: 54 mg (48% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 620/622 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 8.4 min (postupak A)
Slijedeći su spojevi analogno pripravljeni iz, u svakom slučaju, 100 mg (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image] [image]
Primjer 10.57
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Otopina 300 mg (0.54 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 190 mg (0.59 mmol) TBTU u 0.4 mL (2.27 mmol) etildiizopropilamina i 15 mL DMF se miješa 1 h pri RT. Tada se doda 160 mg (0.64 mmol) 5,6,7,8-tetrahidro-4H-tiazolo [4,5-d]azepin-2-ilamina (korišten kao hidrobromid) i reakcijska se otopina miješa daljnja 3 h pri RT. Reakcijska smjesa se izlije u 50 mL otopine 15% K2CO3, precipitirani prizvod se sukcijski filtrira i pročisti kromatografijom (silika-gel, gradient: DCM do DCM/MeOH/NH3 10:9:1).
Proizvod: 100 mg (26% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 6.1 min (postupak A)
Slijedeći su spojevi analogno pripravljeni iz, u svakom slučaju, 300 mg (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i odgovarajuće količine amina (korištenih kao slobodni amini ili amin-hidroklorid):
[image]
[image]
Spojevi iz Primjera 10.64 i 10.65 mogu oba biti izolirani iz reakcijske smjese ako je korišteni 3-piperazin-1-il-1-aza-biciklo[2.2.2]oktan bio kontaminiran sa piperazinom.
Primjer 10.66
4-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperazin-1-sulfonska kiselina (1-metil-piperidin-4-il)-amid
[image]
Otopina 500 mg (0.90 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 320 mg (1.00 mmol) TBTU u 0.2 mL (1.14 mmol) etildiizopropilamina i 50 mL THF miješana je 1 h pri RT. Tada je dodano 270 mg (1.03 mmol) piperazin-1-sulfonska kiselina-(1-metil-piperidin-4-il)-amida i 5 mL DMF. Reakcijska smjesa je miješana preko noći pri RT. Reakcijska smjesa je razrijeđena sa 50 mL EtOAc, ekstrahirana sa 30 mL 15% otopine K2CO3 i organska je faza osušena preko Na2SO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala ostatak je pročišćen kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM to DCM/MeOH/NH3 10:9:1).
Proizvod: 170 mg (24% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 797/799 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 6.4 min (postupak A)
Primjer 10.67
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-(5-amino-pentil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid
[image]
61 mg (0.3 mmol) tert-butil (5-amino-pentil)-karbaminata dodano je otopini 260 mg (0.47 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 161 mg (0.50 mmol) TBTU u 0.43 mL (2.50 mmol) etildiizopropilamina i 10 mL DMF i reakcijska je smjesa miješana preko noći pri RT. Dodano je 80 mL 15% otopine K2CO3, dobivena smjesa je miješana 10 min, precipitirana tvar je sukcijski filtrirana; tada je isprana sa vodom i osušena na zraku. Sirov proizvod je otopljen u 20 mL DCM, pomiješan sa 2 mL TFA i miješan je 2 h pri RT. Reakcijska smjesa je neutralizirana sa otopinom 15% K2CO3, organska je faza odvojena i evaporirana. Tako dobiven sirov proizvod direktno je pročišćen sa HPLCom.
Proizvod: 110 mg (37% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 637/639 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 6.0 min (postupak A)
Slijedeći spoj je analogno pripravljen iz 260 mg (0.47 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 142 mg (0.6 mmol) tert. butil (2-aminometil-benzil)-karbaminata:
[image]
Primjer 10.69
1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-karboksilna kiselina
[image]
2 mg (0.05 mmol) hidrata litijevog hidroksida, otopljenog u malo vode, dodano je otopini 15 mg (0.02 mmol) metil 1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-karboksilata (Primjer 10.48) u 5 mL THF i reakcijska se smjesa miješana 3 h pri RT. Otapalo se eliminira i.vac., ostatak se stavi u vodu i acetonitril i liofilizira.
Proizvod: 14 mg (96% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 664/666 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 7.2 min (postupak A)
Slijedeći spoj je analogno pripravljen iz 20 mg (0.03 mmol) metil (1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-acetata (Primjer 10.43):
[image]
Primjer 10.71
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
850 mg (2.4 mmol) 8-metil-3-piperazin-1-il-8-aza-biciklo[3.2.1]octan dodano je otopini 1.04 g (1.88 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline, 642 mg (2.0 mmol) TBTU i 1.64 mL (9.6 mmol) etildiizopropilamina u 20 mL DMF i reakcijska smjesa miješana je preko noći pri RT. Reakcijska otopina se pomiješa sa otopinom 15% K2CO3, miješa se 10 min pri RT, precipitirana tvar se sukcijski filtrira, ispere sa 50 mL vode i osuši na zraku i pročisti kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM do DCM/MeOH/NH3 10:85:5).
Proizvod: 1.07 g (77% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 744/746 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.4 min (postupak A)
Primjer 10.72
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion
[image]
10.72a benzil 4-(1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-karboksilat
241 mg (0.75 mmol) TBTU, 0.62 mL (3.6 mmol) etildiizopropilamina i 215 mg (0.71 mmol) benzil 4-piperidin-4-il-piperazin-1-karboksilata dodano je otopini 390 mg (0.71 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline u 10 mL DMF i reakcijska je smjesa miješana preko noći pri RT. Reakcijska otopina se izlije u 80 mL 15% otopine K2CO3, miješa 10 min pri RT, precipitirana tvar se sukcijski filtrira, ispere sa 5 mL vode i osuši na zraku preko vikenda.
Proizvod: 580 mg (98% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 838/840 (Cl)
10.72b (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion
100 mg Raneyevog nikla dodano je otopini 250 mg (0.30 mmol) benzil 4-(1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-karboksilata u 30 mL MeOH i reakcijska se smjesa miješa 5 h pri RT i 50 psi H2. Kako bi se završila reakcija još se 100 mg Raneyevog nikla doda i smjesa se miješa daljnjih 10 h pri RT. Katalizator se sukcijski filtrira, otapalo se eliminira i.vac. i ostatak se pročisti HPLCom.
Proizvod: 88 mg (42% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.6 min (postupak A)
Primjer 10.73
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
400 mg (1.25 mmol) TBTU i 0.65 mL (3.73 mmol) etildiizopropilamina dodano je otopini 650 mg (1.18 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline u 20 mL DMF i ovo se miješa 30 min pri RT. Tada se doda 340 mg (1.52 mmol) 4-(1H-imidazol-4-il)-piperidina (korišten kao bis-hidroklorid) i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Evaporizira se, pomiješa sa 30 mL 15%otopine K2CO3, ekstrahira dva puta, oba puta sa 15 mL DCMa i organska se faza osuši sa MgSO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, gradient: DCM to DCM/MeOH/NH3 20:75:5).
Proizvod: 460 mg (57% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 686/688 (Cl)
Rf = 0.35 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Primjer 10.74
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-triflor-acetil)-fenil]-piperazin-1-il}-butan-1,4-dion
[image]
10.74a tert. butil 4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-karboksilat
Boc-anhidrida se doda serijski suspenziji 10.0 g (36 mmol) 4-(4-bromo-fenil)-piperazina (korišten kao hidroklorid) i 15 mL (108 mmol) trietilamina u 150 mL THF i reakcijska se smjesa grije 3 h na 60°C. Nakon hlađenja izlije se u vodu, precipitat se ekstrahira sa EtOAc, organska faza se ispere vodom i osuši preko Na2SO4. Nakon uklanjanja osušene tvari i otapala, dobije se željeni proizvod.
Proizvod: 12.0 g (98% teoretskog)
Rf = 0.6 (silika-gel, cyc/EtOAc 2:1)
10.74b tert. butil 4-[4-(2,2,2-triflor-acetil)-fenil]-piperazin-1-karboksilat
U atmosferi dušika otopina 1.02 g (3.0 mmol) tert. butil 4-(4-bromo-fenil)-piperazin-1-karboksilata u 20 mL THF sporo je kap po kap dodana otopini 2.06 mL (3.3 mmol) n-butillitija (1.6 M in n-heksane) u 40 mL suhog THF ohlađenog na -78°C i ovo je onda miješano 15 min na toj temperaturi. Tada je sporo kap po kap dodana otopina 0.43 mL (3.0 mmol) N,N-dietil-2,2,2-trifloracetamida u 10 mL THF. Kada je sve dodavanje gotovo, reakcijska se smjesa stavi na 2 h na -78°C, zatim se izlije u 100 mL vode, dva puta ekstrahira sa 50 mL EtOAc oba puta, organska se faza sukcijski filtrira kroz Na2SO4, evaporizira i.vac. i pročisti kromatografijom (silika-gel, cyc/EtOAc 3:1).
Proizvod: 267 mg (25% teoretskog)
EI: (M)+ = 358
Rf = 0.37 (silika-gel, cyc/EtOAc 3:1)
10.74c 2,2,2-triflor-1-(4-piperazin-1-il-fenil)-etanon
2.0 mL TFA dodano je otopini 267 mg (0.75 mmol) tert. butil 4-[4-(2,2,2-triflor-acetil)-fenil]-piperazin-1-karboksilata u 30 mL DCM ohlađenog na 0°C i reakcijska se smjesa miješa 24 h, dok se zagrijava na RT. Evaporira se i.vac.; sirov proizvod dalje reagira bez pročišćavanja.
ESI-MS: (M+H)+ = 259
10.74d (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-triflor-acetil)-fenil]-piperazin-1-il}-butan-1,4-dion
Sirov proizvod dobiven u 10.74c doda se otopini 234 mg (0.42 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline, 136 mg (0.42 mmol) TBTU, 57 mg (0.42 mmol) HOBt i 0.14 mL (1.0 mmol) trietilamina u 20 mL THF i 2 mL DMF i reakcijska se smjesa miješa 2h pri RT. Reakcijska se otopina pomiješa sa poluzasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira sa 30 mL EtOAc. Organska se faza sukcijski filtrira kroz Na2SO4, filtrat se evaporizira i.vac. i ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, EtOAc/MeOH 95:5).
Proizvod: 246 mg (73% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 793/795 (Cl)
Rf = 0.27 (silika-gel, EtOAc)
Primjer 10.75
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
10.75a metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoat
Otopina 3.0 g (8.83 mmol) 1-metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-sukcinata i 3.05 g (9.5 mmol) TBTU, 1.28 g (9.47 mmol) HOBt u 1.7 mL (9.76 mmol) etildiizopropilamina i 100 mL DMF miješa se 1 h pri RT. Tada se doda 2.2 g (9.51 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona i reakcijska se otopina miješa preko noći pri RT. Reakcijska smjesa se evaporizira i.vac., ostatak se stavi u DCM, ispere sa 10% otopinom limunske kiseline i 15% otopinom K2CO3 i osuši preko Na2SO4. Osušena tvar se ukloni filtriranjem kroz aktivni ugljen; nakon uklanjanja otapala dobije se željeni proizvod.
Proizvod: 4.8 g (98% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 553/555 (Cl)
Rf = 0.71 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.75b (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Otopina 558 mg (13.02 mmol) hidrata litijevog hidroksida u 12 mL vode doda se otopini 4.8 g (8.68 mmol) metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoata u 28 mL THF i reakcijska se otopina miješa 7 h pri RT. Evaporira se i.vac., pomiješa sa 100 mL vode, zakiseli sa 1 M HCl i formirani precipitat se sukcijski filtrira. Ostatak se otopi u EtOAc, ekstrahira sa 15% otopinom K2CO3 i vodena se faza ponovno zakiseli sa 1 M HCl. Formirani precipitat se sukcijski filtrira i osuši.
Proizvod: 4.2 g (90% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 539/541 (Cl)
Rf = 0.09 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.75c (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Sirov proizvod se dobije analogno 10.75a iz 500 mg (0.93 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 180 mg (0.98 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina. Nakon što je učinjeno kako je opisano, pročišćen je prvo kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM to DCM/MeOH/NH3 70:27:3), a onda HPLCom.
Proizvod: 120 mg (18% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 704/706 (Cl)
Rf = 0.43 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.6 min (postupak A)
Primjer 10.76
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
10.76a metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoat
Željeni proizvod se dobije analogno 10.75a iz 3.0 g (8.31 mmol) 1-metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-sukcinata i 3.55 g (9.45 mmol) 5-fenil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-1,2,4-triazol-3-ona.
Proizvod: 2.5 g (50% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 566/568 (Cl)
Rf = 0.67 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.76b (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Željeni proizvod se dobije analogno 10.75b iz 2.5 g (4.42 mmol) metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanoata.
Proizvod: 2.5 g (50% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 552/554 (Cl)
Rf = 0.14 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.76c (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Sirov proizvod se dobije analogno 10.75a iz 500 mg (0.91 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 180 mg (0.98 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina. Nakon što je učinjeno kako je opisano, pročišćen je kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM to DCM/MeOH/NH3 70:27:3).
Proizvod: 350 mg (54% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 717/719 (Cl)
Rf = 0.44 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.6 min (postupak A)
Primjer 10.77
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
10.77a metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoat
Željeni proizvod se dobije analogno 10.75a iz 3.0 g (8.31 mmol) 1-metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-sukcinata i 2.55 g (9.40 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-2-ona.
Proizvod: 5.2 g (100% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 590/592 (Cl)
Rf = 0.66 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.77b (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Željeni proizvod se dobije analogno 10.75b iz 5.2 g (8.81 mmol) metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoata.
Proizvod: 2.75 g (54% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 576/578 (Cl)
Rf = 0.09 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.77c (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Sirov proizvod se dobije analogno 10.75a iz 500 mg (0.87 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 170 mg (0.93 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina. Nakon što je učinjeno kako je opisano, ostatak se pomiješa sa diizopropileterom i obradi u ultrazvučnoj kupki, proizvod se sukcijski filtrira i osuši.
Proizvod: 520 mg (81% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 741/743 (Cl)
Rf = 0.40 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Vrijeme retencije (HPLC): 4.5 min (postupak A)
Primjer 10.78
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
10.78a metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoat
Željeni proizvod se dobije analogno 10.75a iz 3.0 g (8.31 mmol) 1-metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-sukcinata i 3.34 g (9.51 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-tieno[3,4-d]pirimidin-2-ona.
Proizvod: 2.2 g (45% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 559/561 (Cl)
Rf = 0.56 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.78b (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Željeni proizvod se dobije analogno 10.75b iz 2.2 g (3.94 mmol) metil (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoata.
Proizvod: 1.10 g (51% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 545/547 (Cl)
Rf = 0.24 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
10.78c (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Sirov proizvod se dobije analogno 10.75a iz 500 mg (0.92 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 180 mg (0.98 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina. Nakon što je učinjeno kako je opisano, pročišćen je kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM to DCM/MeOH/NH3 70:27:3).
Proizvod: 100 mg (81% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 710/712 (Cl)
Rf = 0.43 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.5 min (postupak A)
Primjer 10.79
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 10.26 iz 100 mg (0.18 mmol) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 39.1 mg (0.2 mmol) 2-metil-5-piperidin-4-il-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]heptana koristeći trietilamin kao bazu.
Proizvod: 83 mg (63% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 730/732 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.6 min (postupak A)
Slijedeći spojevi mogu biti pripravljeni analogno opisanim postupcima:
[image]
Primjer 11
(S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
11a 4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzaldehid
Otopina 5 g (19.67 mmol) 4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzonitrila u 30 mL mravlje kiseline protresa se u 10 jednakih uzoraka u kontejnerima pod tlakom 20 h pri 110°C. Individualni uzorci se spoje, filtriraju, isperu mravljomkiselinom i evaporiziraju i.vac. Ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, PE/EtOAc 9:1).
Proizvod: 3.8 g (75% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 256
11b 1-metil 2-[1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-met-(E)-iliden]-sukcinat
12.79 g (32.6 mmol) 1-metil 2-(trifenil-λ5-fosfaniliden)- sukcinata doda se otopini 4.2 g (16.33 mmol) 4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzaldehida u 80 mL THF i reakcijska se smjesa grije 120 h na 40°C. Evaporira se i.vac., ostatak se pomiješa sa vodom i EtOAc, organska se faza odvoji, ispere vodom i ekstrahira tri puta, svaki put sa 80 mL 5% otopine K2CO3. Spojene vodene faze se zakisele sa conc. HCl, uljnati precipitat se ekstrahira dva puta, oba puta sa 100 mL EtOAc i osuši preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni, dobiven je željeni proizvod.
Proizvod: 5.9 g (97% teoretskog)
EI: (M)+ = 371
11c 1-metil (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-sukcinat
Pripremljen analogno Primjeru 9g iz 5.9 g 1-metil 2-[1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-meth-(E)-ilidene]-sukcinata.
Proizvod: 5.9 g (97% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 374
11d metil (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoat
Pripremljen analogno Primjeru 9h iz 4.40 g (11.79 mmol) 1-metil (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-sukcinata i 2.89 g (11.78 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona.
Proizvod: 6.75 g (95% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 601
Rf = 0.13 (silika-gel, PE/EtOAc 1:1)
11e (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Otopina 0.72 g (16.75 mmol) hidrata litijevog hidroksida u 30 mL vode doda se otopini 6.7 g (11.16 mmol) metil (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoata u 50 mL THF pri RT i reakcijska se smjesa miješa 5 h pri RT. THF je odstranjen i.vac., vodena otopina je ohlađena na 10°C i namještena na pH 1 pomoću conc. HCl, za vrijeme čega je proizvod precipitiran. Zatim se sukcijski filtrira i osuši na 65°C. Suha tvar se pomiješa sa 300 mL diizopropiletera, miješa preko noći, sukcijski filtrira, ispere sa diizopropileterom i osuši.
Proizvod: 5.6 g (86% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 587
11f (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
197 mg (1.0 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-perhidro-1,4-diazepina doda se otopini 400 mg (0.68 mmol) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline, 241 mg (0.75 mmol) TBTU i 0.25 mL (1.8 mmol) trietilamina u 5 mL DMF i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Reakcijska se otopina sporo ulije u 150 mL 15% otopine K2CO3, precipitirani proizvod se sukcijski filtrira i osuši na zraku. Sirov proizvod se pročisti kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM to MeOH/NH3 95:5).
Proizvod: 400 mg (77% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 767
Rf = 0.2 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 85:15:1.5)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.6 min (postupak A)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz, u svakom slučaju, 400 mg (Primjer 11.7: 387 mg) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Primjer 11.7 dalje reagira bez pročišćavanja.
Primjer 11.8
(S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion
[image]
Otopina 560 mg (0.64 mmol) benzil 4-(1-{(S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-karboksilata (sirov proizvod iz Primjera 11.7) u 50 mL MeOH pomiješan je sa 200 mg 10% Pd/C i reakcijska je smjesa hidrogenizirana 3 h pri RT i 3 bara H2. Katalizator je sukcijski filtriran, otopina evaporizirana i.vac. i ostatak je pročišćen kromatografijom (silika-gel, gradient: DCM to DCM/MeOH/NH3 10:85:5).
Proizvod: 230 mg (49% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 738
Rf = 0.27 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 50:50:5)
Slijedeći spojevi mogu biti pripravljeni analogno:
[image]
Primjer 12
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
[image]
12a (4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-metanol
U atmosferi dušika 1.06 g (28 mmol) NaBH4 doda se serijski otopini 7.2 g (28.0 mmol) 4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzaldehid (Primjer 11a) u 100 mL MeOH i reakcijska se smjesa miješa 2 h pri RT. Reakcijska se otopina zakiseli sa 1 M HCl, evaporira i.vac., ostatak se pomiješa sa 150 mL vode i 150 mL EtOAc, organska se faza odvoji i osuši preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, PE/EtOAc 9:1).
Proizvod: 5.1 g (70% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 258
Rf = 0.15 (silika-gel, PE/EtOAc 9:1)
12b 4-klormetil-2,6-bis-triflormetil-fenilamin
4.35 mL (60 mmol) tionil klorida doda se otopini 5.1 g (19.68 mmol) (4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-metanol u 80 mL DCM pri RT i reakcijska se smjesa miješa 3 h pri RT. Reakcijska se otopina izlije u led i ledeno hladnu otopinu NaHCO3, organska se faza odvoji i osuši preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni ostatak dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 5.4 g (99% teoretskog)
Rf = 0.55 (silika-gel, PE/EtOAc 4:1)
12c dietil 2-acetilamino-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-malonat
U atmosferi dušika 4.34 g (20.0 mmol) dietil 2-acetilamino-malonata doda se otopini natrijevog etoksida (pripravljenog reakcijom 0.46 g (20.0 mmol) natrija sa EtOH) u 50 mL suhog EtOH i reakcijska se smjesa miješa 15 min pri RT. Otopina 5.4 g (19.45 mmol) 4-klormetil-2,6-bis-triflormetil-fenilamina u 100 mL 1,4-dioksana doda se kap po kap unutar 5 min, reakcijska se otopina miješa daljnja 4 sata pri RT, pomiješa sa 1 L vode i miješa preko noći. Formirani precipitat se odfiltrira, ispere vodom i osuši na zraku.
Proizvod: 5.2 g (57% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 459
Rf = 0.65 (silika-gel, PE/EtOAc 2:1)
12d monoetil 2-acetilamino-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-malonat
2.0 mL 6 M NaOH otopine doda se otopini 5.1 g (11.13 mmol) dietil 2-acetilamino-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-malonata u 80 mL suhog EtOH i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Evaporira se i.vac., ostatak se pomiješa sa 150 mL vode, zakiseli sa 1 M HCl, vodena se faza ekstrahira sa 150 mL ETOAc, a organska se faza osuši preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni ostatak dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 4.3 g (90% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 431
Rf = 0.1 (silika-gel, PE/EtOAc 2:1)
12e etil 2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-propionat
Otopina 4.3 g (10.0 mmol) monoetil 2-acetilamino-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-malonat u 200 mL izopropanola i 80 mL toluena grije se na 100°C 15 h. Evaporira se i.vac. i ostatak dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 3.8 g (98% teoretskog)
Rf = 0.60 (silika-gel, PE/EtOAc 1:1)
12f etil (R)-2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-propionat
4 mL Alkalaze 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) doda se otopini 3.65 g (20.5 mmol) Na2HPO4 dihidrata u 130 mL vode zagrijane na 37°C i pH je podešen na 7,5 dodatkom NaH2PO4 dihidrata. Tada je dodana otopina 3.8 g (9.84 mmol) etil 2-acetilamino-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-propionata u 40 mL acetona kap po kap pri 37°C sa miješanjem. pH smjese je stalno održavan u rasponu od 7,4 do7,6 dodavanjem 1 M NaOH. Nakon što je dodavanje završilo, smjesa se miješa 4 h pri 37°C. Nakon hlađennja na RT reakcijska se smjesa pomiješa sa 300 mL DCM, 300 mL otopine 15% K2CO3 i 200 mL vode. Organska se faza odvoji, ispere sa otopinom 7% K2CO3 i osuši preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni sirov proizvod (2,2 g) dalje reagira bez pročišćavanja.
ESI-MS: (M+H)+ 387
Rf = 0.60 (silika-gel, PE/EtOAc 1:1)
12g etil (R)-2-amino-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-propionat
Otopina 2,2 g gore somenutog sirovog proizvoda kuha se bez gubitka pare u 4 M HCl 1,5 h. Evaporira se i.vac., ostatak se pomiješa sa 50 mL EtOH i 50 mL etanolnog HCl (11.5 M) i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Evaporira se ponovno i.vac., pomiješa sa 50 mL 15% otopine K2CO3, ekstrahira sa 200 mL EtOAc, organska se faza odvoji i evaporira i.vac. Sirov proizvod (1,8 g) dalje reagira bez pročišćenja.
ESI-MS: (M+H)+ 345
Rf = 0.50 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
12h etil (R)-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
0.94 g (5.7 mmol) CDT doda se otopini 1,8 g gore spomenutog sirovog proizvoda u 50 mL THF ohlađeno na -5°C i reakcijska se smjesa miješa 45 min pri ovoj temperaturi i daljnjih 30 min nakon uklanjanja ledene kupke. Otopina 1.28 g (5.2 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona u 50 mL DMF se doda. Reakcijska se smjesa grije na 80°C 2 h, nakon hlađenja se evaporira i.vac., ostatak se pomiješa sa 150 mL EtOAc i 150 mL 10% otopine limunske kiseline, organska se faza odvoji i osuši preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni sirov proizvod (3,7 g) dalje reagira bez pročišćenja.
ESI-MS: (M+H)+ 616
Rf = 0.25 (silika-gel, EtOAc)
12i (R)-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina
Otopina 0.4 g (9.5 mmol) hidrata litijevog hidroksida u 50 mL vode doda se otopini 3,7 g gore spomenutog sirovog proizvoda i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. THF se odstrani i.vac., pomiješa se sa 100 mL vode i zakiseli sa 1 M HCl. Precipitirani proizvod se sukcijski filtrira, ispere sa 50 mL vode i osuši u ormariću za sušenje pri 60 °C.
Proizvod: 2.6 g (90% teoretskog bazirano na 12f)
ESI-MS: (M-H)- = 586
Vrijeme retencije (HPLC): 7.1 min (postupak A)
12k 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
155 mg (0.85 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazin doda se otopini 500 mg (0.85 mmol) (R)-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline, 289 mg (0.9 mmol) TBTU i 0.28 mL (2.0 mmol) trietilamina u 50 mL THF i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Evaporira se i.vac., ostatak se pomiješa sa 100 mL EtOAc i 100 mL 10% otopine limunske kiseline, organska se faza odvoji i otapalo se evaporira i.vac.. Ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, gradijent: DCM do DCM/MeOH/NH3 10:85:5).
Proizvod: 570 mg (89% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 753
Rf = 0.5 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 85:15:1.5)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz (R)-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Primjer 12.3 dalje reagira bez pročišćenja.
Primjer 12.4
4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina -[(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 11.8 iz 450 mg (0.52 mmol) benzil 4-[1-((R)-3-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-karboksilata (sirov proizvod iz Primjera 12.3).
Proizvod: 200 mg (53% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 739
Rf = 0.3 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 50:50:5)
Slijedeći spojevi mogu biti pripravljeni analogno:
[image]
Primjer 13
(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat
[image]
13a (S)-3-[(R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-benziloksi-propionil]-4-benzil-oksazolidin-2-on
U atmosferi dušika otopina 1.33 g (4.1 mmol) (S)-4-benzil-3-(2-benziloksi-acetil)-oksazolidin-2-ona u 15 mL THF, ohlađena na -60°C, doda se kap po kap unutar 10 min otopini 5.1 mL (5.1 mmol, 1 M u THF) natrij-bis-trimetilsililamida u 4 mL THF ohlađenog na -60°C i reakcijska se smjesa miješa 1 h pri ovoj temperaturi. Tada se ohladi na -70°C i polagano kap po kap se doda otopina 2.0 g (8.2 mmol) 2-klor-4-klormetil-6-triflormetil-fenilamina (Primjer 2a) u 15 mL THF. Dobivena se otopina drži 1 h na -70°C,a onda se ostavi 2 h da se zagrije na RT. Doda se 50 mL zasićene otopine NH4Cl, smjesa se ekstrahira sa 50 mL EtOAc, organska se faza odvoji, vodena faza se ponovno ekstrahira sa 50 mL EtOAc, spojene organske faze se isperu sa 100 mL zasićene NaCl i 1 M KHSO4 i osuše preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, PE/EtOAc 4:1).
Proizvod: 2.1 g (96% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 533/535
Rf = 0.15 (silika-gel, PE/EtOAc 4:1)
13b (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-benziloksi-propionske kiselina
Otopina 0.34 g (8.0 mmol) hidrata litijevog hidroksida i 1.38 mL (16 mmol, 35% u vode) H2O2 u 25 mL vode doda se otopini, ohlađenoj na 0°C, 2.1 g (3.94 mmol) (S)-3-[(R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-benziloksi-propionil]-4-benzil-oksazolidin-2-ona u 50 mL THF i reakcijska se smjesa miješa 2 h pri 0°C. 5 mL zasićene otopine Na2SO3 i 5 mL zasićene otopine NaHCO3 se doda, smjesa se miješa daljnjih 30 min i tada se THF ukloni i.vac. Vodeni se ostatak dva puta ekstrahira sa 50 mL EtOAc u oba slučaja i spojene organske faze osuše preko MgSO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni sirov proizvod dalje reagira bez pročišćavanja.
13c (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-benziloksi-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-on
1.35 g (4.20 mmol) TBTU, 0.70 mL (5.0 mmol) trietilamina i 0.75 g (4.01 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina doda se otopini 1.5 g (4.01 mmol) (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-benziloksi-propionske kiseline u 50 mL THF i reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT. Reakcijska se otopina evaporira i.vac.,ostatak se pomiješa sa 200 mL EtOAc i 200 mL zasićene otopine NaHCO3, organska se faza odvoji i ekstrahira sa 100 mL 5% otopine limunske kiseline. Ekstrakt limunske kiseline se alkalizira sa K2CO3 i ekstrahira dva puta sa 100 mL EtOAc u oba slučaja. Spojene organske faze se evaporiraju i.vac. i ostatak dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 1.75 g (81% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 539/541 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.9 min (postupak A)
13d (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-hidroksi-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-on
0.32 mL (2.5 mmol) klor-trimetil-silana doda se suspenziji 450 mg (0.84 mmol) (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-benziloksi-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-ona i 380 mg (2.5 mmol) NaI u 30 mL acetonitrila i reakcijska se smjesa miješa 7 h pri 80°C. Dodano je 30 mL EtOH i 20 mL izopropanola i smjesa je miješana 30 min pri RT, pa je dodano 15 mL otopine NH3 i smjesa miješana još 30 min. Evaporira se i.vac., ostatak se pomiješa sa 100 mL 15% otopine K2CO3, ekstrahira sa 100 mL EtOAc, organska se faza odvoji, ispere sa 3% otopinom Na2SO3 i i osuši preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni ostatak dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 300 mg (80% teoretskog)
Vrijeme retencije (HPLC): 3.7 min (postupak A)
13e 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil klorid
6 g (12.1 mmol) fosgena (20 wt.% u toluenu) doda se otopini ohlađenoj na 0°C 2.5 g (10.2 mmol) 3-piperidin-4-il-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona i 2.6 mL (14.9 mmol) etildiizopropilamina u 75 mL DCM i reakcijska se smjesa miješa 30 min pri ovoj temperaturi. Puštana je da se zagrije na RT, evaporirana i.vac. do oko 50 mL i filtrirana kroz silika-gel, isprana sa 200 mL DCM/EtOAc (1:1) i spojeni filtrati su ponovno evaporirani i.vac.. Ostatak je pomiješan sa diizoproplieterom, sukcijski filtriran i osušen i.vac.
Proizvod: 2.42 g (77% teoretskog)
Rf = 0.43 (silika-gel, DCM/EtOAc 1:1)
13f (R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat
U atmosferi dušika 31 mg (0.7 mmol) NaH (55% u mineralnom ulju) doda se otopini, ohlađenoj na 0°C, 300 mg (0.67 mmol) (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-hidroksi-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-propan-1-ona u 30 mL THF i reakcijska se smjesa miješa 30 min pri ovoj temperaturi. Tada se serijski doda 246 mg (0.8 mmol) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonilklorida i nakon što se makne kupka za hlađenje otopina se miješa 3 h pri RT. Evaporira se i.vac., ostatak se pomiješa sa 4 mL acetonitrila i pročisti koristeći HPLC-MS.
Proizvod: 88 mg (15% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 720/722 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 6.0 min (postupak A)
Slijedeći spojevi mogu biti pripravljeni analogno iz (R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-benziloksi-propionske kiseline i odgovarajućih amina analogno Primjeru 13c, 13d i 13f:
[image] [image]
Primjer 14
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-okso-etil]-amid
[image]
14a etil 2-amino-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-propionat hidroklorid
Smjesa 31.4 g (115 mmol) N-(difenilmetilene)-glicinetilestera, 28.5 g (108 mmol) (4-bromo-3-metilfenil)-metilbromida, 3.55 g (11.0 mmol) tetrabutilamonijevog bromida, 116 g (550 mmol) K2CO3 i 400 mL acetonitrila kuha se bez gubitka pare 4 h. Krutina se odfiltrira, a ishodna se tekućina koncentrira evaporacijom u vakumu. Ostatak se stavi u 500 mL tert-butilmetiletera i nakon dodatka 200 mL 10% HCl miješa preko noći pri RT. Organska se faza odvoji, vodena se faza ispere dva puta sa 50 mL tert –butilmetiletera pa zatim neutralizira sa 10% otopinom Na2CO3 dok se iz vana hladi sa ledom, te se izdašno ekstrahira sa DCM. Spojene organske faze se još dva puta isperu sa 50 mL vode, osuše preko MgSO4, filtriraju kroz aktivni ugljen i evaporiraju i.vac. Uljnati se ostatak otopi u 50 mL bezvodnog EtOH, pomiješa sa eteralnom otopinom HCl i razrijedi sa tertbutilmetileterom do ukupnog volumena od 500 mL. Nakon 20-minutnog miješanja oblikuje se bezbojni kristalni precipitat, koji se sukcijski filtrira i osuši na zraku.
Proizvod: 17.6 g (47% teoretskog)
Rf = 0.45 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
14b etil 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
3.28 g (20.0 mmol) CDT i 2.77 mL (20.0 mmol) trietilamina doda se ledeno hladnoj suspenziji 6.45 g (20.0 mmol) etil 2-amino-3-(4-bromo-3-metil-fenil)-propionat hidroklorida u 50 mL DMF. Reakcijska se smjesa miješa 1 h pri 0 °C i 1h pri Rt, tada se pomiješa sa suspenzijom 4.63 g (20.0 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazoline-2-ona u 50 mL DMF. Smjesa se grije 1,5 h na 80°C i tada se umiješa u 500 mL vode. Precipitat koji se nakon nekog vremena skrutne samelje se pomoću Ultra-Turrax mješača, ispere se temeljito vodom, sukcijski filtrira i osuši na 50°C u sušilici sa cirkulirajućim zrakom.
Proizvod: 11.9 g (97% teoretskog; contains 1.0 eq. DMF)
Rf = 0.40 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
14c 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina
60 mL 1 M NaOH doda se otopini 10.9 g (20 mmol) etil 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionata u 60 mL EtOH i smjesa se kuha bez gubitka pare 2 h. Nakon hlađenja razrijedi se sa 50 mL vode i zakiseli sa 20% otopinom limunske kiseline. Dobiveni precipitat se sukcijski filtrira, temeljito ispere vodom i osuši na 50°C u sušilici sa cirkulirajućim zrakom.
Proizvod: 9.6 g (93% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 513/515 (Br)
Rf = 0.10 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
14d 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-okso-etil]-amid
Proizvod se dobije analogno Primjeru 2f iz 515 mg (1.00 mmol) 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 177 mg (1.00 mmol) [1,4']bipiperidinila.
Proizvod: 320 mg (48% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 665/667 (Br)
Rf = 0.33 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz 3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Primjer 15
{4-[1-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-octena kiselina
[image]
1.0 mL (1.00 mmol) 1 M NaOH doda se otopini 80 mg (0.11 mmol) etil {4-[1-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetata (Primjer 14.4) u 4 mL THF. Reakcijska se smjesa miješa preko noći pri RT i otapalo se ukloni i.vac. 1 mL 1 M HCl se doda ostatku i ponovno se evaporizira do suhoće. Ostatak se stavi u EtOH i nakon filtracije ishodna se tekućina koncentrira evaporizacijom i.vac. Ostatak se triturira sa diizopropileterom i nakon filtracije osuši na zraku.
Proizvod: 80 mg (100% teoretskog)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.9 min (postupak A)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz pojedinih etil estera (Primjeri 14.5 i 14.6):
[image]
[image]
Primjer 16
2-(4-bromo-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
16a 4-tert-butil, 1-etil 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinikat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2b iz 11.4 g (41.7 mmol) 4-tert-butil, 1-etil 2-etoksikarbonil-sukcinata i 11.0 g (41.7 mmol) 1-bromo-4-bromometil-2-metil-benzena.
Proizvod: 21.3 g (100% teoretskog)
Rf = 0.64 (silika-gel, PE/EtOAc 8:2)
16b etil 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinikat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2c iz 21.3 g (41.7 mmol) 4-tert-butil, 1-etil 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinata.
Proizvod: 7.8 g (47% teoretskog)
Rf = 0.26 (silika-gel, PE/EtOAc 8:2)
16c dietil 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2d iz 7.80 g (19.4 mmol) etil 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinata i 4.50 g (19.4 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona.
Proizvod: 8.30 g (70% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 613/615 (Br)
Rf = 0.80 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
16d 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiselina
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2e iz 8.30 g (13.5 mmol) dietil 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata.
Proizvod: 5.10 g (74% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 513/515 (Br)
Rf = 0.20 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
16e 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2f iz 0.51 g (1.00 mmol) 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 0.18 g (1.00 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Proizvod: 250 mg (37% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 678/680 (Br)
Rf = 0.50 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Primjer 16.4
[4-(1-{2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina
[image]
Sinteza je provedena pomoću Chemspeed ASW2000 robota za sintezu (Chemspeed Ltd., Rheinstraße 32, CH-4302 Augst, Switzerland).
Smjesa:
AGV 1: 102 mg (0.20 mmol) 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline u 3 mL THF;
AGV 2: 51 mg (0.20 mmol) etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetata u 2 mL THF;
AGV 3: 64 mg (0.20 mmol) TBTU u 2 mL DMF;
AGV 4: 0.14 mL (1.00 mmol) trietilamina;
AGV 5: 1.00 mL 4 M NaOH;
AGV 6: 1.00 mL 4 M HCl;
AGV 7: 6 mL THF.
AGV 1 do 4 smješteni su kako treba, zatim skupa pipetirani robotom i trešeni 8 h pri RT. Reakcijske su smjese koncentrirane evaporizacijom, pomiješane sa 7 mL EtOAc, dobivene otopine svaka isprana sa 10 mL 10% otopine K2CO3 i 6 mL vode i tada su ponovno oslobođene otapala. Ostaci su svaki otopljen u AGV 7 i nakon dodatka AGV 5 svaki miješan 6 h pri RT. Reakcijske smjese su svaka neutralizirana dodatkom AGV 6, pa koncentrirana evaporizacijom. Doboveni ostatak je otopljen u 1,9 mL DMF i stavljen na mikrotitar pločicu. Uzorci su odijeljeni koristeći HPLC-MS aparat (Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems for HPLC and LC/MS), a proizvod je sakupljen pod kontrolom mase. Krajnji prizvod je suho zaleđen.
Proizvod: 4 mg (3 % teoretskog).
ESI-MS: (M-H)- = 721/723 (Br)
(M+H)+ = 723/725 (Br)
Primjer 16.5
metil (1'-{2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat
[image]
Sinteza je provedena pomoću Chemspeed ASW2000 robota za sintezu (Chemspeed Ltd., Rheinstraße 32, CH-4302 Augst, Switzerland).
Smjesa:
AGV 1: 206 mg (0.40 mmol) 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina u 3 mL THF;
AGV 2: 102 mg (0.40 mmol) etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetat u 4 mL THF;
AGV 3: 128 mg (0.40 mmol) TBTU u 4 mL DMF;
AGV 4: 0.14 mL (1.00 mmol) trietilamin;
AGV 1 do 4 smješteni su kako treba, zatim skupa pipetirani robotom i trešeni 8 h pri RT. Reakcijske su smjese koncentrirane evaporizacijom, pomiješane sa 7 mL EtOAc i 6 mL 10% otopine K2CO3, snažno protresene, vodena je faza odvojena i bačena. Organska je faza koncentrirana evaporizacijom i otopljena u 6 mL MeOH. Trečina ove otopine je uzeta i stavljena na mikrotitak pločicu. Uzorci su odijeljeni koristeći HPLC-MS aparat (Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems for HPLC and LC/MS), a proizvod je sakupljen pod kontrolom mase. Krajnji prizvod je suho zaleđen.
Proizvod: 9 mg (9 % teoretskog).
EI-MS: (M)+ = 735/737 (Br)
Rf = 0.38 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Preostalih 2/3 MeOH otopine je koncentrirano evaporizacijom i sirov proizvod (195 mg) je dalje reagiralo u Primjeru 16.6.
Primjer 16.6
(1'-{2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina
[image]
Sinteza je provedena pomoću Chemspeed ASW2000 robota za sintezu (Chemspeed Ltd., Rheinstraße 32, CH-4302 Augst, Switzerland).
Smjesa:
AGV 1: 195 mg (0.26 mmol) metil (1'-{2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat;
AGV 2: 5 mL MeOH
AGV 3: 1.00 mL 4 M NaOH;
AGV 4: 1.00 mL 4 M HCl;
AGV 1 je otpoljen u AGV 2 i tada je dodan AGV 3. Smjesa je trešena 5 h pri 20 °C i tada neutralizirana sa AGV 4. Reakcijska je smjesa koncentrirana evaporizacijom i otopljena u 2 mL DMF. Uzorci su odijeljeni koristeći HPLC-MS aparat (Agilent Technologies, Agilent 1100 Series Modules and Systems for HPLC and LC/MS), a proizvod je sakupljen pod kontrolom mase. Krajnji prizvod je suho zaleđen.
Proizvod: 22 mg (11 % teoretskog).
ESI-MS: (M+H)+ = 722/724 (Br)
Rf = 0.22 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 17
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina {1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
[image]
17a etil 2-amino-3-(4-klor-3-metil-fenil)-propionat hidroklorid
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 14a iz 31.4 g (115 mmol) N-(difenilmetilen)-glicinetilestera i 25.2 g (115 mmol) 4-bromometil-1-klor-2-metil-benzena.
Proizvod: 20.4 g (64% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 241/243 (Cl)
Rf = 0.35 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
17b etil 3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
Proizvod se dobije analogno Primjeru 14b iz 5.56 g (20.0 mmol) etil 2-amino-3-(4-klor-3-metil-fenil)-propionat hidroklorida i 4.63 (20.0 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona.
Proizvod: 9.50 g (95% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 497/499 (Cl)
17c 3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina
Proizvod se dobije analogno Primjeru 14c iz 9.50 g (19.0 mmol) etil 3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionata.
Proizvod: 8.90 g (99 % teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 469/471 (Cl)
Rf = 0.10 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
17d 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2f iz 706 mg (1.50 mmol) 3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 275 g (1.50 mmol) 1metil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Proizvod: 250 mg (26% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 636/638 (Cl)
Rf = 0.17 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz 3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Primjer 18
[1'-(3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-octena kiselina
[image]
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 15 iz 220 mg (0.28 mmol) etil [1'-(3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetata.
Proizvod: 190 mg (99 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 679/681 (Cl)
Rf = 0.13 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 19
2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
19a 4-tert-butil, 1-etil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2b iz 19.5 g (71.0 mmol) 4-tert-butil, 1-etil 2-etoksikarbonil-sukcinata i 15.5 g (71.0 mmol) 4-bromometil-1-klor-2-metil-benzena.
Proizvod: 25.7 g (88% teoretskog)
Rf = 0.74 (silika-gel, DCM)
19b etil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinate
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2c iz 21.3 g (41.7 mmol) 4-tert-butil, 1-etil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinata.
Proizvod: 22.2 g (100% teoretskog)
Rf = 0.18 (silika-gel, DCM)
19c dietil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2d iz 8.00 g (22.4 mmol) etil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinata i 5.18 g (22.4 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona.
Proizvod: 9.20 g (72% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 569/570 (Cl)
Rf = 0.64 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
19d 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2e iz 9.20 g (16.2 mmol) dietil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata.
Proizvod: 7.20 g (95% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 468/470 (Cl)
19e 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2f iz 470 mg (1.00 mmol) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 593 mg (1.10 mmol) 1-etil-4-piperidin-4-il-piperazin tris-trifloracetata.
Proizvod: 280 mg (43% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.47 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Primjer 19.13
[4-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.4 iz 94 mg (0.20 mmol) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 51 mg (0.20 mmol) etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetata.
Proizvod: 27 mg (19 % teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 679/681 (Cl)
Vrijeme retencije (HPLC): 5.9 min (postupak A)
Primjer 19.14
metil (1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.5 iz 188 mg (0.40 mmol) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 102 mg (0.40 mmol) etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetata.
Proizvod: 27 mg (30 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 692/694 (Cl)
Rf = 0.36 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 19.15
(1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.6 iz 184 mg (0.26 mmol) metil (1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetata.
Proizvod: 30 mg (16 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 678/680 (Cl)
Rf = 0.21 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Slijedeći su spojevi pripravljeni iz pojedinih etil estera (Primjeri 19.7 do 19.9) analogno Primjeru 15:
[image]
[image]
Primjer 20
2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
20a dietil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2d iz 1.43 g (4.00 mmol) etil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinata i 981 mg (4.00 mmol) 3-(1-metil-piperidin-4-il)-1,3,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-2-ona.
Proizvod: 2.10 g (90% teoretskog)
Rf = 0.69 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
20b 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2e iz 2.10 g (3.60 mmol) dietil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata. Proizvod dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 1.20 g (69 % teoretskog)
20c 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2f iz 800 mg (1.65 mmol) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 302 mg (1.65 mmol) 1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazina.
Proizvod: 400 mg (37% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.50 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Primjer 20.1
2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2f iz 400 mg (0.83 mmol) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 152 mg (0.83 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Proizvod: 200 mg (37% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 648/650 (Cl)
Rf = 0.51 (silika-gel, DCM/cyc/MeOH/NH3 70:15:15:2)
Primjer 21
[4-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina
[image]
21a dietil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2d iz 5.00 g (14.0 mmol) etil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinata i 3.42 g (14.0 mmol) 5-fenil-2-piperidin-4-il-2,4-dihidro-1,2,4-triazol-3-ona.
Proizvod: 5.50 g (67 % teoretskog)
Rf = 0.50 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
21b 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2e iz 5.50 g (9.43 mmol) dietil 2-(4-klor-3-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata.
Proizvod: 2.80 g (62 % teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 481/483 (Cl)
21c [4-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.4 iz 96 mg (0.20 mmol) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 51 mg (0.20 mmol) etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetata.
Proizvod: 3 mg (2 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 692/694 (Cl)
Primjer 21.1
metil (1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-acetat
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.5 iz 193 mg (0.40 mmol) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 102 mg (0.40 mmol) etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetata.
Proizvod: 14 mg (15 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 705/707 (Cl)
Rf = 0.32 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 21.2
(1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-octena kiselina
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.6 iz 187 mg (0.26 mmol) metil (1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-acetata.
Proizvod: 11 mg (6 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 691/693 (Cl)
Rf = 0.21 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 22
2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
22a 1-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-ethanone
25.0 g (148 mmol) 1-(4-klor-3-metil-fenil)-etanona doda se kap po kap u 59.2 g (444 mmol) aluminijevog triklorida. Temperatura se povisi na 70°C. Smjesa se miješa 30 min pri 80 °C i tada je pri ovoj temperaturi dodano kap po kap 10.7 mL (170 mmol) broma. Reakcijska je smjesa miješana 1 h pri 80°C i tada je stavljena u led. Vodena je faza ekstrahirana sa dietil eterom, a spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenom otopinom NaHCO3. Organska se faza osuši preko Na2SO4, a otapalo se ukloni i.vac. Pročišćavanje se provede kromatografijom na silika-gelu(toluen).
Proizvod: 14.0 g (38% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 246/248/250 (Br, Cl)
Rf = 0.28 (silika-gel, toluen)
22b 3-bromo-4-klor-5-metil-benzenska kiselina
8.7 mL (171 mmol) broma doda se kap po kap pri 0°C otopini 22.8 g (570 mmol) NaOH u 114 mL vode tako da temperatura ne prijeđe 10°C. Pri temperaturi od 10°C kap po kap se doda 14.0 g (57.0 mmol) 1-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-etanona u 57 mL 1,4-dioksana i smjesa se miješa 2 h pri RT. Reakcijska se smjesa razrijedi vodom i dobiveni se brom odvoji. Vodena se faza zakiseli semiconc. HCl, precipitat se sukcijski filtrira i ispere vodom.
Proizvod: 11.0 g (78 % teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 248/250/252 (Br, Cl)
talište: 207-209°C
22c (3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-metanol
8.1 g (50 mmol) CDI doda se otopini 11.0 g (44 mmol) 3-bromo-4-klor-5-metil-benzenske kiseline u 285 mL THF pri RT. Reakcijska se smjesa miješa 1 h pri 40°C. Ova se otopina doda otopini 5.38 g (142 mmol) NaBH4 u 47.5 mL vode. Smjesa se miješa 3 h pri RT, tada se razrijedi sa 300 mL vode i zakiseli sa semiconc. HCl. Vodena se faza ekstrahira sa EtOAc i organska se faza ispere sa vodom pa zatim sa zasićenom otopinom NaHCO3. Organska se faza osuši preko Na2SO4 i otapalo se ukloni i.vac.
Proizvod: 9.00 g (87% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 233/235/237 (Br, Cl)
Rf = 0.62 (silika-gel, PE/EtOAc 1:1)
22d 1-bromo-5-bromometil-2-klor-3-metil-benzen
5.2 mL (19 mmol) fosfor tribromid doda se kap po kap otopini 9.00 g (38 mmol) (3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-metanola u 250 mL dietil etera pri RT i kuha se bez gubljenja pare 1 h. Reakcijska se smjesa doda zasićenoj otopini NaHCO3, organska se faza odvoji, ispere vodom i osuši preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni dobiven je željeni proizvod.
Proizvod: 10.7 g (94% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 296/298/300/302 (2Br, Cl)
Rf = 0.89 (silika-gel, PE/EtOAc 1:1)
22e 4-tert-butil, 1-etil 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2b iz 9.86 g (36 mmol) 4-tert-butil, 1-etil 2-etoksikarbonil-sukcinata i 10.7 g (36 mmol) 1-bromo-5-bromometil-2-klor-3-metil-benzena.
Proizvod: 17.5 g (99% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 513/515/517 (Br, Cl)
Rf = 0.57 (silika-gel, DCM)
22f 1-etil 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2c iz 18.0 g (37 mmol) 4-tert-butil, 1-etil 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinata. Sirov proizvod koji još uvijek sadržava TFA dalje reagira bez pročišćenja.
ESI-MS: (M-H)- = 433/435/437 (Br, Cl)
22g dietil 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonat
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2d iz 18.2 g (42 mmol) 1-etil 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-etoksikarbonil-sukcinata i 9.60 g (42 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona.
Proizvod: 15.0 g (56% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 647/649/651(Br, Cl)
Rf = 0.60 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
22h 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2e iz 15.0 g (23 mmol) dietil 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-{2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-malonata.
Proizvod: 11.8 g (93% teoretskog)
Rf = 0.20 (silika-gel, EtOAc/MeOH/octena kiselina 8:2:0.1)
22i 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2f iz 1.09 g (2.00 mmol) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan ske kiseline i 367 mg (2.00 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Proizvod: 773 mg (54% teoretskog)
EI-MS: (M)+ = 712/714/716 (Br, Cl)
Rf = 0.24 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Primjer 22.4
[4-(1-{2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.4 iz 109 mg (0.20 mmol) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 51 mg (0.20 mmol) etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetata.
Proizvod: 10 mg (6% teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 755/757/759 (Br, Cl)
Rf = 0.21 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 22.5
metil (1'-{2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.5 iz 220 mg (0.40 mmol) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 102 mg (0.40 mmol) etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetata.
Proizvod: 19 mg (18 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 770/772/774 (Br, Cl)
Rf = 0.36 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 22.6
(1'-{2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina
[image]
Proizvod se dobije analogno Primjeru 16.6 iz 204 mg (0.26 mmol) metil (1'-{2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetata.
Proizvod: 25 mg (12 % teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 756/758/760 (Br, Cl)
Rf = 0.23 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 23
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
[image]
23a etil 2-amino-3-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-propionat hidroklorid
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 14a iz 6.06 g (22.2 mmol) N-(difenilmetilen)-glicinetilestera i 6.30 g (115 mmol) 1-bromo-5-bromometil-2-klor-3-metil-benzena.
Proizvod: 5.82 g (77% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 320/322/324
Rf = 0.70 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23b etil 3-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionat
Proizvod se dobije analogno Primjeru 14b iz 5.82 g (16.3 mmol) etil 2-amino-3-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-propionat hidroklorida i 3.77 (16.3 mmol) 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona.
Proizvod: 7.60 g (81% teoretskog)
Rf = 0.52 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23c 3-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina
Proizvod se dobije analogno Primjeru 14c iz 7.60 g (13.1 mmol) etil 3-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionata.
Proizvod: 6.70 g (93 % teoretskog)
ESI-MS: (M-H)- = 547/549/551 (Br, Cl)
Rf = 0.05 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
23d 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid
Proizvod se pripravi analogno Primjeru 2f iz 1.35 g (2.45 mmol) 3-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i 449 g (2.45 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina.
Proizvod: 1.10 g (63% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 714/716/718 (Br, Cl)
Rf = 0.41 (silika-gel, DCM/MeOH/NH3 9:1:0.1)
Slijedeći su spojevi pripravljeni analogno iz 3-(3-bromo-4-klor-5-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i odgovarajuće količine amina:
[image]
[image]
Primjer 24
2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
24a 1-metil 2-[1-(4-klor-3-triflormetil-fenil)-meth-(E)-ilidene]-sukcinat
20.7 mL (158 mmol) dimetil sukcinata doda se svježe pripremljenoj otopini natrijevog metoksida (pripremljeno otapajući 3.64 g (158 mmol) natrija u MeOH) u 300 mL MeOH i reakcijska se smjesa miješa 1 h pri RT. Tada se doda 30 g (144 mmol) 4-klor-3-triflormetil-benzaldehida i reakcijska se otopina kuha bez gubitka pare 6 h. Evaporira se i.vac., ostatak se stavi u vodu, zakiseli 20% otopinom limunske kiseline i izdašno ekstrahira sa EtOAc. Organska se faza ekstrahira pet puta, svaki put sa 200 mL 3% otopine NH3, spojene vodene otopine se zakisele otopinom limunske kiseline, izdašno se ekstrahiraju sa EtOAc i osuše preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni dobiven je željeni proizvod u obliku žutog ulja.
Proizvod: 12 g (26% teoretskog)
Rf = 0.33 (silika-gel, PE/EtOAc/AcOH 75:25:5)
24b 1-metil 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-sukcinat
200 mg 10% Pt/C doda se otopini 2.0 g (6.2 mmol) 1-metil 2-[1-(4-klor-3-triflormetil-fenil)-met-(E)-iliden]-sukcinate u 20 mL MeOH i reakcijska se smjesa hidrogenizira 3 h pri RT i 3 bara H2. Katalizator se odfiltrira i otapalo se evaporizira i.vac. Sirov proizvod dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 1.85 g (92% teoretskog)
Rf = 0.38 (silika-gel, PE/EtOAc/AcOH 75:25:5)
24c metil 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoat
Otopina 1.5 g (4.6 mmol) 1-metil 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-sukcinata, 1.64 g (5.1 mmol) TBTU, 0.69 g (5.0 mmol) HOBt i 1.32 mL (7.5 mmol) etildiizopropilamina u 100 mL THF/voda smjese (9:1) miješa se 10 min pri RT i tada se pomiješa sa 1.2 g (5.0 mmol) of 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona. Reakcijska se smjesa miješa 2 h pri RT, evaporira i.vac., ostatak se pomiješa sa zasićenom otopinom NaHCO3, izdašno se ekstrahira sa EtOAc i spojeni se organski ekstrakti osuše preko MgSO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni dobiven je željeni proizvod, koji dalje reagira bez pročišćavanja.
Proizvod: 2.2 g (89% teoretskog)
Rf = 0.6 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
24d 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanska kiselina
16 mL 1 M NaOH otopine doda se otopini2.2 g (4.1 mmol) metil 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanoata u 20 mL MeOH i reakcijska se smjesa miješa 5 h pri 50°C. Razrijedi se sa 170 mL vode, ekstrahira dva puta sa tert-butilmetileterom, vodena se faza pomiješa sa 16 mL 1M HCl, ekstrahira tri puta sa 70 mL EtOAc i spojene organske faze se osuše preko Na2SO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni, ostatak je trituriran sa diizopropileterom, sukcijski filtriran i osušen na zraku.
Proizvod: 1.1 g (51% teoretskog)
Rf = 0.25 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
24e 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
Pripravljen analogno Primjeru 24c iz 790 mg (1.5 mmol) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 370 mg (1.6 mmol) 1-metil-[4,4']bipiperidinila.
Proizvod: 530 mg (51% teoretskog)
EI: (M)+ = 687/689 (Cl)
Rf = 0.6 (silika-gel, DCM/MeOH/cyc/NH3 70:15:15:2)
Primjer 24.1
2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
280 mg (1.53 mmol) 1-metil-4-piperidin-4-il-piperazina doda se otopini 800 mg (1.53 mmol) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline, 544 mg (1.7 mmol) TBTU, 206 mg (1.53 mmol) HOBt i 0.69 mL (4.94 mmol) trietilamina u 100 mL THF i reakcijska se smjesa miješa 2,5 h pri RT. Evaporira se i.vac.,, ostatak se stavi u DCM, organska se faza dva puta ispere zasićenom otopinom NaHCO3 i osuši preko MgSO4. Nakon što su osušena tvar i otapalo uklonjeni ostatak se pročisti kromatografijom (silika-gel, MeOH).
Proizvod: 400 mg (38% teoretskog)
EI: (M)+ = 688/690 (Cl)
Rf = 0.25 (silika-gel, MeOH)
Primjer 24.2
1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 24.1 iz 800 mg (1.53 mmol) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 271 mg (1.61 mmol) [1,4']bipiperidinila.
Proizvod: 470 mg (46% teoretskog)
EI: (M)+ = 673/675 (Cl)
Rf = 0.28 (silika-gel, MeOH)
Primjer 24.3
[4-(1-{2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 16.4 iz 105 mg (0.2 mmol) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 51 mg (0.2 mmol) etil (4-piperidin-4-il-piperazin-1-il)-acetata.
Proizvod: 13 mg (8% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 733/735 (Cl)
Retention time (HPLC): 6.3 min (method A)
Primjer 24.4
metil (1'-{2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 16.5 iz 209 mg (0.4 mmol) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 102 mg (0.4 mmol) etil [4,4']bipiperidinil-1-il-acetata.
Proizvod: 17 mg (17% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 746/748 (Cl)
Rf = 0.44 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 24.5
(1'-{2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 16.6 iz 198 mg (0.26 mmol) metil (1'-{2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetata.
Proizvod: 19 mg (9% teoretskog)
ESI-MS: (M+H)+ = 732/734(Cl)
Rf = 0.22 (silika-gel, DCM/MeOH 9:1)
Primjer 24.6
2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Pripravljen analogno Primjeru 24.1 iz 800 mg (1.53 mmol) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butanske kiseline i 279 mg (1.53 mmol) 1-metil-[4,4']bipiperidinila.
Proizvod: 320 mg (30% teoretskog)
EI: (M)+ = 687/689 (Cl)
Rf = 0.20 (silika-gel, MeOH)
Slijedeći spojevi također mogu biti pripravljeni ovdje gore opisanim postupcima:
[image] [image]
[image] [image]
[image] [image]
[image] [image]
[image] [image]
[image] [image]
Slijedeći su spojevi mogu dobiti koristeći 4-amino-3-klor-5-metil-benzoičnu kiselinu kao početni materijal:
[image] [image]
[image] [image]
[image] [image]
Slijedeći su spojevi mogu dobiti koristeći 2-klor-6-triflormetil-fenol kao početni materijal, ako je nužno blokirajući fenolski hidroksi učinak prikladnom zaštitnom grupom:
[image] [image]
[image] [image]
[image] [image]
Primjer 37
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Primjer 37.1
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-thia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Primjer 37.2
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Primjer 37.3
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Primjer 37.4
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Primjer 37.5
(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4,4-diflor-1,4'-bipiperidinil-1'-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Slijedeći primjeri opisuju pripravu farmaceutskih oblika koji sadrže kao aktivnu tvar bilo koji željeni spoj opće formule (I):
Primjer I
Kapsule za prašak inhalaciju koje sadrže 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 kapsula za prašak inhalaciju sadržava:
aktivni sastojak 1.0 mg
laktoza 20.0 mg
tvrda želatinska kapsula 50.0 mg
71.0 mg
Postupak priprave:
Aktivna se tvar samelje na veličinu čestica koja je potrebna za supstance koje se inhaliraju. Usitnjeni aktivni sastojak se homogeno pomiješa sa laktozom. Smjesa se prebaci u tvrde želatinske kapsule.
Primjer II
Inhalabilna otopina za Respimat® koja sadrži 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 udah sadrži:
aktivni sastojak 1.0 mg
benzalkonijev klorid 0.002 mg
dinatrijev edetat 0.0075 mg
pročišćene vode do 15.0 µl
Postupak priprave:
Aktivni sastojak i benzalkonijev klorid se otope u vodi i prebace u Respimat® patrone.
Primjer III
Inhalabilna otopina za raspršivače koja sadrži 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 bočica sadrži:
aktivni sastojak 0.1 g
natrijev klorid 0.18 g
benzalkonijev klorid 0.002 g
pročišćene vode do 20.0 ml
Postupak priprave:
Aktivni sastojak, natrijev klorid i benzalkonijev klorid se otope u vodi.
Primjer IV
Plinom tjerani aerosol koji sadrži 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
1 udah sadrži:
aktivni sastojak 1.0 mg
lecitin 0.1 %
potisni plin do 50.0 µl
Postupak priprave:
Mikronizirani aktivni sastojak se homogeno suspendira u smjesi lecitina i potisnog plina. Suspenzija se prebaci u kontejner pod tlakom sa valvulom za doziranje.
Primjer V
Nazalni sprej koji sadrži 1 mg aktivnog sastojka
Sastav:
aktivni sastojak 1.0 mg
natrijev klorid 0.9 mg
benzalkonijev klorid 0.025 mg
dinatrijev edetat 0.05 mg
pročišćene vode do 0.1 ml
Postupak priprave:
Aktivni sastojak i ekscipijenti se otope u vodi i prebace u prikladni kontejner.
Primjer VI
Otopina za injektiranje koja sadrži 5 mg aktivne tvari u 5 ml
Sastav:
aktivna tvar 5 mg
glukoze 250 mg
humani serumski albumin 10 mg
glikofurol 250 mg
voda za injekcije do 5 ml
Priprava:
Glikofurol i glukoza se otope u vodi za injekcije (WfI, engl. water for injections); doda se humani serumski albumin; aktivni sastojak se doda sa zagrijavanjem; određeni volumen se postigne dodavanjem WfI; prebaci se u ampule pod dušikovim plinom.
Primjer VII
Otopina za injektiranje koja sadrži 100 mg aktivne tvari u 20 ml
Sastav:
aktivna tvar 100 mg
monokalijev dihidrogen fosfat
= KH2PO4 12 mg
dinatrijev hidrogen fosfat
= Na2HPO4.2H2O 2 mg
natrijev klorid 180 mg
humani serumski albumin 50 mg
Polysorbate 80 20 mg
voda za injekcije do 10 ml
Priprava:
Polysorbate 80, natrijev klorid, monokalijev dihidrogen fosfat i dinatrijev hidrogen fosfat otope se u vodi za injekcije (WfI); doda se humani serumski albumin; aktivni sastojak se doda sa zagrijavanjem; određeni volumen se postigne dodavanjem WfI; prebaci se u ampule.
Primjer VIII
Liofilizat koji sadrži 10 mg aktivne tvari
Sastav:
Aktivna tvar 10 mg
Manitol 300 mg
humani serumski albumin 20 mg
voda za injekcije do 2 ml
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije (WfI); humani serumski albumin se doda; aktivni sastojak se otopi zagrijavanjem; određeni volumen se postigne dodavanjem WfI; prebaci se u bočice; suho se zaledi.
Otapalo za liofilizat:
Polysorbate 80 = Tween 80 20 mg
manitol 200 mg
voda za injekcije do 10 ml
Priprava:
Polysorbate 80 i manitol se otope u vodi za injekcije (WfI); prebaci se u ampule.
Primjer IX
Tablete koje sadrže 20 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 20 mg
laktoze 120 mg
kukuruzni škrob 40 mg
magnezijev stearat 2 mg
Povidone K 25 18 mg
Priprava:
Aktivna tvar, laktoza i kukuruzni škrob se homogeno pomiješaju; granuliraju se pomoću vodene otopine Povidona; pomiješa se sa magnezijevim stearatom; stisne se u tiskalu za tablete; težina tablete 200 mg.
Primjer X
Kapsule koje sadrže 20 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 20 mg
kukuruzni škrob 80 mg
visokoraspršena silika 5 mg
magnezijev stearat 2.5 mg
Priprava:
Aktivna tvar, kukuruzni škrob i silika su homogeno pomiješani; pomiješa se sa magnezijevim stearatom; smjesa se pakira u tvrde želatinske kapsule veličine 3 u aparatu za punjenje kapsula.
Primjer XI
Supozitoriji koji sadrži 50 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 50 mg
mast (Adeps solidus) q.s. do 1700 mg
Priprava:
Mast se otopi pri oko 38°C; usitnjena aktivna tvar se homogeno rasprši u masti; nakon hlađenja do oko 35°C izlije se u ohlađene kalupe.
Primjer XII
Otopina za injektiranje koja sadrži 10 mg aktivne tvari u 1 ml
Sastav:
aktivna tvar 10 mg
manitol 50 mg
humani serumski albumin 10 mg
voda za injekcije do 1 ml
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije; serumski albumin se doda; aktivni sastojak se otopi zagrijavanjem; određeni volumen se postigne dodavanjem WfI; prebaci se u ampule pod dušikovim plinom.

Claims (17)

1. CGRP antagonisti opće formule [image] , (I) naznačeni time, da A označava atom kisika ili sumpora, fenilsulfonilimino ili cijanimino grupu, X označava atom kisika ili sumpora, imino grupu koju je moguće supstituirati sa C1-6-alkil grupom ili metilensku grupu koju je moguće supstituirati sa C1-6-alkil grupom, U označava C1-6-alkil, C2-6-alkenil ili C2-6-alkinil grupu gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora. V označava atom klora ili broma, amino, metilamino ili hidroksi grupu, W označava atom vodika, flora, klora, broma ili joda, difloro- ili triflorometilnu grupu, R1 označava zasićenu mono- ili dinezasićenu 5- do 7-članu azu, diazu, triazu, oksazu, tiazu ili S,S-dioksido-tiadiaza heterocikličku grupu, u kojoj su gore spomenuti heterociklički prsteni povezani atomom ugljika ili dušika, sadrže jednu ili dvije karbonilne ili tiokarbonilne grupe koje su susjedne atomu dušika, mogu biti supstituirane na mjestu jednog atoma dušika alkilnom grupom, mogu biti supstituirane na mjestu jednog ili dva atoma ugljika alkilnom grupom, fenil, fenilmetil, naftil, bifenilil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, i dok olefinska dvostruka veza jednog od gore spomenutih nezasičenih heterocikličnih prstena može biti spojena na fenil, naftil, piridin, diazin, 1,3oksazol, tienil, furan, tiazol, pirol, Nmetilpirol ili kinolinski prsten na 1H-kinolin-2 jedan prsten moguće supstituirati na mjesto atoma dušika sa alkilnom grupom ili na imidazolski ili Nmetilimidazolski prsten ili pak dvije olefinske veze jednog od gore navedenih nezasićenih heterocikličnih prstena mogu svaka biti spojena na fenilski prsten, dok fenil, piridinil, diazinil, furil, tienil, pirolil, 1,3-oksazolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil, 1-metilpirazolil, imidazolil ili 1-metilimidazolil grupe sadržene u R1 kao i benzo-, tieno-, pirido- i diazino-spojeni heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa alkil, alkoksi, nitro, alkiltio, alkilsulfinil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino, fenil, diflorometil, trifluorometil, alkoksikarbonil, karboksi, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetil, acetilamino, propionilamino, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi, aminokarbonilamino, alkanoil, cijano, diflorometoksi, triflorometoksi, triflorometilthio, triflorometilsulfinil ili triflorometilsulfonil grupama, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti. R2 označava atom vodika, fenilmetil grupa ili C2-7-alkil grupa koje mogu biti supstituirane u položaj sa cikloheksil, fenil, piridinil, diazinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-(1-piperidinil)-1-piperidinil, 4-morfolinil, heksahidro-1H-1-azepinil, [bis-(2-hidroksietil)]amino, 4-alkil-1-piperazinil ili 4-(ω-hidroksi-C2-7-alkil)-1-piperazinil grupom, fenil ili piridinil grupu, dok gore navedene heterociklične grupe i fenil grupe mogu dodatno biti mono-, di ili trisupstituirane u ugljičnom kosturu sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, alkoksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, metilsulfoniloksi, diflormetoksi, triflormetoksi, triflormetiltio, triflormetilsulfinil, triflormetilsulfonil, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil or di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu moguće supstituiranu sa fenil ili piridinil grupom, dok C1-3-alkil grupa može biti povezana sa alkil grupom prisutnom u R2 ili fenil ili piridil prstenom prisutnim u R2 ili atomom dušika s kojim se mogu spojiti oblikujući prsten, ili R2 i R3 zajedno sa atomom dušika koji sadrže označavaju grupu opće formule [image] , (II) gdje Y1 označava atom ugljika ili, ako je R5 par slobodnih elektrona, može označavati i atom dušika, q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0, 1 ili 2, ili q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R4 označava atom vodika, amino, alkilamino, cikloalkilamino, dialkilamino, N-(cikloalkil)-alkilamino, dicikloalkilamino, hidroksi, alkil, cikloalkil, amino-C2-7-alkil, alkilamino-C2-7-alkil, dialkilamino-C2-7-alkil, aminoiminometil, alkilkarbonil, alkilsulfonil, alkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, N-alkilkarbonil-N-alkilamino, N-alkilsulfonil-N-alkilamino, aminokarbonilamino, alkilaminokarbonilamino, dialkilaminokarbonilamino, cikloalkilaminokarbonilamino, dicikloalkilaminokarbonilamino, fenilaminokarbonilamino, aminokarbonilalkil, alkilaminokarbonilalkil, dialkilaminokarbonilalkil, aminokarbonilaminoalkil, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilalkil ili karboksialkil grupu, ili, ako Y1 ne označava atom dušika, karboksi, aminometil, alkilaminometil ili dialkilaminometil grupu, fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil, diazinil, 1-naftil, 2-naftil, piridinilkarbonil ili fenilkarbonil grupu koje svaka mogu biti mono-, di- ili trisupstituirane u ugljičnom kosturu sa atomom flora, klora, broma ili joda, sa alkil, alkoksi, metilsulfoniloksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilaminometil, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkanoil, ω-(dialkilamino)alkanoil, -(dialkilamino)alkil, ω-(dialkilamino)hidroksialkil, ω-(karboksi)alkanoil, diflormetoksi, triflormetoksi, triflormetilthio, triflormetilsulfinil ili triflormetilsulfonil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, zasićene ili mono- ili polinezasićene 4- do 10-člane azacikloalkilne grupe, 5- do 10-člane oksaza-, tiaza-, diaza- ili triazacikloalkil grupe, 6- do 10-člane azabiciklo- ili diazabicikloalkil grupe, 1-alkil-4-piperidinilkarbonil ili 4-alkil-1-piperazinilkarbonil, 1-alkil-4-piperidinilamino, 1-alkil-4-piperidinilaminokarbonil ili 1-alkil-4-piperidinilaminosulfonil grupe dok su gore spomenute mono- i biciklični prsteni vezani preko atoma ugljika ili dušika, metilenska grupa u gore spomenutim mono- i bicikličnim prstenima može biti zamijenjena sa karbonil ili sulfonil grupom, u gore spomenutim mono- i bicikličnim prstenima bilo koja metilenska grupa koja nije direktno povezana sa atomom dušika, kisika ili sumpora može biti supstituirana sa jednim ili dva atoma flora, gore spomenuti mono- i biciklični prsteni kao i 1-alkil-4-piperidinilkarbonil- i 4-alkil-1-piperazinilkarbonil grupa u prstenu mogu biti mono- ili polisupstituirani sa C1-7-alkil grupom i/ili monosupstituirani sa benzil, alkanoil, dialkilamino, fenilkarbonil, piridinilkarbonil, karboksi, karboksialkanoil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, alkilsulfonil, cikloalkil ili cikloalkilalkil grupom, ili supstituirani sa cikloalkilkarbonil, azacikloalkilkarbonil, diazacikloalkilkarbonil ili oksazacikloalkilkarbonil grupom moguće alkil-supstituirani u prstenu, dok aliciklički dijelovi sadržani u ovim supstituentima svaki sadržava 3 do 10 članova prstena i heterociklični dijelovi svaki sadržava 4 do 10 članova prstena i fenil and piridinil grupe sadržane u gore spomenutim grupama mogu biti mono-, di- ili trisupstiituirane sa atomom flora, klora, broma ili joda, sa alkil, alkoksi, metilsulfoniloksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, acetilamino, aminokarbonil, aminokarbonilamino, aminokarbonilaminometil, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkanoil, ω-(dialkilamino)alkanoil, ω-(karboksi)-alkanoil, diflormetoksi, triflormetoksi, triflormetilthio, triflormetilsulfinil ili triflormetilsulfonil grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R5 označava atom vodika, C1-4-alkil grupa, dok nerazgranata alkilna grupa može biti supstituirana na položaju ω sa fenil, piridinil, diazinil, amino, alkilamino, dialkilamino, 1-pirolidinil, 1-piperidinil, 4-metil-1-piperazinil, 4-morfolinil ili heksahidro-1H-1-azepinil grupom, alkoksikarbonil, cijano ili aminokarbonil grupa ili također, ako Y1 označava atom dušika, par slobodnih elektrona. ili, ako Y1 ne označava atom dušika, također atom flora, ili R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, označavaju 4- do 7-člani cikloalifatični prsten u kojem jedna ili dvije metienske grupe mogu biti zamjenjene sa -NH- ili -N(alkil)- grupom i jedna ili dvije dodatne metilenske grupe mogu biti zamjenjene sa karbonilnim grupama, dok atom vodika vezan na atom dišika unutar gore spomenute grupe R4 može biti zamijenjen sa zaštitnom grupom, R6 i R7, koji mogu biti jednaki ili različiti, u oba slučaja označavaju atom vodika, C1-3-alkil ili dialkilamino grupu ili, ako Y1 ne označava atom dušika, atom klora i R8 i R9, mogu biti jednaki ili različiti, u oba označavaju atom vodika ili C1-3-alkil, karboksi ili C1-3-alkoksikarbonil grupu, dok, ako nije drugačije navedeno, sve gore navedene alkil i alkoksi grupe kao i alkil grupe prisutne unutar drugih specificiranih grupa sadrže 1 do 7 atome ugljika i mogu biti ravnog ili razgranatog lanca, dok svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, sve gore spomenute cikloalkilne grupe kao i cikloalkilne grupe prisutne unutar drugih specificiranih grupa, ako nije drugačije navedeno, mogu sadržavati 3 do 10 atoma ugljika, dok svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora, sve gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono- di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano or hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri, hidrati, njihove smjese i soli, kao i hidrati soli.
2. Spojevi opće formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, naznačeni time, da su A, U, V, W, X, R2 i R3 kako je definirano u zahtjevu 1 i R1 označava mono- ili dinezasićenu 5- do 7-članu aza, diaza, triaza ili tiaza heterocikličnu grupu, u kojoj su gore spomenuti heterociklični prsteni povezani preko atoma ugljika ili dušika, sadrže jednu ili dvije karbonilne grupe susjedne atomu dušika, mogu biti supstituirane na atom ugljika sa fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1metilpirazolil grupom i olefinska dvostruka veza jednog od gore spomenutih nezasićenih heterocikličnih prstena može biti spojena na fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3-tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil prsten ili na 1H-kinolin-2-on prsten moguće supstituiran na atom dušika sa metilnom grupom, dok fenil, piridinil, diazinil, tienil, pirolil, 1,3tiazolil, izoksazolil, pirazolil ili 1-metilpirazolil grupe sadržane u R1 kao i benzo-, pirido- i diazino-spojeni heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa alkil, alkoksi, nitro, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, diflormetoksi or triflormetoksi grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, dok gore spomenute alkilne grupe ili alkilne grupe sadržane u gore spomenutim grupama, ako nije drugačije navedeno, sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti razgranate ili nerazgranate, pri čemu svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, ili sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i smjese i njihove soli.
3. Spojevi opće formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, naznačeni time, da su A, U, V, W, X, R2 i R3 definirani kao u zahtjevu 1 i R1 označava mononezasićenu 5- do 7-članu diaza ili triaza heterocikličnu grupu, dok su gore spomenuti heterociklični prsteni povezani preko atoma dušika, sadrži karbonilnu grupu susjednu atomu dušika i može dodatno biti supstituirana na atom ugljika sa fenilnom grupom, i pri čemu olefinska dvostruka veza jednog od gore navedenih nezasićenih heterocikličnih prstena može biti spojena sa fenil, tienil ili kinolinskim prstenom, pri čemu fenil grupe sadržane u R1 kao i benzo-spojeni heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, metoksi, nitro, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, diflormetoksi ili triflormetoksi grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ali su povoljnije nesupstituirani ili mono supstituirani atomom flora, klora ili broma ili sa metil ili metoksi grupom, dok, ako nije drugačije navedeno, gore spomenute alkilne grupe ili alkilne grupe sadržane u drugim gore spomenutim grupama sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravne ili razgranate i gore spomenute aromatične i heteroaromatične grupe mogu biti dodatno mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora ili broma ili sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i smjese i njihove soli.
4. Spojevi opće formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, naznačeni time, da su A, U, V, W, X, R2 i R3 definirani kao u zahtjevu 1 i R1 označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il grupu, dok gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti monosupstituirani sa metoksi grupom, dok gore spomenute aromatkse i heteroaromatske grupe mogu biti dodatno mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i smjese i njihove soli.
5. Spojevi opće formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, naznačeni time, da su A, U, V, W, X, i R1 definirani kao u zahtjevu 1 i R2 označava atom vodika ili fenilmetil grupu ili C27alkil grupu koja može biti supstituirana na položaju sa fenil, piridinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1pirolidinil, 1piperidinil, 4morfolinil, [bis-(2-hidroksietil)]amino grupom dok gore spomenute heterociklične grupe i fenilske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane na ugljičnom kosturu sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, alkoksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C13-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, diflormetoksi, triflormetoksi, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu, dok C1-3-alkil grupa može biti povezana sa alkilnom grupom prisutnom u R2 ili fenilskom ili piridilskom prstenu prisutnom u R2 i atomom dušika s kojim je spojena, oblikujući 5- do 7-člani prsten, ili R2 i R3 zajedno sa uključenim atomom dušika označavaju grupu opće formule [image] , (II) gdje Y1 označava atom ugljika ili, ako R5 označava par slobodnih elektrona, može označavati i atom dušika, q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R4 označava atom vodika, amino, alkilamino, C36-cikloalkilamino, N-(C3-6-cikloalkil)-alkilamino ili dialkilamino, alkil, triflormetil, C3-6-cikloalkil, dialkilamino-C2-7-alkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino ili N-(alkilsulfonil)-alkilamino grupu, ili ako Y1 ne označava atom dušika, onda označava karboksi ili dialkilaminometil grupu, fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil ili diazinil grupu od kojih svaka može biti supstituirana atomima flora, klora ili broma ili sa triflormetilkarbonil, metil ili metoksi grupom, zasićena ili mono- ili polinezasićena 4- do 7-člana azacikloalkil grupa, 5- do 7-člana oksaza, diaza ili triazacikloalkil grupa, 7- do 9-člana azabiciklo ili diazabicikloalkil grupa, 1-alkil-4piperidinilamino ili 1-alkil-4-piperidinilaminosulfonil grupa, dok su gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni povezani preko atoma dušika ili ugljika, metilenska grupa gore spomenutih mono- i bicikličnih heterocikličnih prstena može biti zamjenjena sa karbonilnom ili sulfonilnom grupom, u gore spomenutim mono- i bicikličnim heterocikličnim prstenima svaka metilenska grupa koja nije direktno vezana na atom dušika, kisika ili sumpora može biti supstituirana sa jednim ili dva atoma flora, gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni mogu biti supstituirani sa jednom ili dvije C1-3-alkil grupe gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, i/ili sa C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil, benzil, C1-4-alkanoil, di-(C13-alkil)-amino ili C1-3-alkilsulfonil, sa alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, karboksi ili karboksialkil grupom, R5 označava atom vodika, C1-3-alkil ili alkoksikarbonil grupu ili ako Y1 označava atom dušika, može također označavati par slobodnih elektrona, ili R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju 5- do 6-člani cikloalifatični prstenu kojem jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamjenjene sa -NH ili -N(metil) grupom i daljnje jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamjenjene sa karbonilnim grupama, R6 i R7, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodika ili C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino grupu i R8 i R9, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodika ili C1-3-alkil, karboksi ili C1-3-alkoksikarbonil grupu, dok, osim ako nije drugačije naznačeno, sve gore spomenute alkilne grupe kao i alkilne grupe sadržane unutar ostalih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravnoga lanca ili razgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i smjese i njihove soli.
6. Spojevi opće formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, naznačeni time, da su A, U, V, W, X i R1 definirani kao u zahtjevu 1 i R2 označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koje mogu biti supstituirane na položaju w sa a fenil, amino, alkilamino ili dialkilamino grupom, dok gore spomenuta fenil grupa može biti supstituirana sa amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C13alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupom, ili R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu, R2 i R3 zajedno sa atomom dušika za kojeg su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ili 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il- grupu ili R2 i R3 zajedno sa atomom dušika koji je sadržan označavaju grupu opće formule [image] , (II) gdje Y1 označava atom ugljika ili, ako R5 označava par slobodnih elektrona, također može označavati atom dušika, q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R4 označava atom vodika, fenil, benzil ili piridinil grupu koja u svakom slučaju može biti supstituirana sa atomima flora, klora ili broma, sa triflormetilkarbonil, metil ili metoksi grupom, hidroksi, karboksi, metil, triflormetil, n-propil, fenil, p-tolil, p-triflormetilkarbonil-fenil, p-(3-dimetilaminopropil)-fenil, amino, benzil, tert-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilaminometil, 2-dimetilaminoetil, 2-dietilaminoetil, 5-aminopentil, metoksikarbonil, metoksikarbonilmetil, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1-metil-1-piperidinil-4-il, 4-piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,4-diflor-1-piperidin-1-il, 1-metil-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-4-il ili 4-metil-piperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 1-metil-piperidin-1-il, 4karboksimetil-piperazin-1-il, 1-karboksimetil-piperidin-4-il, 4-benziloksikarbonil-piperazin-1-il, 1-etoksikarbonilmetil-piperidin-4-il, azetidin-1-il, 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, 1-benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1-il, 4-dimetilaminometil-1-fenil, 2,2,2-trifloretil-piperazin-1-il, 1-metilsulfonil-piperidin-4-il, piperidin-1-il-metil, 1-metil-piperidin-4-il-amino, metilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-metilamino, N-(ciklopentil)-metilamino, 1,1-diokso-l6-izotiazolidin-2-il, 2-okso-perhidro-1,3-oksazin-3-il, cikloheksil, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-metil-imidazol-1-il, 4-metil-imidazol-1-il, 4-tiazol-2-il, 2,4-dimetil-imidazol-1-il, 4-imidazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, 1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il, 1-metil-piperidin-4-il-metilsulfonil, 1H-imidazol-4-il, 4-etoksikarbonilmetil-piperazin-1-il, 1-etoksikarbonil-piperidin-4-il, 4-tert-butoksikarbonilmetil-piperazin-1-il, 1-(2,2,2trifloretil)-piperidin-4-il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il, 2-karboksi-4-metil-piperazin-1-il, 3-karboksi-4-metil-piperazin-1-il, 2-etoksikarbonil-4-metil-piperazin-1-il, 3etoksikarbonil-4-metil-piperazin-1-il or 4-(2,2,2trifloretil)-piperazin-1-il- grupu, R5 označava atom vodika, metil grupu ili, ako Y1 označava atom dušika, može također označavati par slobodnih elektrona, ili R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, značavaju 1-metil-piperidin-4iliden, cikloheksiliden ili imidazolidin-2,4-dion-5-iliden grupu, R6 i R7 u svakom slučaju označavaju atom vodika ili dimetilamino grupu i R8 i R9 u svakom slučaju označavaju atom vodika, karboksi ili etoksikarbonil grupu, dok, ako nije drugačije napomenuto, sve gore spomenute alkilne grupe kao i alkilne grupe sadržane unutar ostalih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravnoga lanca ili razgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi tautomeri, dijastereomeri, enantiomeri i smjese i njihove soli.
7. Spojevi opće formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, naznačeni time, da A označava atom kisika, cijanoimino ili fenilsulfonilimino grupu, X označava atom kisika, imino ili metilensku grupu, U označava nerazgranatu C1-6-alkil, C2-4-alkenil ili C2-4-alkinil grupu gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, V označava amino ili hidroksi grupu, W označava atom vodika, klora ili broma ili triflormetilsku grupu, R1 označava mononezasićenu 5- do 7-članu diaza ili triaza heterocikličnu grupu, dok su gore spomenuti heterociklični prsteni povezani preko atoma dušika, sadrži karbonilnu grupu susjednu atomu dušika i može dodatno biti supstituirana na atom ugljika sa fenilnom grupom, i pri čemu olefinska dvostruka veza jednog od gore navedenih nezasićenih heterocikličnih prstena može biti spojena sa fenil, tienil ili kinolinskim prstenom, pri čemu fenil grupe sadržane u R1 kao i benzo-spojeni heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirani sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, metoksi, nitro, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, acetilamino, acetil, cijano, diflormetoksi ili triflormetoksi grupom, pri čemu supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, ali su povoljnije nesupstituirani ili mono supstituirani atomom flora, klora ili broma ili sa metil ili metoksi grupom, R2 označava atom vodika ili fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koje mogu biti supstituirane na položaju ω sa fenil, piridinil, hidroksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkoksikarbonil, karboksi, aminokarbonil, aminokarbonilamino, acetilamino, 1pirolidinil, 1-piperidinil, 4-morfolinil ili [bis-(2-hidroksietil)]amino grupom, dok gore spomenute heterociklične grupe i fenilske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane na ugljičnom kosturu sa atomima flora, klora, broma ili joda, sa metil, alkoksi, diflormetil, triflormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkilamino, di-(C1-3-alkil)-amino, acetilamino, aminokarbonil, cijano, diflormetoksi, triflormetoksi, amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu, dok C1-3-alkil grupa može biti povezana sa alkilnom grupom prisutnom u R2 ili fenilskom ili piridilskom prstenu prisutnom u R2 i atomom dušika s kojim je spojena, oblikujući 5- do 7-člani prsten, ili R2 i R3 zajedno sa uključenim atomom dušika označavaju grupu opće formule [image] , (II) gdje Y1 označava atom ugljika ili, ako R5 označava par slobodnih elektrona, može označavati i atom dušika, q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R4 označava atom vodika, hidroksi, amino, alkilamino, C3-6-cikloalkilamino, N-(C3-6-cikloalkil)-alkilamino ili dialkilamino, alkil, triflormetil, C3-6-cikloalkil, dialkilamino-C2-7-alkil, karboksialkil, alkoksikarbonilalkil, alkilsulfonil, alkilsulfonilamino ili N-(alkilsulfonil)-alkilamino grupu, ili, ako Y1 ne označava atom dušika, označava karboksi ili dialkilaminometil grupu, fenil, fenil-C1-3-alkil, piridinil ili diazinil grupu od kojih svaka može biti supstituirana atomima flora, klora ili broma ili sa triflormetilkarbonil, metil ili metoksi grupom, zasićena ili mono- ili polinezasićena 4- do 7-člana azacikloalkil grupa, 5- do 7-člana oksaza, diaza ili triazacikloalkil grupa, 7- do 9-člana azabiciklo ili diazabicikloalkil grupa, 1-alkil-4-piperidinilamino ili 1-alkil-4-piperidinilaminosulfonil grupa, dok su gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni povezani preko atoma dušika ili ugljika, metilenska grupa gore spomenutih mono- i bicikličnih heterocikličnih prstena može biti zamjenjena sa karbonilnom ili sulfonilnom grupom, u gore spomenutim mono- i bicikličnim heterocikličnim prstenima svaka metilenska grupa koja nije direktno vezana na atom dušika, kisika ili sumpora može biti supstituirana sa jednim ili dva atoma flora, gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni mogu biti supstituirani sa jednom ili dvije C1-3-alkil grupe gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, i/ili može biti supstituirana sa C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil, benzil, C1-4-alkanoil, di-(C1-3-alkil)-amino ili C1-3-alkilsulfonil, sa alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, alkoksikarbonilalkil, karboksi ili karboksialkil grupom, R5 označava atom vodika, C1-3-alkil ili alkoksikarbonil grupu ili ako Y1 označava atom dušika, može također označavati par slobodnih elektrona, ili R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju 5- do 6-člani cikloalifatični prstenu kojem jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamjenjene sa -NH ili -N(metil) grupom i daljnje jedna ili dvije metilenske grupe mogu biti zamjenjene sa karbonilnim grupama, R6 i R7, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodika ili C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino grupu i R8 i R9, koji mogu biti jednaki ili različiti, u svakom slučaju označavaju atom vodika ili C1-3-alkil, karboksi ili C1-3-alkoksikarbonil grupu, dok, osim ako nije drugačije naznačeno, sve gore spomenute alkilne grupe kao i alkilne grupe sadržane unutar ostalih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravnoga lanca ili razgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti njihovi tautomeri, enantiomeri, dijastereomeri i smjese i njihove soli.
8. Spojevi opće formule (I) prema patentnom zahtjevu 1, naznačeni time, da A označava atom kisika, X označava atom kisika, imino ili metilensku grupu, U označava metil, etil, C2-4-alkenil ili C2-4-alkinil grupu gdje svaka metilenska grupa može biti supstituirana sa do 2 atoma flora i svaka metilna grupa može biti supstituirana sa do 3 atoma flora, V označava amino ili hidroksi grupu, W označava atom vodika, klora ili broma ili triflormetilsku grupu, R1 označava 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinolin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,4dihidro-2H-tieno[3,2-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(5-okso-4,5,7,8-tetrahidro-2-tia-4,6-diaza-azulen-6-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[3,2-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il, 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-tieno[2,3-d]-1,3-diazepin-3-il)-piperidin-1-il ili 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-tieno[2,3-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il grupu, dok gore spomenuti mono- i biciklični heterociklični prsteni u ugljičnom kosturu mogu dodatno biti monosupstituirani sa metoksi grupom, R2 označava fenilmetil grupu ili C2-7-alkil grupu koje mogu biti supstituirane na položaju w sa fenil, amino, alkilamino i dialkilamino grupom, dok gore spomenuta fenilska grupa može biti supstituirana sa amino-C1-3-alkil, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil grupom, ili R3 označava atom vodika ili C1-3-alkil grupu, R2 i R3 zajedno sa atomom dušika za kojeg su vezani označavaju 7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il ili 2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il- grupu ili R2 i R3 zajedno sa atomom dušika koji je sadržan označavaju grupu opće formule [image] , (III) gdje Y1 označava atom ugljika ili, ako R5 označava par slobodnih elektrona, može označavati i atom dušika, q i r, ako Y1 označava atom ugljika, predstavljaju brojeve 0 ili 1 ili q i r, ako Y1 označava atom dušika, predstavljaju brojeve 1 ili 2, R4 označava atom vodika, fenil, benzil, ili piridinil grupu od kojih svaka može biti supstituirana atomima flora, klora ili broma ili sa triflormetilkarbonil, metil ili metoksi grupom, hidroksi, karboksi, metil, triflormetil, n-propil, fenil, p-tolil, p-triflormetilkarbonil-fenil, p-(3-dimetilaminopropil)-fenil, amino, benzil, tert-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dietilaminometil, 2-dimetilaminoetil, 2-dietilaminoetil, 5-aminopentil, metoksikarbonil, metoksikarbonilmetil, perhidro-azepin-1-il, 4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il, 1-metil-1-piperidinil-4-il, 4-piperazin-1-il, 4-acetil-piperazin-1-il, 4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il, pirolidin-1-il, 4-etil-piperazin-1-il, 4-izopropil-piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin-4-il, morfolin-4-il, 4,4-diflor-1-piperidin-1-il, 1-metil-1-aza-biciklo[3.2.1]oct-4-il, 4-metil-piperazin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 1-metil-piperidin-1-il, 4-karboksimetil-piperazin-1-il, 1-karboksimetil-piperidin-4-il, 4-benziloksikarbonil-piperazin-1-il, 1-etoksikarbonilmetil-piperidin-4-il, azetidin-1-il, 5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il, 1-benzil-piperidin-4-il, 4-benzil-piperazin-1-il, 4-dimetilaminometil-1-fenil, 2,2,2-trifloretil-piperazin-1-il, 1-metilsulfonil-piperidin-4-il, piperidin-1-il-metil, 1-metil-piperidin-4-il-amino, metilsulfonilamino, N-metilsulfonil-N-metilamino, N-(ciklopentil)-metilamino, 1,1-diokso-l6-izotiazolidin-2-il, 2-okso-perhidro-1,3-oksazin-3-il, cikloheksil, 2-okso-imidazolidin-1-il, 2-metil-imidazol-1-il, 4-metil-imidazol-1-il, 4-tiazol-2-il, 2,4-dimetil-imidazol-1-il, 4-imidazol-1-il, 1,2,4triazol-1-il, 1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il, 1-metil-piperidin-4-il-metilsulfonil, 1H-imidazol-4-il, 4-etoksikarbonilmetil-piperazin-1-il, 1-etoksikarbonil-piperidin-4-il, 4-tert-butoksikarbonilmetil-piperazin-1-il, 1-(2,2,2-trifloretil)-piperidin-4-il, 4-metilsulfonil-piperazin-1-il, 2-karboksi-4-metil-piperazin-1-il, 3-karboksi-4-metil-piperazin-1-il, 2-etoksikarbonil-4-metil-piperazin-1-il, 3-etoksikarbonil-4-metil-piperazin-1-il ili 4-(2,2,2-trifloretil)-piperazin-1-il grupu, R5 označava atom vodika, metil grupu ili, ako Y1 označava atom dušika, može također označavati par slobodnih elektrona, ili R4 i R5 zajedno, ako Y1 označava atom ugljika, značavaju 1-metil-piperidin-4-iliden, cikloheksiliden ili imidazolidin-2,4-dion-5-iliden grupu, R6 i R7 u svakom slučaju označavaju atom vodika ili dimetilamino grupu i R8 i R9 u svakom slučaju označavaju atom vodika, karboksi ili etoksikarbonil grupu, dok, ako nije drugačije napomenuto, sve gore spomenute alkilne grupe kao i alkilne grupe sadržane unutar ostalih grupa sadrže 1 do 7 atoma ugljika i mogu biti ravnoga lanca ili razgranate i gore spomenute aromatske i heteroaromatske grupe mogu dodatno biti mono-, di- ili trisupstituirane sa atomima flora, klora ili broma, sa cijano ili hidroksi grupama i supstituenti mogu biti jednaki ili različiti, njihovi enantiomeri, dijastereomeri i njihove soli.
9. Spojevi, naznačeni time, da su spojevi opće formule (I) prema patentnom zahtjevu 1: (1) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (2) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (3) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (4) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (5) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion, (6) 2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (7) [4-(1-{2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina, (8) metil (1'-{2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat, (9) (1'-{2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina, (10) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid, (11) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, (12) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid, (13) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid, (14) benzil 4-[1-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-karboksilat, (15) etil [1'-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso- 1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-acetat, (16) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (17) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (18) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, (19) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (20) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid, (21) [1'-((R)-3-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-4,4'-bipiperidinil-1-il]-octena kiselina, (22) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid, (23) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (24) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion, (25) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (26) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (27) (S)-2-(4-amino-3-bromo-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (28) (S)-2-(4-amino-3-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (29) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (30) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(3-dimetilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (31) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (32) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (33) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-ciklopropilmetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (34) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-morfoline-4-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (35) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (36) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (37) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (38) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (39) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (40) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-azetidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (41) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-pirolidin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-dion, (42) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-piperidin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-dion, (43) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(3-dietilamino-azetidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (44) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-azetidin-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (45) (S)-1-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (46) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-dietilaminometil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (47) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (48) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-etil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (49) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-4,4'-bipiridinil-1-il)-butan-1,4-dion, (50) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion, (51) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(3-perhidro-azepin-1-il-azetidin-1-il)-butan-1,4-dion, (52) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-benzil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (53) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-benzil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (54) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(7-dimetilaminometil-1,2,4,5-tetrahidro-3-benzazepin-3-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (55) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-dimetilaminometil-fenil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (56) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-triflor-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-butan-1,4-dion, (57) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(1'-metansulfonil-4,4'-bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (58) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(9-metil-3,9-diaza-spiro[5.5]undec-3-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (59) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperidin-1-il-metil-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (60) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-dimetilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (61) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-metil-N-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-etil]-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid, (62) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-metil-N-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid, (63) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-piperidin-1-il-butan-1,4-dion, (64) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-propil-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (65) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-benzil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (66) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-dietilamino-etil)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (67) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(3-aza-spiro[5.5]undec-3-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (68) N-(1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-N-metil-metansulfonamid, (69) N-(1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-metansulfonamid, (70) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(ciklopentil-metil-amino)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (71) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-metil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (72) metil (1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-acetat, (73) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (74) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-triflormetil-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (75) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1,1-diokso-1,6-izotiazolidin-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (76) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-okso-perhidro-1,3-oksazin-3-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (77) metil 1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-karboksilat, (78) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-cikloheksil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (79) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-tert-butilamino-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (80) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-fenil-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (81) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-p-tolil-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (82) 8-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion, (83) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-okso-imidazolidin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (84) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-amino-4-metil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (85) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (86) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(2-amino-4,5,7,8-tetrahidro-tiazolo[4,5-d]azepin-6-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (87) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (88) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (89) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-tiazol-2-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion, (90) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (91) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (92) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-1,2,4-triazol-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (93) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (94) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-piperazin-1-il-butan-1,4-dion, (95) 4-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperazin-1-sulfonska kiselina (1-metil-piperidin-4-il)-amid, (96) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-(5-amino-pentil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid, (97) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-N-(3-aminometil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid, (98) 1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-karboksilna kiselina, (99) (1-{(S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-octena kiselina, (100) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (101) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (102) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(1H-imidazol-4-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (103) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-triflor-acetil)-fenil]-piperazin-1-il}-butan-1,4-dion, (104) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (105) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (106) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-imidazo[4,5-c]kinoline-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (107) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2-dihidro-4H-tieno[3,4-d]pirimidin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (108) (S)-2-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-1-[4-(5-metil-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (109) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-perhidro-1,4-diazepin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (110) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-perhidro-1,4-diazepin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (111) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (112) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(1-aza-biciklo[2.2.2]oct-3-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (113) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (114) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-perhidro-azepin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (115) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-1-1,4'-bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (116) (S)-2-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-butan-1,4-dion, (117) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (118) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (119) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-1,4'-bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid, (120) 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[(R)-1-(4-amino-3,5-bis-triflormetil-benzil)-2-okso-2-(4-piperazin-1-il-piperidin-1-il)-etil]-amid, (121) (R)-1-(4-amino-3-klor-5-triflormetil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil 4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-karboksilat, (122) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-okso-etil]-amid, (123) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid, (124) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (125) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-bromo-3-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (126) etil {4-[1-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetat, (127) etil [1'-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat, (128) etil {4-[4-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-acetat, (129) {4-[1-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-octena kiselina, (130) [1'-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-octena kiselina, (131) {4-[4-(3-(4-bromo-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-octena kiselina, (132) 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (133) 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (134) 1-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (135) 2-(4-bromo-3-metil-benzil)-1-{4-[4-(3-dimetilamino-propil)-fenil]-piperazin-1-il}-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (136) [4-(1-{2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina, (137) metil (1'-{2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat, (138) (1'-{2-(4-bromo-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina, (139) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (140) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-okso-etil]-amid, (141) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (142) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid, (143) etil [1'-(3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-acetat, (144) tert-butil {4-[1-(3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperidin-4-il]-piperazin-1-il}-acetat, (145) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-okso-2-[1'-(2,2,2-triflor-etil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-etil}-amid, (146) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-(1-(4-klor-3-metil-benzil)-2-okso-2-{4-[4-(2,2,2-triflor-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-etil)-amid, (147) [1'-(3-(4-klor-3-metil-fenil)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-octena kiselina, (148) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-etil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (149) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (150) 1-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (151) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (152) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (153) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (154) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-izopropil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (155) etil 1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilat, (156) etil 1-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-karboksilat, (157) etil 4-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1-metil-piperazin-2-karboksilat, (158) etil 4-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-1-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilat, (159) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-[1'-(2,2,2-triflor-etil)-[4,4']bipiperidinil-1-il]-butan-1,4-dion, (160) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-{4-[4-(2,2,2-triflor-etil)-piperazin-1-il]-piperidin-1-il}-butan-1,4-dion, (161) [4-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina, (162) metil (1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat, (163) (1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina, (164) 1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-2-karboksilna kiselina, (165) 1-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-4-metil-piperazin-2-karboksilna kiselina, (166) 4-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-1-metil-piperazin-2-karboksilna kiselina, (167) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (168) 2-(4-klor-3-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (169) [4-(1-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina, (170) metil (1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-acetat, (171) (1'-{2-(4-klor-3-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(5-okso-3-fenil-4,5-dihidro-1,2,4-triazol-1-il)-piperidin-1-il]-butiril}-4,4'-bipiperidinil-1-il)-octena kiselina, (172) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (173) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (174) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-butan-1,4-dion, (175) 2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-1-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (176) [4-(1-{2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina, (177) metil (1'-{2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat, (178) (1'-{2-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina, (179) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (180) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-okso-etil]-amid, (181) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-{1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid, (182) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-2-okso-etil]-amid, (183) 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[1-(3-bromo-4-klor-5-metil-benzil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid, (184) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (185) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-piperidin-1-il]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (186) 1-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, (187) [4-(1-{2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-piperidin-4-il)-piperazin-1-il]-octena kiselina, (188) metil (1'-{2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-acetat, (189) (1'-{2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiril}-[4,4']bipiperidinil-1-il)-octena kiselina, (190) 2-(4-klor-3-triflormetil-benzil)-1-(1'-metil-[4,4']bipiperidinil-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, njihovi enantiomeri, dijastereomeri i njihove soli.
10. Fiziološki prihvatljive soli spojeva prema barem jednom od zahtjeva 1 do 9, naznačene time, da su soli anorganskih ili organskih kiselina ili baza anorganskih ili organskih kiselina ili baza.
11. Farmaceutski pripravci koji sadrže spoj prema barem jednom od zahtjeva 1 do 9 ili fiziološki prihvatljive soli prema zahtjevu 10, naznačeni time, da mogu biti zajedno sa jednim ili više inertnih podloga i/ili razrjeđivača.
12. Uporaba spoja prema barem jednom od zahtjeva 1 do 10 za pripravljanje farmaceutskog pripravka, naznačena time, da se koristi za akutno liječenje i profilaksu glavobolje, posebno migrene ili klaster glavobolja, te tenzijskih glavobolja i kroničnih glavobolja.
13. Uporaba spoja prema barem jednom od zahtjeva 1 do 10 za pripravljanje farmaceutskog pripravka, naznačena time, da se koristi za profilaktičko liječenje migrene za vrijeme prodromalnog perioda ili za akutno i profilaktičko liječenje migrene koja se javlje prije ili za vrijeme menstruacije.
14. Uporaba spoja prema barem jednom od zahtjeva 1 do 10 za pripravljanje farmaceutskog pripravka, naznačena time, da se koristi za suzbijanje inzulin neovisnog diabetes mellitusa.
15. Uporaba spoja prema barem jednom od zahtjeva 1 do 10 za pripravljanje farmaceutskog pripravka, naznačena time, da se koristi za liječenje kardiovaskularnih bolesti, morfinske tolerancije, proljeva uzrokovanog toksinom klostridija, kožnih bolesti, posebno toplinski i zračenjem uzrokovanih oštećenja kože uključujući sunčane opekline, upalnih bolesti, npr. posebno upalnih bolesti zglobova koa što je artritis, neurogenih upalnih bolesti sluznice usne šupljine, upalnih bolesti pluća, alergijskog rinitisa, astme, bolesti praćenih pretjeranom vazodilatacijom ii rezultantnim smanjenim protokom krvi, npr. posebno šok i sepsa ili eritem, za ublažavanje boli općenito, posebno u slučajevima neuropatske boli, neuropatske boli u sklopu sistemnih neurotoksičnih bolesti i boli uzrokovane upalnim procesom, ili za preventivnu ili terapeutsku uporabu za liječenje simptoma valunga uzrokovanih vazodilatacijom i povećanim protokom krvi u žena u menopauzi koje imaju estrogenski defici ili pak kod hormonski liječenih bolesnika sa karcinomom prostate.
16. Postupak za pripravljanje farmaceutskog pripravka prema zahtjevu 11, naznačen time, da da je spoj prema bar jednom od zahtjeva 1 do 10 uklopljen u jedan ili više inertnih nosača i/ili razrjeđivača nekemijskim postupcima.
17. Postupak za pripravljanje spoja opće formule (I) prema barem jednom od zahtjev 1 do 9, naznačen time, da (a) kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) gdje X označava atom kisika ili NH grupu i R1 do R3 su kako je već definirano u zahtjevu 1, pod uvjetom da ove grupe ne sadrže djelovanje nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina: reagirajući piperidini opće formule [image] , (III) gdje je R1 kako je definirano u zahtjevu 1, (i) sa derivatima ugljične kiseline opće formule [image] , (IV) gdje je A kako je definirano u zahtjevu 1 i G označava nukleofugnu grupu, pod uvjetom da X označava NH grupu, ili (ii) sa derivatima ugljične kiseline opće formule [image] , (IV) gdje A označava atom kisika a G označava nukleofugnu grupu koja može biti jednaka ili različita, pod uvjetom da X označava atom kisika, i sa spojevima opće formule [image] , (V) gdje X označava atom kisika ili .NH grupu i U, V, W, R2 i R3 kako je definirano u zahtjevu 1, pod uvjetom da R2 i R3 ne sadrže nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina i/ili neki drugi slobodni primarni ili sekundarni alifatski amino učinak ili bilo koji drugi slobodni hidroksi učinak, ili (b) kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) gdje X označava metilensku grupu i R1 do R3 su kako je definirano u zahtjevu 1, pod uvjetom da ove grupe ne sadrže nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatske amino učinke: spajanje karboksilne kiseline opće formule [image] , (VI) gdje su U, V, W, R2 i R3 kako je već definirano u zahtjevu 1, sa piperidinom opće formule [image] , (III) gdje R1 je kako je definirano u zahtjevu 1. (c) kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) gdje X označava metilensku grupu i R2 i R3 su kako je već definirano u zahtjevu 1, pod uvjetom da ove grupe ne sadrže nikakvih slobodnih primarnih ili sekundarnih amina: spajanje spoja opće formule [image] , (VII) gdje su U, V, W, R2 i R3 su kako je već definirano u zahtjevu 1, pod uvjetom da R2 i R3 ne sadrže nikakvih slobodnih primarnih ili sekundarnih amina, i Nu označava odlazeću grupu, sa piperidinom opće formule [image] , (III) gdje je R1 kako je već definirano u zahtjevu 1, ili (d) kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) kako je definirano u zahtjevu 1: spajanje karboksilne kiseline opće formule [image] , (VIII) gdje su sve grupe kako je definirano u zahtjevu 1, sa aminom opće formule HNR2R3, gdje su R2 i R3 kako je već definirano u zahtjevu 1, pod uvjetom da ne sadrže nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatske amino učinke, ili (e) kako bismo pripravili spojeve opće formule (I) gdje je R1 kako definirano u zahtjevu 1, pod uvjetom da nema nikakvih slobodnih primarnih ili sekundarnih amina: spajanje spoja opće formule [image] , (IX) gdje su sve grupe kako je definirano u zahtjevu 1 i Nu označava odlazeću grupu, sa aminom opće formule HNR2R3, gdje su R2 i R3 kako je definirano u zahtjevu 1, pod uvjetom da ne sadrže nikakvih slobodnih karboksilnih kiselina i/ili druge slobodne primarne ili sekundarne alifatske amino učinke, i ako je potrebno svaka zaštitna grupa koja je korištena u gore opisanim reakcijama se odcijepi i(ili sve prekursorske funkcije korištene u tako dobivenom spoju su konvertirane i/ili ako treba tako dobiven spoj opće formule (I) se rastavi na svoje stereoizomere i/ili tako dobiven spoj opće formule (I) se konvertira u soli, posebno za farmaceutsku uporabu u fiziološki prihvatljive soli.
HR20050364A 2002-10-25 2005-04-22 Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament HRP20050364A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250080A DE10250080A1 (de) 2002-10-25 2002-10-25 Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/011762 WO2004037810A1 (de) 2002-10-25 2003-10-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050364A2 true HRP20050364A2 (en) 2006-05-31

Family

ID=32103086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050364A HRP20050364A2 (en) 2002-10-25 2005-04-22 Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1558600B1 (hr)
JP (1) JP4401296B2 (hr)
KR (1) KR20050074970A (hr)
CN (1) CN1708493A (hr)
AR (1) AR041718A1 (hr)
AT (1) ATE394392T1 (hr)
AU (1) AU2003276156A1 (hr)
BR (1) BR0315665A (hr)
CA (1) CA2503455A1 (hr)
CO (1) CO5570704A2 (hr)
DE (2) DE10250080A1 (hr)
DK (1) DK1558600T3 (hr)
EA (1) EA009219B1 (hr)
EC (1) ECSP055747A (hr)
ES (1) ES2306918T3 (hr)
HR (1) HRP20050364A2 (hr)
IL (1) IL168056A0 (hr)
MX (1) MXPA05004375A (hr)
NO (1) NO20052496L (hr)
PE (1) PE20040592A1 (hr)
PL (1) PL376450A1 (hr)
RS (1) RS20050311A (hr)
TW (1) TW200413317A (hr)
UA (1) UA79323C2 (hr)
UY (1) UY28034A1 (hr)
WO (1) WO2004037810A1 (hr)
ZA (1) ZA200502248B (hr)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100948278B1 (ko) * 2002-02-07 2010-03-18 히토시 엔도 방향족 아미노산 유도체 및 의약 조성물
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1648466A1 (en) * 2003-07-07 2006-04-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
DE102004015723A1 (de) 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CA2580020A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Ian M. Bell Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101146799A (zh) * 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102006017827A1 (de) 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
MX2008015562A (es) 2006-06-08 2008-12-17 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de trastornos gastrointestinales con antagonistas de cgrp.
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
AU2008313733A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
WO2009065919A2 (de) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
CA2794350C (en) 2008-08-01 2014-09-09 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Amide derivative, pest control agent containing the amide derivative, and pest controlling method
HUE032999T2 (hu) 2009-02-16 2017-11-28 Nogra Pharma Ltd Alkilamido vegyületek és azok alkalmazása
MX364220B (es) 2012-02-09 2019-04-16 Nogra Pharma Ltd Metodos de tratamientos de fibrosis.
WO2018021447A1 (ja) 2016-07-28 2018-02-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
KR102657861B1 (ko) 2017-08-16 2024-04-17 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 신규 화합물
EP3744721A4 (en) 2018-01-26 2021-11-10 Shionogi & Co., Ltd CONDENSED CYCLIC COMPOUND WITH ANTAGONISM TO DOPAMINE D3 RECEPTOR
KR20210125047A (ko) 2019-02-08 2021-10-15 노그라 파마 리미티드 3-(4'-아미노페닐)-2-메톡시프로피온산, 및 그의 유사체 및 중간체의 제조 방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1117662A1 (en) * 1998-09-30 2001-07-25 Merck Sharp &amp; Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen

Also Published As

Publication number Publication date
RS20050311A (en) 2007-08-03
CN1708493A (zh) 2005-12-14
WO2004037810A1 (de) 2004-05-06
NO20052496D0 (no) 2005-05-24
PE20040592A1 (es) 2004-10-27
ZA200502248B (en) 2006-08-30
DE50309807D1 (de) 2008-06-19
CO5570704A2 (es) 2005-10-31
EA009219B1 (ru) 2007-12-28
AR041718A1 (es) 2005-05-26
UA79323C2 (en) 2007-06-11
KR20050074970A (ko) 2005-07-19
BR0315665A (pt) 2005-08-30
EA200500600A1 (ru) 2006-02-24
UY28034A1 (es) 2004-05-31
DE10250080A1 (de) 2004-05-13
CA2503455A1 (en) 2004-05-06
JP2006516244A (ja) 2006-06-29
TW200413317A (en) 2004-08-01
DK1558600T3 (da) 2008-09-01
AU2003276156A1 (en) 2004-05-13
MXPA05004375A (es) 2005-07-05
ECSP055747A (es) 2005-07-06
JP4401296B2 (ja) 2010-01-20
ATE394392T1 (de) 2008-05-15
EP1558600A1 (de) 2005-08-03
EP1558600B1 (de) 2008-05-07
PL376450A1 (en) 2005-12-27
IL168056A0 (en) 2009-02-11
ES2306918T3 (es) 2008-11-16
NO20052496L (no) 2005-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050364A2 (en) Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament
JP4435687B2 (ja) 選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
US20100113411A1 (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
ES2283754T3 (es) Piperidinas sustituidas con benzodiazepina para uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
US7700598B2 (en) Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7538115B2 (en) Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US7205294B2 (en) Selected CGRP-antagonists process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
AU783275B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
JP2007532600A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
NZ540051A (en) Selected CGRP antagonists, method for production and use thereof as medicament
NZ540006A (en) Process of production and use of CGRP antagonists for the treatment of headaches and cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20071019

Year of fee payment: 5

OBST Application withdrawn