UA79323C2 - Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament - Google Patents

Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament Download PDF

Info

Publication number
UA79323C2
UA79323C2 UAA200504872A UA2005004872A UA79323C2 UA 79323 C2 UA79323 C2 UA 79323C2 UA A200504872 A UAA200504872 A UA A200504872A UA 2005004872 A UA2005004872 A UA 2005004872A UA 79323 C2 UA79323 C2 UA 79323C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
oxo
piperidin
amino
chloro
Prior art date
Application number
UAA200504872A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Rudolf
Stephan Georg Muller
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Alexander Dreyer
Eckhart Bauer
Marcus Schindler
Arndt Kirsten
Henry Doods
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of UA79323C2 publication Critical patent/UA79323C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується СОКР-антагоністів загальної формули () м . (5. й с
Кк їх таутомерів, їх діастереомерів, їх енантіомерів, їх гідратів, їх сумішей й їх солей, а також гідратів солей, насамперед їх фізіологічно сумісних солей з неорганічними або органічними кислотами, лікарських засобів, які містять ці сполуки, їх застосування й способу їх одержання.
У наведеній вище загальній формулі (І) замісники відповідно до першого варіанта здійснення винаходу мають наступні значення:
А означає атом кисню або сірки, фенілсульфоніліміногрупу або ціаніміногрупу,
Х означає атом кисню або сірки, необов'язково заміщену С -Свалкільною групою іміногрупу або с необов'язково заміщену Сі-Свалкільною групою метиленову групу, Ге)
Му означає С.-Свалкільну, Со-Свалкенільну або Со-Свалкінільну групу, у якій кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метальна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору,
М означає атом хлору або брому, аміно-, метиламіно- або гідроксигрупу,
М означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, дифтор- або трифторметильну групу, о
В" означає насичений або однократно або двократно ненасичений 5-7--ленний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, СМ тіаза-, тіадіаза- або 5,5-діоксидотіадіазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані Через атом вуглецю або азоту, містять одну або дві о карбонільні або тіокарбонільні групи, суміжні з атомом азоту, можуть бути заміщені за одним з атомів азоту Ф) алкільною групою й можуть бути заміщені за одним або двома атомами вуглецю ідентичними або різними
Зо замісниками, вибраними з алкільної, фенільної, фенілметильної, нафтильної, біфенілільної, піридинільної, - діазинільної, фурильної, тієнільної, піролільної, 1,3-оксазолільної, 1,3-тіазолільної, ізоксазолільної, піразолільної, 1-метилпіразолільної, імідазолільної й 1-метилімідазолільної групи, а олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним, нафтильним, « дю піридиновим, діазиновим, 1,3-оксазольним, тієнільним, фурановим, тіазольним, пірольним, М-метилпірольним -о або хіноліновим кільцем, з необов'язково заміщеним за атомом азоту алкільною групою 1Н-хінолін-2-оновим с кільцем або з імідазольним або М-метилімідазольним кільцем або ж кожний із двох олефінових подвійних зв'язків :з» одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним кільцем, причому /фенільні, піридинільні, діазинільні, фурильні, / тієнільні, піролільні, 1,3-оксазолільні, 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, піразолільні, 1-метилпіразолільні, імідазолільні або 1-метилімідазолільні -1 но групи, які містяться в К 1, а також сконденсовані з бензольним, тієновим, піридиновим і діазиновим кільцем гетероцикли додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними іс), замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, алкільної групи, алкоксигрупи, нітрогрупи, с алкілтіогрупи, алкілсульфінільної групи, алкілсульфонільної групи, алкілсульфоніламіногрупи, фенільної групи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, алкоксикарбонільної групи, карбоксигрупи, гідроксигрупи, іме) аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетильної групи, ацетиламіногрупи, пропіоніламіногрупи, «сю амінокарбонільної групи, алкіламінокарбонільної групи, діалкіламінокарбонільної групи, (4-морфолініл)карбонільної групи, (1-піролідиніл)карбонільної групи, (1-піперидиніл)карбонільної групи, (гексагідро-1-азепініл)укарбонільної групи, (4-метил-1-піперазиніл)карбонільної групи, метилендіоксигрупи, амінокарбоніламіногрупи, алканоїльної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, трифторметилтіогрупи, трифторметилсульфінільної групи й трифторметилсульфонільної групи, (Ф. В2 означає атом водню, ко фенілметильну групу або Со-С7алкільну групу, яка в о-положенні може бути заміщена циклогексильною групою, фенільною групою, піридинільною групою, діазинільною групою, гідроксигрупою, аміногрупою, бр алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, карбоксигрупою, алкоксикарбонільною групою, амінокарбонільною групою, амінокарбоніламіногрупою, ацетиламіногрупою, 1-піролідинільною групою, 1-піперидинільною групою, 4-(1-піперидиніл)-1-піперидинільною групою, 4-морфолінільною групою, гексагідро-ТН-1-азепінільною групою,
Ібіс(2-гідроксіетил))аміногрупою, 4-алкіл-1-піперазинільною групою або 4-(о-гідрокси-Со-СТталкіл)-1-піперазинільною групою, фенільну або піридинільну групу, 6Е при цьому вищевказані гетероциклічні залишки й фенільні групи додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору,
брому й йоду, метальної групи, алкоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, С.-Сзалкіламіногрупи, ди(С.--Сзалкіл)уаміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, ціаногрупи, метилсульфонілоксигрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, трифторметилтіогрупи, 0 трифторметилсульфінільної групи, трифторметилсульфонільної групи, аміно-С4-Сзалкільної групи,
С.-Сзалкіламіно-С.-Сзалкільної групи й ди(С.--Сзалкіл)аміно-С 1-Сзалкільної групи,
ВЗ означає атом водню або необов'язково заміщену фенільною або піридинільною групою С 3-Сзалкільну групу, при цьому вказана С.і-Сзалкільна група може бути з'єднана із присутньою в Б? алкільною групою або присутнім в К2 фенільним або піридильним кільцем й атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 70 кільця, або
В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули (1) є (0,
ЖК / -ев с е у якій с
Ж означає атом вуглецю або ж, коли ВЕ? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, д й г, коли У! являє собою атом вуглецю, означають число 0, 1 або 2 або о 9 й г, коли М являє собою атом азоту, означають число 1 або 2,
В означає атом водню, аміногрупу, алкіламіногрупу, циклоалкіламіногрупу, діалкіламіногрупу,
М-(циклоалкіл)алкіламіногрупу, дициклоалкіламіногрупу, гідроксигрупу, алкільну групу, циклоалкільну групу, «9 аміно-Сь-Сталкільну групу, алкіламіно-Со-Сталкільну групу, діалкіламіно-Со-СТалкільну ГРУПУ, с аміноїмінометильну групу, алкілкарбонільну групу, алкілсульфонільну групу, алкілкарбоніламіногрупу, алкілсульфоніламіногрупу, М-алкілкарбоніл-М-алкіламіногрупу, М-алкілсульфоніл-М-алкіламіногрупу, ФО амінокарбоніламіногрупу, алкіламінокарбоніламіногрупу, діалкіламінокарбоніламіногрупу, Фо циклоалкіламінокарбоніламіногрупу,
Зо дициклоалкіламінокарбоніламіногрупу, о феніламінокарбоніламіногрупу, амінокарбонілалкільну групу, алкіламінокарбонілалкільну групу, діалкіламінокарбонілалкільну групу, амінокарбоніламіноалкільну групу, алкоксикарбонільну групу, алкоксикарбонілалкільну групу або карбоксіалкільну групу або ж, коли М! не являє собою атом азоту, означає « також карбоксигрупу, амінометильну групу, алкіламінометильну групу або діалкіламінометильну групу або означає фенільну, феніл-С1-Сзалкільну, піридинільну, діазинільну, 1-нафтильну, 2-нафтильну, З с піридинілкарбонільну або фенілкарбонільну групу, кожна з яких може бути одно-, дво- або тризаміщена у з» вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, алкільної групи, алкоксигрупи, метилсульфонілоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, амінокарбоніламіногрупи, амінокарбоніламінометильної групи, ціаногрупи, карбоксигрупи, алкоксикарбонільної групи, карбоксіалкільної ш- групи, алкоксикарбонілалкільної групи, алканоїльної групи, (о-(діалкіламіно)алканоїльної групи, (Те) (о-(діалкіламіно)алкільної групи, оФ-(біалкіламіно)гідроксіалкільної групи, (о-(карбокси)алканоїльної групи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, трифторметилтіогрупи, трифторметилсульфінільної групи й
Мн трифторметилсульфонільної групи, насичену або одно- або багатократно ненасичену 4-10-членну ко 250 азациклоалкільну групу, 5-10-ч-ленну оксаза-, тіаза-, діаза- або триазациклоалкільну групу, 6-10-ч-ленну азабіцикло- або діазабіциклоалкільну групу, 1-алкіл-4-піперидинілкарбонільну або с» 4-алкіл-1-піперазинілкарбонільну групу, 1-алкіл-4-піперидиніламіногрупу, 1-алкіл-4-піперидиніламінокарбонільну групу або 1-алкіл-4-піперидиніламіносульфонільну групу, при цьому вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли приєднані через атом азоту або вуглецю, 25 метиленова група у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах може бути замінена на карбонільну або
ГФ) сульфонільну групу, кю у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах не зв'язана безпосередньо з атомом азоту, кисню або сірки метиленова група може бути заміщена одним або двома атомами фтору, вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли, а також //1-алкіл-4-піперидинілкарбонільна (й 60 4-алкіл-1-піперазинілкарбонільна група можуть бути одно- або багатозаміщені в кільці С4і-Сталкільною групою та/(або однозаміщені в кільці бензильною групою, алканоїльною групою, діалкіламіногрупою, фенілкарбонільною групою, піридинілкарбонільною групою, карбоксигрупою, карбоксіалканоїльною групою, карбоксіалкільною групою, алкоксикарбонілалкільною групою, алкоксикарбонільною групою, амінокарбонільною групою, алкіламінокарбонільною групою, алкілсульфонільною групою, циклоалкільною групою або циклоалкілалкільною бо групою або необов'язково заміщеною в кільці алкілом циклоалкілкарбонільною, азациклоалкілкарбонільною,
діазациклоалкілкарбонільною або оксазациклоалкілкарбонільною групою, причому аліциклічні фрагменти, які містяться в цих замісниках мають по 3-10 кільцевих членів, а гетероаліциклічні фрагменти мають по 4-10 кільцевих членів й фенільні й піридинільні залишки, які містяться у вищевказаних залишках, у свою чергу можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, алкільної групи, алкоксигрупи, метилсульфонілоксигрупи, дифторметильної групою, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, амінокарбоніламіногрупи, амінокарбоніламінометильної групи, ціаногрупи, карбоксигрупи, алкоксикарбонільної групи, карбоксіалкільної 7/0 Групи, алкоксикарбонілалкільної групи, алканоїльної групи, (о-(діалкіламіно)алканоїльної групи, о-(карбокси)алканоїльної групи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, трифторметилтіогрупи, трифторметилсульфінільної групи й трифторметилсульфонільної групи,
ВЗ означає атом водню,
С.-С/алкільний залишок, при цьому нерозгалужений алкільний залишок може бути заміщений в о-положенні 75 фенільною групою, піридинільною групою, діазинільною групою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, 1-піролідинільною групою, 1-піперидинільною групою, 4-метил-1-піперазинільною групою, 4-морфолінільною групою або гексагідро-Т1Н-1-азепінільною групою, алкоксикарбонільну групу, ціаногрупу або амінокарбонільну групу або ж, коли У! являє собою атом азоту, означає також вільну пару електронів або, коли
У не являє собою атом азоту, означає також атом фтору або
В" й В спільно, коли У! являє собою атом вуглецю, означають 4-7--ленне циклоаліфатичне кільце, у якому одна або дві метиленові групи можуть бути замінені на групу -МН- або -М(алкіл)у- і одна або дві інші метиленові групи можуть бути замінені на одну, відповідно дві карбонільні групи, при цьому приєднаний до атома азоту у вищевказаній групі К7 атом водню може бути замінений на захисну сч рб ТРУПУ, 29 й В" можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С4-Сзалкільну групу о або діалкіламіногрупу або ж, коли У" не являє собою атом азоту, означає також атом фтору й 8 й г? можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню або С1-Сзалкільну групу, карбоксигрупу або С.-Сзалкоксикарбонільну групу, Го) при цьому всі вищевказані алкільні групи й алкоксигрупи, а також присутні в інших вищевказаних залишках алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або сч розгалуженими, причому кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна «9 група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, всі вищевказані циклоалкільні групи, а також присутні в інших вищевказаних залишках циклоалкільні групи можуть містити, якщо не вказане інше, від З до 10 атомів вуглецю, Ф причому кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, - всі вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи, і під вказаними в наведених вище й нижче значеннях замісників захисними групами маються на увазі звичайно « використовувані в хімії пептидів захисні групи, насамперед необов'язково заміщена у фенільному ядрі атомом галогену, нітрогрупою або фенільною групою, однією або двома метоксигрупами фенілалкоксикарбонільна група - с з 1-3 атомами вуглецю в алкоксильному фрагменті, наприклад бензилоксикарбонільна, ч 2-нітробензилоксикарбонільна, 4-нітробензилоксикарбонільна, 4-метоксибензилоксикарбонільна, "» 2-хлорбензилоксикарбонільна, З-хлорбензилоксикарбонільна, 4-хлорбензилоксикарбонільна, 4-біфеніліл-А, А-диметилбензилоксикарбонільна або 3,5-диметокси-А,А-диметилбензилоксикарбонільна група, алкоксикарбонільна група з у цілому 1-5 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, наприклад -і метоксикарбонільна, етоксикарбонільна, н-пропоксикарбонільна, ізопропоксикарбонільна, н-бутоксикарбонільна, с 1-метилпропоксикарбонільна, 2-метилпропоксикарбонільна або трет-бутилоксикарбонільна група, алілоксикарбонільна, 2,2,2-трихлор-(1,1-диметилетокси)карбонільна або 9-флуоренілметоксикарбонільна група (95) або формільна, ацетильна або трифторацетильна група. юю 50 В другому варіанті здійснення даного винаходу замісники в запропонованих в ньому сполуках наведеної вище загальної формули (І) мають наступні значення: сб» А, У, М, МУ, Х, В2 й ВЗ мають вказані вище при описі першого варіанта здійснення винаходу значення, а
В" означає однократно або двократно ненасичений 5-7-членний аза-, діаза-, триаза- або тіазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані Через атом вуглецю або азоту, містять одну або дві 22 карбонільні групи, суміжні з атомом азоту, і можуть бути заміщені за атомом вуглецю фенільною, піридинільною,
ГФ! діазинільною, тієнільною, піролільною, 1,3-тіазолільною, ізоксазолільною, піразолільною або 1-метилпіразолільною групою, а олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів о може бути сконденсований з фенільним, нафтильним, піридиновим, діазиновим, тієнільним або хіноліновим кільцем або з необов'язково заміщеним за атомом азоту метальною групою 1Н-хінолін-2-оновим кільцем, бо причому фенільні, піридинільні, діазинільні, тієнільні, піролільні, 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, піразолільні або 1-метилпіразолільні групи, які містяться в В, а також сконденсовані з бензольним, піридиновим і діазиновим кільцем гетероцикли додатково можуть бути одно-, дво-або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, алкільної групи, алкоксигрупи, нітрогрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, бо алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, ацетильної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи. й трифторметоксигрупи, при цьому всі вищевказані алкільні групи або присутні у вищевказаних залишках алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, причому кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, і вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи.
У третьому варіанті здійснення даного винаходу замісники в запропонованих в ньому сполуках наведеної /о вище загальної формули (І) мають наступні значення:
А, У, М, МУ, Х, В2 й ВЗ мають вказані при описі першого варіанта здійснення винаходу значення, а
В означає однократно ненасичений 5-7--ленний діаза- або триазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані через атом азоту, містять карбонільну групу, суміжну з атомом азоту, і додатково можуть бути заміщені за атомом вуглецю фенільною групою, а олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних 75 ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним, тієнільним або хіноліновим кільцем, причому фенільні групи, які містяться в Б , а також сконденсовані з бензольним кільцем гетероцикли додатково можуть бути одно-, дво-або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, метальної групи, метоксигрупи, нітрогрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, ацетильної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи й трифторметоксигрупи, переважно, однак, є незаміщеними або однозаміщені атомом фтору, хлору або брому, метильною групою або метоксигрупою, при цьому всі вищевказані алкільні групи, а також присутні в інших залишках алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а с вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені о ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи.
У четвертому варіанті здійснення даного винаходу замісники в запропонованих в ньому сполуках наведеної вище загальної формули (І) мають наступні значення:
А, У, М, МУ, Х, В2 й ВЗ мають вказані при описі першого варіанта здійснення винаходу значення, а і) в! означає 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ільну, с 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-ільну, і. 4-(2-оксо-1,2-дигідроімідазої|4,5-с|хінолін-3-іл)/піперидин-1-ільну, Ге»! 4-(2-оксо-1,2-дигідро-4Н-тієної3,4-сі|піримідин-3-іл)піперидин-1-ільну,
Зо 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-тієно|З,2-4|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-ільну, - 4-(5-оксо-4,5,7 8-тетрагідро-2-тіа-4,6-діазаазулен-б-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідротієно|З,2-4|-1,3-діазепін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідротієно|2,3-41-1,3-діазепін-3-іл)упіперидин-1-ільну або « 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл)упіперидин-1-ільну групу, при цьому вищевказані моно- і - т0 біциклічні гетероцикли додатково можуть бути однозаміщені у вуглецевому скелеті метоксигрупою, с при цьому вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або з» тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи.
У п'ятому варіанті здійснення даного винаходу замісники в запропонованих в ньому сполуках наведеної вище загальної формули (І) мають наступні значення: їв. А, У, М, МУ, Х й В! мають вказані вище при описі першого варіанта здійснення винаходу значення, а ре) В2 означає атом водню або о фенілметильну групу або Со-С7алкільну групу, яка в о-положенні може бути заміщена фенільною групою, піридинільною групою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, карбоксигрупою, де алкоксикарбонільною групою, амінокарбонільною групою, амінокарбоніламіногрупою, ацетиламіногрупою, с» 1-піролідинільною групою, 1-піперидинільною групою, 4-морфолінільною групою або
Ібіс(2-гідроксіетил))аміногрупою, при цьому вищевказані гетероциклічні залишки й фенільні групи додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, метальної групи, алкоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, (Ф. аміногрупи, С.-Сзалкіламіногрупи, ди(С.--Сзалкіл)уаміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, ко ціаногрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, аміно-С.--Сзалкільної групи,
С.-Сзалкіламіно-С.--Сзалкільної групи й ди(С.--Сзалкіл)аміно-С -Сзалкільної групи, во ВЗ означає атом водню або С.-Сзалкільну групу, при цьому вказана С.-Сзалкільна група може бути з'єднана із присутньою в К2 алкільною групою або із присутнім в К2 фенільним або піридильним кільцем й атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням 5-7-членного кільця, або
В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули б5 е ж ть й бе ав Р у якій
Ж означає атом вуглецю або ж, коли ВЕ? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, 75 д й г, коли У! являє собою атом вуглецю, означають число 0 або 1 або 4 й г, коли У! являє собою атом азоту, означають число 1 або 2,
В означає атом водню, гідроксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, Сз-Свциклоалкіламіногрупу,
М-(С3-С.циклоалкіл)алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкільну групу, трифторметильну групу,
С3-Свциклоалкільну групу, діалкіламіно-Со-Свалкільну групу, карбоксіалкільну групу, алкоксикарбонілалкільну групу, алкілсульфонільну групу, алкілсульфоніламіногрупу або М-(алкілсульфоніл)алкіламіногрупу або ж, коли У! не являє собою атом азоту, означає також карбоксигрупу або діалкіламінометильну групу або означає фенільну, феніл-С.-Сзалкільну, піридинільну або діазинільну групу, кожна з яких може бути заміщена атомом фтору, хлору або брому, трифторметилкарбонільною групою, метальною групою або метоксигрупою, насичену або одно- або багатократно ненасичену 4-7--ленну азациклоалкільну групу, 5-7--ленну оксаза-, діаза- або триазациклоалкільну «СМ групу, 7-9--ленну азабіцикло- або діазабіциклоалкільну групу, 1-алкіл-4-піперидиніламіногрупу або о 1-алкіл-4-піперидиніламіносульфонільну групу, при цьому вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли приєднані через атом азоту або вуглецю, метиленова група у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах може бути замінена на карбонільну або сульфонільну групу, со у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах не зв'язана безпосередньо з атомом азоту, кисню або сірки метиленова група може бути заміщена одним або двома атомами фтору, вищевказані моно- і біциклічні см гетероцикли можуть бути заміщені однією або двома Сі-Сзалкільними групами, у яких кожна метиленова група «9 може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, і/або можуть бути заміщені Сз-Социклоалкіл-С4-Сзалкільною групою, бензильною групою, Сі-Слалканоїльною групою, Ф ди(С1-Сзалкіл)аміногрупою, Сі-Сзалкілсульфонільною групою, алкоксикарбонільною групою, че бензилоксикарбонільною групою, алкоксикарбонілалкільною групою, карбоксигрупою або карбоксіалкільною групою, 2? означає атом водню, С--Сзалкільну групу або алкоксикарбонільну групу або, коли У! являє собою атом « азоту, означає також вільну пару електронів або
В й ВК? спільно, коли У! являє собою атом вуглецю, означають 5-б--ленне циклоаліфатичне кільце, у якому З с одна або дві метиленові групи можуть бути замінені на групу -МН- або -М(метил)-, а одна або дві інші "» метиленові групи можуть бути замінені на одну, відповідно дві карбонільні групи, " 29 й В" можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, Сі-Сзалкільну групу або ди(Сі-Сзалкіл)аміногрупу й - 15 в8 й КУ можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С.і-Сзалкільну групу, карбоксигрупу або С.і-Сзалкоксикарбонільну групу, (Се) при цьому всі вищевказані алкільні групи, а також присутні в інших залишках алкільні групи містять, якщо о не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або ко 50 різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи. с» У шостому варіанті здійснення даного винаходу замісники в запропонованих в ньому сполуках наведеної вище загальної формули (І) мають наступні значення:
А, У, М, МУ, Х й В! мають вказані при описі першого варіанта здійснення винаходу значення, а 22 означає фенілметильну групу або Со-Сталкільну групу, яка може бути заміщена в о-положенні фенільною групою, аміногрупою, алкіламіногрупою або діалкіламіногрупою, при цьому вищевказана фенільна група може іФ) бути заміщена аміно-С--Сзалкільною, С.--Сзалкіламіно-С1-Сзалкільною або ди(С.-Сзалкіл)аміно-С-Сзалкільною іме) групою,
ВЗ означає атом водню або С.-Сзалкільну групу, 60 в Й 3 разом Кк! атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 7-диметиламінометил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін-3З-ільну або 2-аміно-4,5,7 8-тетрагідротіазоло|4,5-4|азепін-б6-ільну групу або
В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули б5 т (1) й йон | (0, й 7 у якій
Ж означає атом вуглецю або ж, коли ВЕ? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, 75 д й г, коли У! являє собою атом вуглецю, означають число 0 або 1 або 4 й г, коли У! являє собою атом азоту, означають число 1 або 2,
В" означає атом водню, фенільну, бензильну або піридинільну групу, кожна з яких може бути заміщена атомом фтору, хлору або брому, трифторметилкарбонільною групою, метильною групою або метоксигрупою, гідроксигрупу, карбоксигрупу, метильну групу, трифторметильну групу, н-пропільну групу, фенільну групу, п-толільну групу, п-трифторметилкарбонілфенільну групу, п-(З-диметиламінопропіл)фенільну групу, аміногрупу, бензильну групу, трет-бутиламіногрупу, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, діетиламінометильну групу, 2-диметиламіноетильну групу, 2-діетиламіноетильну групу, 5-амінопентильну групу, метоксикарбонільну групу, метоксикарбонілметильну групу, пергідроазепін-1-ільну групу, 4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-ільну групу, см 1-метил-1-піперидиніл-4-ільну групу, 4-піперазин-1-ільну групу, 4-ацетилпіперазин-1-ільну групу, 4-циклопропілметилпіперазин-1-ільну групу, піролідин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, і) 4-ізопропілпіперазин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, піперидин-4-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, 4,4-дифтор-1-піперидин-1-ільну групу, 1-метил-1-азабіцикло|3.2.1)окт-4-ільну групу, 4-метилпіперазин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, 1-метилпіперидин-1-ільну групу, 4-карбоксиметилпіперазин-1-ільну групу, «9 1-карбоксиметилпіперидин-4-ільну групу, 4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-ільну групу, 1-етоксикарбонілметилпіперидин-4-ільну групу, азетидин-1-ільну групу, с 5-метил-2,5-діазабіцикло(2.2.1)гепт-2-ільну групу, 1-бензилпіперидин-4-ільну групу, 4-бензилпіперазин-1-ільну «95 групу, 4-диметиламінометил-1-фенільну групу, 2,2,2-трифторетилпіперазин-1-ільну групу, 1-метилсульфонілпіперидин-4-ільну групу, піперидин-1-ілметильну групу, 1-метилпіперидин-4-іламіногрупу, о метилсульфоніламіногрупу, М-метилсульфоніл-М-метиламіногрупу, М-(циклопентил)метиламіногрупу, рч- 1,1-діоксо- Х,9-ізотіазолідин-2-ільну групу, 2-оксопергідро-1,3-оксазин-З-ільну групу, циклогексильну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-метилімідазол-1-ільну групу, 4-метилімідазол-1-ільну групу, 4-тіазол-2-ільну групу, 2,4-диметилімідазол-1-ільну групу, 4-імідазол-1-ільну групу, 1,2,4-триазол-1-ільну « групу, 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ільну групу, 1-метилпіперидин-4-ілметилсульфонільну групу,
З1Н-імідазол-4-ільну групу, 4-етоксикарбонілметилпіперазин-1-ільну групу, 1-етоксикарбонілпіперидин-4-ільну - с групу, 4-трет-бутоксикарбонілметилпіперазин-1-ільну групу, 1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ільну групу, ч 4-метилсульфонілпіперазин-1-ільну групу, 2-карбокси-4-метилпіперазин-1-ільну групу, ,» З-карбокси-4-метилпіперазин-1-ільну групу, 2-етоксикарбоніл-4-метилпіперазин-1-ільну групу,
З-етоксикарбоніл-4-метилпіперазин-1-ільну групу або 4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-ільну групу,
ВЕ? означає атом водню, метальну групу або ж, коли У! являє собою атом азоту, означає також вільну пару - електронів або
Ге) В? й В? спільно, коли М! являє собою атом вуглецю, означають 1-метилпіперидин-4-іліденову, циклогексиліденову або імідазолідин-2,4-діон-5-іліденову групу,
Мамі кожний з 5 й В" означає атом водню або диметиламіногрупу й ко 50 кожний з ВЗ й ЕЗ означає атом водню, карбоксигрупу або со етоксикарбонільну групу, при цьому всі вищевказані алкільні групи, а також присутні в інших залишках алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи,
ГФ) причому в кожному з вищеописаних варіантів здійснення винаходу важливе значення надається тим 7 сполукам, у яких (І) А означає атом кисню, ціаніміногрупу або фенілсульфоніліміногрупу,
Х означає атом кисню, іміногрупу або метиленову групу, / бо МО означає нерозгапужену С.--Свалкільну, Со-Свалкенільну або Со-Свалкінільну групу, у якій кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору,
М означає аміногрупу або гідроксигрупу й
М означає атом водню, хлору або брому або трифторметильну групу, особливо важливе значення надається 69 тим сполукам, у яких
(ІЇ) А означає атом кисню,
Х означає атом кисню, іміногрупу або метиленову групу, ОО означає метальну, етильну, Со-С;алкенільну або Со-С;алкінільну групу, у якій метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а метильна група
Може бути заміщена 1-3 атомами фтору,
М означає аміногрупу або гідроксигрупу й
МУ означає атом водню, хлору або брому або трифторметильну групу, а найбільш важливе значення надається сполукам, у яких (І) А означає атом кисню, 70 Х означає атом кисню, іміногрупу або метиленову групу,
М означає трифторметильну або пентафторетильну групу
М означає аміно- або гідроксигрупу й
М означає атом водню, хлору або брому або трифторметильну групу.
У сьомому варіанті здійснення даного винаходу замісники в запропонованих в ньому сполуках наведеної /5 вище загальної формули (І) мають наступні значення:
А означає атом кисню, ціаніміногрупу або фенілсульфоніліміногрупу,
Х означає атом кисню, іміногрупу або метиленову групу,
МО означає нерозгалужену С.і-Свалкільну, Со-Свалкенільну або Со-Свалкінільну групу, у якій кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору,
М означає аміно- або гідроксигрупу,
М означає атом водню, хлору або брому або трифторметильну групу,
В означає однократно ненасичений 5-7--ленний діаза- або триазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані через атом азоту, містять карбонільну групу, суміжну з атомом азоту, і додатково можуть су бути заміщені за атомом вуглецю фенільною групою, а олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним, тієнільним або хіноліновим кільцем, і) причому фенільні групи, які містяться в В", а також сконденсовані з бензолом гетероцикли додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, метальної групи, метоксигрупи, нітрогрупи, дифторметильної групи, «9 трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, ацетильної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи й трифторметоксигрупи, переважно, однак, є незаміщеними с або однозаміщені атомом фтору, хлору або брому, метальною групою або метоксигрупою, Ге)
В2 означає атом водню або Фу фенілметильну групу або Со-С7алкільну групу, яка може бути заміщена в о-положенні фенільною групою,
Зо піридинільною групою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, в. алкоксикарбонільною групою, карбоксигрупою, амінокарбонільною групою, амінокарбоніламіногрупою, ацетиламіногрупою, 1-піролідинільною групою, 1-піперидинільною групою, 4-морфолінільною групою або
Ібіс-(2-гідроксіетил))аміногрупою, « при цьому вищевказані гетероциклічні залишки й фенільні групи додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, о) с брому й йоду, метальної групи, алкоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, "» аміногрупи, С.-Сзалкіламіногрупи, ди(С.--Сзалкіл)уаміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, " ціаногрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, аміно-С.--Сзалкільної групи,
С.-Сзалкіламіно-С.--Сзалкільної групи й ди(С.--Сзалкіл)аміно-С -Сзалкільної групи,
ВЗ означає атом водню або С.-Сзалкільну групу, при цьому вказана С.-Сзалкільна група може бути з'єднана їв. із присутньою в В? алкільною групою або присутнім в В? фенільним або піридильним кільцем й атомом азоту, до (Се) якого вони приєднані, з утворенням 5-7-членного кільця, або сю В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули во 70 (о е сб» йон (0,
ЖК / . я о ск, бе де "й м 60 у якій
У означає атом вуглецю або ж, коли В? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, д й г, коли У" являє собою атом вуглецю, означають число 0 або 1 або 4 й г, коли У! являє собою атом азоту, означають число 1 або 2, б5 В означає атом водню, гідроксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, Сз-Свциклоалкіламіногрупу,
М-(С3-С циклоалкіл)алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкільну групу, трифторметильну групу,
С3-Свциклоалкільну групу, діалкіламіно-Со-С7алкільну групу, карбоксіалкільну групу, алкоксикарбонілалкільну групу, алкілсульфонільну групу, алкілсульфоніламіногрупу або М-(алкілсульфоніл)алкіламіногрупу або ж, коли У! не являє собою атом азоту, означає також карбоксигрупу або діалкіламінометильну групу або означає фенільну, феніл- С.-Сзалкільну, піридинільну або діазинільну групу, кожна з яких може бути заміщена атомом фтору, хлору або брому, трифторметилкарбонільною групою, метильною групою або метоксигрупою, насичену або одно- або багатократно ненасичену 4-7--ленну азациклоалкільну групу, 5-7/--ленну оксаза-, діаза- або триазациклоалкільну групу, 7-9--ленну азабіцикло- або діазабіциклоалкільну групу, 70. 1-алкіл-4-піперидиніламіногрупу або 1-алкіл-4-піперидиніламіносульфонільну групу, при цьому вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли приєднані через атом азоту або вуглецю, метиленова група у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах може бути замінена на карбонільну або сульфонільну групу, у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах не зв'язана безпосередньо з атомом азоту, кисню або сірки метиленова група може бути заміщена одним або двома атомами фтору, вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли можуть бути заміщені однією або двома С.і-Сзалкільними групами, у яких кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, і/або можуть бути заміщені С3-Свециклоалкіл-Сі-Сзалкільною групою, бензильною групою, С41-Слалканоїльною групою, ди(С1-Сзалкіл)аміногрупою групою, С.--Сзалкілсульфонільною групою, алкоксикарбонільною групою, бензилоксикарбонільною групою, алкоксикарбонілалкільною групою, карбоксигрупою або карбоксіалкільною групою, 2? означає атом водню, С--Сзалкільну групу або алкоксикарбонільну групу або, коли У! являє собою атом азоту, означає також вільну пару електронів або
В й ВК? спільно, коли У! являє собою атом вуглецю, означають 5-б--ленне циклоаліфатичне кільце, у якому одна або дві метиленові групи можуть бути замінені на групу -МН- або -М(метил)-, а одна або дві інші СМ метиленові групи можуть бути замінені на одну, відповідно дві карбонільні групи, о 29 й В" можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С4-Сзалкільну групу або ди(С1-Сзалкіл)аміногрупу й в8 й КУ можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С.і-Сзалкільну групу, карбоксигрупу або С.і-Сзалкоксикарбонільну групу, о при цьому всі вищевказані алкільні групи або присутні у вищевказаних залишках алкільні групи містять, с якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені о ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи. Ге»!
У восьмому варіанті здійснення даного винаходу замісники в запропонованих в ньому сполуках наведеної
Зо вище загальної формули (І) мають наступні значення: -
А означає атом кисню,
Х означає атом кисню, іміногрупу або метиленову групу,
Му означає метальну, етильну, Со-С.алкенільну або Со-С;алкінільну групу, у якій метиленова група може « бути заміщена 1-2 атомами фтору, а метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, - т0 М означає аміно- або гідроксигрупу, с М означає атом водню, хлору або брому або трифторметильну групу, :з» в означає 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-ільну, - 35 4-(2-оксо-1,2-дигідроімідазо|4,5-с)хінолін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2-дигідро-4Н-тієно|3,4-«1|піримідин-3-іл)піперидин-1-ільну, се) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-тієно|ЇЗ,2-4|Іпіримідин-з-іл)піперидин-1-ільну, с 4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагідро-2-тіа-4,6-діазаазулен-б-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідротієноїЗ,2-4|-1,3-діазепін-3-іл)піперидин-1-ільну, іме) 20 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідротієно|2,3-а41-1,3-діазепін-3-іл)упіперидин-1-ільну або с» 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-тієно|(2,3-4|піримідин-3-іл)упшеридин-1-ільну групу, при цьому вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли додатково можуть бути однозаміщені у вуглецевому скелеті метоксигрупою,
В2 означає фенілметильну групу або Со-Суалкільну групу, яка може бути заміщена в о-положенні фенільною вв Групою, аміногрупою, алкіламіногрупою або діалкіламіногрупою, при цьому вищевказана фенільна група може бути заміщена аміно-С4-Сзалкільною групою, С1-Сзалкіламіно-С4-Сзалкільною групою або (Ф) ди(С1-Сзалкіл)аміно-С4-Сзалкільною групою, ко ВЗ означає атом водню або С.-Сзалкільну групу, в Й 3 разом Кк! атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 60 7-диметиламінометил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін-З-ільну або 2-аміно-4,5,7 8-тетрагідротіазоло|4,5-4|азепін-б6-ільну групу або
В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули б5 т (1) й йон | (0, й 7 у якій
Ж означає атом вуглецю або ж, коли ВЕ? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, 75 д й г, коли У! являє собою атом вуглецю, означають число 0 або 1 або 4 й г, коли У! являє собою атом азоту, означають число 1 або 2,
В" означає атом водню, фенільну, бензильну або піридинільну групу, кожна з яких може бути заміщена атомом фтору, хлору або брому, трифторметилкарбонільною групою, метильною групою або метоксигрупою, гідроксигрупу, карбоксигрупу, метальну групу, трифторметильну групу, н-пропільну групу, фенільну групу, п-толільну групу, п-трифторметилкарбонілфенільну групу, п-(З-диметиламінопропіл)фенільну групу, аміногрупу, бензильну групу, трет-бутиламіногрупу, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, діетиламінометильну групу, 2-диметиламіноетильну групу, 2-діетиламіноетильну групу, 5-амінопентильну групу, метоксикарбонільну групу, метоксикарбонілметильну групу, пергідроазепін-1-ільну групу, 4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-ільну групу, см 1-метил-1-піперидиніл-4-ільну групу, 4-піперазин-1-ільну групу, 4-ацетилпіперазин-1-ільну групу, 4-циклопропілметилпіперазин-1-ільну групу, піролідин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, і) 4-ізопропілпіперазин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, піперидин-4-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, 4,4-дифтор-1-піперидин-1-ільну групу, 1-метил-1-азабіцикло|3.2.1)окт-4-ільну групу, 4-метилпіперазин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, 1-метилпіперидин-1-ільну групу, 4-карбоксиметилпіперазин-1-ільну групу, «9 1-карбоксиметилпіперидин-4-ільну групу, 4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-ільну групу, 1-етоксикарбонілметилпіперидин-4-ільну групу, азетидин-1-ільну групу, с 5-метил-2,5-діазабіцикло(2.2.1)гепт-2-ільну групу, 1-бензилпіперидин-4-ільну групу, 4-бензилпіперазин-1-ільну «95 групу, 4-диметиламінометил-1-фенільну групу, 2,2,2-трифторетилпіперазин-1-ільну групу, 1-метилсульфонілпіперидин-4-ільну групу, піперидин-1-ілметильну групу, 1-метилпіперидин-4-іламіногрупу, о метилсульфоніламіногрупу, М-метилсульфоніл-М-метиламіногрупу, М-(циклопентил)метиламіногрупу, рч- 1,1-діоксо- Х,9-ізотіазолідин-2-ільну групу, 2-оксопергідро-1,3-оксазин-З-ільну групу, циклогексильну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-метилімідазол-1-ільну групу, 4-метилімідазол-1-ільну групу, 4-тіазол-2-ільну групу, 2,4-диметилімідазол-1-ільну групу, 4-імідазол-1-ільну групу, 1,2,4-триазол-1-ільну « групу, 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ільну групу, 1-метилпіперидин-4-ілметилсульфонільну групу,
З1Н-імідазол-4-ільну групу, 4-етоксикарбонілметилпіперазин-1-ільну групу, 1-етоксикарбонілпіперидин-4-ільну - с групу, 4-трет-бутоксикарбонілметилпіперазин-1-ільну групу, 1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ільну групу, ч 4-метилсульфонілпіперазин-1-ільну групу, 2-карбокси-4-метилпіперазин-1-ільну групу, ,» З-карбокси-4-метилпіперазин-1-ільну групу, 2-етоксикарбоніл-4-метилпіперазин-1-ільну групу,
З-етоксикарбоніл-4-метилпіперазин-1-ільну групу або 4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-ільну групу,
ВЕ? означає атом водню, метальну групу або ж, коли У! являє собою атом азоту, означає також вільну пару - електронів або
Ге) В? й В? спільно, коли М! являє собою атом вуглецю, означають 1-метилпіперидин-4-іліденову, циклогексиліденову або імідазолідин-2,4-діон-5-іліденову групу, о кожний з КЗ й В" означає атом водню або диметиламіногрупу й кожний з 28 й БУ означає атом водню, ка 20 карбоксигрупу або етоксикарбонільну групу, с» при цьому всі вищевказані алкільні групи, а також присутні в інших залишках алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або 25 різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи.
ГФ) Як приклад найбільш переважних сполук наведеної вище загальної формули (І) можна назвати такі: іме) 60 б5
1 нвжур 000 ЩСС/ ц (0 ль КИ я з. БІ,й, заяв см ивз яв кий отв г Я шк Ей ня Пе пи ВК в в зуионн : Ж дій ! зу "а кіса тінь ск 2 ФАК ЛІ З, Ка: я І. ! Я су М фев о с й ла, тега Ж: бр не хосівйтрвтх ої ЯК 4. | я . дай На ке п. й 53 я ОО НМ ЛИЕ 3е ех В щі 1 | Баки: Й Й | 4 9 КО и и и В : рев ЗИ пня Я вералях ів ге ча
А -Ї зеа (ню -пеноре зн кіннчвія ! пре в а з ли у иа;
Е ко М ДЕН НТ ИН ЕН; брат й
В Ж; ! ї в паю Є е пре ядре тт, Я наяолів т й
Шк її : Я іх хі я й я НИ я дев, й Ї | с ах цк пиву б ке ій сн се
Щі бе публ щі у ар» о
І... и ре ді тва КАН тя НЯ Пн ий Пе 1. ся ве , я: Я Ж пн й Е (зе) (зе) (є) о - с - и? -І (се) (9) г) 50 с» ко бо б5 г тент | І с мм -7Ооош 1 зарукиух 2 їх, й х я що , і й р Метт: зе: шви ЕЕ ВА т: пози о і с ж КА Е шоб; папки Ра Пат яв: кори: ся . ак ! ол ери д пи ТАЙ». : їй «приде ік : ре ашье Хигіпереуникі Здібутакнї А діви: 70 я-й
ЛИН Ж ад. и в и се ре г й ДК АННИ ЛкАДИ "жа ре теми пітве ялин ажано жена 5 Де: Мч Актів а віннанинЯ.
Е « ще в їз їни Я. Ку. Е. сфеуде у ше : а. Ж й є етвй з ів вол ВО КИ НН НН дл идие що ; і : жк 4 м пий ія илішперцлие «ай тйпепачинї» іщопговажаєтоти совівіня "й І сх Шо ї с
Тех ия й. етилен ані Ге дамі злі н екв ' Ге)
ГУ. упучівни Гприйторметклібоввнтні-оков-ГЯ- (3 скроні Ж.
Ша. ве як ПИВ білій нн » 1 кінні Пн ще а 6 масони ж: ЗВ ТТ ЩА с. св її «а ви Є ссср, др о ЕЛ " '
І А ще щі жигідяь А міх ок, шкал утри ень ї ї- йод "ще Ше 1 тий пре й й Вей теврат я тоне я а Сл кій ю ІСАЇ ма У, " КУ (4 міне Зхлорня | Ше!
І Р дк ; про ота ть Б вна ва иь Р "з ! ОХ. сжіойняй сяде в варі сві МЕЖ ств ; в . «і енвмечтни: Жив. р. шо сов й реч нет пт рев " Й у Я їй ко ще ЯВИ НИгіДоВ- Бета Ві тва, Пи. уст. силах пк т кжністо в осо мь а а т А ядня зеоятв отр тика пет п - с-сиьльльнися дод й «Во вічна ЕЕ І і (се) : чи р. З де М вящел ц вінки п Я Це Ж ж ж І і: Я
ОК жк ще чинними клина Нр кол
І Бе сирну 7 ' а а ЛИ і у всарк ій фан ува. се в а Ш, че тик й в пе Бій вні ко тт . : СЯ й зали дин з евривновох мити. , сети ре т іх еитжися са т сх кт
Й ' дн - що гра кт НИ КЕ, ЩО я ге ек з ціх і-й.
Бо ; я Я и Нейрони (Ф) ! як не Яка й зкегмиттв й, в НИ Всі всх ев: ЕК й. Вітри. Затв Б н ! ОС ре ИНА КИ 60 б5 і. Ібтруюура 02000000 Не
Ед НН Й . ТК-ічИ - НОЯ зв, Ше
Я ее т. Ше та 1, ї сер т К ре ;А Я Ь "а з М й ій р. ие ЩЕ а: Як таті грядини -й «ілі ль пері, : СА В ння кової Я А Я тету крідроюкі З бегкудіаченнЯк ік п ШЕ й й оаистаи. їх ЕВ с ія Мой що мк шк ше оо ЩІ. НДО Щ, й АН ЛИМАН ера НВ с шир; жк: кн й в! З : і й "ЧО -улящіня а за се прайс вк
СЯ, вай знерицторадети лен ве (Я держав
І й о Ки чи і ІТ й й ре петлі З БецлідінетнеЯ ВЕК, ЗБ ПТС Як, . їй й я ай «ШЕ. пахв нак: кр я я 4. Я Що І зшитих я ех Ще уч чи, я, те 6 ик й | коровам трати ллє ТІ я . ше Зпоннюреінья «керібіннізної каблюті В:
В да і я й. НИВИ Ві й я о а ДІ ЕН ЗОЛЯ»
Ї ей ше еріакв кінні о рн : й я --а ОТГ Й ! всі я гохік я М, кт ри ХЕ НІМ аю, св 1; 2 Ж в -Я печу ВВ КИ ОВ І "Он. я ; не ї-її оте В. в ВИЙ
В ок; ши син хі Де свое тех ку т тт а щ - не
МТЗ ви З НРУ аміоз-кр-У
Сх З ж. ДН: і Що Р Ще стержні, я ії ні Де : с
Й р Що ве ЕК валін й е те 7 пасів Ме тв шк, я й «Й жо -З й й й сей З г С с тан, ВІЙИЯК ху 3 т АД; ЗВІЯ І ес. ЇТЕ з а. (о) " ьо Ве А КТ. пли ся Е едш р сша ське а аднке І ай т
МАО у Іовсости пал 4 лошеоетраіню- : в п: - і. : ріст тя до НЕ, е с В и і др но сів от ВИЙ в - 5 1:52 Я пове УК У ПИ а А кова: т ілі ч2вх куде нишк МН фр ре ря сні нні :Е Я. й ще Е р Я че тліти ся кт ня : с в й їй 5 іх А, и. Ме малю Пот. та би сій «і Я - со ж Се й - р ут тодів: тк й ія кл, Іі х г. 7 я сла -КІ: 21. а | М
К - д Мія Й н сні ьо е Н й є К. КЕ і - Етих чи г Е.
У я ЗК Полив аміно кю. Ії «
Ї - т ЛИН ОВТ За ой КЕ ЩЕ її» - а й а і: п вон пив и доіоейнк ваа ЗАЙ -х рик, шия яна ІН-Т т оКоцет й Я ЯвеЮ к Я ше: НИ: МНИХ Де са НИ - Я І: ВД ананас З ва певен я Я . й. є» Шо ме ИН НН НИ Ніл нн НИ МИ
Оу о ак г Й ий їх дк З нс: се ви ще Н
Й шо й сві ПНО НМТ КИ ян ОД Е (се) ие щ: ШЕ ТЯ А Й снах сть м БАКИ В ротик ЩЕ МЕДИ Я І. Е о ще й. и КН саке Бере ал Десна ОА ЛЕ ДАЕ
ГІ 50 От І ко атак ді « іі: пущі - 1: сгсмннйй л ці балювої :
С М зх ат В «в т ї й - -ї Чаї «і Гн гл М -ЕЗ що ча ИН о я
І з в за ИНШИХ і й ІНВ; ь ка. Гй ран. й, 11 Но і ж, п і о Ше: Ж ак о: Але І ЗНО. І. бо б5
: "НД ж ГА на й - я ; шк ВЕ: ; ци о кі В. Й Щи Кі се т.к й і це (а СО «Аа. , в нь че ТВ. жк п, З се шиї: ші полин: Е
Гей нив еесрвнідвон тн бертядійзещів, З-ї й жрівканй
З м. "- Й ! НИ ОН вед ат ТЕ. не ав: ві. Й.М Й . "і-ія с.вциннІ В тя зим, ситу - - г Янів т олйнінт. пінних Якісні . - й сти вже т Де й Є аа -к т н : як и як з - т: т, г е ' її ія ная ь сна яв; в. ще и І Я ! са їі т Абіпіпоридяніл і зб окосоатиемід й 5 СНОМ 7 |ндооєтюлювлькартовї ис шкі дев (бананах 777777 що, Ще фе! к са НИК ГИ І) й «І-й. го ДК йон гич (а ли пси в ние ой я я ко сатана Осад. нн с: УВОуокредано і т ис і 4 жов ші б ди сні кою тя ке дви ШИХ ше й Що пит а ті м і де Й і й у. кранів ій: З 7 й. "Де УЕ. ЩА С | т 0 жирі п ода ІС ІД НИ ков В ше БО тк у Ши ЕД Б : ся рони й ; а. - кими: Іа пібутии їй. І пн: ЗИ ШИ Мишк Ш: щи : ще й д. трифтер акти І: ня Кві кі д йг тету 212 ї вет, с
СОН М НОВО А тетрігікній-
НЕ св -ж я жін кн БАК т ви не ЯМ, САУН . Й Ге)
У у; . я ТІ ОКУ лише Я В МОДНЕ | НІ НЯ Да у Не що ; і га ї- я Зв ад ї, Й. Я і фа ай ЗК, НД НИ евро ХОДИ КД Я ; я З є й С йде р в -в с м м ворони да 5 нт рагі Др І Я -пенаді авт я -. |БОпінеридтс вк бу ці ви -І «я КОЛ риси Й з й і й В п 1. Ве Ой дл Енн Є Е СОН ; | й р ;, с 7 ки ЧА пет пн й. КОДЧе пн ИН ПЕН Гей я іх н й щі дк я і коре і че; пай пе і. і ритора і сек іній їн Е в й; о Ї щ шк й ка, | і й їй зм : ві і в. м к Ме Гей; Л) г ЦІ п ї щу Лжй ві ащоїх с» бен ее ШИ ФВ ДІ а жія Шо вия юн ск са лу й й в дн вай Є ШИрЖ й Іова Ше сен й під ЕНН тв, ві т -Щ 1. б сік. ща
ГФ) . ж ХК) ей За ство вв: зпіперидеть іду а .. в я і Б їх ! " не фе й р ще д ще ву І
Ж ДК і ТЯ, белетрагіяро» сленг Не : іме) і. тв нічні «жк війнкх іще зве пай жання !
ШЕ с й 0 плели а ува Де ! - -Хо КБ Блл'яс" нишишамніни чіл. ми. значній мчеіасял ці ішли? Зламати мні. іслитьк г 60 б5 то чА В 7 ШЕ пух ливу винне ЧИНИ пк зн ДЕ
В КЕ ав ТЯ с не ен І М ОЗ ЛОНІ Те |. | | Й шо Б й Ця иа те К|: в Віт сети ли і-ї ЖЕ ре : зн У се ЩЕ (я ме ; В ЕД ак ТЯ й
Ї і. й и ач ія ха тА Жені; пів й ЖК шия, зр тх 1 ех ВИ Н й
Н лій ай 2 г ц Та з - вв осла. ще зд шия Ной
Шк ЕН Ще 3 чОщі М нити Їх НН ИН; читав А а діов 4. ча | - Не ЧНЯ п Іо ЛЕМ зе денс ЕУЛИИЧНИ яння ЧИЙ ш ще Конні ніс ння е ді 70 е у. | ДЕ І ЕК й днк Я а сл ба ри и песен р а ЖК ач ожосні З Я босувнашині З. " ; в й я Є Ук ЩІ В теорі Й . СНУ ДІНА. -х 1, ли иперидинеї: ДЕ дея щі і в лиш ГУ Гийдотію твітер дні лндйов 75 ня я - З : сей ри ; реанк зе М мін фіни а й я я ст у ! «Й еоаМК; кукі ТІ всю Я те оалюже еп; стилісти)» ; Щи й би паморозь Я унцій і с й: "Й й в. й я, й ета з Я. т й сю, зав ще те й . ий де сх шо ч ес як І Я
Ся 5 р. сн Кол хе сай КЕ Ме у іт Вітя Май БОЇ: с) я рий й Щі С пошаврядин т зи роута в А яю ! Я . те й В
ЩІ Ша І ля у ів пн піни ж ця косе заз к-зи і іі В
І ІЙ й 5 Є в ЖЕК ї й. Га еВ г: НЄ ТЕ, і " -4 й її ПЕН Й чає :
Шу | і: попере жани ві ТЯ ощо- реа»
Ї й я лін ж че еВ сн 4. ї Щ М би сті ре ї і Ше т ок А ЇВ Е | і)
ТЗ | жи. й яр г а "я ий. Є, ї ле ТИ Те - То м | со я Я а - ще В Я ЗЕМ стат тади т ИН т Во Нут 1 й шк (І тери Ж вийти, Ден І Ф ко сі Надам ци но и ано и сорт идиону й :
І ван - Шк ше, Га ня ИЙ деко ля й се дя: фа лакриїни кт
Ди ШК М, щ г чо ато уатдруняая ,
Те щі - а 7 н зі ще т йти, Б Є о Кока і: ре БВ ІВ і ' 3, ії. трі Ще і я У і. 1-й. «
В ко й рили Я і й тести: ЕХ я й дити й ; : Кк Ей з і Е ж З ЯК. ' се ч й дея М -
Туя З те І І Ву ИЙ сті : шк в их ДНА. ник Ре Я Й "» ГО) вок. : ру иа рі жі стан тка ер жі В гай в КК В Тл ді де ие ЕВ Де ОВО ях й 45 . й їх : "ПИ ін, пери ній о ркх лою Ви. нок В : я і Тк яко реж дк КИ. са РО ОНИ с. ' 6 і 7 |шрутвн це вов: з са ж "у " ЦО змо пор а ифторметилову- вет пил хви 1. ; й У інв вн ід вік неті Ії. з п Я прита ве. му 20 : Ек Й вче "са НІЙ си вик дв с» а Ки ОАЕ паї, рінсттдняеї й кн: й жі Й 22 ІЧ | | М. шк іш ГА і Мед пика ак вий я ЛЕ яг Й Я мит г: ке с : о 0001 Генні 1-1 и нвнлиюйя ТК Я оч ГА ко І Я; «Й, ШИ Г.В й рен ці тя ПАН Й гри Мк ши: Й ; ДІВ в, злив алЕв-1- : бо Я ся Я п | І : б5 паж ура ДК НККН
На С: Б лот соти нн нин ни жи и
ГЕ НЕ З Е.А ! ву л Я зі КІ я Як ра ДІД А ЗИ, " ри Вл що С й ї інь Кто ія Я плетені й ! і С і аа с с р ха вк ? КЕ: я що. Е й з о тега тднея а ше дь с Де Де ЦИ ІЬ ія КуУми- : , : ; ни в я і то ут Е «Дн, У но аорти Ор вна : кі Оу нат авт сл іні: кві и
Ї. зак зт, дик, ! І Те УМА ДН МАО СИДІНЬ Н айри , си бо зол які а сонячною іти нан ДН ЕК ДН ВАДИ: с
ЩІ М ОНА АВ ар ВВ ЕМ Я
Я І - й й Й 4-5 Су Ак ін нев В Не | г: - йй і-й яд дес 7 МЛ Не ДЗ ОН ВТО І-ї. Ще
ССС ую ненні інрнжеі я
КЕ: "же ши нини: ин тус "ог ран ря сли сор нініннінйнннь нн кс чапитииипиАМиннь заитинин еле Г. у я . Мня вирі 1їЕ': 23» к Е) кл ут ря а жов ох пік: УК й ої й їх а ук а аж т к ни не Я А с а і 4 й СУА пак жи и АЕС. й Ві Я 0! к. 3 У: А й р. Оле ри ах Дек сіли Ц ія і (озна бе ж- НИНІ МИДНе ЛУПИ дина г
Я й се Кл Ще ще у 1 їй ті. ке пнів уча сванй соя "в хе ер ї Я ще мій Н.В с и т а Вин Я інн : ЗВ й ана іван ня у 4. Еш ша. ав пов оо слі кп Війні во довж М ко во з пе ДА вет; тую іо ПАНЕ ВІВ іл «ук ШІ Й не МД ие петтнактту пиййчь нов ШИ щі щі ЕЕ й ат пед ПЕН ши пр зе ий В А Я я. й зд чилі ні лечо але ! щу Е ЗЕ ев, пи ей ом У ЛА РИ МАЯ гори ає- кі 3 5 В Ге) . ОК ЩО их. пд и Де АД яви я. - дв дя й -й й с: я о 3 | Щек Я ре пет У д ї . ВТЕКА ЧИН вира Е Б. й ія д кА в - зав « ' о, Пс р й іізжа НИКА Взяв. ваг ДЕ КЗ ік ч
НИЙ: чл Й пе ЕН З М у ТАН: Ди т якій Я к так в не: ниць піп ущтиинди ДА с: сг ВІ
Ка збу ВНІ пе ТИя пазли їні війт. той Я її - дж ші - яю а М ча ме шк щої й Я й, ій та 7 ЦЕ Я й (З -емінесі-ялорі родові, сі ко ІЙ НЯ - їі. мій г « г в Ка і ; Як ри хг: жк й й й Ярий ра не. із пихи я Я: Ї г шщ с Ї а. -к я ле Янв осв пов он . В. й ше Е со ї и? Х во щой Я мл) жу ТО а її. Де «нн у ПИШЕ ОНА ЯНА В Я . зе це Лк ї яв Да ДК ЛИ РОЛ А ЕЛЕ ВИН ВОМ Кадр кре да ці -І | : Я Де я С. ва й яра шо й ти я а ЕВАНС Біо кре кій - газ Бе жа іі й Ї с . ту: т Воілий ч ше МИ ИЙ бе лені зи я ше ИН І ОМ: з й й "ад й й я т ож Я : Ка Я зни. яке тв. ' й пня ср с Но З о я Ка Я Е Й яні при: див: прю кі: к.е слі човні со: ВАВ те | зв йо ДеК рез зіндій: рми ікло ти. не орному йти Є ко : К й т Я ло ш 4 і тав ві КО і. сиди Ек т , й з ук ій Й за, ЧИ , З Ж сневоя «ДВ г. ЗИ: гне й й вісь Р де ку 5 Ї.
Фе ЩО У з Б нах тя Б тей ет о, Ке ох ах ЩА НО Кг: чу МИШІ у Я . 99 г В: я ши Ї во йо Й тиха ов кіш ва ий іі зр нажити тт Й он Й о Ме ек ЗМ (іхетняпілериднт й ідупіперазив і Дей ; роя и ід МЕ два п У Яд літа у палаті ин: пи : ко ! ай "в - Яр ; КА. я су Що Ще. Ян ж й чі, ПЕ Тих В СА кон ЩЕ с р, 60 ; М ПОПИ ЩА вен й Й й М сш, - : б5
Клас ДЕ ОхА з 7-Й й дж а н я (й є Х, «А вн сів вела крмии іс с й | в: р: ШК Ма цик А» з ень йод. в са-таа В іяв ува ! ще «ак що їй дай й тьох зр в дні і: у - са. ба ще цій ни
І і а, 4 7 В ор, по ВЕНИ інЯй ДОЛ ної ж Гея ко
Б; І ні тв Ба ї т роті: в е! и ч як в Ше Я ЕР Сфнй. І . ; іш зе зр Кей ще гія зт ьо щу. : тет й ох : це: , щі Я лір ' ЇЇ Ж Ей а: ще З Бк 11, й яз пу в. т рив! й ні е а ' | Дюк ; в в, що щі Ї і й і Як! гені й с Я Пан я Я с ув, те ій нтй кит я с
М ниж я шк й пе се ха ай пАкдаі д Б ній АК " сн к йо рак ства повнсіссоас Й в. й А За (банани ера т тіненин | о айв Сх 4 Ди знеще-тол, Басетра рідне г Ол. ов Мезнаінеаинй Ус теннні і о чан 1 оправ й. а ей ТТ. г, й а и її б. н . -й : 4. і т т є Й я Я - ! і т, ї Г
Ед ДИ а Ве Кк Я зве їй нн
Ше ай: ШЕ тож прі Ву ДНК ах ро А Ту "ета ік, Я .
М ж - зве ОНИ а ПИТНА Сапр ААВНА Цай сл Бо я Мезикі жи поши їх "ча ' й АД ВЕ, Б уЯ кі УЖ жі ться тва! ТІ Щне ся ВА ІВ Я прощає й ско й акті й, 1 сіль АЖ руди з
Ії , "ли ТИ СОН кана я Ве стик ор: во и ІК ві іі ЖАН Бан и І ! яко со За; 0 РН у ВНЗ аа ДЕ І ЕЕ И ВИ . 7 СЯ ши пе а Ат й з с сш Ша ря па мк й Си» 1-1 камагуканівов т рено
Ф й Гоа а иа ери ВДВ І ко 20 т. г! ще ШК ж що ді З Ка нії і ней ж 13. п сли пеВтрі . ТІ 7 Й от 0ся сі я 41, що се» т Ї ес ан Р адь і "7 З 7 мк, Я діжі алі, о І
Е й я Ше шк й ОКя т м І? т; трі сих ; ЦЕ сни : ї 7 сі МВт віт ве МВІІВВ и неї. Яд СН пере Й 22 ; Н й й. ве ТЯ і кій. ї ДК сі :
ГФ) 7 - в: інст - п яз ИчаРх НИЗ зе 5 ВиЗлиСВше не Еутсщі рента сна носно нію ко бо б5
Ге сг а ; ; - і | їси син ЕН а ПМ НА НЕ НАО- |. 95 М х і. щ- А, т. сх КУ ДИТЬ Д ДИЧИНИ» Бі- :
І за Кн : пл М ніх НИВА А ОВ щк о. дено вшця - сна сови сво вдо що Я
Коня Б жк А; а Яни Вк нан нан пат таня |, тя не ан еамїкни сій "тритор А На р. й І гу Я ї я ак і як За ри водо БЕ Й в. с. й Ша Еге вроків, Й «оспнтт, в ї валів шик З Б вен Й "а Ь щі й Гай Гах РЕШНА те А ть: чем зі» Шк 3. ій ІЄ а Р НА , й з «Кл я. е сл чис ня :
Ки Я війт, сві ТАНЕ Йтзуать ІК за-дюов у ре, яр Сея ГАРДІ «Я а ДИ пор ОВТ г ; й; і т і й щш ре я ще г ще Ок : іа рій у. НІ дій 13. :
Ша шпак ни "ДИ Гера епох е вс мов: ВАН ОВ
ЧО дій ен школ Є ие і)
Я НСС і ан, ІА проаетилайноєтинупінери дан щей 7 Є сь В "Пій аа КВ У «кг дехай,х а Вс ст Вір: кох ків: й : й а линии ал ЧУ Іо ! ще г | х б сне й се
К й я ЩЕ: щі З що з КИ в аа й й го з втрат ія и и й 4 ДЕ іащнані не Й зв я я, Ся у Я. йй інв щих йди ря ше в й до М яні се р | їч- ! і м згин ке ки иа НИЖ вів нь нкнії 1 Тр і .
Я тів - пт . Н іл РЕ ДЕЙ й Й ат як ще яд: ПИ й р. ї пед ВАН ДИН ОВ ТО ЕНН ;
С. ши ще 7 (о не й сн Пожаї На ки г р ДИ ЛО Ер: 8 - І ноу і я Е Шо дві Ех ня зе интетрагдуєх 1-4
Ї | ВИ Е Ге. св пон те Ї. ТЕ ре : її й Ян ти та хі. ї :3 В в. Ме РЕЯ й Ка й Я . пт з ПЕ ЗБ я й ке -І , й К -ї . о ЕР-х А М ПИ й ге й акійдю, свй в'кри ре ; у горі лома з 50 як а т ще о зн ще Й - й й ! Ей е: бе Н. й ' В ПИТ | т: рітя. ха. т п Пий жк К. і іх
К Тв Й т й й й чу свв т Поні. части й я й я : і йая пет рює ту й стімківій М.
Й Ксеня Ще пня С я ве жи іийс ще ЗИ 55: й р; За МЕ ІЩЕ хи Я сн я СЕ ШИХ Малину: п і Й
Е (У Ж. т Я. кі: . й г ай ; в рас що со | і зі - за. й
ГФ) : ТЕ «в З нують віт. Ст ХО ІН; Пн Я й сеї: лай : ка | З рані лине ся Уж Яні В . бо Е М . вд й . ШИ ! : : ко б5 і СТУК Які: (БА , я руш гчаміно Знкпорберифтоє ев кін НІЯК й Ка сх й С» : | ! за Ве иилі пери ци я: зак, і Де ді че
І. о НИ Кей ак з Шк пиБлЛа ск ле здій о Як З Зак Бе міки тет ве Ю яке В ТЕ Крах І : З зп ниіпери нин АЛ пута (фу пс Е - т я в лк соні Нео ! 70 В АЙ !
ЩА зв учи о ДИ я Дня яв Б песняй нову ків В Її
Ши ей 1 ет обов основ ДЯ, : З 7 щі: ". й Яна ЕТ ; ве «й Вій їй Гб хе Я -я Най Ре Я ще К й й ай Я я я фе : 15 . й с МО) ЩІ щи НЯ 15 се. й ЩН то Ной ці; ех: - НЕ ! й ЩІ ет: .. Ше Що вза з ій кине ікло ігри вити вані
Й. пс йо мода МН; же. г ж І ай баня вел ЗиУнитреУВие Е Б іривтт '
ОВ Хі Зк зак тега юна 1 її Є КІ ' | че га г В ді ще ані х Ге) еле стх ШИ ях окон вон 4-й сану ЗШ : в. і | ІЛ ДЕННОМУ "ЕК вн сві Мі і-й, се не, У Ге) в зд 7 і ден вавдсть тини пай о попі (Є й й ДА ни вла МДЕ БАД вИ Ід Я Я се та . Щ ЧІ и ь М. Е Гі тн же на т ль дя ік. кий витку педа: З Ї с
НН я трифторметиовениниу якові явно
Зо й я: и и ЕХ но М НАЛИеКВМ не - с кл вин о вн
Є ; ве , ти І-угас вий БА на Щі | Ї І « т пива п як - ня ие Прртр ев вд и в и ви зо ЖИ І опе вав й. Че и вия с : А н с й. і Р і й Кнйй Вед свя, ТЯ зет Вя цу Ма; : Ї . ши Ал а. ТА вно ДА оте жуюі Я» 3! » ! й о оо чав с пні кін М ШЕ " ' : і п в Ек ЦІ ВИ АТС ГТ Опбутиині. . і ща З їв єї ! ,
В ї й І) І що В ТУ дос сз ауд МІ штат слі перил т І Р ай о Шик . о Мансьсь ЧИЙ й КЕ пунк ак. най г т НИ Го По Н Й іме) (У. ІДЕ св ке М ся В НУ ї с» : ; р Й З
ГЕ зі і ке ееровітьстьк м. коню во та, зу: сік ій 4, пасвидин- їм неви кивнй. ! де Ї і є й роя яко ЕД зв . тече | І І що І ши й 60 інж: кикплнилили лети пилки; пе пнтінтн ойнірнині прі каниннннй «тнит нчнінич и б5
' ЛИКУ НИ - мні шо сива :
Е С Ї Я 0) й; АК лір злаки ПТОПМЕТИ я роя 9 | і У Я у М. в г о в; я дою з КК ж ЗАЧ як ів Яні а брожсое. тк, і і , - г бе й І йони З й у і. . 4 с єр Ке, НІ зе : Ж Я Піни ЩО п тії ву . Не й Кз н це м Ст о сп Щі й во жен ще я з ще Уа алі ее рого: Й ФеДдим: кет пен млшеликі аж пі дк ТК валін Янко НЕ а ів Я нок сво нір кв ненасьнни
Геї "Же їй і АД МЕ» См й пе ТИПИ» ! . вій. т . : нн реа Ина а ЕТНО
КЕ жк й й : в іній й й я нд ісее т ті їй як ант Ж: Б, й 1 КЕ
Я вій най пе нн титани:
М ник. Я інно ізн унтюиийх
Би: 5. ром З і й й де па а ай їв М, дев Е; сі і тв ( ЕЕ. рве а Кк за : кт! он КК; ле 3 Ід злії -м ви екс « г с і в В (ри і Яд; ї Я. Е т Н НУ сій
І Ж. іван и ШИ : си, а Яд иеверляро- 1-й. , і я ШЕ а я кізги сік ве за Ка тк ее дня ! к) жири т Не . кт КИ и КІТ їх со
І ак ще 5. Сех іш дів с
СТ т "о і ТИН по Ей ій г 4 я Ноя їм Е я а ; НІ т і АТ фра ще -к і) : СЯ ув Ж Я ! С з і по що Ними ОНИ я ср ськ КА (а туги Ге»!
З | й а Й Ж й в ся в і й раб. ДЕтю є Е й я 1, ів ом рК: В я ч-
З ї ях, й ЕЕ лен Бк (Й мне я чн с 7 ї ї- ГУ ой - с, й; ї. й биті вірв за втайк з з рок МАВ ск . | ше й й В геЕдл ланів Ов.
Н сш стіл Зк а: зи З о. тими и У МРРИ ГАШИДАЕаек . зай Ще 81 |ОДНОиффря Нетромупавніовівсвит іо»
Ге) , їж" чай бкснї ДЯ ето ЗАД юю щі ЛУ ТЯ в я 010 ння й Я р ноксокі Дб птрегід ся : й й. й ой: ча й! БІЛІ г пев шень Р «іде
Е " й й ні зайної с. я г .. (Ф. І; ! 5 й ТЕН Зперіхннії- ї моти з; л-во б5
Її. - рив, 0.0... НИМИ ух.
Я ТЕ шо Її. - МИ Пе г! 1х ЖЕ НА як Кз пд! прий т. ЩІ - й Я: : гр Щл чн ї е Су с. к Е Е Е Я ; ск В шк щ й Кох КЕ і ві ї с й жа я: ' Р Ї са К !
І она: 2 ке І го МО Дяків Не а. у и НИЙ й І-ї і ; ле і 7 експінітнаїс я рит ВИ ЕП дя рернну Я зи ве й ! 4 Й Я о дв Йов й -і йрвк нт тя, зі у ! ; 70 | аААЙЙ шк . М ПИ ПИ ШИЧИНИИ ! ям, те 7 ііі : -"здинн сін ся В шк ЦАР анод яка
ГА з сторі я гридтор Тов ск З, Ясу пховайня Е й дя зів ! о жі К. й ї жк ій з щі с я я БА Е.у тя ій 15, т ле 1 г : ія п, ти. а щі п Р я - й " дя терапію, Менадівавнй да Т- я кі шк пк. їє ре; 5, Ж зі 5 ТІК, Й Ж. 5, ' В ; рт путі рн іні оф чн м у я с ражнжнй нні чн іній теж я таті лоні ее ЕЕ пи ДЕ І оЗАякитчнвя п «Же : й 22 иа сен Ина НИ А » | ОН. Го кни скопіки лежали 1-1 пері
І що - ' | ї с й й 14 Ії їй се Ір А й я, ли кім й З і щ Т вннадінаен свя не ріка о буянИ сани та сч з ІВ) Кн а ніц о кн о п ОВ, о й й й с х дк Й ; Ду й я - Е. Я тд кн діт: іній Ж ж сь І "ДШНЧЙ чи Ай милий ту4,. півкуля тв, ВК кв ве Б Ж. сх !
ІОН ння. | Нині зонттіиркдинн ро не -Рн ей ше ще. Й люга»: Це Яке щи ня ик пек ис Й Кк Кичл еп 30 . і ниплилерц, інв дея ! : Яні й | Га ще , МО о й Я, . пИРЧИНЯ 4. их Й и. Й (85) Г. Я - ОН занох Злив я фе рі еВ: уч т ва М с тик перажнв- Я уоеввани І Ф
Й я У. Кі РІ кв ЩІ 7 мг НЯ : а 3, ід век ту: Да Де : я Ї, дае ік таті ори пр Вест стеля прос в рр ор ен йти ПРЕ 1 й сао зе т « тр: кв Пн сек ин з сн оре нно ібн ранінінтрннивнннн рідній унії нні рн ніни нія
З. ет НЕ ния житі крифтрматлняаи с | ЕМ 1 І; ші, все зве ча рр Кк: зай, і з Ім (я ре Ц "» і сопла 7 шу ек ст: ик КК Мк кн В сн ві ЕЙ
СХ ж й І; (5 з а АРМ надІналЛЕне яти тара тн ї "й ле ШИ НК. ІННО НИ; - Їй ай х БК; По ваклноє З нор сауні гав шення: ра Що Ще І в злі. т й пол ня й татрю ЙО зак щи ЗК зт Вк на: де я Я.
І«е) ' шк я "тай й 7 щи ГАЕ бю сага Я тех увк я й оо Й -5 да ве. -щк ек ендо я педа і пиаде щи «ІВ ди. зв 1сх ей снують вин ех тій іди ЕС лі зт неншй В т 50 У: ей. с. Кон Ку Те ув; НАЛИИ шві. МН Бек а а, ; пт ТК ваної «спор рий пилами
Шк ху . їй и ря ши: квитку ке іі ке яті: й КД. Й Я -г Я: звст. і Ї ех отв, 5 не - "й крутій че кі її : А. Я ет кр Же 5 й о ноу сах, |За іпіпериджн іній унивні с дйон '
ЯЗ й ши ї | й йде М К Я бо б5 рнтннктртетнснні й НОРИ вими знань нн де
Ко І й. ів й ее Кв ДИ Пн ЯК ннк, ПВ»; хар й. вилки ВІН ЯК 7 ЖК Фр жені ФК чок ЛЕ ДачИИ З ану свя ри (90 ння й ЕК, вт ня Мяся ИЙ, вк ВН Ол С Я
Іф й са рай ж сл сви Р Я ЕН СУКИ ДЕ ВИТ К сті ве . ки 0 (МНН акоіомитюрнннія
ЕВ их піс важ тут; всі: я зеніт Є ІЗ їі ' у , о ашк: кіл ДВ В ин м и ЕВ
Г Ярі шк а А ЕН ЕП МИ Я м р фін Я о З.
Я! бій рн ві Алина лі азів ЗІВА. ній, ніссан Я
І що ні А т рових вності К.І ут І : я і ШИ а ак Бе зж і пк не ій. інн: ли кіт щік
З кує Ж ши ня в іш. Е7 Гіверининія пі я і в, 2: тіні: Я Я пе й ів и й ке го Бр як й зга з мм оре іч 7 2:17 БІВ ий с й г ше й й. і! ай ах щ га ? ї Кот хх 1 | ЩІ в. и й да: І о : Й Й "я а ії ДИ бохо са: «й й пт ридн ; ве «і ве ' ! бо учать о. ж Гиривзод-улпериджи-і Об зо й вола :
І Галка ! т й - Ма, ку І: Щ МисььЯ й тили «й Тен ту пактот ЇВ ит зво сч
З Ей дій Не г. де тік. кети чіт у ре те я р щ Я чіт ск і:-В є я ой вд си ск и от В п М з! г Б) яки м що о, па а МІН Кл а а м ати Он 1 М Здай р. пі в і іс чай пін ил " Я шк сів рн ад о Те МН во «
АД, боже тідевтсьі- ч» Е КЕ й 1 Лу - Я ТЯ сан ня ніна вв ит: Й скан й КЕ тр Я. (ву; й «Й ії ИН ин ен НИ МОМ У ЕВ я й | І й ЩІ ст зала чЕь зніс ва я ких хв у ве о шойкк я й. (- й в... - Не й м А т як; її. Й Б. у жи с і в що 0... ОВ пероай есе аю КИСЛ их В От й ну а пет ат Бон ва ЗВЕЛИ ПИВ Не ЕЕ. НИ й ою ЩЕ Ко БКЗ ОЙ -виймо-аажр- вето ; оон
Е Й Що й й ой ще я В Ву. Гея пі Н Іо: зі й ах тек 7 ніх дк г Бетритевлт ; Ко їв їй с» і і. ж м і г гелі лоьсї Я сла делпінгЗ3» Пд левуваттени: З Кт й : НЯ; ї. ій ее пра нд: ро (Ф; Ай в ще н. ша (ДАМ зе Кая УНН ее ву, «ие ца 00 Пебнавівнекавевайцу око 4 Моно
ІС я, Пакжтлефртя освдінкийні- ва РН ЗК са В и Ак НЕ іні ; тя да аа 60 ї .Д- о ЕН піз стю тт. У кіз ТЕЙ нг х В ПОПИ АННИ, сх аю і вас ан лн вв Тло лАИИЙ ПА б5 я с щ ре роя ст Ба ій їй їй й їй й Й я пре мий Кг. : "
Ї Кур о, ПН Ї орден я реінаннті п нітінріпннй ія і у | З ПеЦв амову бив І ще Ще. т, ши с. ! А я 4 нень ЗМ "ЯЗ Бсмудійнатін-я- т б тд : х В з г ев ре З за завад око Я ТУ кою». ;
ЗЕ вік 1 аа Тева є НЦД з, з бападіазаа-3- І : км ь їй в па я СЛ: Й | | і іга В ' ки Бк ше Я щ що Халл: ть КА куращетя З; «КЕ й З жона В Кф Ге дюнетих й ачабітикуст З Тожтня 20 й и. ялрй ще ре НОЦИЛОо о г Ме
Ь б и іекснйй щі Ж с Й і "Кл ЕВ ТЕ вомат тя ве, й с В ПОКИ дк: б дя; ; : | (й етриагілуювсі З бан зате З ілінінеридникі. ,
Ясон Р (5 КИ ел вт а и Тр МЕЧ; о і їй (з й В ше. з що кН коти яка БИ ЗБ-1-44- зо Ї Ж т піпераани І окісвтюици добуті пе ШИ я й й "сн я т р доти ред дип ти т и и ДЕ ТИ З їй у і. с 1 ГЕ 4. іі імйво Яхно зт ев вия фи-, маспів ня се
ССС, ІН ів дат доітервдв ВАН
ЕВ . | В й регі сф Те ТІй КЕ тк ох в; я снення ще : б з : У гу: її і 2: І: ї. п ни р: й Е бу ак й й «Ді не І Кк . є. Бай ; ка Де НИ мити лев Тина и ПОЗИ я « дин В ак й на ча сл тв ЕЙ Же рисі НУТ: А ай у З ес 40 ї її» (Ж й й. Ш- ДЕ МАІНаВь У ЦЕ НИИ і. КИ: «Це я " ях щі . - ж | АЙ: розра в св, ет т г, іі г ей хи Я
І мав тий ад
Ї га Її Но Е | | и Що г бика Ба РЕ ПЕД нят НУ в, с Бити, у В іме тв ри МИ Ки и ут ен ик их МИ ! 00 Янь |Кнонеминикоьн (95) я. хі оо до кв АТ Я КМ. НИМИ 7 50 й ух Е щу сне чо "Жир руна КІСНЕВ Кі: 1) і
І | в-і Ля і ер пан я Ви пит З г о й р : 2 Є. "й Ку ян й ін ре гр. ож в що НТ й ї ЗЕД їх ни не Щі
Ї с: М.Н р Я "Гера; дек коти тні он юю І і і -е т шт в. 12 сн РИНІЕ ЯЕО я дини.
НА у жах ТАТ нок лий дроїмідазові, оз кісюлів»
Е і ше й пани ув, А ЩЕ МК ЕеЄ ВИЙ : ю 1 З овитнь я іх букву Аедіов
Н і й ск що Сл Р а, їм я НИ - в, - й НІШ пл шо шк б5 шк А ав иа
Ке ЗКЕЛ. ке р. й фрак ла я са й Я, ї- я " ж ; : : в: Де, "Щ Я гас ЩО х -їй Ж ї стро супи Кк. й Я іо | пів
Тк жи я І кА м айнт я та св ск р п (-зй не КИ аой тиск ЖАЄ : нка уч як осіння нин пар ин КІ
Е Кі Я й ші шк діс КН Мінерия вед са вч ? й
Й - Що шк а я й пера т, - | І - : ї я Я. "а ЩЕ зас 1. ков НИ» же с ділення а
І ово дуть. ГЦ (бинт Кл я прирторінтя о : з й ай. я й ; сш меня, жівій яко
Ї Ба Я ЩО г один: «вій ях в пря нава сля які сте ках те
Те тання ой г. ек яви піший Еней ві ци са МИНА рій с панни ней ГА виш лилІлІ І.Д Год нада, й зна яв я м и Вр рел ня ян я х Ї - йй пори ші Я с Й ри Й «МЕН, ді У о У а т
М. иоодалетя УНІ Ян йдкая БО 3-й ще а. се ТЗ ай в Ддше м . ис НИ вах я ее т Вій доз ак н нні й шій й
Ле. с й й ще Ку і: й те ХЯвій і (й ие я б ріка й тесті ; о Елен ті ДНО ту й : МИ ЛОВИЗИ Ух
Що ер НЕ : пиття зн кн 14й й; я 1 айс ій я шани щі ! й | хтрагідро- гй п я Б «лі МНЕ ре г
Ка а чи Бена і по Я «й сій ій ви; пит інн во ісуя я ї т Ех з (Бр І ; пня т інініннія, ЗАвопіти ї . 'ф а Я що й да РУ : ж Ти пий зніс і кру шої:
Е ож - М зах ня БІ: пе ЛЕ НИ ХЕ іч осінню з0 Гу т ! бич ія лінзи поясу ве й. я с. пт тату, я ач Го і . й : я с Гай ях ї ре ж й з ри й Міх ліс т я ї 7 й й я ЗИ : гій НЕД те ра пінйснь дика я
Й я вич 1 -к чедюв І КПсвА й, тіпету шо ; в тягу | о
Н зх кі Й КЕ дя я 23 Я. - 5 В я ПЕ: рі Сб ій що 7 я ре ; чі Й шию С едетЕ пили й х, й що Я ЧАЙ -- о. Ел с Сай іш;
Мне й нн и а Ге Северин учня ри виб
МТЕКХ в - ВА ві ; о Го бе я й перйаннні іі пів Ук ЕІ : бай І г щей а й 2 в г. ик М г. жощі 5. ЛЕ сі міні НУ Ж. 7 с
І Ст аа стю І зйтину З сш кава перила о Я | й ге й пін лнний, ; прути Іа ЗД. й ся дн нениннй : 40 . г сл В ла дня га Гн ' о К. тя і сн ій ДИ щй! й
Фф і ев а г «оч і-нбілн МУ тові ок , К ; ; їх и : ; - щих Гай ще і. ій ЩО піл що : я нс їй : - ! Ной у сві ре; сдйновніне Я. трі й цк Е й : роя ек се Р тін й Що т КІванс Що «тн і ве і; ; Й -1 45 | вк Той ісідн ин в; бик Ід. їх ! с: й . ще зак лен ПО ДЕН я отв - м 71 у Я ся Ще аніс Я Вккре пінки о
Ц рт ця а "и в. жк СЕ, З. тствсь . пора гор поляни й (95) | Ук ти з нія ши з й й і злі г вржкї. т вера: ше яні Ин МИХ с 1 ; Фо ою зо й ит й б: петель. ще подяк. ко 20 т ее. . Й ? шо т руди ці тотрегідвянт сні й х пд прин до? Деу ця т Я ВІЙ в пін ! і Е (УЗ свт Н ., де й в ря ни '
Фо. а аа ци ин 1 нудити ііі тк с
І до СО Пасее Арени звер
ТЕ У і ух бив й іван засне аку ння СИНИ, ст
З Як ' НН дя й шт їх я З тес що й до оно ванній і - пен я з 1-44 лих тич. Я т | 254 Га стико Обутаннйкдй мокведін-ї -й а ще й ся сій й | ; ва ВН. у празанятй Я уйестрафйтог - -ай; -й р; Ж. з. зі й лі ха ЩІ піагнь іні сіни теру Кт як ї бо І Шк. з : вве ІД Кі и чені яки ев ай, фтор Не ; и. ї ет нище Де й я пікові ік і "р пу пічарац - ре ре сн нІз НІЙ шніх ції» сає ха. Ж я ірівьннх МАЯ сі зміевиья т" де в: вті і ові; " на 1 б5
Гніт тт натр ріс спон ун нт нт нтів фінік ікс 0 ФУ юури ЗК... МЕС зи й " ним С ши СН и ДНА я т й сн свиті с или Ж Ї й Ту , "Те їх ібн с. БІК ач т січі М ЩИй ? х шо 5 й ж І Го цеі ай а уківі пс фс З
Ї НИ ло й ек г З й ср пе ПИ пол ін ло тиці й чт й в фу те ми ди лан
Шенайь, й їх ті й Е С се ТР сет. " ані; Як пута й ЛО .
Я: у; А З. Армії есе: ВІ: жирів; ства! пет. вси жк й В й шу й реч авт ня пернзини т Оливи ар дж ту БК Я ет. (окре хз бро ж вовною»
ДУ со Пана з ї Я не али и уки и ви у ак и ЦЕ ВАМ
ОО І т А ие ву лі, ЦО КИ 75 Е | У: пане | Й
А литі і маси ті Ц ій: р й шк ; Я іденти І.К, а ОБ кН, СН як гей Поджннння понайки ринв я Пеолерм я ч В сне й Я Я Й ся й ай Де чн ВІЙ: (В ДЕ чар шик: ме я іс льчає 1 РІ В ші - ШІ Кл: ІК ко МЕ ман ДИ ект рив) с. ни Й (19) і: вй ; чин ОД ЧИНИ Ор АД
І | ух тий ВИМИ ние в г. дк ї рик Белаж. о и о тео. Я ІНН 1.
І ни у |в внраниро о бнедінннЯ і! О
Вч "Ж, и вит Де и пи ЗЕ етики пасе се І чт ших Що й тн й з арсізеи ви с НДІ й
У : КИ в : ій ж ов дай й тя сот Я рія «тс рити умі ІРЯ бути зй І со
Кг о оксо галі рвані пери динї» ко зн НИ - я й сь діні пд в. . пе сч й Щі й Ж ас ссь ВЙ КИ нарив. НЕ Ваня, с У се с ихих 15 Мія вт ке :
З ання ОК Кк: ши Ї еще уки шати т рт ие на ТО пн: : со п Й М янв. ТБ щи Кер Я жит рел кто;
КА Су ! У, щі 6. З У Я І НО ЗЛ | і ча пк за Я й Без таня т інт тет ві наерах й я ТИ, то, ВДЕ, З с. меле чаН у а ПО А Пн м ' : : Б. й Й еко З ірон ефір Я (локеоє Як, Кей й « о. зкераиросї У бен уж 0 їз» КІ е Ач пеи да у не 1 бром не зи пай ее ні ІА ій о си-дуйвсісм М Ж ния ши воно, древа нок МИ й ї 457 : І З о цею па Лази ЕП НЕ ї-. - ОТ п. щ МИЛО МОСС ще й п. й - т НИ ШК ВИН КЕЗМИНШЕЧИЯ Бо, пе боків по кон оаоеісвмс кіна славні М я нич я ЗА РН
Кл ИН й КИ ення вик ки нні Б РК ски ння іс), 12 щі ' Тор тн ВГ ИН: 5 век я о Е ос КЕ Н М і К й ДИН рили не ОКА нл ня юю са та ато тек, ГОЮ ДВ РОД ЛВ ! с Пізні вериатнкь І кавбовож злети; й я з й ТЯ. Бай завіс іт Я вве й пре Я кю й мона ція
Вдізй км се дк а пе, я - йй пе " ек, - й й дея й Якій під Я с ах й Яд зе в, з ж Ба вкоовом ни Я чан А-ЛЯ о | ; Я І ІК с стани с й яса со вва сіна сфер пса косив .
Е Я ват вста ВВІВ ЛИ сяуя Ж. Ж ска ?аніх і: ІЙ Й де и: НИ:
Пес ять; реч ВИ ИН; денно ит и пив лет сили нн НИ р-н ки осв тор зт вл тв тя при п ир-ннс и па 60 б5
: РЕЧИ - я ях : з лох т 2. нні нічні ниючі інн аби РА лани я- сі ишЕееВи -е ант В рн -- ем - ї до, я щ Її Це 4. бро ЦЗ ие ше пай за ЖК ж, зт ие нв я ун внаи Я
І ЩЕ й дк й. Вк ник ек обу В ри ДК сплю еотя й. й ДЕ а Й т рбадової 70 ча Шк а НДО ННИ й РачьО яром і ЦЯ М ль 7 й т с Ії 2 Тр у зх мо ї отвйне в
Ї яка ух С ківш З Аоіоінерюх кі» і ве ба ' йде т ца: ід тая хх п це Й и, ни 15 т "ЗИ щі Що Я й піх «ДК. счй ий Я ! Я НИ Е при я ту сгтової жектпот
К Й печу стиноані зате: ів йо і їх Кк : й бром г |нагалли т йно що нка ще й у че ілі є з й
Я ій, з м їй ж й щщ дія реа я; ай в те фіз нкйу ся Б А ЩІ 1 в й 20 : ри са А чи в ум ге т чат авт т ака Б й лав ся зе г ЦЕ Її Уді й, М й яви зіетвфев а ЦЯ око Іа
Ь іа Я. ві А чі з Ї як сім тот ; зі Я) НДІ Щуй Що щої: ! ва о я пипиф те ! пт КЕ ШІ: НУК ее і т "ше. й. ж-з Я кое: ріж тя пенітьекх ово Вияв со : Я "Ж пір є уко ІА тру пев и ж чи: : Я ет лег Ат айви ли пиперилиме о Ге)
І С Е . є Й Я г. ООЛИЕМИ ТК Кл МОЯ НК дних і щ 35 : п най б « ШИ й ніс ди та, ж «зве "Шк : у а ві чі злі 41. и вт тва. моя ЗУ: ч Бонні ше с М Я ! Е щі і 40 ! я Я Як ; 1. нед : др т ЗЕ тей ка: «й у Ї пт сет лі г Ї 7 с | ві ік І. й г ї С сині ; пбанія «МЕ кет підся під» і 45 Міша | С і те ій Я й що ня весен дета у Ре В
В ! | рай ла в сківнежаЗ-Ти усі нриннЯи ї-о У яв тій що В й Б. ін Овни нет пратшон ннитичиме Ек . (а А До оче НИ се а і, ад вх Кроки! "БІЙ 1. ра матер ння дер лии же» ! м а око МИ во. дж Я жжоя Ал уйне А сен азнннйч ЛЯ зі ікінк й НН й речи у іт Тоя ня че иВНО У ИН ніх Я б5 пе маш й М політ ; ; | и і в и ЕНН антів ЗУ йо ЯК това Я о ПОД й у ШЕ й. й г пи нев о Кей Даня. : | щі ; Кисняя я щ син Є! (ач ку . З : 1. ГЕЙ (їй ож «й
Мр урьсих кін і потен ор. ж - щі р де стедбс р ет вв а ; (С Мін іні, панк : п сан. й т " ААУ Яке Др» ся
І | В й 0 Цикорій
І чи зба вн З лунівери І ВУ я. екс пив | ма я М-еромх й че ж На дна нокан ЩА.
ШО Й Я У я "Це оно лю іввзонт с
Ї |! Шк дя Я. те Ул лк у ана ЗТ
Е їх. Щі: Я АГ адигкюття лих во об дигідво» с «І ща : й ЯЗ "ла: яи-ЗО я: ко ії КЕ. тегів бігу НИ й і о їй йо НИ щу, Я й інертні до Пи ЗА 7 ве и я МАВ кової коси: зо ЗС38) як Т- 1-4 бро З ин-Я-ОВОСА-: ! г й і й й йЕ ре Ще «Я Як НЯ ЕЙ та Кая ІЧ трі | ! с їй Ще т вия ря Ше ж й ки поети й пр КИ
Й ШО ар- ці й НА чіт ВІ ех ШО ж. у - і) пе Я що Іа ібінітеридиніле! Кале фанртююа жкеслоті Ф з Ех ай І | ї- кт яра пли иа п й Ме і епле В в Я ЕП ЕН вала» «ме
Ж тя -Ж г й ї ше ее зо оксавв оре свн ово п кавідНО-ЗА : їх с :Е т еівйвонія- Я ІМ карбчвевої я укиконуви
Ел пнів ПІНА тля Етики ех тати дн " 1а40у ре в і ре ВК т ях ВИЙ й я Б чаю 0 Попов око дя ко.
Ф : НШННЕ ВИ Яви нН ох ШИ - со ТВ и Пай юлюр-і меплв вн ЯМ. 50 . вив КЕ й Й ок ій ЕІ вікі ЕІ неї аь я ко | з н з їх йо ще «р й тай од че копа п Є г д З яри рев, й ад пог гі пом : КЕ '
І) й и як, у; " ії ЦІ :ї сс я Ву т . й и те | карбововх з
М. є Ж. сф одн ПИ іде ніч «фо зані ки о о шк БОЇ що Тра; УК ЕД ДАЕ ЛА ТОД Б бо б5
-ї и "ОД той в й Кк ; міні я гі ще тя ре у ій с жа - Її, ле ік (р дея шк пар і Я й й, й ній спорі метняй . в що ї я сій нів НЕ щу во т т. , «й ливим соди зн
К Ь іч ГЯ в еонли У навр Де пає мой БТ рені н с ее ініннірі з Вк Га Пеня й я ве сотая г: вай, сн й. ть й 4 - сир зпікснть звул СІ т ЗЕ їі п й ій я в З шт с Ще. і йно ль я й т, с а ііі інн в . гій панк те опал. и ! Й і є: кп 22 В З ві жи «Ван вв, киаг а, їй ол дк ту я "к рівнинній
К, ой й й м. ще з ну й ка ж ТЯ) в ї з лі як 4» 5 сеесснечня : : денс ня п МИ | я й хпрбеніюінї ї Яни то Ф їй Ж. и, ДА тя 24
Е Що ше ше Вус зе: Кпропіовінд Ти 0 | З й | зе - по пнонйойнініш у йкзйв ї їй 7 Я. и й. 1 ; . й Ї й щ ще ел т ; г: Й що Я ага Н
СО ПА дня роті ГА ісісорі с онос ОВ ення Не : "ЖЕ а й РИ че муру й зви шов. піно ; к знай
Е | г А; рашнки ппртітитлжеря. а се й : їх со й й й я і с й Я. ях - - че урни й ЯНА син карбанй
І я Бен З і тай Я ва. Бонн ан я ній и й Я в І "Ж ; г ть не Сй їх я й й ін, кл їх -- чини - 3о ня й ВИ ук Ява плтарстаи жі ну бод зго я пишна ' вда. си ча че скін а б Вр ЕНЕР ря. іш їх дай д сч зтз ж Ка Й БЕ Годтенах Пісеі ср, Я, сну са рій нин-1е й ЕЙ, ; ха аеро питний яНИЯ дв й М АВ денне ік сна ПН ТИН: (5) ' Банеттвнтнанинн ; На тя ВКЕти В г: Та інгіяро Яра т ший інд Й Кт ау пед я Я най щен -
ОА Пен ут бан . завд Й р. за Дня Сп р зе Яка ВО Ви ий ли І со ' ка ет Ти БИДІОНЕ льно я АЛ де й З й зиск вій й се ди ай од ги а плед с овіня ке аерй й т і ДІвсржьн ядт щ ета ! с.г ск: есть важке, ій тт, Я . НЕ Й яд ИН п ц. ние отим Фі с Е.А и с г я т-Я т стар івент г чн ч в ст - ЕЕ. зрвнениь я и т я ди вит ; " » ' і іч ся ОН Я кт вауй й. й нь :, ний В ніш Р - й Не щі ЩІ й нишонне Я шини Ше сей Й Поікназицрнн Іі ин М М се) зу но Пд Й «МТ ния : і "в й й. по ой дай НА ср іссітьня піні ти ін Ї т п КИВНИт ХЕ й о І лей Бій фінти піні кПа но 1 ння іще: шк що папі ж ля й тя МИТЬ пане і щ. ! с оф доці Ме він. йсІ ВО ли й рай во, ЩІ й жо ген мой і ча т в. с 4 золилитн їне бутан ач НЕ, нія же у 1 Ї | й й Ї ка А ік НЕТ вайнйня Б, і ШО Ше т аншнй й и з еру шення яка ери ; нстилбензня, нд ТЕЖ .
Тек іонні рініннинінй " дна вет кю 11611 е свй що їй тт из тя рів сна з де з ен т! ЦЗ КА | сіні Щі | | ніна ання Ен Зпіг щі й не Кох я Щи з тий сви и. свй З лати шиляк я . й мими
Я 1 Ко й. с рень и ни ад й; З те ни ДВ й спання пат са
КБ Я Же 7 Й й ання Й ДНИНИ - пи у, ЕТ бище ня ши що ці ся наший |. зкрас: Ж З : й же ТА аю 0 р, ча яп й Я В їй а на на і а
Щі с ль ие пиши" т. дав: ін й ін - Я " й
ІБН. сен В МОХИ вк й 65 тттветтяя я пеечнкт нс я тт сини тнтк шишки нив шо вки нни я сти Й кову " г 12 д й вх я ій ПЛАН іонні, на» зва МОНО ОВ Тс ше щй ; , щі Я їН не , ШИ: нання Їх ше К- а з и же ! свій лиеий ї- о т з -й зніс Яся ге - слі: я ДК ак Я орісамевни шли ВЕ Б: ля Це, «а Як кам я з дит й я ще в сі й Ж як В я Й з т ЗЕ, Ше я Р г І ія -3 ії: ие і о ОН пидВн- кв ПУТ ву я ДНЯ екв я. ра нор ЗА МОТО - 1 70 на ве Шківи нд кн ші ть й зва внсн
Ї : с З о й. 2 ЕЕ УПЬШКУ ВІ ПОН НВ ЗД Я) «АКНЕ сет: в1т 1: о ай с в и 0 ТИ уні Ву НМ ІД ік чину кутете
Бідні я Ж етан Хоча Я: : неестй . . . Птн гі ще - вт: се з ге я . . й БА й «ДЕ й г остов ти піничи» Ж гл ! і Й ва запа лпіперааинн те ПТ Нте пев вся : г. діт 4 ж, я ди по з ШЕ КН Є з Де КИ 7 ій Е
Сули деко йчювідрога НЕ нінвжийна» ет
В ' ой ен ВУ ад : --- ск : 222 с жін сж- ііжот піс ніс іні візник іно кті і й г ал пінні дик потіння сли са нтйсіні ті сліж діснй сті тр
Ех ; Е вашу ет паб їз: мит кг Я тика іль : й Ж я В оксо-а плов зі сту я паси стю КВ ні ОА й іісжт ів ГЕННІ ИДИ ТО Де, І
ШТ зт пови ШИК ий ПЕН ДА МИ он ІЙ с вайЕтя сірі ють я Тв : я кою ТГетиловий ефір 1 15 роко» : ! зі аз МЕТИ чиЯ ук й ОА тт М, й т.з, це т. іга в і со чик ев "ДК Я чу Ма т. і й м з в ' ЗЕ ПН, З
Х Як бий Е ній на ЗД жали І ЗЕ ПЛ И Ди я НЯ с - : В. Ії х ян я с з ра Н й Я. а й йй їй злі - озер де ану»: І со
Ей ще ще Кт т. Не рей ни кот Я
В я шк «щи ше скине І. Заюськмйяс никістььсь і льсмістісьй нон сте с - р ск кнля сна васкоійкья сь Мжхж ко ; а. рт пиши В (є) їй Я: ай МАСИ ОП 2-0. й Е іш п й
ЧК са а МИ Два о о а 1 ДУДКО
І. Яви. о а й ак Й НОЯ. мМ НнИиЛИВ Ії. НЯ
Я Й "БО С ко РИДЯЩЯ ст БІ. п й й 1- 1 «
Я : Тео екероввової Вслоте Її з с Бе Е зба ет і ран о а ан НИ ОТ. ч й чі й й Ше: лю. г сь У ВІ тат ЕЕ тата 5 ; : Її я а вай дів пси 11 ' "Біт ко КІ і ще ит вв я 1 2 що ше Яна і" ій. ДИН Жим ІЕЕ СІК пек в АЙ й -. Я ; Й В в й я 7 й рев ній сення ЗМИВ т: танням ово т сн тить но бе Мр пні опа -І дики ку і ие: Ч ї-о і т). «ой ще у Ат, в еще дові пуд зл є я : й і Й і З Ц Й - й й г. Ат, і А .-! щ й Й -опш й я, 1 Й ві ЩІК - Щі 13. І Й - й -.. й Щі З ЕТ. ї Ц оо : я і Я дир ре ГЕНА НН ія пд віх ік ті. вій - юю 50 : ШИ й й І й ка й, ля щ зб І З ! ай Ж сти ие орен ї й й Що ОС Пи з сс Ще і і ; | ЩІ де хаіиво З іханот олія т ифонин ікіяіе
ГФ) СУ чан ов ой са 3-3 га ват. Ще етилен й В ! ко но С ще. ж І Й Й НЕ ПЛлАЯ хі ї ще Шк с . ли ШИН. я з. Е и Я ; 60 б5
І ДИ г кр итких " і т, шк :
ТА »длрищ ТЯГ хлор- З мств й ово» " й й Я Же у. т, у саке Й Е. Я тп р те а о їз чок г. П ІВ Я і : во Ї Ї тя жін ал з УК І ж, зво свй
І рес їй Бе зи лінеранн о ог Ови ей 0 іш-е--у Он і біти Питні унія Е «НУ Ганді 5 срок В МО Віт ИН Я і. р г5 в Я ой с Шев. |;
Ко. І х ОС ДВ ар ПИВ Дені й, Где не сит ДАК ДНОЬ ! ЕЕ КИ ДВ ве че ЗА ВК ПИ ДЕ Юні й : ; й си ж яра. зх; ре ча НИ Ії згрдл гі є В а : За й й не Щі Й Ей зн і р й з ' НОВІ їх ві. і: МН. Їй Що гЗай ії т. І ке буть Е й і . - й ся Н Ге і оте сли пе пряжі Й СМЕчНИИ ї ай Бали прав я- й т я тю. Р і и и Я Я
Іс КЕ КАВИ 1 Зп ококіне жаеет, те В й Іі МАЛИМ зи сЯІі Її, М щу й (и В й ще і се шк хкеані м яя кро ЗАЗ» о
У З ЯЩИ ОЯ золу | Кн кг танення сіно ОК сі 4 дів мсек плей осо вок НИЙ ИН в кино ие и и а А І А КН С. тей і в ел да ри в у пу о В МИ
ЛІ ЩЕ а, З Гаф 2 Є Ел у ЕН СКСУНЕЯТЕ Відні в ші - й г шк ше й ар зале ж: Зоя З г: о чотря: я І о ! й: сен й іль оцін зіва ія Кутове ДЕ Ен 1. Ге) 35). ніші кіна Й со ПОН НИрорВяи ж о кора днева жжлеті ї-
Тек "я Я я ; я де же і "о До я чна їм г «(й ї-ї ! прис й в п «8 ій . й Як це й Ньй Вк ій ви ші Аг. види чи аут рик у пижлИидине Ерік 1. с й І Й с з з УТ «І; нан ГК. вті тю Си в Ії; : Я з . і ДЯ НА ме перименеьй дпіперижиня іа Я. ! рі іч ія ший ГОБОКІ, їх; Дани еграмчирокі до ядінае в: ов 1 -І 4 ВМ нн КН КАК ИН у. ре з: ПЗ я ВЕ ниви ння ся ! ий ІН і Ге зах ев и ВИ А Я пий х ; Я У МОКЯ Її ПЕД - ді ЩО ЗІБ, в. 1: ро й з і си Є. ій яке й
ОО Й й іч ц «Ва, ій, вир щі є, Г- с наді чн. їй яке Ж ж " ж б т Я У шал яз - "ШЕ а й долити : гін ТОР ре Ба ЛИЖ ВЕ я
НИ слив а тив ко І і ши. щі стерня щи Сол. аа чн іі і ІЯ ик а ЧНО Я і я н В жи (б-пкопн нені Квхінро-ї тА тДанонї ! , ца вк : ото ай ср іі или іо фени
Я зво ни СВЙ Да ДНК ши КІ ер. а т чер: зд І і До : Я: май ша вин ник а вн т й ше й ТИНИ кі Я пОшще ЕНЛІ і 60 б5 х я т рт - то га шт т в ЕЕ УДО в. щі ; ше нави па виг дан, ЛИ щЕ синя в. р о РИ шо я М - с. : струюура жк мл Ж "У й й Шк ЕТ иО вра Я Око я ок З-Д ; В оч зи нан 24 лено ут сис й з й "в. й іє з і Е й ДЕН пет БД т» ЦІ й п й '
ОТ й Ь ї їв ки брдияки тях ка МІЙ ас що СЯ , я ані і ч тк чі ДІ рон востей пвх зиелеревдтьх т «НО сур в чі
М ож І Ц . со са Та се і пий нау КИ шити пт 1. й й. ан ча Івін са: І. тей г; п «щі ся й Як Нипіпершинь ПЕН ВИ Мито пе й мстамтікз З
С !
Іжа рев и Да а ННЯ М».
Терен, Мол дини вовна
Шик си Мк іа всі о осисяі зас «ВИННИЙ с 3 ск - ЗЛ пф Оу зл жовт Ів с В сч ; й з й з яд ем я ригелі ваду Ме їй Та ошо їй: не «о тес (з їй. о ' і ь. ? М, шо рен, кн, Кг, Е Ко о Й Я дя и ві: я 3. ка т Ві Й Пітт ї. и ШИ -8 «у. щ «авг: ; ПОН Е Ей мі! пИЕНИ ПНО ре лей жі зи: т. ву т | ї с зв |В Да Тан брам Яворина (Я: м ; жі аа ; Ат кана вт му пс оз а ре У чи петух, й інн тн го ЕЕ о я й дя вл одек тя: одна ! Й я РН «я: ЗАЛИ НД НН НОВЕ, « то ДИВ) о НН Оров кор неви ї- не г жи; р (пні: мекв ЛИШ сова кисна: 4 45. | бат і : -І з іонтціянннй Щ. чи я 2. В. ПИШЕ о и З ИН с. М сто. З і 19 й І й я. й о ик МЕТО, Му КЕ ін ВТ ї-о Г Я дні і м Ї МЕ лі РОДУ Й прі ля їЗ ебовет й я ливе: о ; ' я, Я й я ГІЇ зв. жна ЗІ ЩЕ ї ЕЕ 12:21. тро, грец (ск дн КЗ тої зо ри ян КИ В ТИВ
І я КН бром клю пстияйснзия| око т й Я ри Я й НИ й з й КЕ «й сі яня з о гу: Іти Не ; йо Гая т ІТ: і» З й о : я ко ЩК А зКолавсгьріу та І. везуть, Б. : б5
: З р и зд Е ел, зал я Ц КА ї- НАЕК Іа Елі й. ій й на 2 ' С в Я как далі у лап 1 Зо тй перше! ІК з
Й ск ній "З Лящ -ї лай Ух жі тя сани Зі А
ЇЇ Фк. он один В пости фе авих: АД ОТ - : Ся лий й сомів м І до Я ЗЕ: ШЕНЕ як Ес схайБсів Терв: в " во) я АКА нв ев 5-1 (5-бром Як іш Гн он
КЕ ж Ж Жов ж. - сні Й Та Е Ай їі х; кі ТЕ кі Тв НК ШИ й ВО (я 1 ЩЕ т Н ї А 6 А енбанько жона й вн її і" ; В. г Кі і Кх Ні ка ' і-й жу я. пев тля: їй я зе га ті ря
І ! я й до затв пере (Ден іє Ге ІІ ПЕ щ-рая я: в : Ка : ! з. й с причи очі рам и РИ р а: й я ІННИ: іс сік гай В ЕН, Е ця Не
УА чі і їх Саврані заторня мето Се ра я Ач Не кв лін сти в в чани й І о дій Е є, й Кт й фай як: и де ри і Й " я «у й ше Шана дії ЗИ ІМК зро ношх ей ок. ши ши Шо цез Ці ні ст Враш4 ядор- млина -океоа сч
Щ їй ї А- я й вт Н- Єв г мч, Е 14 ми НЯ (щ-О- ї со дике З й Кк! Й й . й | й ій І / пе и о й Я й я е є ту. р; яр три і ! ; їк з , Е Ф шли ях То злор-Зтрийлорметиновнаняу І-1бсметва-
УК що ШЕ Ж ШК ак Р де де о нднах НА) МЕНЕ из, т У Не шен « їй з Я ; й ї й і ПЛ сшосжю кіш І й х ши - -й РАгід Ат ЛІЯ пн нд в. й в и : Й о- и І | 1 - 1 (й що ЧК Гера лк Кн св в ке ЩІ
І; й а ЧИ . сошки ех Ж: Дос осо с дей
АК Ні ня воюлалнйднк ання Ї їй й й ; ге є вла й НОДОАНЯЙ Же еї. Щ 4, пд тест Те: ; 5000 древні ян иетфе тт тт вт туту нттнтсттствеж тт сетер пет й Ву. ве ! й й шій ерилні ії А й й Я аошюрня 1. сю й 7 чі І Кент пляжна кт во МК ую нд. і
І Як 4 Но ан й й за Ер с гами го Я пінсю плн І. і , ; й я фею вк св: жрЕЕНІ : у ЕІ Я зо -ї й | трутка Іуди: : юю : бо б5 ую 7.
І | А Міяврнянем мдбуєюка ери
НЕ ли ою. не ши МА
КО чу рфрорнетю вто ні-свсо-Я- ТЯ вості
Я пре а їй Ї обожрна-ТК А обнікодикдннія Ок роктоої
Мк Що че лелоти: | | Е
Ж; дея КВН: 14-14 ІА за ие Тана а-
Б Тебопамацивсї я булириві- ра й дій Які А периджній-і Ттоєттвви хисту . 7 о Бу Як г доза (7 ге "В й жир те иде саметня лин Патсн! з і "Я мете о й од ЗИ о, Я я Я Ти і Язіппоридвва кі піл нен ТЛ» і
І ше т і й, ік ро кан За ералиї». І є й ЗІ Ав Й со зо с ший Е | | | сч їх енантіомери, їх діастереомери і їх солі, при цьому особливо важливе значення мають наступні сполуки: Ге) (у (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-т Ф етрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, ї- (2) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метил-І4,А4біпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіна золін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, « (3) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2 - с Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, "з (4) " 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(11,4біпіперидиніл-1"-іл-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл )піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (5) -і 2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІ|-1-(4-піриди с н-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, (6) метиловий ефір (95) (1-22-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілі 7 50 бутирил)-І(4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти, (7). КкО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4"-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетилі|амід сю 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (8). ККО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (9). Кк)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)етиліамід о 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (10). (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(1"-метил-4 4"-біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетил|амід іме) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (11) бензиловий ефір бо 4-(1-(к)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпери дин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)утперидин-4-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти, (12) етиловий ефір
Г1-(РО-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-карбоніліаміно)пропюніл)-4,4"-біпіперидиніл-1-іл)юоцтової кислоти, 65 (13). «к)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил) амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
4к)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (15). (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-азетидин-1-ілпіперидин-1-іл)-2-оксоетилі|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (16)
Цк)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)піперидин-1-іл|-2- оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, 70 (17). (кК)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)летилІамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (18)
Г1-(РО-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)-4,4"-біпіперидиніл-1-іл)юцтова кислота, (19). (1-«4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (20) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (2) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1- іл|І-1-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, (22) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-1,4"-біпіперидиніл-1"-іл-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бен с здіазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (23) о (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (24) с зо (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-(1"-метил-4,4"-біпіперидиніл-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, с (25) с (5)-2-(4-аміно-3-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, Ме) (26) їт- (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1 ,З-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (27) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- « іл|І-1-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, з с (28) . (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метил-4,4-біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ит ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (29) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4--4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-окс -І о-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (30) і, (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро- 2) 1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, о (Ф) о (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- 4) ілІ|-1-(4-пергідроазепін-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (32) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)упіперидин-1-іл)-4-(4-(2-ок со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (33)
Ф) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4 ка ,Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (34) во (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-1,4"-біпіперидиніл-1'-іл-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бен здіазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (35) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)пергідро-1,4-діазепін-1-іл)-4-(4-(2-ок со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, б5 (36) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)азетидин-1-ілІ-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-«(З-піролідин-1-ілазетидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (38) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- ілІ-1-"З-піперидин-1-ілазетидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (39) 70 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-азетидин-1-ілпіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро- 1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (40) (5)-1-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (41) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-діетиламінометилпіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (42) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-етилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (43) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-етилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (44) сч (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-4 4-біпіридиніл-1-іл)бутан-1,4-діон, о (45) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, со зо (46) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- с ілІ|-1-«З-пергідроазепін-1-ілазетвдин-1-іл)бутан-1,4-діон, со (47) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-бензилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5- Ме тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, М (48) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-бензилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (49) « (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(7-диметиламінометил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін-3-іл)-4-|4- з с (2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (50) ;» (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4--4-диметиламінометилфеніл)піперидин-1-ілІ-4-І4-(2-оксо-1,2,4,
Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (51) -І (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|-1--4-(4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл|Іпіперидин-1-іл) бутан-1,4-діон, ї-о (52) 2) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-1-метансульфоніл-4,4"-біпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, дк (53) 4) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(9-метил-3,9-діазаспіро|5.5)ундец-3-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тет рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл| бутан-1,4-діон, (54) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-«4-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (Ф. (55) ка (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4--2-диметиламіноетил)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетр агідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, во (56) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-метил-М-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил1-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2, 4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирамід, (57) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,2,4, 65 Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирамід, (58)
(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-діетиламіноетил)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетра гідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (59) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4--циклопентилметиламіно)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (60) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(1,1-діоксо-1,6-ізотіазолідин-2-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оК со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, 70 (61) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-оксопергідро-1,3-оксазин-3-іл)піперидин-1-ілІ|-4-І4-(2-оКксо -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (62) метиловий ефір 1-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)пі перидин-1-ілІбутирил) піперидин-4-карбонової кислоти, (63) 8-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З3-іл)пі перидин-1-іл|Ібутирил)-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-2,4-діон, (64) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-оксоімідазолідин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5 -тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (65) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, сч га (66) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(2-аміно-4,5,7 8-тетрагідротіазоло|4,5-(1|азепін-6б-іл)-4-І4-(2-0 і) ксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (67) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-метилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-те со зо трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (в8) с (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-те со трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (69) Ф (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- М іл|-1-(4-тіазол-2-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, (70) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,
Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, « з (т) 2 с (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- . іл|-1-(4-1,2,4-триазол-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, «» (73) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-іл)піперазин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2 «4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, - (74) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-(5-амінопентил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд і, іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутирамід, со (75) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-(3-амінометилбензил)-4-оксо-4-|4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3- о бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутирамід, сю (76) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(8-метил-8-азабіцикло/|3.2.1окт-3-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2- оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (77) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-
Ф) іл|І-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, т (78) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1Н-імідазол-4-іл)піперидин-1-ілІ-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетраг во ідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (79) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигід ро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (80) 65 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4 ,Б-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон,
(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-дигід роімідазо|4,5-с|хінолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, 8 (82) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-дигід ро-4Н-тієно|3,4-е|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (83) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)піперидин-1-іл)-4- 70 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (84) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)/піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (85) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)пергідро-1,4-діазепін-1-іл|-4-(4-(2-оксо -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (86) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тет рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (87) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4 ,Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (88) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тет сч рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (89) о (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1-іл 1-1-(4-пергідроазепін-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (90) с зо (З)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-1,4-біпіперидиніл-1"-іл-4-|4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, с (91) с (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1-іл 1-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, Ме (92) їт-
О-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (93). (К)-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил) амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, « (94). (кК)-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-1,4"-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил|амід з с 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, . (95). (К)-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)етиліамід ит 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (96) (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіперидин-1-іл|-2-оксоетиловий ефір -І 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (97). (1-(4-бром-3-метилбензил)-2-(1-метил-І4,4біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетилі|амід ісе) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, 2) (98). 11-(4-бром-3-метилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, о (99). 11-(4-бром-3-метилбензил)-2-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (100) 2-(4-бром-3-метил бензил)-1-(1-метил-І4 4біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан- 1,4-діон, (101)
Ф) 1-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-(4-бром-3-метилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3З-іл)іпіперидин-1-іл ко |Ібутан-1,4-діон, (102). 411-(4-хлор-3-метилбензил)-2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід во 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (103). 411-(4-хлор-3-метилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (104). (1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-(1-метил-І4 А4біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)утперидин-1-карбонової кислоти, 65 (105) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-ї л)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-ілІ|-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (107) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (108) 70 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназо лін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (109) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-(1-метил-(4,4біпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3- іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (110) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназо лін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (111). 41-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (112). 41-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2//-хіназолш-3-іл)піперидин-1-карбонової кислоти, (113). (1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-(1-метил-(4,4біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (114) с ро 2-(а4-хлор-З-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназо лін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, о їх енантіомери, їх діастереомери і їх солі, а найбільш важливе значення мають наступні сполуки: (у (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т со зо етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (г) с 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метил-І4,А4біпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіна со золін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (3) Ф 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2 М
Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (4) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл )піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, « з В) 2 с 2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІ|-1-(4-піриди . н-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, а (6). ККО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4"-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетилі|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (7). КкО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетиліамід -І 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (8). (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)етилІамід ісе) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, 2) (9). ККО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(1-метил-4,4-біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетилі|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, о (10) етиловий ефір 4) Г1-(РО-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)-4,4-бшіперидиніл-1-іл|оцтової кислоти, (11) вв ХК)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
Ф) (12). «к)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил) ка амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (13). (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-азетидин-1-ілпіперидин-1-іл)-2-оксоетилі|амід во 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (14)
Цк)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)піперидин-1-іл|-2- оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (153. (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)летилІамід 65 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (16)
Г1-(РО-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)-4,4"-біпіперидиніл-1-іл)юцтова кислота, (17). (1-«4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (18) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (19) 70 (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1- іл|І-1-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, (20) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-1,4"-біпіперидиніл-1"-іл-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бен здіазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (2) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (22) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-(1"-метил-4,4"-біпіперидиніл-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (23) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (24) сч (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метил-4,4-біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, о (25) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4--4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-окс о-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, со зо (26) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- с ілІ|-1-(4-пергідроазепін-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, со (27) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)упіперидин-1-іл)-4-(4-(2-ок Ме со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, М (28) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-1,4"-біпіперидиніл-1'-іл-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бен здіазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (25) « (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)пергідро-1,4-діазепін-1-іл)-4-(4-(2-ок з с со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (30) ;» (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)азетидин-1-ілІ-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (31) -І (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-азетидин-1-ілпіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро- 1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, ї-о (32) 2) (5)-1-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, дк (33) 4) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-діетиламінометилпіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (34) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-етилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (Ф. (35) ка (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-етилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, во (36) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-4 4-біпіридиніл-1-іл)бутан-1,4-діон, (37) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- 65 іл|І-1-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, (38)
(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-бензилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (39) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метансульфоніл-4 4-біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5 -тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (40) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(9-метил-3,9-діазаспіро|5.5)ундец-3-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тет рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, 70 (41) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-«4-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (42) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4--2-диметиламіноетил)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетр агідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (43) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-метил-М-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил1-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2, 4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирамід, (44) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,
Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирамід, (45) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-діетиламіноетил)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетра гідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, сч 2 (8) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-оксопергідро-1,3-оксазин-3-іл)піперидин-1-ілІ|-4-І4-(2-оКксо і) -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (47) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-оксоімідазолідин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5 со зо -тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (48) с (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-т со етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (49) Ф (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-метилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-те М трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (50) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, « я (В) 2 с (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4, . Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, «» (52) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-імідазол-1-ілпіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро- 1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, - (53) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- ісе) іл|-1-(4-1,2,4-триазол-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, со (54) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-іл)піперазин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2 ко «4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, сю (55) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(8-метил-8-азабіцикло/|3.2.1окт-3-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2- оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (56) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-
Ф) іл|І-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, т (57) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1Н-імідазол-4-іл)піперидин-1-ілІ-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетраг во ідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (58) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигід ро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (59) 65 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4 ,Б-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон,
(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-дигід роімідазо|4,5-с|хінолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, я (81) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-дигід ро-4Н-тієно|3,4-а|піримідин-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (62) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)піперидин-1-іл)-4- 70 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (63) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)/піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (64) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)пергідро-1,4-діазепін-1-іл|-4-(4-(2-оксо -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (65) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тет рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (66) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4 ,Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (67) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тет сч рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (68) о (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1-іл 1-1-(4-пергідроазепін-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (69) с зо (З)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-1,4-біпіперидиніл-1"-іл-4-|4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, с (70) с (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1-іл 1-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, Ме (7) їт-
О-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетиліамід4-(2-окс о-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-карбонової кислоти, (72)
О-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід « 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, з с (73) КРО-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-1,4-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліамід . 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, а (743. (КО-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-тперазин-1-ілпіперидин-1-іл)етиліамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (75) -І (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіперидин-1-іл|-2-оксоетиловий ефір 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, і, (76). (1-(4-бром-3-метилбензил)-2-(1-метил-І4,4біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетилі|амід 2) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (77). 11-(4-бром-3-метилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід ко 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, 4) (78). 11-(4-бром-3-метилбензил)-2-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (79). 11-(4-хлор-3-метилбензил)-2-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (80) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти
Ф) 11-(4-хлор-3-метилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил) амід, ка (81). 41-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, во (82). 11-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, їх енантіомери, їх діастереомери і їх солі.
Сполуки загальної формули (І) одержують за методами, які в принципі відомі. Розглянуті нижче методи зарекомендували себе як найбільш придатні для одержання запропонованих у винаході сполук загальної 65 формули (1). (а) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій Х означає атом кисню або групу
МН, а К!-КЗ мають вказані вище значення, за умови, що 2 й ВЗ не містять вільну карбоксильну функцію, піперидини загальної формули слу м у якій В! має вказані вище значення, піддають взаємодії то (І) з похідними вугільної кислоти загальної формули (М їв «ї, у якій А має вказані вище значення, а (з означає нуклеофобну групу, переважно феноксигрупу, 1Н-імідазол-1-ільну групу, 1Н-1,2,4-триазол-1-ільну групу, трихлорметоксигрупу або 2,5-діоксопіролідин-і-ілоксигрупу, за умови, що Х являє собою групу МН, або (ІЇ) з похідними вугільної кислоти загальної формули (М - пт сч (8) у якій А означає атом кисню, а обоє С означають нуклеофобні групи, які можуть мати ідентичні або різні значення, переважно атом хлору, п-нітрофеноксигрупу або трихлорметоксигрупу, за умови, що Х являє собою с атом кисню, і зі сполуками загальної формули с
І со й (22) і - - с ;» " у якій Х означає атом кисню або групу -МН, а 0, М, МУ, К2 й ВЗ мають вказані вище значення, за умови, що Кк? й ВЗ не містять вільну карбоксильну функцію та/або іншу вільну первинну або вторинну аліфатичну амінофункцію або іншу вільну гідроксифункцію. - Розглянуті вище реакції, які в принципі є двостадійними, звичайно здійснюють за методом проведення
Ге) реакцій в одній реакційній посудині, який застосовно до даного винаходу в переважному варіанті полягає в тому, що на першій стадії один із двох компонентів формули (І) або (М) піддають взаємодії з о використовуваним в еквімолярних кількостях похідним вугільної кислоти загальної формули (ІМ), проводячи ко 20 реакцію в придатному для цієї мети розчиннику при зниженій температурі, а потім принаймні в еквімолярних кількостях додають інший з компонентів формули (ІІІ) або (М), завершуючи реакцію при підвищеній температурі. с» Реакції з біс(трихлорметил)карбонатом переважно проводять у присутності принаймні 2-х еквівалентів (у перерахунку на біс(трихлорметил)карбонат) третинної основи, наприклад, триетиламіну, М-етилдіізопропіламіну, піридину, 1,5-діазабіцикло-І(4,3,0|-нон-5-неу, 1,4-діазабіцикло|2,2,Х)октану або 25 1,8-діазабіцикло-І|5,4,01-ундец-7-ену. Як розчинники, які повинні бути безводними, використовують, наприклад,
ГФ) тетрагідрофуран, діоксан, диметилформамід, диметилацетамід, М-метил-2-піролідон, 1,3-диметил-2-імідазолідинон або ацетонітрил, а при застосуванні біс(трихлорметил)карбонату як карбонільного о компоненту переважно використовувати безводні хлоровані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, 1,2-дихлоретан або трихлоретилен. Температура реакції на першій стадії становить від-30 до 1252, переважно 60 від -5 до -102С, а на другій стадії становить від 41593 до температури кипіння використовуваного розчинника, переважно від ї-20 до 702 |див. також Н.А. Зіаар й МУ. Копг, "Зупіпезеп тії Пе(егосусізспеп Атідеп (Агоїїдеп)", Мецеге Меодеп дег Ргарагаймеп Огдапізвспеп Спетіє, з Спетіе, У/еіппеійт/Веговіг., 1967, т.М, стор.53-93; Р.Ма|ег й К.5.Капаайд, У. Огуд. Спет., 59, 1994, стор.1937-1938; К. ТаКеда, У. АКаді, А. заїкі, Т.
Зикапйага й Н. Одига, Тейгапедгоп Іецег5, 24(42), 1983, стор. 4569-4572; 5.К.Запаїег й МУ.Каго, "Огдапіс бо Ешипсіопа! Стгоимр Ргерагайопвг", вид-во Асадетів Ргезв, Мем Хогк, 1971, т. ІІ, стор.223-245).
(б) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій Х означає метиленову групу, а К1-23 мають вказані вище значення, за умови, що ці групи не містять вільну карбоксильну функцію та/або іншу вільну первинну або вторинну аліфатичну амінофункцію, карбонову кислоту загальної формули (М) і. у якій М, М, МУ, В2 й ЕЗ мають вказані вище значення, піддають сполученню з піперидином загальної формули (1)
Ву су, у якій В! має вказані вище значення. с 29 Вказану реакцію сполучення переважно проводити з використанням відомих з хімії пептидів методів (|див., Ге) наприклад, Ношрем-УУеу!, Меїйподеп дег Огдапізвспеп Спетіе, т.15/2), при цьому використовують, наприклад, карбодіїміди, такі як дициклогексилкарбодіїмід (ДЦК, діізопропілкарбодіїмід (ДІК) або етил(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід, гексафторфосфат або тетрафторборат
О-(1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію) (ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторфосфат о 1Н-бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфонію (БОФ). Підвищити швидкість реакції дозволяє додавання су 1-гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або З-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ). Реакції сполучення звичайно проводять із використанням еквімолярних кількостей компонентів, які піддають о сполученню, а також агента сполучення в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, Ге»! диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП) або їх суміші, при-температурі від 30 до ж-309С,переважно від 20 до ж2592С. За необхідності як додаткову допоміжну основу переважно - використовують М-етилдіззопропіламін (ДІЕА) (основа Хюніга).
Іншим придатним для синтезу сполук загальної формули (І) методом сполучення є так званий "ангідридний метод" |див. також М. Водапза2Ку, "Реріїде Спетівігу", вид-во Зргіпдег-Мегіад, 1988, стор.58-59; М. ВодапзакКу, « "Ргіпсіріев ої Рерііїде бЗупіпезів", вид-во Зргіпдег-Мегіад, 1984, стор.21-27). Переважним при цьому є "метод -о 10 змішаних ангідридів", проведений за методикою Мацдпап (УК. Мацднап Ог., у). Атег. Спет. ос, 73, 1951, с стор.3547|Ї, відповідно до якої при використанні ізобутилового ефіру хлорвугільної кислоти в присутності :з» основ, таких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, з карбонової кислоти загальної формули (МІ) і моноізобутилового ефіру вугільної кислоти, які піддають сполученню, одержують змішаний ангідрид. Процес одержання такого змішаного ангідриду й реакцію сполучення з амінами проводять так званим методом 75 проведення реакцій в одній реакційній посудині із застосуванням вищевказаних розчинників при температурі від -і . -20 до 252С, переважно від 0 до 2596. ре) (в) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій Х означає метиленову групу, а со К2 й ВЗ мають вказані вище значення, за умови, що ці групи не містять вільний первинний або вторинний амін, сполуку загальної формули іме) «со (М)
М
Ф) о КУМ), 60 у якій М, М, МУ, В2 й ВЗ мають вказані вище значення, за умови, що 22 й ВЗ не містять вільний первинний або бо вторинний амін, а Ми означає групу, яка вилучається, наприклад, атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, фенілсульфонілокси-або нафтилсульфонілоксигрупу, необов'язково одно-, дво- або тризаміщену ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів хлору й брому, метальної групи й нітрогрупи, 1Н-імідазол-1-ільну групу, необов'язково Заміщену однією або двома метальними групами у вуглецевому скелеті 1Н-піразол-1-ільну, 1Н-1,2,4-триазол-1-ільну, 1Н-1,2,3-триазол-1-ільну, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ільну, вінільну, пропаргільну, п-нітрофенільну, 2,4-динітрофенільну, трихлорфенільну, пентахлорфенільну, пентафторфенільну, піранільну, піридинільну групу, диметиламінілокси-, 2(1Н)-оксопіридин-1-ілокси-, 2,5-діоксопіролідин-1-ілокси-, фталімідилокси-, 1Н-бензотриазол-1-ілоксигрупу або азидну групу, піддають сполученню з піперидином /о Загальної формули (1)
Ву -х у якій В! має вказані вище значення.
Вищеописану взаємодію проводять в умовах реакції Шоттена-Баумана або реакції Айнхорна, тобто компоненти піддають взаємодії між собою в присутності принаймні одного еквівалента допоміжної основи при температурі від -50 до ї1202С, переважно від -10 до к309С, і необов'язково в присутності розчинників. Як допоміжні основи переважно використовувати гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид барію, карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, ацетати лужних металів, наприклад ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, наприклад піридин, 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, М-етилдіїзопропіламін,
М-етилдициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло|2,2,2)октан або 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ен, а як розчинники сч 29 переважно використовувати, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, (У диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон або їх суміші, при цьому при застосуванні як допоміжних основ гідроксидів лужних або лужноземельних металів або карбонатів або ацетатів лужних металів у реакційну суміш можна також додавати воду як співрозчинник. (г) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій всі залишки мають вказані вище Шк значення, карбонову кислоту загальної формули с (мМ) і,
У Ф і - (их « - с з» пн у якій всі залишки мають вказані вище значення, піддають сполученню з аміном загальної формули - 2053 5 р? а р ; ; ; ;
НМК-КУ, у якій К- й К7 мають вказані вище значення, за умови, що вони не містять вільну карбоксильну функцію (Се) та/або іншу вільну первинну або вторинну аліфатичну амінофункцію.
Вказану реакцію сполучення переважно проводити з використанням відомих з хімії пептидів методів (|див., о наприклад, НоциреМ-УУеуЇї, Меї(йодеп дег Огдапізспеп Спетіе, т.15/2), при цьому використовують, наприклад, ко 250 карбодіїміди, такі як дициклогексилкарбодіїмід (ДЦК, діізопропілкарбодіїмід (ДІК) або со етил(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід, гексафторфосфат або тетрафторборат
О-(1Н-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію) (ГБТУ, відповідно ТБТУ) або гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонію (БОФ). Підвищити швидкість реакції дозволяє додавання 1-гідроксибензотриазолу (ГОБТ) або З-гідрокси-4-оксо-3,4-дигідро-1,2,3-бензотриазину (ГООБТ). Реакції 59 сполучення звичайно проводять із використанням еквімолярних кількостей компонентів, які піддають
ГФ) сполученню, а також агента сполучення в розчинниках, таких як дихлорметан, тетрагідрофуран, ацетонітрил, з диметилформамід (ДМФ), диметилацетамід (ДМА), М-метилпіролідон (М-МП) або їх суміші, при - температурі від
ЗО до ж302С,-переважно від 20 до ж259С. За необхідності як додаткову допоміжну основу переважно використовують М-етилдіззопропіламін (ДІЕА) (основа Хюніга). 60 Іншим придатним для синтезу сполук загальної формули (І) методом сполучення є так званий "ангідридний метод" |див. також М. Водапза2Ку, "Реріїде Спетівігу", вид-во Зргіпдег-Мегіад, 1988, стор.58-59; М. ВодапзакКу, "Ргіпсіріев ої Рерііїде бЗупіпезів", вид-во Зргіпдег-Мегіад, 1984, стор.21-27). Переважним при цьому є "метод змішаних ангідридів", проведений за методикою Мацдпап (УК. Мацднап Ог., у). Атег. Спет. ос, 73, 1951, стор.3547|Ї, відповідно до якої при використанні ізобутилового ефіру хлорвугільної кислоти в присутності 65 основ, таких як 4-метилморфолін або 4-етилморфолін, з піддають сполученню карбонової кислоти загальної формули (МІ) ї моноіїзобутилового ефіру вугільної кислоти одержують змішаний ангідрид. Процес одержання такого змішаного ангідриду й реакцію сполучення з амінами загальної формули НМАЕ2ВЗ проводять так званим методом проведення реакцій в одній реакційній посудині із застосуванням вищевказаних розчинників при температурі від -20 до к252С, переважно від 0 до 2590. (д) У цьому варіанті для одержання сполук загальної формули (І), у якій В ! має вказані вище значення, за умови, що в ньому не міститься вільний первинний або вторинний амін, сполуку загальної формули (х) 70 и 5 ах е у якій всі залишки мають вказані вище значення, а Ми означає групу, яка вилучається, наприклад, атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, алкілсульфонілоксигрупу з 1-10 атомами вуглецю в алкільному фрагменті, фенілсульфонілокси- або нафтилсульфонілоксигрупу, необов'язково одно-, дво- або тризаміщену сч ря ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів хлору й брому, метальної групи й нітрогрупи, 1Н-імідазол-1-ільну групу, необов'язково заміщену однією або двома метильними групами у вуглецевому скелеті (о) 1Н-піразол-1-ільну, 1Н-1,2,4-триазол-1-ільну, 1Н-1,2,3-триазол-1-ільну, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ільну, вінільну, пропаргільну, п-нітрофенільну, 2,4-динітрофенільну, трихлорфенільну, пентахлорфенільну, пентафторфенільну, піранільну, піридинільну групу, диметиламінілокси-, 2(1Н)-оксопіридин-1-ілокси-, с 2,5-діоксопіролідин-1-ілокси-, фталімідилокси-, 1Н-бензотриазол-1-ілоксигрупу або азидну групу, піддають сполученню з аміном загальної формули НМК2ВЗ, у якій К2 й ВЗ мають вказані вище значення, за умови, що ці ЄМ групи не містять вільну карбоксильну функцію та/або іншу вільну первинну або вторинну аліфатичну со амінофункцію.
Вищеописану взаємодію проводять в умовах реакції Шоттена-Баумана або реакції Айнхорна, тобто (22)
Зз5 Компоненти піддають взаємодії між собою в присутності принаймні одного еквівалента допоміжної основи при їм- температурі від -50 до ї1202С, переважно від -10 до ї302С, і необов'язково в присутності розчинників. Як допоміжні основи переважно використовувати гідроксиди лужних і лужноземельних металів, наприклад гідроксид натрію, гідроксид калію або гідроксид барію, карбонати лужних металів, наприклад карбонат натрію, карбонат калію або карбонат цезію, ацетати лужних металів, наприклад ацетат натрію або калію, а також третинні аміни, « наприклад піридин, 2,4,6-триметилпіридин, хінолін, триетиламін, М-етилдіїзопропіламін, -пню) с М-етилдициклогексиламін, 1,4-діазабіцикло|2,2,2)октан або 1,8-діазабіцикло|5,4,Фундец-7-ен, а як розчинники . переважно використовувати, наприклад, дихлорметан, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, ацетонітрил, «» диметилформамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон або їх суміші, при цьому при застосуванні як допоміжних основ гідроксидів лужних або лужноземельних металів або карбонатів або ацетатів лужних металів у реакційну буміш можна також додавати воду як співрозчинник. -І Запропоновані у винаході нові сполуки загальної формули (І) містять один або декілька хіральних центрів.
При наявності, наприклад, двох хіральних центрів такі сполуки можуть також існувати у вигляді двох іс, діастереомерних пара антиподів. До обсягу даного винаходу включені окремі ізомери, а також їх суміші.
Га Відповідні діастереомери розділяють на основі відмінностей їх фізико-хімічних властивостей, наприклад, 5р фракціонованою кристалізацією із придатних для цієї мети розчинників, рідинною хроматографією високого тиску о (РХВТ) або колонковою хроматографією з використанням хіральних або переважно ахіральних нерухомих фаз. с» Рацемати, які підпадають загальну формулу (І), розділяють, наприклад, за допомогою РХВТ на придатні для цієї мети хіральних нерухомих фазах (наприклад на Спіга| АСР, СпігаІрак АБ). Рацемати, які містять основну або кислотну функцію, можна розділяти також шляхом одержання їх діастереомерних, оптично активних солей, ов які утворюються при взаємодії з оптично активною кислотою, наприклад з (ж)- або (-)-винною кислотою, (ж)- або (-У-діадетилвинною кислотою, (ї)- або (-)-монометилтартратом або (ж) камфорсульфоновою кислотою,
Ф) відповідно з оптично активною основою, наприклад з (К)-()-1-фенілетиламіном, (5)-(-)-1-фенілетиламіном або ка (5)-бруцином.
Відповідно до одного із звичайних методів розділення ізомерів рацемат сполуки загальної формули (1) 60 піддають взаємодії в еквімолярній кількості в розчиннику з однією з вищевказаних оптично активних кислот, відповідно з однією з вищевказаних оптично активних основ й отримані кристалічні діастереомерні оптично активні солі розділяють на основі відмінностей їх розчинності. Подібну взаємодію можна проводити в розчинниках будь-якого тину, за умови, що такі розчинники здатні розчиняти вказані солі в різному, достатньому для розділення таких солей ступені. При цьому переважно застосовувати метанол, етанол або їх б5 суміші, наприклад в об'ємному співвідношенні 50:50. При такому підході кожну з оптично активних солей розчиняють у воді, обережно нейтралізують основою, такою як карбонат натрію або карбонат калію, або придатною для цієї мети кислотою, наприклад розведеною соляною кислотою або водною метансульфоновою кислотою, і в результаті одержують відповідну вільну сполуку в (х)- або (-)-формі.
Крім того, існує також можливість відразу одержувати тільки відповідний (К)- або (5)-енантіомер,
Відповідно суміш двох оптично активних діастереомерних сполук, які підпадають під загальну формулу (І), якщо кожний з розглянутих вище процесів синтезу проводити з використанням реагенту, який має відповідну (К)- або (5)-конфігурацію.
Вихідні сполуки загальної формули (І) одержують, якщо вони не відомі з літератури або відсутні в продажі, відповідно до (описаних в заявці МУО 98/11128 й в ОЕ 19952146) методів. Вихідні сполуки загальної 70 формули (ІМ) є в продажі. Сполуки загальної формули (М) можна одержувати відомими фахівцеві в хімії пептидів методами із захищених фенілаланінів й амінів загальної формули НМУ.
Необхідні для синтезу оптично чистих сполук загальної формули (М) похідні фенілаланіну можна одержувати зі сполук загальної формули 00 сх, с о у якій У, М й М/ мають вказані вище значення, а К являє собою нерозгалужену алкільну групу, переважно метальну або етильну групу, шляхом розщеплення рацематів.
Для розщеплення рацематів можна використовувати ферментативні методи, за допомогою яких с трансформують тільки один енантіомер рацемату, а утворену суміш потім розділяють за допомогою фізико-хімічних методів, переважно за допомогою хроматографічних методів. Як приклад ферментативної СМ системи, яку можна використовувати на цій стадії, можна назвати фермент алкалазу 2.4 Ї го (фірма Момогутевз с
А/5, розташована за адресою: ОК 2880 Вадвзмуаега). Сполуки загальної формули (Х) можна потім відомими фахівцеві в хімії пептидів методами переводити в енантіомерно чисті сполуки загальної формули (М). (є)
В випадку, коли група Х у сполуках загальної формули (М) являє собою атом кисню, необхідні для синтезу їч- гідроксикарбонові кислоти загальної формули (Хі) -
І.Й ? ст -і се) (95) з 50 у якій У, М й М/ мають вказані вище значення, можна одержувати зі сполук загальної формули (Х), за умови, що К в ній являє собою атом водню. с» Сполуки загальної формули (ХІ), за умови, що М не означає аміно-або метиламіногрупу, можна одержувати діазотуванням сполук загальної формули (Х) під дією відповідного агента діазотування, переважно нітриту натрію, у кислому середовищі. При використанні енантіомерно чистих сполук одержують відповідно енантіомерно чисті гідроксикарбонові кислоти, при цьому реакція здійснюється зі збереженням в одержуваних сполуках конфігурації вихідних сполук.
Ф, Інший можливий підхід до одержання сполук загальної формули (ХІ), у якій ОО, М й М/ мають вказані вище ко значення, полягає в алкілуванні сполуки 60 б5
(х1)
СУ, с під дією відповідним чином заміщених бензилхлоридів, бензилбромідів або бензилйодидів загальної формули (ХІЇЇ) (хт
М
Ах. (щу, с о у якій У, М й МУ мають вказані вище значення, а Х означає атом хлору, брому або йоду, аналогічно до відомих з літератури методів |Міспає! Т. Стіттіпе, Куїе А. Еттійе й дазоп О. Каї7, Ого. Гей, 2, 2000, стор.2165-2167).
Отримані діастереомерні продукти можна потім розділяти за допомогою фізико-хімічних методів, переважно (9 за допомогою хроматографічних методів. Енантіомерно чисті гідроксикарбонові кислоти загальної формули (М) сч можна також одержувати гідролітичним відщепленням хіральної допоміжної групи, сполученням з амінами загальної формули НМЕ2ВЗ і відщепленням бензильної захисної групи. ме)
Вихідні сполуки загальної формули (МІ) одержують, наприклад, взаємодією амінів загальної формули Фд)
НМК2рВ3 з 2-(алкоксикарбонілметил)-З-арилпропіоновими кислотами з наступним гідролітичним відщепленням м алкільної групи. Необхідні для такої взаємодії 2-(алкоксикарбонілметил)-3-арилпропіонові кислоти можна одержувати аналогічно до відомих з літератури методів |Оамід А. Емапз, І еевіег Ю. УМи, доп у). М. УМіепег,
У9епйтеу 5. доппзоп, ЮОамій Н. В. Кіріп й дазоп 5. Тедйгому, У. Огд. Спет., 64, 1999, стор.6411-6417; Заці о.
Сопеп й АІекзапдег Міомапоміс, У. Ат. Спет. Зос, 90, 1968, стор.3495-3502; Нігоушцкі Кажапо, Моцісні ІзпПії, « 20 Такао ІКагуа, Мазайіко Заригі, Задао Мозпікажа, Мазиго Оспіда й Нідепогі Китобауазгзпі, Тейгапедгоп І еКегв, -в 28, 1987, стор.1905-1908). Карбонові кислоти загальної формули (МІ) можна одержувати запропонованим (У с заявці МО 98/11128) методом із загальнодоступних вихідних матеріалів. :з» Отримані сполуки загальної формули (І) при наявності в них відповідних основних функцій можна переводити насамперед для фармацевтичного застосування в їх фізіологічно сумісні солі з неорганічними або органічними кислотами. Як приклад придатних для цієї мети кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу -1 що кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, бензолсульфонову кислоту, и-толуолсульфонову кислоту, оцтову кислоту, фумарову кислоту, янтарну (се) кислоту,молочну кислоту, мигдалеву кислоту, яблучну кислоту, лимонну кислоту, винну кислоту й малеїнову сю кислоту.
Крім цього нові сполуки формули (І) при наявності в них карбоксильної функції можна за необхідності іме) 20 переводити в їх адитивні солі з неорганічними або органічними основами, насамперед для фармацевтичного сю» застосування в їх фізіологічно сумісні адитивні солі. Як приклад придатних для цієї мети основ можна назвати гідроксид натрію, гідроксид калію, аміак, циклогексиламін, дициклогексиламін, етаноламін, діетаноламін і триетаноламін.
Даний винахід стосується також рацематів при наявності в сполуках загальної формули (І) тільки одного 59 хірального елемента. Також до обсягу даного винаходу включені й окремі діастереомерні пари антиподів або їх
ГФ) суміші, які існують при наявності в сполуках загальної формули (І) більше одного хірального елемента, а також з індивідуальні оптично активні енантіомери, з яких складаються згадані вище рацемати.
Так само до обсягу даного винаходу відповідно до цього його об'єкта включені й запропоновані у винаході сполуки, включаючи їх солі, у яких один або декілька атомів водню заміщені на дейтерій. бо Нові сполуки загальної формули (І) і їх фізіологічно сумісні солі мають цінні фармакологічні властивості, зумовленими наявністю в них властивостей вибірних СОКР-антагоністів. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є лікарські засоби, які містять ці сполуки, їх застосування і їх одержання.
Вказані вище нові сполуки загальної формули (І) і їх фізіологічно сумісні солі мають властивості
СОогР-антагоністів і проявляють високу спорідненість до СОКР-рецептора в дослідах з дослідження зв'язування б5 з ним. Запропоновані у винаході сполуки проявляють властивості СОКР-антагоністів в описаних нижче фармакологічних тест-системах.
Для виявлення спорідненості вищевказаних сполук до людських СОКР-рецепторів й їх антагоністичних властивостей проводили наступні досліди.
А. Досліди з дослідження зв'язування з СОКР-рецептором з використанням (які експресують людський
СОКР-рецептор) клітин лінії ЗК-М-МС
Клітини лінії з-К-М-МС культивують у середовищі ОМЕМ (модифіковане за способом Дульбекко середовище
Ігла). Середовище зі злиплими культурами видаляють. Клітини двічі промивають ЗФР (забуферений фосфатом фізіологічний розчин) (Сібсо 041-04190 М), відокремлюють додаванням ЗФР, змішаного з 0,0295 ЕДТК, і 7/0 Виділяють шляхом центрифугування. Після ресуспендування в 20мл збалансованого сольового розчину |ЗСР, склад (у мМ): Масі 120, КСІ 54, МансСо»з 16,2, Мо5О) 0,8, МанНнРО, 1,0, СасСі» 1,8, О-глюкоза 5,5, НЕРЕЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) 30, рН7,40| клітини двічі центрифугують при 1009 і ресуспендують у ЗСР. Після визначення кількості клітин їх гомогенізують за допомогою гомогенізатора
ОКга-Тигтгах і центрифугують протягом 1Охв. при 30009. Супернатант відкидають, а осад після центрифугування 7/5 повторно центрифугують у трис-буфері (10мММ трис, 50мММ Масі, 5ммМ Мосі», мМ ЕДТК, рН7 40), збагаченому 190 бичачого сироваткового альбуміну (БСА) і 0,195 бацитрацину, і ресуспендують (1мл/1000000 клітин). Гомогенат заморожують охолодженням до -802С. При цих умовах препарати клітинних мембран залишаються стабільними протягом більше 6 тижнів.
Після розморожування гомогенат розбавляють у пропорції 1:10 буфером для аналізу (50ММ трис, 150ММ Масі, 5мМ Мосі», їММ ЕДТК, рН7,40) і протягом З0с гомогенізують за допомогою гомогенізатора ШІга-Тиггах. 23Омкл гомогенату протягом 180хв. інкубують при кімнатній температурі з міченим 729І-йодтирозилом пептидом, зв'язаним з геном кальцитоніну (СОКР, фірма Атегепат), у концентрації 50пМ і з тестованими сполуками в зростаючих концентраціях у загальному об'ємі 250мкл. Інкубацію припиняють шляхом швидкої фільтрації через оброблені поліетиленіміном (0,195) скловолокнисті фільтри тину СОЕ/В за допомогою харвестера (збирача) клітин. СУ
Зв'язану із протеїном радіоактивність визначають за допомогою гамма-лічильника. Мірою неспецифічного о зв'язування служить зв'язана радіоактивність, яку визначають у процесі інкубації в присутності 1мкМ людського
СОгкР-альфа.
Криві концентрацію-зв'язування аналізують шляхом комп'ютерного нелінійного узгодження кривих.
В описаному досліді значення ІС5о вищевказаних сполук становлять «10000ОНнМ. со
Б. СОКР-антагонізм у клітинах лінії ЗК-М-МС сч
Клітини лінії ЗК-М-МС (Імлн клітин) двічі промивають 250мкл буфера для інкубації (НЕРЕ5-середовище
Хенкса, 1мМ 3-ізобутил-1-метилксантин, 190 БСА, рН? 4) і попередньо інкубують при 372С впродовж 15хв. Після со додавання СОБР (10мкл) як агоніста в зростаючих концентраціях (від 10 777 до 109М), відповідно після б додаткового додавання тестованої речовини в 3-4-х різних концентраціях інкубацію продовжують ще протягом
Зо 15хв. ї-
Потім внутрішньоклітинний ЦАМФ (циклічний аденозиномонофосфат) екстрагують шляхом додавання 20мкл 1-молярної НСЇ і центрифугування (20009, 42, протягом 15хв.). Супернатанти заморожують у рідкому азоті й зберігають при-202С. «
Вміст ЦАМФ у зразках визначають за допомогою радіоіїмуноаналізу (фірма АтегеНнат), а рА»о-значення - сполук, які мають антагоністичну дію, визначають побудовою відповідних графіків. с Запропоновані у винаході сполуки проявляють в описаній вище тест-моделі іп мйго властивості з» СОогР-антагоністів в інтервалі концентрацій від 1071! до 102М.
Запропоновані у винаході сполуки завдяки їх фармакологічній властивостям й їх солі з фізіологічно сумісними кислотами придатні тим самим для екстреного й профілактичного лікування головних болів, - 35 насамперед мігрені, відповідно кластерного головного болю, головного болю вазомоторного характеру й хронічного головного болю. Запропоновані у винаході сполуки придатні також для профілактики мігрені в період (Се) продромального явища або для профілактики й лікування мігрені, яка виникає перед менструацією або під час о менструації. Запропоновані у винаході сполуки також виявляють позитивний вплив при наступних захворюваннях: при інсуліннезалежному діабеті (ІНД), при серцево-судинних захворюваннях, при толерантності ко 50 до морфіну, при зумовлених токсином клостридій захворюваннях, які супроводжуються проносом, при хворобах со шкіри, насамперед при термічних і радіаційних ушкодженнях шкіри, включаючи сонячну еритему, при запальних захворюваннях, насамперед при запальних захворюваннях суглобів (при артриті), при нейрогенних запаленнях слизової оболонки порожнини рота, при запальних захворюваннях легень, при алергічному риніті, при астмі, при захворюваннях, зумовлених надлишковим розширенням судин і пов'язаним із цим зниженим кровопостачанням тканин, насамперед при шоку або сепсисі або при почервоніннях шкіри. Крім цього запропоновані у винаході
ГФ) сполуки виявляють заспокійливу дію при больових станах загалом, насамперед при невропатичних болях, як, 7 наприклад, комплексний регіонарний больовий синдром (КРБОС), при. невропатичних больових станах, які супроводжують системні захворювання з токсичним ураженням нервової системи, як наприклад при цукровому діабеті, а також при больових станах, причиною яких є запальні процеси. На симптоматичний прояв зумовлених бо розширенням судин і підвищеним кровотоком припливів у період менопаузи в жінок з дефіцитом естрогенів, а також припливів у пацієнтів, які страждають від раку простати, після гормональної терапії завдяки передбаченому відповідно до винаходу застосуванню СоКР-антагоністів можна здійснювати позитивний профілактичний й екстрений терапевтичний вплив, при цьому такому терапевтичному підходу віддається перевага перед гормонозамісною терапією, оскільки він характеризується практично повною відсутністю бо побічних ефектів. -БО0-
Для досягнення відповідного ефекту запропоновані у винаході сполуки доцільно вводити в організм від 1 до
З разів на день у дозі, яка при внутрішньовенному або підшкірному введенні становить від 0,0001 до Змг/кг ваги тіла, переважно від 0,01 до мг/кг ваги тіла, а при пероральному, назальному або інгаляційному введенні становить від 0,01 до 1Омг/кг ваги тіла, переважно від 0,1 до 1Омг/кг ваги тіла.
При застосуванні СОКР-антагоністів та/або інгібіторів вивільнення СОКР у профілактичні та/або терапевтичних цілях додатково до традиційної гормонозамісної терапії їх рекомендується застосовувати в менших в порівнянні із вказаними вище дозах, які в цьому випадку можуть становити від 1/5 від вищевказаних мінімальних значень до 1/1 від вказаних вище максимальних значень. 70 Запропоновані у винаході сполуки можна вводити в організм або індивідуально, або за необхідності в сполученні з іншими діючими речовинами для лікування мігрені внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово, інтраректально, інтраназально, шляхом інгаляції, трансдермально або перорально, при цьому для інгаляції придатні насамперед препарати для аерозольної інгаляції. У подібних сполученнях діючі речовини можна вводити в організм або одночасно, або послідовно.
Запропоновані у винаході сполуки, за необхідності в сполученні з іншими діючими речовинами, як приклад яких можна назвати протиблювотні засоби, прокінетики, нейролептичні засоби, антидепресанти, антагоністи нейрокініну, протисудомні засоби, антагоністи рецептора гістаміну НІ, антимускаринові засоби, В-блокатори,
А-агоністи й А-антагоністи, ерготалкалоїди, слабкі анальгетики, нестероїдні протизапальні засоби, кортикостероїди, антагоністи кальцію, 5-НТ.в/1р-агоністи або інші засоби проти мігрені, разом з одним або 2о декількома звичайними інертними носіями та/або розріджувачами, наприклад з кукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, винною кислотою, водою, водою/етанолом, водою/гліцерином, водою/сорбітом, водою/поліетиленгліколем, пропіленглікюолем, цетилстеариловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або жировмісними речовинами, такими як отверділий жир, або їх відповідними сумішами, можна переробляти у сч звичайні галенові форми, такі як таблетки, драже, капсули, порошки, суспензії, розчини, дозовані аерозолі або о супозиторії.
Як приклад інших діючих речовин із переліку нестероїдних протизапальних засобів, які можна використовувати у вказаному вище сполученні із запропонованими у винаході сполуками, можна назвати ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсаліцилову кислоту, азатіоприн, диклофенак, дифлунісал, фенбуфен, со зо фенопрофен, флурбіпрофен, ібупрофен, індометацин, кетопрофен, лефлуномід, лорноксикам, мефенамінокислоту, напроксен, фенілбутазон, піроксикам, сульфасалазин, зомепірак або їх фармацевтично с прийнятні солі, а також мелоксикам й інші селективні інгібітори СОХ2, такі, наприклад, як рофекоксиб і со целекоксиб.
У сполученні із запропонованими у винаході сполуками можна також використовувати ерготамін, б» дигідроерготамін, метоклопрамід, домперидон, дифенгідрамін, циклізин, прометазин, хлорпромазин, вігабатрин, М тимолол, ізометгептен, пізотифен, ботокс, габапентин, топірамат, рибофлавін, монтелукаст, лізиноприл, прохлорперазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, метопролол, пропранолол, надолол, атенолол, клонідин, індорамін, карбамазепін, фенітоїн, вальпроат, амітриптилін, лідокаїн або дилтіазем й інші 5-НТв/1р-агоністи, такі, наприклад, як алмотриптан, авітриптан, елетриптан, фроватриптан, « наратриптан, ризатриптан, суматриптан і золмітриптан. в с Такі діючі речовини доцільно при цьому застосовувати в дозі, яка становить від 1/5 від звичайно рекомендованої мінімальної дози до 1/1 від звичайно рекомендованої дози, тобто, наприклад, застосовно до ;» суматриптану ця доза становить від 20 до 10Омг.
Ще одним об'єктом винаходу є застосування запропонованих у ньому сполук як цінних допоміжних речовин для одержання й очищення (афінною хроматографією) антитіл, а також після введення відповідної радіоактивної -І мітки, наприклад шляхом тритіюровання відповідних попередників, наприклад шляхом каталітичного гідрування тритієм або заміни атомів галогену на тритій, при радіоіїмуноаналізі (РІА) і твердофазному імуноферментному і, аналізі (ЕГІЗА), а також як діагностичних або аналітичних допоміжних засобів у дослідженнях нейротрансмітерів. оо Експериментальна частина
Для отриманих у розглянуті нижче прикладах сполук звичайно є дані про їх ІЧ-спектр, "Н-ЯМР-спектр та/або о мас-спектр. Якщо не вказане інше, для визначення значень К ; (часу утримання) використовували готові с» пластини для тонкошарової хроматографії (ТШХ) тину "Силікагель 60 Езву/" (фірма Е. МегсК, Дармштадт, артикул
Мо1.05714) без насичення в камері. Значення К у, які визначали з використанням матеріалу, позначеного як "алокс", одержували із застосуванням готових пластин для ТШХ тину "Оксид алюмінію 6О ГЕ о5и" (фірма Е. МегскК, Дармштадт, артикул Мо1.05713) без насичення в камері. Вказані в прикладах для систем розчинників (елюентів) співвідношення між їх компонентами стосуються одиниці об'єму відповідного розчинника. Вказані в
Ф, прикладах для МН»з одиниці об'єму стосуються концентрованого розчину МН» у воді. ко Використовувані при переробці реакційних розчинів розчини кислот, основ і солей являють собою, якщо не вказане інше, водні системи вказаних концентрацій. во Як силікагель для хроматографічної очистки використовували силікагель, який випускається фірмою Мійїіроге (МАТКЕХ тм, 35-7О0мкм). Як оксид алюмінію для хроматографічної очистки використовували матеріал алокс (фірма Е. МегсК, Дармштадт, оксид алюмінію 90 стандартизований, 63-200мкм, артикул Мо1.01097.9050).
Вказані в прикладах дані РХВТ-аналізу одержували при наступних умовах і параметрах: аналітична колонка 7ограх (фірма Адіепі ТесппоЇодіев), ЗВ (5З(аріе Вопа)-С18; З, 5мкм; 4,бх75мм; температура колонки 309С; 65 Швидкість потоку 0,вмл/хв.; інжектований об'єм 5мкл; виявлення на довжині хвилі 254нм.
Метод А юю
МОН ПИТИ ПОТ ПОН ПОЛО юс юю
При очищенні сполук препаративною РХВТ звичайно використовують ті ж градієнти, що й для одержання даних при аналітичної РХВТ. то Продукти збирають фракціями заданого об'єму, фракції, які містять продукт, об'єднують і сушать ліофілізацією.
За відсутності більш докладних даних про конфігурації тієї або іншої сполуки залишається відкритим питання про те, йдеться про чисті енантіомери чи відбулася часткова або повна рацемізація. /5 У наступній експериментальній частині опису використовуються наступні скорочення: 2 с : : З Ге) яд зо сч со
Ф зв ча « но) с й г. ! . Рекомендації з одержання використовуваних амінів (вихідних сполук) и? Приклад А1 2-метил-5-піперидин-4-іл-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан (приклади 7.9 й 10.79) -І
Те) Ач
Аа. 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)-5--метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептан ко 50 До розчину 2,3в8мМл (12,7ммоля) 1-бензилпіперидин-4-ону Й З,5г (12,77ммоля) с» 2-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептану в 100мл Меон додавали 0,7Змл (12,7ммоля) оцтової кислоти й реакційну суміш протягом Згод. перемішували при КТ. Потім у потоці азоту додавали 0,99г (15,0ммолів) Мавн зсм і реакційний розчин залишали перемішуватися на ніч при КТ. Після цього підкисляли 7мл конц. НОСІ, потім перемішували протягом год. при КТ і концентрували у вакуумі. Залишок змішували з 200О0мл 1595-ного розчину К»СО»з, двічі екстрагували ДХМ порціями по 200мл й об'єднані органічні фази сушили над Ма 550,4.
ГФ) Після видалення осушника й розчинника залишок очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання:
ГФ зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/МмН» у співвідношенні 10:85:5).
Вихід: 2,1г (5895 від теорії). во МС(ЕБ5І): (МН) -286.
Ече0,15 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:2).
А16. 2-метил-5-піперидин-4-іл-2,5-діазабіцикло|2.2.1|Ігептан
Розчин 2,1г (7,3бммоля) 2-(1-бензилпіперидин-4-іл)-5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептану в ї00мл Меон змішували з 500мг 1095-ного Ра/с і гідрували протягом Згод. при КТ і тиску Но 5Офунтів/кв. дюйм. Після цього 65 каталізатор відокремлювали вакуум-фільтрацією й розчинник видаляли у вакуумі. Продукт без очищення використовували в наступних реакціях.
Вихід: 1,4г (9795 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -196.
Ече0,10 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:2).
Приклад А2 1-циклопропілметил-4-піперидин-4-ілпіперазин (приклад 10.4) ана вет,
Ага. трет-Бутловий ефір 4-(4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти
До розчину 1,71г (5,Оммолів) трет-бутилового ефіру 4-піперазин-1-ілпіперидин-1-карбонової кислоти й 0,75мл (10,О0ммолів) циклопропанкарбальдегіду в 100мл ЕЮН при КТ 4-ма порціями додавали 1,26г (20, Оммолів)
Ммавнзсм і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у 75 вакуумі, залишок розчиняли в насиченому розчині Мансо з, ретельно екстрагували Е(Ас й органічну фазу сушили над Ма»ЗО). Після видалення осушника й розчинника залишок очищали хроматографією (силікагель,
ЕЮоАс/Меон/мн з у співвідношенні 90:10:0,5).
Вихід: 1,36г (84905 від теорії).
МС(Е):ХМ) -323.
А26. 1-циклопропілметил-4-піперидин-4-ілпіперазин
До розчину 1,36г (4,2ммоля) трет-бутилового ефіру 4-(4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти в ЗОмл ДХМ додавали бмл ТФОК і реакційну суміш протягом 4год. перемішували при КТ. Потім реакційний розчин концентрували у вакуумі, залишок змішували з діетиловим ефіром, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили. Продукт випадав. СУ в'осад у вигляді тристрифторацетатної солі. о
Вихід: 1,86г (78905 від теорії).
МС(ЕЇ): (М) -223.
Приклад АЗ 4-азетидин-1-ілпіперидин (приклад 10.15) (зе) сч
Ам, со (22)
АЗа. 4-азетидин-1-іл-1-бензилпіперидин їч-
До розчину З.Омл (16,45ммоля) 1-бензилпіперидин-4-ону й 1,0г (17,51ммоля) азетидину в 100мл ДХМ додавали 1,Омл (17,49ммоля) оцтової кислоти й реакційну суміш перемішували протягом год. при КТ. Далі при охолодженні льодом 4-ма порціями протягом год. додавали б,0г (39,55ммоля) Мавн(ОАс) з і реакційний розчин залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім змішували з 1595-ним розчином КьСО»з і після цього « 20 перемішували протягом наступної години. Далі додавали 200мл ЕЮАс, органічну фазу відокремлювали й ш-в с сушили над М950,. Після видалення осушника й розчинника залишок очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до Меон/МчН» у співвідношенні 9:1). :з» Вихід: З,2г (8495 від теорії).
МСц(ЕЇ!): (М)7-230.
Ече0,57 (силікагель, ДХММеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2). -І АЗб. 4-азетидин-1-ілпіперидин
Розчин 3,2г (13,89ммоля) 4-азетидин-1-іл-1-бензилпіперидину в Хомл МеонН змішували з 500мг 1095-ного і, Ра/С і гідрували протягом 7,бгод. при КТ і тиску Н 5» З бари. Після цього каталізатор відокремлювали оо вакуум-фільтрацією й розчинник видаляли у вакуумі. Продукт без очищення використовували в наступних реакціях. ю Вихід: 1,9г (9895 від теорії). с» МС(ЕБЗІ)(М АН) 7 -141.
Ече0,19 (силікагель, ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 70:25:5).
Приклад А4 1-азетидин-З-ілпергідроазепін (приклад 10.22)
Ф) іме) 60 Ада. 1-(1-бензгідрилазетидин-3-іл)пергідроазепін
До розчину 31,7г (100ммолів) 1,1-дибензилазетидин-3-ілового ефіру метансульфонової кислоти в 200мл ДМФ в атмосфері азоту додавали 31,7г (320ммолів) пергідроазепіну й суміш перемішували протягом 7 днів при 5026.
Потім реакційний розчин змішували з Тл води, водну фазу двічі екстрагували Е(Ас, об'єднані органічні фази двічі промивали водою й сушили над Ма»зО,). Після видалення осушника й розчинника залишок двічі очищали бо хроматографією (силікагель, 1-ша колонка: ДХМ/Меон/МмНз у співвідношенні 19:1:0,025 й 2-га колонка:
трет-бутилметиловий ефір).
Вихід: 22,2г (69905 від теорії).
ГЕ е0,82 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 19:1:0,025).
Ад4б. 1-азетидин-3-ілпергідроазепін
До розчину 22,0г (68,бммоля) 1-(1-бензгідрилазетидин-3-іл)/пергідроазепіну в 400мл Меон й бОмл 2н. НОСІ додавали 5г 1095-ного Ра/сС і реакційну суміш гідрували при 452С до теоретичного поглинання Н» (Згод.). Після фільтрації розчинник видаляли у вакуумі й продукт, який утворювався у вигляді дигідрохлориду, без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 15,5г (100905 від теорії).
Температура плавлення: 205-22096.
Ее0,08 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад А5 1-бензил-4-піперидин-4-ілпіперазин (приклад 10.24) к ик й як
Аба. трет-Бутиловий ефір 4-(4-бензилпіперазин-1-іл)піперидин-1-карбонової кислоти
Значення рН розчину 66б,7мл (38їммоль) 1-бензилпіперазину й 75,8г (ЗвОммолів) трет-бутилового ефіру 4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти віл ТГФ встановлювали на 5 за допомогою льодяної оцтової кислоти, після чого протягом 2год. при охолодженні льодом порціями додавали 100г (448ммолів) Мавн(ОдАс) з і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційний розчин обережно підлуговували 2,2-молярним розчином К 2СО3, перемішували протягом ігод., ретельно екстрагували ЕОАс й об'єднані с органічні фази сушили над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника залишок без очищення о використовували в наступній реакції.
Вихід: 114г (8395 від теорії).
МС(Е5І): (Мама) -382.
ГЕ 0,74 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2). о
АБ5б. 1-бензил-4-піперидин-4-ілпіперазин сч
До розчину 5г (13,91ммоля) трет-бутилового ефіру 4-(4-бензилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти в 200мл ДХМ додавали 20мл ТФОК і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім о концентрували у вакуумі, залишок змішували з 200мл 1595-ного розчину КоСО»з, тричі екстрагували ДХМ ду порціями по 100мл й об'єднані органічні фази сушили над Мо5О 5. Після видалення осушника й розчинника
Зо одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції. -
Вихід: 2,9г (8095 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -260.
Ее0,58 (силікагель, ДХММеон/МН» у співвідношенні 70:25:5). «
Приклад Аб З с 10 Диметил/(2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-ілметил)амін (приклад 10.25) хз фей кт
Ї
- Аба. 1-(7-диметиламінометил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін-3-іл)-2,2,2-трифторетанон со До розчину 4,5г (16,59ммоля) 3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-3-бензазепін-7-карбальдегіду в 150мл ТГФ додавали 11,7мл (23,4ммоля) 2-молярного розчину диметиламіну в ТГФ і значення рН розчину о встановлювали на 5 за допомогою мл льодяної оцтової кислоти. Через ЗОхв. додавали 4,62г (21,79ммоля) г) 50 Мавн(ОАс)»з і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційний розчин обережно змішували з насиченим розчином МанНсСоО»з, після чого перемішували протягом ЗОхв., ретельно екстрагували с» ЕЮАс, органічну фазу відокремлювали й сушили над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 4,5г (9095 від теорії).
МС(ЕБІ)(МаН) 301.
ГФ) ГЕ е0,76 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Абб. Диметил(2,3,4,5-тетрагідро-1У-3-бензазепін-7-ілметил)амін о До розчину 4,5г (14,98ммоля) 1--7-диметиламінометил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін-3-іл)-2,2,2--трифторетанону в БбБОмл МеонН додавали 60 БОмл води й 8,5г (61,51ммоля) КСО» і реакційну суміш перемішували протягом 72год. при КТ. Потім реакційний розчин концентрували у вакуумі, залишок змішували із ДХМ, відфільтровували компоненти, які не розчинилися, і концентрували у вакуумі. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді ясно-коричневого масла.
Вихід: 2,9г (9595 від теорії.).
МС(ЕБІ): (МН) -205. бо Е-е0,39 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2). -Б4-
Приклад А7 1-піперидин-4-іл-4-(2,2,2-трифторетил)піперазин (приклад 10.27) н - ся (ум "св,
АтТа. 1-І4--1-бензилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2,2,2-трифторетанон
До охолодженого до 09 розчину 15,0г (57,8З3ммоля) 1-(1-бензилпіперидин-4-іл)упіперазину й 20/мл (14бммоля) триетиламіну в 200 ДХМ по краплях додавали розчин 8,21мл (57,8Зммоля) ангідриду 70 трифтороцтової кислоти в 40мл ДХМ і реакційну суміш протягом 5год. перемішували при КТ. Потім змішували з водою, відокремлювали органічну фазу й сушили її над Ма»ЗО,). Після видалення осушника й розчинника сирий продукт без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 8,3г (4095 від теорії).
МСц(ЕЇ!): (М)7-205. 0,48 (силікагель, ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 90:10:1).
А7б. 1-(1-бензилпіперидин-4-іл)-4-(2,2,2-трифторетил)піперазин
До розчину 1,0г (2,8ммоля) 1-І4-(1-бензилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2,2,2--рифторетанону в Омл 1,4-діоксану й їмл ТГФ додавали 0,53г (14,07ммоля) Мавн у і потім до отриманої суспензії протягом 1Охв. по краплях додавали розчин 1,08мл (14,07ммоля) ТФОК в 10Омл 1,4-діоксану. Далі реакційний розчин протягом 5год. кип'ятили зі зворотним холодильником, після охолодження надлишок Мавн,у розкладали водою й концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/МНз у співвідношенні 95:5:0,5).
Вихід: 0,41г (43905 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -342. с
Е0,45 (силікагель, ЕОАс/Меон/мМнН» у співвідношенні 80:20:2). Ге)
Ав. 1-піперидин-4-іл-4-(2,2,2-трифторетил)піперазин
До розчину 0,41г (1,20ммоля) 1-(1-бензилпіперидин-4-іл)-4-(2,2,2-трифторетил)піперазину в ЗоОмл Меон додавали 5Омг 10956-ного Ра/С і реакційну суміш протягом 2,5год. гідрували при КТ і тиску Н» З бари. Для повного завершення реакції на кінчику шпателя додавали РЯ(ОН) 5 і гідрували ще протягом 1,5год. Після і. відділення каталізатора вакуум-фільтрацією й видалення розчинника одержали цільовий продукт. Га
Вихід: 0,28г (94965 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) 252. о
ГЕ е0,05 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 70:30:3). Ге»)
Приклад АВ
Метил-І(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|амін (приклад 10.32) - ' т. «
АвВа. (М,М-диметил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)ацетамід - с Розчин 9,Зг (5бммолів) етилового ефіру Н-метилпіперидиніл-4-оцтової кислоти в 5О0мл 4095-ного водного ч розчину метиламіну перемішували протягом 15год. при 802С у товстостінній скляній трубці, запаяній з одного є» кінця. Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок розчиняли в ЕІЮАс. Органічну фазу сушили над Мо5О, і розчинник видаляли у вакуумі.
Вихід: 4,7г (5595 від теорії). -| Е-е0,53 (силікагель, ДХМ/МеОН у співвідношенні 21:1).
Ав8б. Метил(|2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил|амін
До розчину 1,1г (ЗОммолів) алюмогідриду літію в бОмл діетилового ефіру по краплях додавали 3З,1г (95) (20ммолів) М,М-диметил-2-(1-метилпіперидин-4-іл)лацетаміду в 4Омл ТГФ. Потім суміш протягом 2год. кип'ятили зі з 50 зворотним холодильником, після чого залишали перемішуватися на ніч при КТ. Після додавання води, бн. МаонН і знову води розчин перемішували протягом ЗОхв. Після фільтрації розчинник видаляли у вакуумі. Залишок сю розчиняли в діетиловом ефірі, сушили над Мо5зО, і розчинник видаляли у вакуумі.
Вихід: 2,5г (8095 від теорії).
Ее0,29 (алокс, ДХМ/МеОйнН у співвідношенні 21:1).
Приклад АЗ9 о Циклопентилметилпіперидин-4-іламін (приклад 10.41) іме) 60
Ада. (1-бензилпіперидин-4-іл)уциклопентилметиламін
До розчину 6,5г (31,вммоля) (1-бензилпіперидин-4-іл)метиламіну й 2,7г (32,0ммоля) циклопентанона в 200мл
ТГФ додавали 6б,Омл (105ммолів) льодяної оцтової кислоти й реакційну суміш протягом 1Охв. нагрівали до 5596. 65 Після охолодження до 152 порціями додавали 10,6бг (50,Оммолів) Мавн(оОАс)»з і реакційний розчин залишали перемішуватися на ніч при КТ. Для повного завершення реакції знову додавали 3З,0г (14,2ммоля) Мавн(одс) з і перемішували ще протягом наступних бгод. при КТ. Потім обережно додавали 100мл води, значення рн встановлювали на лужне за допомогою Ма»СО»з, ретельно екстрагували діетиловим ефіром, об'єднані органічні фази промивали водою й концентрували у вакуумі. Після видалення розчинника залишок очищали
Ххроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/мнН» у співвідношенні 9:1:0,3).
Вихід: 5,Ог (5895 від теорії).
МС(ЕЇ): (М)7-272.
ГЕ е0,6 (силікагель, ЕЮДАДс/Меон/МН» у співвідношенні 9:1:0,3).
А9б. Циклопентилметилпіперидин-4-іламін 70 До розчину 5,0г (18,35ммоля) (1-бензилпіперидин-4-іл)уциклопентилметиламіну в ТЇ00мл Меон додавали 1,0г 1096-ного Ра/сС і реакційну суміш протягом Згод. гідрували при КТ і тиску Но 5бар. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією й видалення розчинника одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: З,Ог (9095 від теорії).
ГЕ е0,05 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 9:1:0 4).
Приклад А10 4-(1,1-діоксо-15,5-ізотіазолідин-2-іл)піперидин (приклад 10.46) з «АХ,
Ат1оа. 1-бензил-4-(1,1-діоксо-15,9-ізотіазолідин-2-іл)піперидин
До розчину 19,0г (10О0ммолів) 1-бензилпіперидин-4-іламіну й 27,2г (197ммолів) КоСОз в 200мл ацетонітрилу СМ при КТ по краплях додавали З3-хлор-пропан-1-сульфонілхлорид. Потім реакційний розчин залишали стояти на о ніч. Після фільтрації розчинник видаляли перегонкою. Залишок розчиняли в 120мл ЕЮН і змішували з 6,2г (111ммолів) КОН. Суміш протягом год. кип'ятили зі зворотним холодильником і після охолодження підкисляли
НОЇ. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили.
Вихід: 15,4г (46905 від теорії). со
Температура плавлення: 255-25720. сч
А106. 4-(1 1-діоксо-15/9-ізотіазолідин-2-іл)піперидин
Аналогічно до прикладу 17г з 16,5г (56,1ммоля) 1-бензил-4-(1,1-діоксо-1 ХА8-ізотіазолідин-2-іл)піперидину о одержували цільовий продукт. Ге»)
Вихід: 8,5г (7495 від теорії).
Температура плавлення: 89-9290. -
Ее0,13 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 8:2).
ПрикладА 11 трет-Бутилпіперидин-4-іламін (приклад 10.50) « - с ;» 15 А11а. (1-бензилпіперидин-4-іл)-трет-бутиламін -1 До охолодженого до 09С розчину 24,мл (13Оммолів) 1-бензилпіперидин-4-ону й 5Ббмл (519ммолів) трет-бутиламіну в 200мл толуолу в атмосфері аргону по краплях додавали розчин 8,бмл (78ммоля) ТІіСІ / в іс), 100мл толуолу таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 1520. Потім реакційну суміш со залишали перемішуватися на ніч при КТ, після чого осад, який випав, відокремлювали вакуум-фільтрацією й во Возчин, який залишився після додавання б5мг оксиду платини, гідрували до теоретичного поглинання Н »5. Після іме) завершення гідрування до суспензії додавали 1б0мл 2н. розчину Маон, фільтрували, відокремлювали органічну с» фазу, водний розчин тричі екстрагували толуолом й об'єднані органічні фази сушили над Ма»ЗОу. Після видалення осушника й розчинника продукт без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 13,9г (43905 від теорії).
А116. трет-Бутилпіперидин-4-іламін
До розчину 13,9г (56,0ммолів) (1-бензилпіперидин-4-іл)у-трет-бутиламіну в 140мл Меон додавали 1,5г (Ф. 1096-ного Ра/С і реакційну суміш гідрували при КТ до теоретичного поглинання Н 2 (2год). Після відділення
ГІ каталізатора вакуум-фільтрацією й видалення розчинника одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції. во Вихід: 8,3г (9595 від теорії).
Приклад А12 4-(2-метилімідазол-1-іл)упіперидин (приклад 10.58) б5 -58в-
А12а. трет-Бутиловий ефір 4-(2-метилімідазол-1-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти
До розчину 2,0г (21,92ммоля) 2-метил-1Н-імідазолу в 20мл ДМФ в атмосфері азоту при КТ порціями протягом 20хв. додавали 1,0г (22,92ммоля) Ман (5595-ного в мінеральному маслі) і реакційну суміш потім протягом ЗОхв. 70 перемішували при цій температурі. Далі по краплях повільно додавали розчин 4,Ог (14,32ммоля) трет-бутилового ефіру 4-метансульфонілоксипіперидин-1-карбонової кислоти в БОмл ДМФ і реакційний розчин потім перемішували протягом 2,5год. при 10020. Після цього концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в 150мл
ДХМ, органічну фазу двічі промивали водою порціями по 5Омл і сушили над Мо5О,. Після видалення осушника й розчинника залишок без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 0,65г (1790 від теорії).
МС(ЕБ5І): (Ма-Н) -266.
Ее0,56 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2).
А126. 4-(2-метилімідазол-1-іл)піперидин
Розчин 6б5Омг (2,45ммоля) трет-бутилового ефіру 4-(2-метилімідазол-1-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти розчиняли в 1Омл 4-молярної НОСІ в 1,4-діоксані й реакційну суміш протягом 2год. перемішували при КТ. Потім концентрували у вакуумі, залишок змішували з діїізопропіловим ефіром і невеликою кількістю ізопропанолу, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили його в сушильній шафі із циркуляцією повітря. Цільовий продукт одержали у вигляді дигідрохлориду.
Вихід: 43Омг (7495 від теорії). с
МС(ЕЗЮО:(МН) -166. о
Ее0,54 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 75:25:5).
Приклад А13 4-(2,4-диметилімідазол-1-іл)упіперидин (приклад 10.61) с сч со (22)
Ат13За. трет-Бутиловий ефір 4-(2,4-диметилімідазол-1-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти -
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу А12а з 2,2г (22,20ммоля) 2,4-диметил-1Н-імідазолу й 4,Ог (14,32ммоля) трет-бутилового ефіру 4-метансульфонілоксипіперидин-1-карбонової кислоти.
Вихід: 0,45г (11905 від теорії). «
МС(ЕБ5І): (МН) -280.
Еч20,51 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2). о) с А136. 4-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піперидин "» Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу А126 з 450мг (1,6їммоля) трет-бутилового ефіру " 4-(2,4-диметилімідазол-1-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти. Цільовий продукт одержали у вигляді дигідрохлориду.
Вихід: Зб0Омг (7495 від теорії). 7 МС(ЕБІ)(МАН) -180. (Те) ГЕ е0,63 (силікагель, ДХМ/Меон/МН» у співвідношенні 75:25:5).
Приклад А14 о (1-метилпіперидин-4-іл)амід піперазин-1-сульфонової кислоти (приклад 10.66) г) 50 сю» Я ; іФ) А14а. (1-метилпіперидин-4-іл)амід 4-бензилпіперазин-1-сульфонової кислоти ко До охолодженого до 09С розчину 1,0г (8,7/бммоля) 1-метилпіперидин-4-іламіну й 1,25мл (9,Оммолів) триетиламіну в ХоОмл ДХМ додавали 1,89г (11, Оммолів) 2,2-діоксиду 1,3,2-бенздиоксатіолу, видаляли охолодну бо баню й реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім концентрували у вакуумі, залишок розмішували з діетиловим ефіром/діїізопропіловим ефіром, фільтрували й сушили сирий продукт.
Далі цей сирий продукт (2,5г) і 3,16г (17,4ммоля) 1-бензилпіперазину розчиняли в атмосфері азоту в 100мл 1,4-діоксану й реакційну суміш протягом 2год. кип'ятили зі зворотним холодильником. Потім концентрували у вакуумі й залишок очищали хроматографією (силікагель, ДХМ/Меон/МчнН» у співвідношенні 90:10:1). 65 Вихід: 1,1г (3695 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -353.
Ече0,50 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 80:20:1).
А146. (1-метилпіперидин-4-іл)амід піперазин-1-сульфонової кислоти
До розчину 1,1г (3,12ммоля) (1-метилпіперидин-4-іл)аміду 4-бензилпіперазин-1-сульфонової кислоти в 100мл
Меон додавали 500мг 109о-ного Ра/с і реакційну суміш гідрували при КТ до теоретичного поглинання Н о (2,5год). Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією й видалення розчинника одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 0,82г (10090 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -263. 70 ГЕ е0,05 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мнН» у співвідношенні 90:10:1).
Приклад А15
Етиловий ефір 1-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-2-карбоново'ї кислоти їм дк
А 15а. З-етиловий, 1-трет-бутиловий ефір 4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1,3-дикарбонової кислоти
Величину рН розчину 1,0г (3,87ммоля) З-етилового, 1-трет-бутилового ефіру піперазин-1,3-дикарбонової
Кислоти й 0,45мл (3,87ммоля) 1-метилпіперидин-4-ону в 25мл ТГФ встановлювали на значення в інтервалі від 5 до б за допомогою льодяної оцтової кислоти, після чого порціями додавали 1,0г (4,48ммоля) Мавн(огАс) з і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Для повного завершення реакції знову додавали Тмл (8,бммоля) 1-метилпіперидин-4-ону й 0,2г (О0,бммоля) Мавн(оОАс) з і перемішували ще протягом наступних 2год. при КТ. Далі надлишок Мавн(ОАс)з розкладали додаванням невеликої кількості води, суміш насичували К»СОз Га | перемішували. Потім відфільтровували К»оСОз й органічну фазу концентрували й очищали хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/мчнН» у співвідношенні 90:10:1). і)
Вихід: 0,78г (5790 від теорії).
МС(ЕБ5І): (Ма-Н) -356.
ГЕ е0,46 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2). со
А156. Етиловий ефір 1-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-2-карбонової кислоти
До розчину 0,7в8г (2,20ммоля) З-етилового, 1-трет-бутилового ефіру см 4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1,3-дикарбонової кислоти в ЗОмл ДХМ при охолодженні льодом додавали со 2,0мл ТФОК і реакційну суміш протягом Згод. перемішували при КТ. Потім концентрували у вакуумі й продукт, який одержали у вигляді тристрифторацетатної солі, без очищення використовували в наступній реакції. Ф
Вихід: кількісний. -
МС(ЕЇ): (М) -255.
Ече0,11 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 70:30:3).
Приклад А16 «
Етиловий ефір 4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-2-карбонової кислоти - с ;» в і А 16ба. З-етиловий, 1-трет-бутиловий ефір 4-бензилпіперазин-1,3-дикарбонової кислоти (Се) До розчину 10,69г (41,39ммоля) З-етилового, 1-трет-бутилового ефіру піперазин-1,3-дикарбонової кислоти й 7,32мл (42ммоля) етилдізопропіламіну в 150мл ТГФ по краплях додавали розчин 5,О0мл (42,10ммоля)
Мамі бензилброміду в 5Омл ТГФ, перемішували протягом 2год. при КТ і потім протягом Згод. кип'ятили зі зворотним ко 20 холодильником. Для повного завершення реакції знову додавали 0,5мл (4,21ммоля) бензилброміду й кип'ятили зі зворотним холодильником ще протягом З год. Далі реакційний розчин після охолодження фільтрували, с» фільтрат концентрували у вакуумі й залишок очищали хроматографією (силікагель, Сус/Е(ОАс у співвідношенні 8:2).
Вихід: 13,04г (9090 від теорії).
МС(ЕБІ): (МеН)" -349.
ГФ) Ече0,51 (силікагель, Сус/ЕЮАс у співвідношенні 8:2). 7 А166. Етиловий ефір 1-бензилпіперазин-2-карбонової кислоти
До розчину 13,04г (37,42ммоля) З-етилового, 1-трет-бутилового ефіру 4-бензилпіперазин-1,3-дикарбонової кислоти в 200мл ДХМ при охолодженні льодом додавали Зб5мл ТФОК і реакційну суміш протягом 5год. бо перемішували при КТ. Потім концентрували у вакуумі й продукт, який одержали у вигляді бістрифторацетатної солі, без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: кількісний.
МС(ЕБІ): (МН) -249. 65 А16в. Етиловий ефір 1-бензил-4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-2-карбонової кислоти
До розчину 8,15г (17,11ммоля) етилового ефіру 1-бензилпіперазин-2-карбонової кислоти (який використовували у вигляді бістрифторацетатної солі) і 2,05мл (17,22ммоля) 1-метилпіперидин-4-ону в 200мл
ТГФ додавали 4,Ог (17, 9Зммоля) Мавн(оОАс)»з і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім концентрували у вакуумі й залишок очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від
ЕЮАс до ЕОАс/Меон/мн» у співвідношенні 50:50:2).
Вихід: 5,91г (100905 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -346.
Ее0,53 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2).
А16г. Етиловий ефір 4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-2-карбонової кислоти 70 До розчину 5,91г (17,11ммоля) етилового ефіру 1-бензил-4-(1-метилтперидин-4-іл)піперазин-2-карбонової кислоти в 150мл ЕЮН додавали 0,5г РаЯ(ОН)» і реакційну суміш протягом 3З,5год. гідрували при КТ і тиску Но З бари. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією й видалення розчинника одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 4,44г (100905 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -256.
ГЕ е0,24 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 70:30:3).
Приклад А17
Етиловий ефір 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазин-2-карбонової кислоти ем мито
А 17а. З-етиловий, 1-трет-бутиловий ефір 4-метилпіперазин-1,3-дикарбонової кислоти с
До розчину 5,04г (19,51ммоля) З-етилового, 1-трет-бутилового ефіру піперазин-1,3-дикарбонової кислоти й г)
ЗА4мл (19,52ммоля) етилдіїззопропіламіну в ТОмл ТГФ при КТ по краплях повільно додавали розчин 1,25мМл (19,90ммоля) йодметану в 20мл ТГФ, після чого реакційну суміш перемішували протягом 20Охв., а потім нагрівали до 602С і витримували при цій температурі протягом Згод. Для повного завершення реакції знову додавали 0О,2мл (3,18ммоля) йодметану й витримували протягом наступних Згод. при 75 2С. Після охолодження і. відфільтровували компоненти, які не розчинилися, фільтрат концентрували й залишок очищали хроматографією Ге (силікагель, ЕОАсС).
Вихід: 4,2г (7995 від теорії). о
МС(ЕБ5І): (МАН) -273. (22)
Ече0,58 (силікагель, ЕЮАсС). м
А176. Етиловий ефір 1-метилпіперазин-2-карбонової кислоти
До розчину 4,20г (15,42ммоля) З-етилового, 1-трет-бутилового ефіру 4-метилпіперазин-1,3-дикарбонової кислоти в ВОмл ДХМ при охолодженні льодом додавали 20мл ТФОК і реакційну суміш перемішували протягом 1год. при КТ. Потім концентрували у вакуумі й продукт, який одержали у вигляді бістрифторацетатної солі, без « дю очищення використовували в наступній реакції. -
Вихід: кількісний. с МС(ЕБІ)(М АН) -173. :з» Ее0,16 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 70:30:3).
А17в. Етиловий ефір 4-(1-бензилпіперидин-4-іл)-1-метилпіперазин-2-карбонової кислоти
До розчину 6,17г (15,41ммоля) етилового ефіру 1-метилпіперазин-2-карбонової кислоти (використовуваному -1 у вигляді бістрифторацетатної солі) і 3,77мл (19,9З3ммоля) 1-бензилпіперидин-4-ону в вВОмл ТГФ порціями додавали 4,5г (20,17ммоля) Мавн(оОАс) з і реакційну суміш перемішували протягом 2год. при КТ. Надлишковий ре) Мавн(ОдАс)з розкладали додаванням невеликої кількості води, реакційний розчин концентрували у вакуумі й с залишок очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання сумішшю ЕЮюАс/Меон/мМчнН з у співвідношенні, яке змінюється від 90:10:1 до 80:20:2). іме) Вихід: кількісний. 4) МС(ЕБІ)(МаН) -345.
ГЕ Е0,41 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2).
А17г. Етиловий ефір 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазин-2-карбонової кислоти
До розчину сирого продукту із прикладу А17в в 200мл ЕН додавали 1г 1095-ного Ра/сС і реакційну суміш гідрували протягом 17,5год. при КТ і тиску Но» З бари. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією й (Ф, видалення розчинника одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції. ко Вихід: 5,32г (10095 від теорії, у перерахунку на сполуку із прикладу А17а).
МС(Е5І): (МАН) -256. 60 ЕЕ0,1 (силікагель, ЕЮДАДс/Меон/МН» у співвідношенні 50:50:5).
Приклад А18
Етиловий ефір 4-метил-1-піперидин-4-ілпіперазин-2-карбонової кислоти б5 н" їн!
Ат18а. Етиловий ефір 1-бензил-4-метилпіперазин-2-карбонової кислоти
До розчину 10,3г (21,64ммоля) етилового ефіру 1-бензилпіперазин-2-карбонової кислоти (див. приклад А166, 70 використовуваного у вигляді бістрифторацетатної солі) і 12мл (68,89ммоля) етилдіїзопропіламіну в 200мл ТГФ по краплях повільно додавали розчин 1,4мл (22,29ммоля) йодметану в 5Омл ТГФ і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Для повного завершення реакції знову додавали 0,2мл (3,18ммоля) йодметану й перемішували ще протягом наступних 2год. при КТ. Осад, який утворився, відфільтровували, фільтрат концентрували у вакуумі й залишок очищали хроматографією (силікагель, ЕЮОАс/Мео/МНУз. У співвідношенні 75...90:10:1).
Вихід: 4,1г (7295 від теорії).
МС(Е5І): (МаМа) -285.
ГЕ е0,83 (силікагель, ЕЮАс/Меон/мнН» у співвідношенні 90:10:1).
А186. Етиловий ефір 4-метилпіперазин-2-карбонової кислоти
До розчину 4,1г (15,63ммоля) етилового ефіру 1-бензил-4-метилпіперазин-2-карбонової кислоти в 100мл
ЕЮН додавали 45Омг 1095-ного Ра/сС і реакційну суміш гідрували протягом 11год. при КТ і тиску Но 5 бар. Для повного завершення реакції додавали 450мг РаЯ(ОН)» і реакційну суміш гідрували ще протягом наступних 2,5год. при 502 і тиску Но» З бари. Після цього каталізатор відокремлювали вакуум-фільтрацією, фільтрат концентрували й залишок очищали хроматографією (силікагель, ЕЮАс/Меон/мн »з у співвідношенні 80:20:2). с
Вихід: 2,18г (8195 від теорії). о
МС(ЕБІ)(М АН) -173.
Ее0,56 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 80:20:2).
А18в. Етиловий ефір 1-(1-бензилпіперидин-4-іл)-4-метилпіперазин-2-карбонової кислоти
Значення рН розчину 1,58г (9,17ммоля) етилового ефіру 4-метилпіперазин-2-карбонової кислоти й 1,68мл і. (9,2ммоля) 1-бензилпіперидин-4-ону в ЗОмл ТГФ встановлювали на 5 за допомогою льодяної оцтової кислоти, Га після чого порціями додавали 2,2г (9, 8бммоля) Мавн(оОАс) з і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Далі надлишковий Мавн(ОАс)з розкладали додаванням невеликої кількості води й реакційний розчин Ше сушили над Ко»СОз. Надосадовий розчин декантували, концентрували у вакуумі й залишок очищали ду хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від Е(Ас до ЕФАсС/Меон/мнмн з у співвідношенні 90:91). -
Вихід: 0,71г (22905 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -346.
Е0,84 (силікагель, ЕОАс/Меон/мМнН» у співвідношенні 70:30:3). «
Ат18г. Етиловий ефір 4-метил-1-піперидин-4-ілпіперазин-2-карбонової кислоти -о 70 До розчину 2,28г (б,бммоля) етилового ефіру 1-(1-бензилпіперидин-4-іл)-4-метилпіперазин-2-карбонової с кислоти в 100мл ЕЮН додавали 200мг Ра(ОН)» і реакційну суміш гідрували протягом 9,5год. при КТ і тиску Но З :з» бари. Для повного завершення реакції знову додавали 100мг Ра(ОН) » і реакційну суміш гідрували ще протягом наступних бгод. Після цього каталізатор відокремлювали вакуум-фільтрацією, фільтрат концентрували й залишок без очищення використовували в наступній реакції. -1 15 Вихід: 1,7г (10095 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -256. се) Ече0,21 (силікагель, ЕЮДАс/Меон/мн» у співвідношенні 60:40:4). сю Приклад А19 трет-Бутиловий ефір (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)оцтової кислоти г) 50 с пилу
А19а. трет-Бутиловий ефір І(4-(1-бензилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл| оцтової кислоти о До розчину 74г (12Зммоля) 1-(1-бензилпіперидин-4-іл)упіперазину (який використовували у вигляді тристрифторацетатної солі) віл ацетонітрилу додавали 100г (709ммолів) К»СО»з і суспензію протягом 1ОхХв. ко перемішували при КТ. Після цього додавали 20мл (13Зммоля) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти. Далі реакційну суміш протягом Згод. перемішували при КТ і для сушіння змішували з Мо5О у. Після цього 60 відфільтровували компоненти, які не розчинилися, розчинник випарювали у вакуумі, залишок змішували з водою, утворений осад відокремлювали фільтрацією й сушили при 502С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.
Вихід: ЗОг (6596 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -374.
Еч20,51 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2). бо А196. трет-Бутиловий ефір (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)оцтової кислоти
До розчину ЗОг (80,Зммоля) трет-бутилового ефіру (|4-(1-бензилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|оцтової кислоти в ЗОбмл ТГФ додавали бг 10956-ного Ра/С і реакційну суміш гідрували при 502С і тиску Но З бари до теоретичного поглинання Н 5. Після відділення каталізатора вакуум-фільтрацією й видалення розчинника одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 22,3г (98905 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -284.
Ее0,17 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Приклад А2О 70 Етиловий ефір (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)оцтової кислоти
Аг0а. трет-Бутиловий ефір 4-(4-етоксикарбонілметилпіперазин-1-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти
До охолодженого до бо розчину 4,Ог (13,0в8ммоля) трет-бутилового ефіру 4-піперазин-1-ілпіперидин-1-карбонової кислоти (який використовували у вигляді гідрохлориду) і 6б,54мл (39,2З3ммоля) етилдіїзопропіламіну в бХОмл ацетонітрилу додавали розчин 1,42мл (13,3ммоля) етилового ефіру хлороцтової кислоти в 1Омл ацетонітрилу. Після видалення охолодної бані на кінчику шпателя додавали Маї і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім змішували з насиченим розчином Мансо з, ретельно екстрагували ДХМ й органічну фазу сушили над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника залишок без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 4,25г (91905 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -356. с
ГЕ 20,67 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1). Ге)
А206. Етиловий ефір (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)оцтової кислоти
До охолодженого до Ос розчину 4,25Г (11,9бммоля) трет-бутилового ефіру 4-(4-етоксикарбонілметилпіперазин-1-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти в 80мл ДХМ додавали бмл ТФОК і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім концентрували у вакуумі, залишок розмішували з о трет-бутилметиловим ефіром, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили продукт, який одержали у Ге! вигляді тристрифторацетатної солі.
Вихід: 6,7г (9495 від теорії). Шк
МС(ЕБЗІ)(МаН) -256. (22)
Е-е0,38 (силікагель, ДХМ/Меон/МмН» у співвідношенні 75:25:5). і -
Приклад А21
Етиловий ефір І4,4Дбіпіперидиніл-1-ілоцтової кислоти аа ще « ші с ж Ага. трет-Бутиловий ефір 1"-етоксикарбонілметил-|(4 4Дбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти » Аналогічно до прикладу А 19а з 8,40г (31,1ммоля) трет-бутилового ефіру (|4,4ЛДбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти й З3,53мл (31,1ммоля) етилового ефіру бромоцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 9,4г (8595 від теорії).
Ш- МС(Е)(М)7-355. со ГЕ е0,64 (силікагель, ЕЮАс/Меон у співвідношенні 9:1).
А216. Етиловий ефір І4.4біпіперидиніл-1-ілоцтової кислоти о Аналогічно до прикладу А206 з 7,50г (21,2ммоля) трет-бутилового ефіру
ГІ 20 1-етоксикарбонілметил-І4,4|біпіперидиніл-1-карбонової кислоти одержували цільовий продукт у вигляді бістрифторацетатної солі. бю» Вихід: 10,1г (99965 від теорії).
МС(ЕБІ)(М АН) -255.
Ее0,15 (силікагель, ДХМ). 52 Приклад А22
ГФ) Етиловий ефір (4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)оцтової кислоти іме) 60
А22а. трет-Бутиловий ефір 4-(4-бензилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти
Значення рН розчину 66б,7мл (38їммоль) 1-бензилпіперазину й 75,бг (3З3вОммолів) трет-бутилового ефіру 4-оксопіперидин-1-карбонової кислоти встановлювали на 5 за допомогою льодяної оцтової кислоти. Потім бе Протягом 2год. при охолодженні льодом додавали 100г (Зв8Оммолів) Мавн(ОАс) 3 і суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Далі реакційну суміш підлуговували розчином КьСОз (З00г/л), перемішували протягом години при КТ і тричі екстрагували ЕЮАс. Органічну фазу сушили над Мо50О), і розчинник видаляли у вакуумі.
Вихід: 114г (8395 від теорії).
МС(ЕБІ): (Ма-Н) -369.
ГЕ 0,74 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
А226. 1-бензил-4-піперидин-4-ілпіперазин
Аналогічно до прикладу А206б з 40,Ог (111ммолів) трет-бутилового ефіру 4-(4-бензилпіперазин-1-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти одержували цільовий продукт у вигляді 70 тристрифторацетатної солі.
Вихід: 54,8г (82905 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МН) -260.
Ее0,18 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мн,» у співвідношенні 70:15:15:2).
А22в. Етиловий ефір (4-(4-бензилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|!оцтової кислоти
Аналогічно до прикладу А 19а з 51,8г (8бммолів) 1-бензил-4-піперидин-4-ілпіперазин (який використовували у вигляді тристрифторацетату) і 10,Змл (9Уїммоль) етилового ефіру бромоцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 25,3г (85905 від теорії).
МС(ЕЇ): (М) -346.
Ее0,58 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
А22г. Етиловий ефір (4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)уоцтової кислоти
Аналогічно до прикладу А196 з 25,3г (73,3ммоля) етилового ефіру
І(4-(4-бензилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|іоцтової кислоти одержували цільовий продукт. Цей продукт містив 5990 метилового ефіру (4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)оцтової кислоти. с
Вихід: 17,4г (93905 від теорії). о
МС(Е5І): (МАН) -256 і для метилового ефіру: (МАН) -242.
Е20,15 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Приклад А23 1-2,2,2-трифторетил)-І4 4Дбіпіперидиніл ме) сч аа о (22)
Аг2За. трет-Бутиловий ефір 1-(2,2,2-трифторацетил)-І4,4Дбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти М
Аналогічно до прикладу А7а з 15,0г (55,9ммоля) трет-бутлового ефіру Ц|4,4Дбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 19,Ог (93905 від теорії).
МС(Е5І): (Мама) -387. «
А236. трет-Бутиловий ефір 1'-(2,2,2-трифторетил)-І4 4|біпіперидиніл-1-карбонової кислоти - с Аналогічно до прикладу А7б з 20,7г (56,7ммоля) трет-бутилового ефіру є 1-(2,2,2-трифторацетил)-І4,А4біпіперидиніл-1-карбонової кислоти одержували цільовий продукт. "» Вихід: 19,9г (100905 від теорії).
МС(ЕБІ)(М АН) -351.
ГЕ е0,78 (силікагель, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 1:1) -і А2г3Зв. 1-(2,2,2-трифторетил)-(4,4біпіперидиніл с Аналогічно до прикладу А206б з 21,4г (61,1ммоля) трет-бутилового ефіру 1-(2,2,2-трифторетил)-І4,4Дбіпіперидиніл-1-карбонової кислоти одержували цільовий продукт у вигляді (95) бістрифторацетату. з 50 Вихід: 26,8г (92965 від теорії).
МС(ЕБЗІ)(МаН) -251. с» Ече0,17 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Приклад А24
Диметил (|ІЗ-(4-піперазин-1-іл феніл)пропіл) амін
Ф) іме) 60 Аг4а. 1-І4-(4-бензилпіперазин-1-іл)фенілтетанон
Розчин 35,3г (200ммолів) бензилпіперазину й 13,8г (100ммолів) 4-фторацетофенона в З4мл (200ммолів) етилдіїзопропіламіну протягом 2 днів кип'ятили зі зворотним холодильником. Після охолодження залишок розмішували із трет-бутилметиловим ефіром, піддавали вакуум-фільтрації й сушили на повітрі. Продукт без очищення використовували в наступній реакції. б5 Вихід: 12,2г (4296 від теорії).
МСц(ЕЇ!): (М)7-294.
Ече0,53 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 3:2).
А246. 1-(І4-(4-бензилпіперазин-1-іл)феніл|-3-диметиламінопропан-1-он
До розчину 6,9г (23,4ммоля) 1-І4-(4-бензилпіперазин-1-іл)/уфеніл|іетанону й 2,90г (35,Тммоля) гідрохлориду диметиламіну в Т0бмл ЕЮН й 1Омл конц. НСІ додавали 1,40г параформальдегіду. Потім реакційну суміш протягом 20год. кип'ятили зі зворотним холодильником. Після цього розчинник видаляли у вакуумі й залишок змішували з ацетонітрилом. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили при 302С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.
Вихід: 4,4г (48965 від теорії у вигляді гідрохлориду). 70 МС(Е)(М) -351.
Ече0,35 (силікагель, ДХМ/ЕЮАс/Сус/мМеон/мМН» у співвідношенні 60:16:5:5:0,6).
Аг24в. ДиметиліІЗ-(4-піперазин-1-ілфеніл)пропіл|амін
До розчину 8,00г (20,бммоля) 1-І4-(4-бензилпіперазин-1-іл)феніл|-3-диметиламінопропан-1-ону в 6б,7мл конц.
НСІ й Зобмл Меон додавали 2г 1095-ного Ра/С. Потім реакційну суміш протягом Згод. перемішували при 75 тиску Но З бари й при температурі 5020. Після фільтрації фільтрат упарювали досуха. Залишок змішували з
ЕЮН й ЕОАс і залишали перемішуватися на ніч. Далі осад в атмосфері азоту піддавали вакуум-фільтрації й сушили при 202С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.
Вихід: 5,7г (86905 від теорії у вигляді дигідрохлориду).
МС(Е!): (М)7-247. мЕ9,35 ДХМ/Сус/Меон/ МН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Інші використовувані при одержанні кінцевих сполук аміни є комерційно доступними продуктами або їх одержували за відомими з літератури методами.
Одержання кінцевих сполук
Приклад 1 с (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4 о ,о-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон
Е со сч со о. Ф з кс сн, в « 40 . - с :з» 1а. (4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)метанол
До розчину 93,4г (0,39моля) 4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензойної кислоти (описаної в Аггпеїт.-Рогзсп.,
ЗА(11А), 1984, стор.1612-16241 віл ТГФ додавали 69,56г (0,4Змоля) КДІ й суміш перемішували протягом год. при -1 395 402с. Далі реакційну суміш при КТ в атмосфері азоту обережно додавали при охолодженні до розчину 51,4г (1,3бмоля) Мавн у в 45О0мл води. Потім суміш протягом 2год. перемішували при КТ, змішували з 500мл води й се) ЗООмл напівконц. НСІ, перемішували протягом наступної години й потім ретельно екстрагували ЕЮАс. Об'єднані сю орг. фази сушили над Ма»5О,) і концентрували у вакуумі. Масло, яке залишилося, змішували з 50О0мл ПЕ й перемішували при охолодженні льодом. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали ПЕ й сушили. іме) 20 Таким шляхом одержали 29,7г цільового продукту. сю» Маточний розчин повторно змішували з ПЕ й охолоджували. Отриманий осад знову промивали ПЕ й сушили.
Таким шляхом одержали ще 21,8г цільового продукту.
Вихід: 51,5г (5995 від теорії) білої твердої речовини.
Ее0,73 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 1:1). й й 16. 4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензальдегід
ГФ) Суміш із 17,0г (754ммоля) (4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)метанолу, 100Ог (1,15моля) діоксиду з марганцю й ЗОб0мл ДХМ залишали перемішуватися на ніч при КТ. Далі осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й розчин концентрували у вакуумі. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини. во Вихід: 16,Ог (95905 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -224/226 (СІ). 1в. Діетиловий ефір (2-(1Н-4-бензил-2-оксооксазолідин-3-іл)-2-оксоетил|фосфонової кислоти
Розчин 168,0г (0,5бмоля) (К)-4-бензил-3-(2-бромацетил)оксазолідин-2-ону й 188,бмл (1,1моля) триетилфосфіту перемішували протягом 1,5год. при 602С, відганяючи при цьому етилбромід, який утворюється. б5 Далі реакційну суміш упарювали у вакуумі й отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді жовто-коричневого масла.
Вихід: 130г (6595 від теорії).
МС(ЕБ5І): (Ма-Н) -356. 1г... 1н-3-КЕ)-3-(4-аміно-3-хлор-5-тоифторметилфеніл)акрилоїл|-4-бензилоксазолідин-2-он
До розчину 31,98г (90,Оммолів) діетилового ефіру (2-(К)-4-бензил-2-оксооксазолідин-3-іл)-2-оксоетил|фосфонової кислоти в 400мл ТГФ в атмосфері азоту порціями додавали 3,93г (90,0ммолів) Ман (55905-ного в мінеральному маслі). Далі реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. при КТ, а потім протягом З5хв. при 35920. Після завершення процесу газовиділення по краплях додавали 16,0г (71,5ммоля) 4-аміно-3З-хлор-5--трифторметилбензальдегіду, розчиненого в БОмл ТІФ, і 70 перемішували протягом наступних 12год. при КТ. Потім реакційний розчин змішували з насиченим розчином
МНАСІ, суміш ретельно екстрагували ЕЮАс й об'єднані екстракти сушили й концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді жовтого масла.
Вихід: 38,2г (62905 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -425/427 (СІ).
Е20,55 (силікагель, ПЕ/Е(АсС у співвідношенні 2:1). д.. 1н-3-І3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)пропіоніл|-4-бензилоксазолідин-2-он
Суміш із 23,7г (55,8ммоля) (Кк)-3-КЕ)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)акрилоїл|-4-бензилоксазолідин-2-ону, 400мл Меон й 5,0г нікелю Ренея протягом 2год. струшували в автоклаві Парра при КТ і тиску Н 5 З бари. Після цього каталізатор відокремлювали вакуум-фільтрацією й розчинник видаляли у вакуумі. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді жовтого масла.
Вихід: 22,5г (95905 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -427/429 (СІ). с 1е. трет-Бутиловий ефір (3 (5)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-(1Н-4-бензил-2-оксооксазолідин-3-іл)-4-оксомасляної кислоти
До охолодженого до-789С розчину 22,5Г (52,71ммоля) (/2)-3-(3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)пропіоніл|-4-бензилоксазолідин-2-ону в 105мл ТГФ в атмосфері аргону по краплях додавали 63,24мл (63,24ммоля) розчину біс(триметилсиліл)аміду натрію (1-молярного в ТГФ) і о суміш перемішували при-782С протягом 2год. Далі до реакційної суміші при-782С по краплях додавали 38,9мл с (263,5ммоля) трет-бутилового ефіру бромоцтової кислоти, після чого реакційну суміш перемішували ще протягом 24год. при-782С і потім нагрівали до КТ. Після додавання 200мл насиченого розчину МН /СІ двічі і, екстрагували Е(Ас порціями по З0Омл, об'єднані орг. фази сушили над Ма»5О,) і концентрували у вакуумі Ф)
Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді 39 жовтого масла. -
Вихід: 15,6бг (55905 від теорії).
МС(ЕБІ): (МН) -541/543 (СІ).
Ече0,35 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 8:2). « 20 1ж 4-трет-бутиловий ефір (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)янтарної кислоти -в с До розчину 2,51г (57 бммоля) гідриду гідроксиду літію в 150мл води додавали 11,75мл (115,1ммоля) Н 2505 (3590-ного в воді). Цю суміш потім по краплях додавали до охолодженого льодом розчину 15,6бг (28,8Мммоля) :з» трет-бутилового ефіру (5)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-((К)-4-бензил-2-оксооксазолідин-3-іл)-4-оксомасляної кислоти. в 15 бООмл ТГФ і реакційну суміш перемішували протягом наступних 2год. при охолодженні льодом. Далі до -1 реакційної суміші додавали 150мл насиченого розчину сульфіту натрію й підкисляли розчином лимонної кислоти.
Орг. фазу відокремлювали, сушили й концентрували у вакуумі. Таким шляхом одержали 15,6бг в'язкого жовтого (се) масла. Водну фазу ретельно екстрагували ЕОАс, об'єднані орг. фази промивали водою, сушили й сю концентрували у вакуумі. Таким шляхом додатково одержали ще 5,5г жовтого масла. Сирий продукт, який усе ще містив «К)-А-бензилоксазолідин-2-он, без очищення використовували в наступній реакції. іме) 20 Вихід: 21,1г сирого продукту. «Фо» МС(ЕБІ): (МАН) -380/382 (СІ). 13. трет-Бутиловий ефір (5)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-оксомасляної кислоти
Суміш із 15,4г (40,3ммоля) 4-трет-бутилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)янтарної кислоти, 7,4г (40,Зммоля) (1-метил-4-піперидин-4-іл)піперазину, 5,45г (40, Зммоля) ГОБТ, 12,94г (40,Зммоля) (Ф) ТБТУ, 11,77мл (85,0ммоля) триетиламіну й 40б0мл ТГФ перемішували протягом 12год. при КТ. Потім суміш ко концентрували у вакуумі й отриманий залишок розподіляли між ЕТОАс і розчином Мансо з. Орг. фазу відокремлювали, сушили й концентрували у вакуумі. Отриманий залишок очищали хроматографією на оксиді во алюмінію. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді жовтого масла.
Вихід: 11,Ог (50905 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -547/549 (СІ).
Е-е0,35 (алокс; ЕЮАС/ДХМ у співвідношенні 6:4). 1й. (5)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-(4--4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-оксомасляна бБ Кислота
До розчину 7,Ог (12,вммоля) трет-бутилового ефіру
(5)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-оксомасляної кислоти в З375бмл ацетонітрилу додавали 5,75г (38,44ммоля) МаЇ, Змл анізолу й 4,92мл (38,4ммоля) триметилсилілхлориду. Реакційну суміш перемішували протягом УОхв. при 40 2С, додатково додавали 5,75г (38в,4ммоля) Ма! й 4,92мл (38,4ммоля) триметилсилілхлориду й перемішували ще протягом 2год. при 40 2б.
Потім суміш концентрували у вакуумі й у вигляді сирого продукту використовували в наступній реакції. 1к. (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон
Суміш із б,Зг (12,вммоля) (5)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-оксомасляної кислоти, 3,16бг (12,б9ммоля) З-піперидин-4-іл-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону, 4,6бг (14,5ммоля)
ТБТУ, 1,96г (14, 5ммоля) ГОБТ, 9,45мл (бвммоля) триетиламіну й ЗОбмл ДМФ перемішували протягом 12год. при
КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розподіляли між ЕЮАс і насиченим розчином 75 Мансо». Орг. фазу відокремлювали, сушили й концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі. Отримане жовте масло розтирали із простим ефіром і піддавали вакуум-фільтрації. Таким шляхом одержали цільовий продукт у вигляді білої твердої речовини.
Вихід: З,8г (39905 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -718/20 (СІ).
ГЕ е0,22 (силікагель, ЕЮАс/Меон/мн» у співвідношенні 70:30:3).
Приклад 2 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метил-(4,Абіпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н- хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон у й . | о
Й Ше: Кк со
Зо ї ! І. сч
КАТдтТтлурит й 9 й се ' ча в. 2а. 2-хлор-д-хлорметил-6-трифторметилфеніламін
До розчину 1,00г (4,44Зммоля) (4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)метаноли в Хомл ДХМ при КТ додавали « дю 0О,94мл (13,00ммоля) 5ОСІ» і суміш перемішували протягом Згод. при КТ. Потім реакційну суміш зливали на лід - і водну фазу ретельно екстрагували ДХМ. Об'єднані орг. фази промивали льодяним розчином МансСоО»з, сушили с над Ма»зО», фільтрували через активоване вугілля й концентрували у вакуумі. Сирий продукт без додаткового :з» очищення використовували в реакції на наступній стадії.
Вихід: 1,08г (кількісний вихід).
МС(Е)): М" -243/245/247 (С15). -1 ГЕ е0,81 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 2:1). 26. трет-Бутиловий ефір 4-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-3,3-бісетоксикарбонілмасляної кислоти ре) До розчину 1,20г (4,4Зммоля) 4-етилового, 1-трет-бутилового ефіру З-етоксикарбонілянтарної кислоти в 5Омл с абс. ТГФ в атмосфері азоту при охолодженні льодом порціями додавали 193Змг (4,4Зммоля) Ман (5595-ного в мінеральному маслі) і суміш перемішували протягом год. при КТ. Далі по краплях додавали 1,1г (4,4З3ммоля) ко 2-хлор-4-хлорметил-б-трифторметилфеніламіну, розчиненого в 1Омл абс. ТГФ, і суміш перемішували протягом «Фо» 16год. при КТ. Потім реакційну суміш розбавляли водою й водною фазою екстрагували ЕІЮАс. Орг. фазу сушили над Моз, і концентрували у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовували в реакції на наступній стадії.
Вихід: 2,1г (9895 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -482/484 (СІ). (Ф) ГЕ е0,48 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 4:1). ка 2в. 4-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-3,3-бісетоксикарбонілмасляна кислота
До розчину З0,Ог (62,25ммоля) трет-бутилового ефіру бо 4-(4-аміно-З-хлор-5-трифторметилфеніл)-3,3-бісетоксикарбонілмасляної кислоти в 200мл ДХМ при охолодженні льодом додавали 20мл ТФОК і суміш перемішували протягом 1бгод. при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі й залишок перекристалізовували з ПЕ. Осад відфільтровували, промивали ПЕ й сушили.
Вихід: 23,6бг (89905 від теорії). 65 МС(ЕБІ): (М-Н) -424/426 (СІ). 2г. Діетиловий ефір
2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(2-оксо-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ет ил)малонової кислоти
До розчину 8,00г (19,Оммолів) 4-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)-3,3-бісетоксикарбонілмасляної
КИСЛОТИ, 4,39г (19,О0ммолів) З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-ТЯ-хіназолін-2-ону, 6,00г (18,0ммолів) ТБТУ й 2,75г (18,Оммолів) ГОБТ в 100мл ТГФ по краплях додавали 3,2мл (23,0ммоля) триетиламіну й суміш перемішували протягом 1бгод. при КТ. Тверду речовину, яка утворилася, відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Вихід: 10,45г (87905 від теорії). 2д. 70 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3З-іл)іпіперидин-1-іл|Імасля на кислота
До розчину 10,00г (15,65ммоля) діетилового ефіру 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-12-оксо-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ет илумалонової кислоти в ббОмл ЕН додавали 3,13г (78,25ммоля) Маон, розчиненого в З0Омл води, і суміш 7/5 протягом 4год. кип'ятили зі зворотним холодильником. Після цього ЕЮН випарювали у вакуумі, реакційну суміш підкисляли конц. НСІ до значення рН! і перемішували протягом год. при КТ. Осад, який утворився, відфільтровували, промивали водою й сушили у вакуумі.
Вихід: 8,01г (95905 від теорії). 2е. 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метил-І4,А4біпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіна золін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон
До розчину О,8ог (1,48ммоля) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3З-іл)іпіперидин-1-іл|Імасля ної кислоти, 0,28г (1,50ммоля) 1-метил-І4,4біпіперидинілу, 0,49г (1,5О0ммоля) ТБТУ й 0,23г (1,50ммоля) ГОБТ сч г В 100мл ТГФ додавали 2,Омл триетиламіну й суміш перемішували протягом 16год. при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок змішували з насиченим розчином МансСоО»з і суміш ретельно екстрагували і)
ЕЮАс. Об'єднані орг. екстракти сушили над Мо5О, і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: сумішшю /Меон/мчн з у співвідношенні, що змінюється від 94:5:1 до 70:25:5). со зо Вихід: 253мг (24965 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -703/705 (СІ). с
ГЕ 20,66 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). со
Приклад З 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигід о ро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон рч-
Га й ! «
Ф - с и че .-е
І.Й а о ' ик три Да я я 3 С се) ча ' Шити (95) 7 50 Вказаний у заголовку продукт одержували аналогічно до прикладу 2е виходячи з 0,80г (1,48ммоля) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3З-іл)іпіперидин-1-іл|Імасля с» ної кислоти й 0,30г (1,50ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину.
Вихід: бО0Омг (5795 від теорії).
МС(Е): М"-703/705 (СІ).
Ее0,56 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
ГФ) Приклад 4 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1,4біпіперидиніл-1'-іл-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін- де З-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон 60 б5 й
Ф
4 " Ге як Ф ч.
ОС че ' '
Вказаний у заголовку продукт одержували аналогічно до прикладу 2е виходячи з 0,80г (1,48ммоля) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3З-іл)іпіперидин-1-іл|Імасля ної кислоти й 0,27г (1,5О0ммоля) |1,4біпіперидинілу.
Вихід: 24Омг (245965 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -689/691 (СІ).
Е-е0,59 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мНз у співвідношенні 70:15:15:2).
Приклад 5 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)іпіперидин-1-іл1|-1-(4-пі ридин-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон с г о со сч со (22) м.
Вказаний у заголовку продукт одержували аналогічно до прикладу 2е виходячи з 0,80г (1,48ммоля) « 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3З-іл)іпіперидин-1-іл|Імасля - - : голі т ної кислоти й 0,24г (1,48ммоля) 1-піридин-4-ілпіперазину. с Вихід: 50Омг (5095 від теорії). :з» МС(ЕЇ!): М"-683/685 (СІ).
Ече0,35 (силікагель, МеОН). 15 Приклад 6 - 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,4- дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)утперидин-1-іл|бутан-1,4-діон се) сю 2 г) 50
Фе 1 й 55 . й ся,
Ф) іме) 60 ба. (1-бензилпіперидин-4-іл)-(1-метилпіперидин-4-іл)амін
Розчин 15,0г (78,вммоля) 1-бензилпіперидин-4-іламіну й 1Омл (78,8ммоля) 1-метилпіперидин-4-ону в ЗООмл
ТГФ підкисляли за допомогою НОАс до значення рН5 і перемішували протягом год. при КТ. Потім додавали 19,0г (90, Оммолів) Мавн(ОАс)з і суміш перемішували протягом 1бгод. Далі суміш концентрували у вакуумі, бо залишок розчиняли в МеонН й осаджували додаванням НСІ в Меон. Осад, який утворився, відфільтровували,
промивали Меон і сушили у вакуумі.
Вихід: 21,8г (70905 від теорії).
Ее0,30 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 66. Тригідрохлорид (1-метилпіперидин-4-іл)піперидин-4-іламіну
До суспензії 5г 1О096-ного Ра/С ов 8Омл води додавали розчин 10,0г (25,Зммоля) (1-бензилпіперидин-4-іл)-(1-метилпіперидин-4-іл)даміну в 120мл Меон і суміш гідрували протягом 2год. при 502С і тиску Но З бари. Далі реакційну суміш фільтрували й фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок змішували з
ЕЮН, утворений осад відфільтровували, промивали ЕН і простим ефіром і сушили у вакуумі. 70 Вихід: 7,75г (кількісний вихід). бв. 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)піперидин-1-іл1|-4-(4-(2-оксо-1,4-дигі дро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон
Вказаний у заголовку продукт одержували аналогічно до прикладу 2е виходячи з 0,80г (1,48ммоля) 75... 2-(4-аміно-З-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)піперидин-1-іл|масля ної кислоти й 0,24г (1,4в8ммоля) тригідрохлориду (1-метилпіперидин-4-іл)піперидин-4-іламіну.
Вихід: ЗО0Омг (2595 від теорії).
МС(Е):М 7-717/719 (СІ).
Ее0,20 (силікагель, МеОН).
Приклад 6.1
І4-(1-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин -1-іл|Ібутирил)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл)юцтова кислота з с і о ь - й - к со боААДТ ЦИМ ! ; | с да й. че й сх У Ге») і -
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 16.4 З 108мг (О0,20ммоля) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|масля « ної кислоти й 51мг (0,20ммоля) етилового ефіру (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)уоцтової кислоти.
Вихід: 1бмг (1095 від теорії). - с МС(Е5І): (МАН) -748/750 (СІ). « Приклад 6.2 -» Метиловий ефір (1-22-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілі бутирил)-(4,Абіпіперидиніл-1-іл)уоцтової кислоти
В. т с (95) - : ж ; са . - с» ІЙ о 7 й ' ї ь че з ' й
ІЙ бо Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 16.5 З 216мг (О4ммоля) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|масля ної кислоти й 102мг (0,2ммоля) етилового ефіру І4,4Д|біпіперидиніл-1-ілоцтової кислоти.
Вихід: 22мг (22965 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -761/763 (СІ). бо Е-е0,33 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1).
Приклад 6.3 (1-22-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолш-3-іл)іпіперидин-1- іл|Ібутирил)-І4,4біпіперидиніл-1-іл)уоцтова кислота ! о | '
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 16.6 з 201мг (0,2бммоля) метилового ефіру 20. (1-42-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілі бутирил)-(4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти.
Вихід: 22мг (22965 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -761/763 (СІ).
Ее0,21 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1). с
Приклад 7 о
КРО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4"-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетилі|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти ле .
Я со
ДВ с
І
Ф : Ше
ГІ й (22)
Й і | и чи ї- й
Бі Гл з Ії « д, 1 - с є та. "» (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-М-(15,25)-2-гідрокси-1-метил-2-фенілетил)-М-метилпропіон амід
Алкілування проводили відповідно до загальної методики, описаної в А.С. Муеге й ін. Ш. Огу. Спет., 64, -І 1999, сгор. 3322-3327), виходячи з 31,72г (132ммоля) моногідрату 2-аміно-М-(15,25)-2-гідрокси-1-метил-2-фенілетил)-М-метилацетаміду Й 33,вг (13в8ммолів) ї-о 2-хлор-4-хлорметил-б-трифторметилфеніламіну. Сирий продукт очищали колонковою хроматографією оз (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Вихід: 10,Ог (1895 від теорії). т МС(ЕБІ): (МАН) -430/432 (СІ). сю ГЕ е0,48 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 76. (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)пропіонова кислота
Гідроліз проводили відповідно до загальної методики, описаної в А.О. Муеге й ін. (У. Ога. Спет., 64, 1999, стор. 3322-3327), виходячи Кк! 10,0г (23,О0ммоля) (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-М-(15,25)-2-гідрокси-1-метил-2-фенілетил)-М-метилпропіон о аміду. Сирий продукт без додаткового очищення використовували при синтезі на наступній стадії. ко 7в. (К)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-трет-бутоксикарбоніламінопропіонова кислота
До розчину 6,5г (23,О0ммоля) (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)пропіонової кислоти в 140мл 60 ТГФ додавали розчин 3,71г (350О0ммолів) МансСОз в л10Омл води. Далі додавали 15,28г (70,Оммолів)
Вос-ангідриду й суміш перемішували протягом Згод. при КТ. ТГФ випарювали у вакуумі, водну фазу промивали
ЕЮОдАс і підкисляли 10906-ним розчином лимонної кислоти. Водну фазу ретельно екстрагували Е(Ас, об'єднані орг. екстракти сушили над Ма»5О); і концентрували у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовували в реакції на наступній стадії. 65 Вихід: 2,00г (1595 від теорії).
МС(ЕЗ5І): (М-Н) -381/383 (СІ).
7г. трет-Бутиловий ефір
КРО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетилІкарбамінової кислоти
До розчину 2,00г (5,22ммоля) (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-трет-бутоксикарбоніламінопропіонової кислоти, 0,99г (5,30ммоля)
П1,4Лбіпіперидинілу, 1,77г (5,5О0ммоля) ТБТУ й 0,74г (5550ммоля) ГОБТ в 150мл ТГФ додавали 1,5Змл (11,00ммолів) триетиламіну й суміш перемішували протягом 16бгод. при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок змішували з насиченим розчином Мансо» і суміш ретельно екстрагували Е(Ас. Об'єднані орг. екстракти сушили над М950О,у і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією 7/0. (оксид алюмінію (нейтральний, активність ІІ), ДХМ/МеонН у співвідношенні 99:1).
Вихід: 50Омг (1895 від теорії). 7д. Дигідрохлорид (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-1-І1,4біпіперидиніл-1"-ілпропан-1-ону
До розчину 5ООмМг (0,75ммоля) трет-бутилового ефіру
КРО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетилІ|карбамінової кислоти в 7/5 ЗОмл ЕЮН при КТ додавали 5мл НСІ (12-молярної в ЕЮН), суміш перемішували протягом Згод. і потім концентрували у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовували в реакції на наступній стадії.
Вихід: ЗвОмг (кількісний вихід).
Те. КК)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4"-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти
До розчину ЗвОмг (0,75ммоля) дигідрохлориду (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-1-(1,4біпіперидиніл-1-ілпропан-ї-ону в БбБО0мл ДМФ й
О,5бмл (4,00ммоля) триетиламіну при 02С додавали 18Омг (1,1О0ммоля) КДТ і суміш перемішували протягом 1,5год. при 02. Потім додавали 242мг (0,99ммоля) З-піперидин-4-іл-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону с й реакційну суміш перемішували протягом 1,5год. при 10020. Після цього ДМФ випарювали у вакуумі й залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, ДХМ/Сус/мМеон/лМнНУі у співвідношенні 70:15:15:2), а потім о за допомогою РХВТ.
Вихід: 14Омг (2095 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -704/706 (СІ). со
Ее0,58 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). сч
Приклад 7.1
КРО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетиліамід со 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти Фу
Та ї-
Ф г о - «
І -
І» м
З Шкл -і й ь 7 Ла. Етиловий ефір (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)пропіонової кислоти о Розчин 3,5г (10,97ммоля) (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)пропіонової кислоти в 100мл
ГФ 50 ЕЮН й 7Омл етанольної НС (11,5молярної) залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в 150мл води, змішували з ЗОмл 1590-ного розчину КьСОз, екстрагували 150мл с» ЕЮАс, відокремлювали органічну фазу й сушили її над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт.
Вихід: З,5г (9295 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -311/313 (СІ).
Ге) 7.16. Етиловий ефір (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2.4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1- о карбонілІіаміно)пропіонової кислоти
До охолодженого до 0 розчину З,2г (10,2ммоля) етилового ефіру 60 (вВ)-2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-Б-трифторметилфеніл)пропіонової кислоти Й 1,вмл (10,Зммоля) етилдіїзопропіламіну в ї5О0мл ТГФ додавали 1,8г (11,0ммолів) КДТ і реакційну суміш перемішували протягом 45хв. при цій температурі, а потім після видалення льодяної бані-ще протягом ЗОхв. Після цього додавали 2,5г (10,2ммоля) З-піперидин-4-іл-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону, суспендованого в 5Омл ТГФ. Далі до реакційного розчину додавали 40мл ДМФ і перемішували протягом 2год. при 8020. Потім концентрували у бо вакуумі, змішували з 200мл Е(Ас й 200мл 1095-ного розчину лимонної кислоти, відокремлювали органічну фазу,
екстрагували її 150мл розчину МанНсСо» і сушили над Ма»зО,. Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт.
Вихід: 5,9г (10095 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -582/584 (СІ).
ГЕ е0,4 (силікагель, ЕЮАсС). 7.в. (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1- карбонілІіаміно)пропіонова кислота 70 До суспензії бог (10,3їммоля) етилового ефіру (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1- карбоніліаміно)пропіонової кислоти в ббмл ТГФ додавали розчин 0,64г (15ммолів) гідриду гідроксиду літію в 10Омл води. До цієї суспензії знову додавали по 100мл води й ТГФ, при цьому після закінчення 5бхв. утворювався розчин. Потім перемішували протягом год. при КТ, ТГФ відганяли у вакуумі, розбавляли 100мл води й при 75 охолодженні льодом по краплях додавали 1-молярну НСІ до одержання кислої реакції. Речовину, яка випала в осад, відфільтровували, промивали водою й сушили на повітрі.
Вихід: 5,5г (9695 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -554/556 (СІ). 7.1г. КК)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти
До розчину 400мг (0,72ммоля) (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1- карбоніліаміно)упропіонової кислоти в 1їО0мл ДМФ додавали 241мг (0,75ммоля) ТБТУ, 0,21мл (1,5ммоля) триетиламіну й 10Змг (0,вммоля) диметилпіперидин-4-іламіну й реакційну суміш залишали перемішуватися на с ніч при КТ. Потім реакційний розчин зливали в 150мл 15956-ного розчину К»СОз, після чого перемішували (5) протягом 10хв. при КТ, речовину, яка випала в осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали його ЗОмл води й сушили на повітрі протягом ночі. Сирий продукт суспендували в ізопропанолі, залишали перемішуватися на ніч при КТ, піддавали вакуум-фільтрації й сушили при 4026.
Вихід: З5Омг (7395 від теорії). со
МС(Е5І): (МАН) -664/666 (СІ). с
Час утримання (РХВТ): б,Охв. (метод А).
Аналогічним шляхом З і) (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1- Ф карбонілІіаміно)пропіонової кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: ік. ї- пер Мк « ре ще ПИ НИ з :» (Ж ке ; и Кінь є Гу -і ення Е шо ші тя: я: Ниши мМ а уприсмавнв ори пойанн ин з | І Год в ПДВ 7 ре ТОЛІ |блжке ше 7 ж пи я Тща ТВА пр ши
Аналогічним шляхом З (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1- бо карбонілІіаміно)пропіонової кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки, при цьому сирий продукт очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до Меон/мчн з у співвідношенні 9:1 протягом 45Ххв): - | Приклад Вихід /|Мас- Час утримання при (95) спектр РХВТ шле, ж 79792 |ббхв 70 сала МН (А) "Ж 719721. 15,27 хв пса МІ (А) "ж 79721 50 хв ду мені А)
Аналогічним шляхом З (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1- карбонілІіаміно)пропіонової кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки, при цьому сирий продукт безпосередньо очищали за допомогою РХВТ: см
Приклад Вихід (22) | Мас-спектр| Час утрамання при РХВТ|ЙД ЦО . КИ. "ж 17 676/618 6,2 хв як г зо А, пики КА) й
А кл, пмене |) їй і -
Приклад 7.10
КРО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)етиліамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти « н- г. ші ;» Я й г! я я | : я щ в чи (се) Я м ій я сю» І
Розчин бООмг (0,72ммоля) бензилового ефіру 4-(1-((к)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпери дин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)піперидин-4-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти (приклад 7.4) і 200мг нікелю
Ренея в 5Омл Меон гідрували протягом 12год. при КТ і тиску Н » 5Офунтів/кв. дюйм. Після цього каталізатор (Ф) відфільтровували, розчинник випарювали у вакуумі й залишок очищали за допомогою РХВТ.
ГІ Вихід: 16бОмг (3295 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -705/707 (СІ). во Час утримання (РХВТ): 5,5хв. (метод А).
Приклад 7.11
Г1-(РО-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)піп еридин-1-карбонілІаміно)пропіоніл)-4,4"-біпіперидиніл-1-іл|!іоцтова кислота б5 з ; и
К шо ги в! с а і й Фе Шків '
До розчину 250мг (0,32ммоля) етилового ефіру
Г1-(РО-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)-4,4-біпіперидиніл-1-іл)|юцтової кислоти (приклад 7.5) в Ббмл ТГФ додавали розчин 20,1мг (0,47ммоля) гідриду гідроксиду літію в їОмл води й реакційну суміш перемішували протягом 2год. при КТ. Потім змішували з 0,бмл 1-молярної НСІЇ, речовину, яка випала в осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили його при 502С. Сирий продукт очищали за допомогою РХВТ.
Вихід: 85мг (3595 від теорії).
МС(ЕБ5І): (М.Н) -762/764 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 6б,2хв. (метод А).
Аналогічним шляхом можна одержати наступні сполуки: с о со сч (22) де - дих - с - ;» ча - це. (й і
Ф с й юю 50 Приклад 8 (1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліамід се» 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти
Ф) іме) 60 б5 й нн, ва. Діетиловий ефір 2-ацетиламіно-2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензшрмалонової кислоти
До свіжоприготовленого розчину 2,55г (0,11моля) натрію в 200мл абс. ЕН в атмосфері азоту додавали 24,11г (0,11моля) діетилового ефіру 2-ацетиламіномалонової кислоти й суміш перемішували протягом 15хв. при
КТ. Далі по краплях швидко додавали розчин 27,00г (0,11моля) 2-хлор-4-хлорметил-б6-трифторметилфеніламіну (приклад 2а) в 100мл 1,4-діоксану й суміш перемішували протягом 4год. при КТ. Після цього додавали 500мл води й суміш перемішували ще протягом 16бгод. Осад, який утворився, відфільтровували, промивали водою й сушили у вакуумі.
Вихід: 40,Ог (84905 від теорії). с
Ее0,14 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 2:1). 86. Гідрохлорид 2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)пропіонової кислоти і)
До розчину 40,Ог (94,16бммоля) діетилового ефіру 2-ацетиламіно-2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)малонової кислоти в 11О0мл АсОН й 150мл води додавали Б5Омл конц. НОСІЇ, після чого реакційну суміш нагрівали до 1402 і витримували при цій температурі со
Зо протягом 4год. Потім осад, який утворився, відфільтровували й відкидали. Фільтрат концентрували у вакуумі, змішували з їб0мл ЕН і перемішували протягом 15хв. при КТ. Осад, який утворився, відфільтровували, с промивали ЕЮН і сушили у вакуумі. Сирий продукт без додаткового очищення використовували в реакції на со наступній стадії.
Вихід: 16бг (5396 від теорії). о
МС(ЕБІ): (М-Н) -281/283 (СІ). - 8в. Етиловий ефір 2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)пропіонової кислоти 16бг (50,14ммоля) гідрохлориду 2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)пропіонової кислоти розчиняли в З5Омл НОСІЇ (12-молярної в ЕЮН) і перемішували протягом бгод. при КТ. Потім реакційну суміш « концентрували у вакуумі до об'єму 100мл і змішували з 200мл діетилового ефіру. Осад, який утворився, 70 відфільтровували, промивали діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. - с Вихід: 12,2г (70905 від теорії). « МС(Е5І): (МАН) -311/313 (СІ). -» 8г. Етиловий ефір 3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)упіперидин-1-карб оніл|іаміно)пропіонової кислоти -і До суспензії 8,00г (23,04ммоля) етилового ефіру 2-аміно-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)пропіонової с кислоти й 16,Омл (115,00ммолів) триетиламіну в ТЇ00мл ДМФ при 02С додавали 4,15г (23,04ммоля) КДТ і суміш перемішували протягом 1,5год. при 0 9Сб. Далі додавали розчин 5,64г (23,00ммоля) і З-піперидин-4-іл-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону в 200мл ДМФ, після чого суміш нагрівали до 1002С і ко 20 витримували при цій температурі протягом 2год. Потім реакційну суміш охолоджували до КТ, розбавляли 1,5/л води й перемішували протягом наступних 10Охв. Осад, який утворився, відфільтровували, промивали водою й с» сушили у вакуумі.
Вихід: 13,Ог (9790 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -582/584 (СІ). вд.
ГФ) 3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1.3-бенздіазепін-3З-іл)упіперидин-1-карб т онілІіаміно)пропіонова кислота
До розчину 13,00г (22,34ммоля) етилового ефіру 3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)упіперидин-1-карб 60 оніліаміно)пропіонової кислоти в 100мл ЕН додавали 45мл 1-молярного Масон і суміш перемішували протягом 16бгод. при КТ. Після цього ЕЮН випарювали у вакуумі, додавали 45мл 1-молярної НС і перемішували протягом 15хв. Осад, який утворився, відфільтровували, промивали водою й сушили у вакуумі при 7526.
Вихід: 10,5г (85905 від теорії). бе МС(ЕБІ): (М-Н) -552/554 (СІ). ве. (1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетил|амід
4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти
До розчину 1,00г (1,8ммоля) 3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)упіперидин-1-карб оніліаміно)пропіонової кислоти, 0,34г (1,8ммоля) П1,4Лбіпіперидинілу й 0,64г (2,00ммоля) ТБТУ в 150мл ТГФ додавали 0,69мл (5,00ммолів) триетиламіну й суміш перемішували протягом 16бгод. при КТ. Далі реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок змішували з насиченим розчином МансСоО»з і суміш ретельно екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані орг. екстракти сушили над Мо5О, і концентрували у вакуумі. Залишок очищали колонковою хроматографією (силікагель, ЕІОАсС/Меон/мнН з у співвідношенні 75:25:2,5). 76 Вихід: З5Омг (2895 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -704/706 (СІ).
Ее0,58 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Приклад 9 (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіперидин-1-ілІ|-4-І(4-(2-оксо-1,2,4 75 ,о-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон ува с о со да. Етиловий ефір 4-аміно-3-трифторметилбензойної кислоти
Розчин 150г (0,6бмоля) М-(4-ціан-2-трифторметилфеніл)ацетаміду в ЗбОомл сухого ЕН й 540мл 10-молярної с етанольної НСІ нагрівали до 7092С в апарату високого тиску й витримували при цій температурі протягом 2год. со 45хв. Після охолодження розчину осад, який утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали ЕЮН і фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок змішували з водою й ЕН, які використовували порціями по З0Омл, Ф інтенсивно перемішували, піддавали вакуум-фільтрації й потім промивали сумішшю вода/ЕФН у співвідношенні /- |та 1:11. Сирий продукт без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 153г (10095 від теорії).
ГЕ е0,4 (силікагель, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 1:1). « 96. 4-аміно-3-трифторметилбензойна кислота
До розчину 100г (2,5моля) Маон в 250мл води при КТ додавали розчин 153г (0,6бмоля) етилового ефіру - с 4-аміно-З-трифторметилбензойної кислоти в ЗБбОмл ЕЮН і реакційну суміш перемішували протягом 2год. при ч 4520. Далі ЕЮН видаляли у вакуумі, що залишився водний розчин підкисляли конц. НСІ, продукт, який випав в я осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали водою й сушили на повітрі.
Вихід: 129г (9695 від теорії).
МС(Е5І): (М-Н) -204.
Ш- Ов. 4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензойна кислота со До розчину 21,0г (102ммоля) 4-аміно-3-трифторметилбензойної кислоти в 250мл оцтової кислоти по краплях повільно додавали розчин бмл (117ммолів) брому в 5Омл оцтової кислоти, після чого нагрівали до 602 і о витримували при цій температурі протягом 2год. Після охолодження змішували з їл води й осад ко 20 відокремлювали вакуум-фільтрацією. Залишок розчиняли в ДХМ, органічну фазу підлуговували розчином Маон, водну фазу відокремлювали й підкисляли конц. НСІ. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили при с» во».
Вихід: 18г (6296 від теорії).
МС(ЕБІ): (М-Н) -282/284 (ВГ).
Ее0,6 (силікагель, ПЕ/ЕІЮАС/АсСОН у співвідношенні 50:50:1). (Ф) Ог. (4-аміно-3-бром-5-триФторметилфеніл)метанол г) До розчину 18г (63,4ммоля) 4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензойної кислоти в 400мл ТГФ додавали 12г (74ммоля) КДІ, перемішували протягом год. при КТ, після чого нагрівали до 40 оС і витримували при цій во температурі протягом 1год. Активовану кислоту потім по краплях додавали до розчину 8,0г (212ммоля) Мавн у в 200мл води, при цьому температура не повинна перевищувати 402С. Далі реакційну суміш перемішували протягом 2,5год. при КТ, змішували з ЗООмл напівконц. НОСІ, перемішували протягом год. і ретельно екстрагували ЕТОАс. Органічну фазу промивали 1595-ним розчином К»СОз і сушили над Ма»зО). Після видалення осушника й розчинника залишок при 502 розчиняли в ізопропанолі і отриманий після охолодження 65 осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, розчиняли в ПЕ й знову відокремлювали вакуум-фільтрацією.
Вихід: 12,5г (7390 від теорії).
МС(ЕЇ): (М) -269/271 (Вп).
Е-е0,9 (силікагель, МеОН).
Од. 4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензальдегід
До розчину 12,5г (46,3ммоля) (4-аміно-3-бром-5-трифторметилфеніл)метаноли в 150мл ДХМ додавали 53Зг (0,6моля) Мпо» і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Після цього МпО 5 відокремлювали вакуум-фільтрацією, після чого промивали ДХМ, розчинник видаляли у вакуумі й залишок розмішували з ПЕ.
Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали невеликою кількістю ПЕ й сушили.
Вихід: 9,5г (77905 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -268/270 (Ве).
Ее0,6 (силікагель, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 2:1). де. 1-метиловий ефір 2-(1-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилфеніл)-мет-(Е)-иліден|янтарної кислоти
До розчину 9,5г (35,4ммоля) 4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензальдегіду в вОмл ТГФ додавали 27,9г (71,0ммоль) 1-метилового ефіру 2-(три. феніл-),»-фосфаніліден)янтарної кислоти, після чого реакційну суміш нагрівали до 409С і витримували при цій температурі протягом 120год. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, фільтрат концентрували у вакуумі, залишок змішували з водою й ЕЮАс, відокремлювали органічну фазу, її тричі промивали водою й тричі екстрагували 596-ним розчином К»СОз. Водну фазу підкисляли конц. НСІ, утворений осад відокремлювали, промивали його водою й сушили при 602С.
Вихід: 5,9г (4495 від теорії).
МС(Е5О): (МН) -382/384 (ВГ).
Уж. 1-метиловий ефір (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензшрянтарної кислоти
До розчину 5,9г (1544ммоля) 1-метилового ефіру 2-(/1-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилфеніл)мет-(Е)-иліденіянтарної кислоти в 5Омл дегазованого МеонН й 5,9мл триетиламіну в атмосфері аргону додавали 130мг тетрафторборату сч (33-1,2-біс((2кК,5К)-2,5-діетгилфосфолано)бензол(циклооктадієн)родію (І) і реакційну суміш гідрували протягом Ге) 4год. при тиску Но 5Офунтів/кв. дюйм. Після цього реакційний розчин концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в ї00мл ЕЮдАс, двічі промивали 2-молярної НОСІ і ретельно екстрагували 595-ним розчином К»СоОз.
Водну фазу підкисляли конц. НСІ, ретельно екстрагували Е(Ас й органічну фазу сушили над Ма»5зО»). Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт. о
Вихід: 5,8г (9895 від теорії). сі
МС(ЕБІ): (М-Н)- 382/384 (Вг). - . со 93. Метиловий ефір (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер Ге) идин-1-іл|масляної кислоти м
До розчину 5,80г (15,1ммоля) 1-метилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)янтарної кислоти, 4,98г (15,1ммоля) ТБТУ, 2,04г (15,1ммоля) ГОБТ й 4,87мл (З5ммолів) триетиламіну в 200мл ТГФ додавали 3,70г (15,1ммоля) З-піперидин-4-іл-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону й реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційний розчин концентрували у вакуумі, змішували з Е(Ас й « 20 2090-ним розчином лимонної кислоти, органічну фазу відокремлювали, промивали насиченим розчином МанСоО»з - і сушили над Ма»зО,. Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт. с Вихід: 9,2г (10095 від теорії). :з» МС(ЕБ5І): (МАН) -611/613 (В).
Зи. (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер -1 идин-1-ілімасляна кислота
До розчину 9,2г (15005ммоля) метилового ефіру ре) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер с идин-1-іл| масляної кислоти в 7Омл ТГФ при КТ додавали розчин 1,04г (24,30ммоля) гідриду гідроксиду літію в
ЗОмл води й реакційну суміш перемішували протягом Згод. при КТ. Після цього ТГФ відганяли у вакуумі, водний ко розчин підкисляли конц. НСІ, ретельно екстрагували Е(Ас, органічну фазу відокремлювали й сушили над «Фо» Ма»5ЗО,. Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт.
Вихід: 7,8г (87905 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -597/599 (Вг).
Аналогічно описаної в прикладах З9е-9и послідовності операцій з 4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензальдегіду (див. приклад 16) можна одержати 1-метиловий ефір
Ф) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)янтарної кислоти Й ка (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|масляну кислоту. 60 Ук. (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл1-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон
До розчину 5ООмМг (0,в4ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер б5 идин-1-іл)масляної кислоти, 289мг (0,9ммоля) ТБТУ, 122мг (0,9ммоля) ГОБТ й 0,З5мл (2,5ммоля) триетиламіну в 40мл ТГФ й бБмл ДМФ додавали 154мг (0,84ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину й реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Після цього реакційний розчин концентрували у вакуумі, змішували з
ЕЮОдАс і насиченим розчином Мансо», органічну фазу відокремлювали й сушили над Ма»зО,). Після видалення осушника й розчинника залишок очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до Меон/МтчН» У співвідношенні 95:5).
Вихід: 42Змг (6695 від теорії).
МС(ЕБІ): (М.Н) -762/764 (Вп).
Час утримання (РХВТ): 5,9хв. (метод А).
Аналогічним шляхом З 70. (3)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)піпер идин-1-іл|масляної кислоти, яку використовували порціями по 5ООмг, і відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: я Рій ше с ко ; пе я чт рнтет. см. зле Бк. Д і) масчененте в я; пан при РАВ) й о ій Н «ві Кк . Й ЩО "а " | у Іа МО те ІК ав як зо : ч кори у не йо Я : й я Л А сч мя ий шок Щі і еру пар У т и Шк о ее зали те Уж и 0 з Аналогічним шляхом можна одержати наступні сполуки: 7 с ;» -І се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 и т лине иа Що бле п Т й І !
Пришад ГОДИНАХ
ГО я й а ит я 70 У : Ж два ит я ін, - сч па
У Ж, А 0. зкіанн, цій | о зо ск с пк, сч аа а
ЩА -- : й т -- т пл їв чок й т ч- полян я (є) зв | | ді й - з у і. : Дей ря ве -Щ Я о 1. | (у й ший | | з с а пар іх о м їй нич тенет а ч Приклад 9.10 ,» (5)-2-(4-аміно-3-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетр агідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон т -І Е с а
Е ЩЕ, г) 50 с» ) " рин с- 1 ' а. іме) во До розчину 150мг (0,2ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діону в 20мл МеоН додавали 100мг 1095-ного Ра/с і реакційну суміш протягом Згод. гідрували при КТ і при тиску Но 5Офунтів/кв. дюйм. Після цього каталізатор відокремлювали вакуум-фільтрацією, розчинник концентрували у вакуумі залишок змішували з 590-ним б5 розчином КоСО»з й ЕОАс, відокремлювали органічну фазу й неї концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з діізопропіловим ефіром і піддавали вакуум-фільтрації.
Вихід: 134мг (10095 від теорії).
МС(ЕБІ): (МН) -684.
Час утримання (РХВТ): 5,5хв. (метод А).
Приклад 10 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон й в 70 є ' ' 4 -
І
5 Ф ка 4 й (І ел '
До розчину 130мг (0,24ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл)|їмасляної кислоти в 1Омл ДМФ додавали 80,3мг (0,25бммоля) ТБТУ, 0,21мл (1,2ммоля) с етилдізопропіламіну й 38,5мг (0,Зммоля) диметилпіперидин-4-іламіну й реакційну суміш залишали о перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційний розчин зливали в ЗОмл 1595-ного розчину К»СОз, перемішували протягом 10Охв. при КТ, речовину, яка випала в осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали його 5мл води й сушили на повітрі протягом вихідних. Після цього продукт очищали за допомогою РХВТ.
Вихід: 82мг (5395 від теорії). (зе)
МС(Е5І): (М.Н) -663/665 (СІ). с
Час утримання (РХВТ): 6б,1хв. (метод А).
Аналогічним шляхом одержували наступні сполуки: о (22) і - ші с з -І се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
-, й | / г й - й ай я МО щі як, Б р: в. бак їй ; зо Я т, шо 49 ЗАИ) Ібн ще пита ; Нених, Ікс НГ А ' в.
Шия. б я МИ МИ с: МИ ИН ч 2 МП т. 0 иа ві ЗАЛУ хв - «17 ГА | рето юю -| і в ( її "7 пк зашки питних я Я і й й 057706 те ТК ХА р та й ян -щ (Со) : "ДІ М пк Це шк, Майя Я и Й тр ік Ж: ос : я г У
ПИ М І. прин ші т ще; Е. ! са я . (Ф.
По бо б5
' : Мей
ПІ си Я фа 3 ди й | В ЩЕЗ БІ СА) Я "ВЕ І гу й БІ бак я пе : яз Я І -к ек шт БОБИ бан ши!
Гоа я 53 |ББУЛБЯ ві бака ле ; у "ДИ. ї ше НІ й | й В. . рик й 3 і Й кв ( ін | о зо ще їй | шк ЩЕ ще Є Ку І Ід с | 7 сч і т: іній ші». ИНШИХ ри фння тн іст а сіні ; Ме) й й ре й | й : ПИ | Мена, ее ще ве «КЕ й ; З ле ЩО п і ій лій ; ; ; с ! ій ! р. їз е : СТ - - і око й. й й 5 "- насе нкн Т в Ша !
І 1 нн й зр оббні: ЛА ее вся :
Й " и р я Я і бо | ен ІНЩе. : б5
( Як З щі Га ху ЇЇ З
Приклад 10.26 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4--4-диметиламінометилфеніл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1, 2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон з 2 но 4
Г
29 т ч ше о
З и
До розчину 130мг (0,24ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер о идин-1-іл|імасляної кислоти в 2мл ДМФ додавали 8Омг (0,25ммоля) ТБТУ й 87мкл (0,бммоля) с етилдіїзопропіламіну й перемішували протягом ЗОхв при КТ. Після цього додавали 8Омг (0,3'ммоля) диметил(4-піперидин-4-ілбензил)аміну (який використовували у вигляді гідрохлориду) і реакційну суміш о залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційний розчин фільтрували через шприц із фільтрувальною б насадкою й безпосередньо очищали за допомогою РХВТ.
Зо Вихід: 8Омг (4595 від теорії). в.
МС(ЕБ5І): (МАН) -753/755 (СІ).
Час утримання (РХВТ): б,бхв. (метод А).
Аналогічним шляхом З « (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер З идин-1-іл|масляної кислоти, яку використовували порціями по 130 мг, і відповідної кількості аміну (з 1,07екв. с етилдіїзопропіламіну у випадку вільних амінів і додатково необхідною кількістю основи при використанні солей "» аміну) одержували наступні сполуки: п -І се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
? ву ней ле х че ши 4 | «2 ій. дес: З й рр -
Ди алі. ня Мас. 7 - утримання пр - ї М нт п псів йнтакі" "мій т ! , з мета: й кт»: Ж СД жа тил Вів
Кон ооо рушій у ! / у | ев 25. Хіти ! ічуннн сіння ш-о о
ЩІ Пен (0) о В шле с ай з та зони неспутя ші м ред лани нинія Й і. г з МАЯ ек 1 Бо/655 Ібожь зв ся, ИН пан 0 Ше 0-3 й ї І 7 ке | | вд ев ї Я Я т 7 п З Бі 7 в
Приклад 10.34 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпериди - н-1-іл|-1-піперидин-1-ілбутан-1,4-діон ї-о з (95) г) 50 сю»
І
Ф) іме) 60
До розчину 100мг (0,18ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|масляної кислоти в 2мл ДМФ додавали б2мг (0,1Оммоля) ТБТУ й З4мкл (0,2ммоля) етилдіїзопропіламіну й перемішували протягом ЗОхв. при КТ. Після цього додавали 24мкл (0,24ммоля) 65 піперидину й реакційну суміш перемішували протягом б4год. при КТ. Потім реакційний розчин безпосередньо очищали за допомогою РХВТ.
Вихід: 54мг (4895 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -620/622 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 8,4хв. (метод А).
Аналогічним шляхом З (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|масляної кислоти, яку використовували порціями по 1ООмг, і відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: с о со сч со (22) і - « ші с ;» -І се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
«й і | мік
М КІ ж віт Я ГУК Мас; яр спе час уУтаани При ТАН. ши ш-- па | ш
М ди Що МН Пи Що | І
ГК Я 47 ИЙ ех» ;
Н же лозі т пани міна т- ; прнприну, я т яке я ; я Я - клерй - ле не Е со з Пса я ре ій Її Кк ек ера иа иа о у
Т 4; - ся т Й Ти Я ЧЇ й Є. 5 . і
Ї Шана ШЕ шо ШЕ «
Є МНН сів св рн я з ЯЙзЛя - х сінна інст в Ук шиї ші. пої у ші - ;» і : АХА, . Аж : (Ау -5 "Ма їж ши шик шиї, ги:
В : Її Ел їжу м) | З : Гоа і ПН ТА 5 ПВ ко І5а БЕН 0 |Буежв ' м ДЯ ТЖ ех б ЯМ лах 60 і ие " й І Я ! і М се | (АК б5
З. те. ВІК и ЦЕ ПЕН ях в й; ВАС К. Щ пТнв ан Ну БЕ» г її Но - т З й
В сть 1 ДИН
Пій ж ик ММ пак С ' "Ше ен о І. го ЖД -Е- сіни я піша рт Ен ряни я дет нет іс ; й | я Ж Ї Кия | о
ТО Т ж Що ше Ал ге: В ШИ: й ї "я й ох іх меку, З. 1 "| ИН ЧА З | с
ЧІВ Ох, дн ТЯ бе с со
Ї А 1 я й й . | я т іти а ц БЯІ 0 уболя рент У й й Її: їй пнрніх З сі ле ! ч -й -« пошти й ще гестие ша с --а - тіісе і паній наве ніх со ртіствіяя й з ПД : бр. І зе 79 БА З
Приклад 10.57 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(2-аміно-4,5,7 8-тетрагідротіазоло|4,5-4|азепін-б-іл)-4-І(4-( -| 2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-13-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон се) (95) г) 50 сю» '
Ф) іме) 60
Розчин ЗООмг (0,54ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|масляної кислоти й 190мг (0,59Уммоля) ТБТУ в 0,4мл (2,27ммоля) етилдіїзопропіламіну й 15мл ДМФ протягом год. перемішували при Кт. Потім додавали 160мг (0,6б4ммоля) 65 5,6,7,8-тетрагідро-4Н-тіазоло|4,5-4)азепін-2-іламіну (який використовували у вигляді гідроброміду) і реакційний розчин перемішували ще протягом наступних Згод. при КТ. Далі реакційну суміш зливали в 5О0мл
1596-ного розчину К»СОз, продукт, який випав в осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією й очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/мн з у співвідношенні 10:9:1).
Вихід: 10Омг (2695 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -704/706 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 6б,1хв. (метод А).
Аналогічним шляхом З (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|їмасляної кислоти, яку використовували порціями по мг, ії відповідної кількості аміну (який 1-іліІ Її і 108) і ві ідної кі і іну (який використовували у вигляді вільного аміну або у вигляді гідрохлориду аміну) одержували наступні сполуки: ке
Ок щ
ЕЕ ін тій ЖЕ й ЕК й ке ти Ф В (у
Де й КИ Р ПИ дечсхичте ртотврсннях х пет ! ще яки о зо В ве | їні А) зе Я Тв бе 150 ІТ Той м чи мен
ТЕ с чй й Га ІЛ |бряв « й рень дк | І, (А : ї | що С Я п Я Я в сах | А ш-в со не А, -к ІТБНБАЕ б5хв « й Щсти ик, ок - В з ТІ Нв з л і
ПЕ - 5 М. мч ін іл ік в шо шршеня т в сін інн свв денні: в тя ДЯ ГУ т от ВЕ У ПМ - силі МН НАХ со их тт й т-- їх ди ста няня соку ж пам сни си снклякаа шик, по ГК Кк Я НОЯ бе
Це Ї з сення, Що : Пи вешяя ж; і ою Й ав из ШІ НІ м) спон вешшиши па ВЕ і пін Пов 4,
Мобя І ЕК 552 щі ФВ. ЇЇ с остання : «В ко сайй й - перу ЗНАКиНй ТЗ Янг ї
Обидві сполуки із прикладів 10.64 й 10.65 вдалося виділити з однієї реакційної суміші, оскільки використовуваний З-піперазин-1-іл-1-азабіцикло|2.2.2|октан містив як домішку піперазин.
Ф) Приклад 10.66 ко (1-метилпіперидин-4-іл)амід 4-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)пі бо перидин-1-ілібутирил)піперазин-1-сульфонової кислоти б5 з 1 ! ща й і х
Фо і іні Н г З | і:
Розчин 5ООмМг (0,90ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|масляної кислоти й 320мг (1,00ммоль) ТБТУ в 0,2мл (1,14ммоля) етилдіззопропіламіну й бОмл ТГФ протягом год. перемішували при КТ. Потім додавали 27Омг (1,0З3ммоля) (1-метилпіперидин-4-іл)аміду піперазин-1-сульфонової кислоти й 5бмл ДМФ. Після цього реакційний розчин залишали перемішуватися на ніч при КТ. Далі реакційну суміш розбавляли 5бОмл Е(Ас, екстрагували ЗОмл 1595-ного розчину К»СО»з й органічну фазу сушили над Ма»5ЗО). Після видалення осушника й розчинника залишок очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 10:9:1).
Вихід: 17Омг (245965 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -797/799 (СІ). с
Час утримання (РХВТ): 6,4хв. (метод А). о
Приклад 10.67 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-(5-амінопентил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-6 енздіазепін-3-іл)/піперидин-1-ілібутирамід
Р со
І . с
Ф ій ' Я - "7 ї (22) : . . в. с й й С міч 7 с |!
І.Й "» До розчину 260мг (0,47ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер
Мидин-1-ілмасляної кислоти й 161мг (0О0,50ммоля) ТБТУ в 0,4Змл (2,5О0ммоля) етилдіїзопропіламіну й ї0мл ДМФ -І додавали бі'мг (0,Зммоля) трет-бутилового ефіру (5-амінопентил)карбамінової кислоти і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім її змішували з ВОмл 1595-ного розчину К»СО»з, після чого ї-о перемішували протягом 1Охв. і відокремлювали вакуум-фільтрацією речовину, що випала в осад, яку потім оз промивали водою й сушили на повітрі. Сирий продукт розчиняли в 20мл ДХМ, змішували з 2мл ТФОК і перемішували протягом 2год. при КТ. Далі реакційну суміш нейтралізували 1596-ним розчином К »СОуз, о органічну фазу відокремлювали й концентрували. Отриманий таким шляхом сирий продукт безпосередньо с» очищали за допомогою РХВТ.
Вихід: 11Омг (3795 від теорії).
МС(ЕБІ): (МН) -637/639 (СІ).
Час утримання (РХВТ): б,Охв. (метод А). о Аналогічним шляхом з 260мг (0,47ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер ко идин-1-іл|масляної кислоти й 142мг (0,бммоля) трет-бутилового ефіру (2-амінометилбензил)карбамінової кислоти одержували наступну сполуку: 60 б5
Ї дія пеня сот ї тях ж ак о Га і плоти В У пила ! : 3 Кі е. г І Ка ІЧ ї і ко т інве Бій я: '
Приклад 10.69 1-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-і л)піперидин-1-іл|бутирил)піперидин-4-карбонова кислота
Й уча 3 с о
До розчину 15мг (0,02ммоля) метилового ефіру 1-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)пі перидин-1-іл!бутирил)іпіперидин-4-карбонової кислоти (приклад 10.48) в 5Бмл ТГФ додавали 2мг (0,0бммоля) гідриду гідроксиду літію, розчиненого в невеликій кількості води, і реакційну суміш протягом Згод. со перемішували при КТ. Після цього розчинник відганяли у вакуумі, залишок розчиняли у воді й ацетонітрилі й сч ліофілізували.
Вихід: 14мг (9695 від теорії). (зе)
МС(Е5І): (МАН) -664/666 (СІ). Ф
Час утримання (РХВТ): 7,2хв. (метод А).
Зо Аналогічним шляхом з 20мМг (0,0Зммоля) метилового ефіру - (1-4(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)п іперидин-1-ілІбутирил)піперидин-4-іл)оцтової кислоти (приклад 10.43) одержували наступну сполуку:
Меч Я НМЛ 9 їй ШО СЯШКУВІ ЧА ' ч й а пив ик - я | Гтражаннях . Е З ДИ ЕХ ЖК : НЕ сі й РА Ей як. й т 45 . їв вия, уй | В Ж: ння поз тв ; -і Е ЗЕ 2Й т (95) Приклад 10.71 7 50 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(8-метил-8-азабіцикло/|3.2.1|окт-3-іл)піперазин-1-іл)-4-(4 -(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон сю» Р ї 8 (Ф) ' Шк г Л ка : и у и 6о К І ь б5
До розчину 1,04г (1,68в8ммоля)
(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|масляної кислоти, 642мг (2,0ммоля) ТБТУ й 1,64мл (9,бммоля) етилдіїзопропіламіну в 20мл ДМФ додавали 850мг (2,4ммоля) 8-метил-З-піперазин-1-іл-8-азабіцикло|3.2.1|октану й реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційний розчин змішували з 1596-ним розчином К»СО»з, після чого перемішували протягом 1Охв. при КТ і відокремлювали вакуум-фільтрацією речовину, що випала в осад, яку потім промивали 5Омл води, сушили на повітрі й очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/мчнН» у співвідношенні 10:85:5).
Вихід: 1,07г (7790 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -744/746 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 5,4хв. (метод А).
Приклад 10.72 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпериди н-1-іл|-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон
Е а Ф мі и о і
І с а же о лі и й сля І 10.72а. Бензиловий ефір 4-(1-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл сч )піперидин-1-ілІбутирил)піперидин-4-іл)піперазин-1-карбонової кислоти
До розчину З90мг (0,71ммоля) со (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер Фо идин-1-іл)|масляної кислоти в іОмл ДМФ додавали 241мг (0,/5ммоля) ТБТУ, О,б2мл (З3,бммоля) етилдіїзопропіламіну й 215мг (0,71ммоля) бензилового ефіру 4-піперидин-4-ілпіперазин-1-карбонової кислоти й в. реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Далі реакційний розчин зливали в 8Омл 1595-ного розчину К»СО»з, перемішували протягом 1Охв. при КТ і відокремлювали вакуум-фільтрацією речовину, що випала в осад, яку потім промивали 5мл води й сушили на повітрі протягом вихідних. «
Вихід: 58Омг (9895 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -838/840 (СІ). в с 10.726. "» (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- " іл|І-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон
До розчину 250мг (0,3О0ммоля) бензилового ефіру 4-(1-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-|4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл ш- )піперидин-1-ілІбутирил)піперидин-4-іл)іпіперазин-1-карбонової кислоти в ЗОмл МеоН додавали 100мг нікелю
Ге) Ренея й реакційну суміш перемішували протягом Ббгод. при КТ і тиску Н 5 БОфунтів/кв. дюйм. Для повного завершення реакції знову додавали 100мг нікелю Ренея й перемішували ще протягом наступних 1Огод. при КТ. о Після цього каталізатор відокремлювали вакуум-фільтрацією, розчинник видаляли у вакуумі й залишок очищали
МО 70 за допомогою РХВТ.
Вихід: 88мг (4295 від теорії). с» МС(ЕБ5І): (МАН) -704/706 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 5,бхв. (метод А).
Приклад 10.73 25 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1Н-імідазол-4-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,2.4,5-те
ГФ) трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон іме) 60 б5 фе а чу, їі і-й
С ГІ
-е '
До розчину б5О0мг (1,18ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|масляної кислоти в 20О0мл ДМФ додавали 40О0мг (12бммоля) ТБТУ й 0,бб5мл (З3,7Зммоля) етилдіїзопропіламіну й отриману суміш перемішували протягом ЗОхв. при КТ. Далі додавали 34Омг (1,52ммоля) 20. 4-(Н-імідазол-4-іл)піперидину (який використовували у вигляді дигідрохлориду) і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок змішували з ЗОмл 1596-ного розчину КоСО», двічі екстрагували ДХМ порціями по 15мл й органічну фазу сушили над М950,4. Після видалення осушника й розчинника залишок очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/Ш» у співвідношенні 20:75:5). сч
Вихід: 46бОмг (5795 від теорії). о
МС(Е5І): (МАН) -686/688 (СІ).
Е-е0,35 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Приклад 10.74 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпериди со н-1-іл|-1-(4-І4-(2,2,2-трифторацетил)фенілі|піперазин-1-іл)бутан-1,4-діон сч
Іо я с чу " о "Щи. я | м. ! я і си
А
! ші т їй щ (й і» Ах 10.74а. трет-Бутиловий ефір 4-(4-бромфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти -І До суспензії 10,0г (Збммолів). 4-(4-бромфеніл)піперазину (який використовували у вигляді гідрохлориду) і 15мл (108ммолів) триетиламіну в їТ5б0мл ТГФ порціями додавали Вос-ангідрид, після чого реакційну суміш ї-о нагрівали до 602С і витримували при цій температурі протягом Згод. Після охолодження реакційну суміш зливали (95) у воду, осад екстрагували ЕІЮАс, органічну фазу промивали водою й сушили над Ма»зО). Після видалення юю 50 осушника й розчинника одержали цільовий продукт.
Вихід: 12,Ог (9895 від теорії). сю Ее0,6 (силікагель, Сус/ЕОЮдс у співвідношенні 2:1). 10.746. трет-Бутиловий ефір 4-І4-(2,2,2-трифторацетил)феніл|піперазин-1-карбонової кислоти
До охолодженого до-782С розчину 2,0бмл (3,3ммоля) н-бутиллітію (1,6-молярного в н-гексані) в 40мл сухого
ТГФ в атмосфері азоту по краплях повільно додавали розчин 1,02г (З. Оммоля) трет-бутилового ефіру о 4-(4-бромфеніл)піперазин-1-карбонової кислоти в 20мл ТГФ й отриману суміш перемішували протягом 15хв. при вказаній температурі Після цього по краплях повільно додавали розчин 04Змл (З3,Оммоля) іме) М,М-діетил-2,2,2-трифторацетаміду в їОмл ТГФ. Після завершення цієї операції додавання реакційну суміш витримували протягом 2год. при-782С, після чого її зливали в 10Омл води, двічі екстрагували ЕЮАс порціями бо по 5Омл, органічну фазу відокремлювали вакуум-фільтрацією через Ма»5зО,), концентрували у вакуумі й очищали хроматографією (силікагель, Сус/Е(ОАс у співвідношенні З:1).
Вихід: 267 мг (2595 від теорії).
МСц(ЕЇ!): (М) -358.
Ее0,37 (силікагель, Сус/ЕЮАс у співвідношенні 3:1). бо 10,74в. 2,2,2-трифтор-1-(4-піперазин-1-ілфеніл)етанон
До охолодженого до ОС розчину 267мг (0,75ммоля) трет-бутилового ефіру 4-І4-(2,2,2-трифторацетил)феніл|піперазин-1-карбонової кислоти в ЗОмл ДХМ додавали 2,0мл ТФОК і реакційну суміш перемішували протягом 24год., що при цьому нагрівалася до КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі й отриманий сирий продукт без очищення використовували в наступній реакції.
М3З (ЕБ5І): (МАН) -259 10.74г. (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- ілІ|-1-(4-і4-(2,2,2-трифторацетил)фенілі|піперазин-1-іл). бутан-1,4-діон 70 До розчину 234мМг (0,42ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер идин-1-іл|масляної кислоти, 13бмг (0,42ммоля) ТБТУ, 57мг (0,42ммоля) ГОБТ й 0,14мл (1,0ммоль) триетиламіну в 20мл ТГФ й 2мл ДМФ додавали отриманий у прикладі 10.74в сирий продукт і реакційну суміш перемішували протягом 2год. при КТ. Потім реакційний розчин змішували з напівнасиченим розчином МансСо» й екстрагували 75 ЗОмл ЕАс. Органічну фазу відокремлювали вакуум-фільтрацією через Ма»ЗО), фільтрат концентрували. у вакуумі й залишок очищали хроматографією (силікагель, Ею6Ас/Меон у співвідношенні 95:5).
Вихід: 246мг (7395 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -793/795 (СІ).
Ече0,27 (силікагель, ЕЮАсС).
Приклад 10.75 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-І4-(2-оксо-1,4-д игідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон кі с я о и ; ГУ со ' чи рани сч сг м со «С » з - ї- 10.75а. Метиловий ефір (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)іпіперидин-1-іл|м « 70 асляної кислоти - с Розчин З,0г (8,83ммоля) 1-метилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)янтарної кислоти й й 3,05г (9,бммоля) ТБТУ, 1,28г (947ммоля) ГОБТ в 1,7мл (9,7бммоля) етилдізопропіламіну й ї00мл ДМФ «» перемішували протягом год. при Кт. Потім додавали 2,2г (9,51ммоля)
З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-ону й реакційний розчин залишали перемішуватися на ніч при КТ.
Далі реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в ДХМ, промивали 10956-ним розчином -І лимонної кислоти й 15956-ним розчином К».СОз і сушили над Ма»5О). Потім фільтрацією через активоване вугілля видаляли осушувач і після видалення розчинника одержали цільовий продукт. ее, Вихід: 4,8г (9895 від теорії). (95) МС(Е5І): (МАН) -553/555 (СІ).
Е20,71 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). по 10.756. сю (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-|І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|м асляна кислота
До розчину 4,8г (8,6в8ммоля) метилового ефіру
Б (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|м асляної кислоти в 28мл ТГФ додавали розчин 558мг (13,02ммоля) гідриду гідроксиду літію в 12мл води й
ІФ) реакційну суміш перемішували протягом 7год. при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок ко змішували з 1ООмл води, підкисляли 1-молярною НС! й осад, який утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією. Залишок розчиняли в ЕЮАс, екстрагували 15956-ним розчином КьСО»з і водну фазу знову 60 підкисляли 1-молярною НС. Осад, який утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили.
Вихід: 4,2г (9095 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -539/541 (СІ).
Е-е0,09 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 10.758в. 65 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,4-дигід ро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілібутан-1,4-діон
Аналогічно до прикладу 10.75а з 5ООмМг (0,9З3ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)іпіперидин-1-іл|м асляної кислоти й 180мг (0,98ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержали сирий продукт. Цей продукт
Після його переробки за описаною у вказаному прикладі методикою спочатку очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/мн з у співвідношенні 70:27:3), а потім додатково очищали за допомогою РХВТ.
Вихід: 120Омг (1895 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -704/706 (СІ). 70 ГЕ е0,43 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Час утримання (РХВТ): 5,бхв. (метод А).
Приклад 10.76 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(5-оксо-3-фен іл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон ї- г" 1 а Ге шо їй - о .- 10.76ба. Метиловий ефір с (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперид ин-1-ілїмасляної кислоти с
Аналогічно до прикладу 10.75а з З,Ог (8,3ммоля) 1-метилового ефіру с (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)янтарної кислоти Й З,55г (9,45ммоля) 5-феніл-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-ону одержували цільовий продукт. (є)
Вихід: 2,5г (5095 від теорії). чн
МС(ЕБІ): (МАН) -566/568 (СІ).
ГЕ е0,67 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 10.766. (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперид «
МН-1-іл)їмасляна кислота з с Аналогічно до прикладу 10.756 з 2,5Г (4,42ммоля) метилового ефіру . (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперид а ин-1-іл|масляної кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 2,5г (5095 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -552/554 (СІ). -І Ее0,14 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 10.76в. ї-о (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4 оз ,Б-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон
Аналогічно до прикладу 10.75а з 5ООмМг (0,9ммоля) о (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперид с» ин-1-іл|масляної кислоти й 180мг (0,98ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержали сирий продукт. Цей продукт після його переробки за описаною у вказаному прикладі методикою очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 70:27:3).
Вихід: З5Омг (5495 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -717/719 (СІ). о ГЕ е0,44 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). ко Час утримання (РХВТ): 5,бхв. (метод А).
Приклад 10.77 60 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-д игідроіїмідазо|4,5-с)хінолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон б5 й ку - й 10.77а. Метиловий ефір (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2-дигідроімідазої|4,5-с|хінолін-3-іл)піпериди н-1-ілмасляної кислоти
Аналогічно до прикладу 10.75а з З,Ог (8,3ммоля) 1-метилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)янтарної кислоти Й 2,55Г (9,4Оммоля)
З-піперидин-4-іл-1,3-дигідроімідазо|4,5-сІхінолін-2-ону одержували цільовий продукт.
Вихід: 5,2г (10095 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -590/592 (СІ).
ГЕ 20,66 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 10.776 с
Й І
(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2-дигідроімідазої|4,5-с|хінолін-3-іл)піпериди о н-1-ілмасляної кислоти
Аналогічно до прикладу 10.756 з 5,2г (8,81ммоля) метилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2-дигідроімідазої|4,5-с|хінолін-3-іл)піпериди с н-1-іл|масляної кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 2,75г (5490 від теорії). с
МС(ЕБ5І): (МАН) -576/578 (СІ). со
Е-е0,09 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 10.77в. іа (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл1-4-І4-(2-оксо-1,2-дигід М роімідазо|4,5-с|хінолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон
Аналогічно до прикладу 10.75а з 5ООмМг (0,87ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2-дигідроімідазої|4,5-с|хінолін-3-іл)піпериди н-1-іл|масляної кислоти й 17Омг (0,9Зммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержали сирий продукт. Після « переробки за описаною у вказаному прикладі методикою залишок змішували з діїззопропіловим ефіром й пл») с обробляли в ультразвуковій бані, після чого продукт відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили. . Вихід: 52Омг (8195 від теорії). "» МС(Е5І): (МАН) -741/743 (СІ).
ГЕ е0,40 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Час утримання (РХВТ): 4,5хв. (метод А). -І Приклад 10.78 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-д ї-о игідро-4Н-тієно|3,4-4|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-ілібутан-1,4-діон о г) 50 сю» й им
Ф) іме) 60 10.78ва. Метиловий ефір (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2-дигідро-4Н-тієноЇЗ,4-4|піримідин-З3-іл)піпе бо ридин-1-іл)масляної кислоти
Аналогічно до прикладу 10.75а з З,Ог (8,3ммоля) 1-метилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)янтарної кислоти Й 3,34г (9,51ммоля)
З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-тієно|3,4-4Іпіримідин-2-ону одержували цільовий продукт.
Вихід: 2,2г (4595 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -559/561 (СІ).
Ее0,56 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 10.786. (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2-дигідро-4Н-тієноЇЗ,4-4|піримідин-З3-іл)піпе 70 ридин-1-іл)масляна кислота
Аналогічно до прикладу 10.756 з 2,2г (3,р94ммоля) метилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2-дигідро-4Н-тієноЇЗ,4-4|піримідин-З3-іл)піпе ридин-1-іл|масляної кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 1,10г (51905 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -545/547 (СІ).
ГЕ е0,24 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 10.78в. (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-дигід ро-4Н-тієно|3,4-4|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон
Аналогічно до прикладу 10.75а з 5ООмМг (0,92ммоля) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2-дигідро-4Н-тієно
ІЗ,4-4Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-іл|масляної кислоти й 180мг (0,98ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержали сирий продукт. Цей продукт після його переробки за описаною у вказаному прикладі методикою очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/МН з у «С співвідношенні 70:27:3). о
Вихід: 10Омг (8195 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -710/712 (СІ).
ГЕ е0,43 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Час утримання (РХВТ): 5,5хв. (метод А). (зе)
Приклад 10.79 сч (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)піперидин-1-іл) -4-(І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон Ге) 2 (22) нн, - «
І я - с ;» -І
Вказану сполуку одержували аналогічно /- до прикладу 10.26 з 100мг (0,18ммоля) ї-о (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпер оз идин-1-іл|масляної кислоти й З39,мг (0,2ммоля) 2-метил-5-піперидин-4-іл-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептану з використанням триетиламіну як основи. о Вихід: 8Змг (6395 від теорії). сю» МС(Е5І): (МАН) -730/732 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 5,бхв. (метод А).
Аналогічно до описаних вище методів можна одержати наступні сполуки:
Ф) іме) 60 б5
1080 Ї с. и М дини 170 ай - ; ода і
Приклад 11 (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)/піперидин-1-іл|-4-(4-(2- оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон з с о 2 со сч со (22)
І їч- 11а. 4-аміно-3,5-бістрифторметилбензальдегід
Розчин 5г (19,67ммоля) 4-аміно-3,5-бістрифторметилбензонітрилу в ЗОмл мурашиної кислоти 10-ма рівними порціями струшували протягом 20Огод. при 110 Сб у посудинах високого тиску. Після цього окремі порції « об'єднували, фільтрували, промивали мурашиною кислотою й концентрували у вакуумі. Залишок очищали -в й й с. й с хроматографією (силікагель, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 9:1).
Вихід: З,8г (7595 від теорії). з МС(Е5І): (М-Н) -256. 116. 1-метиловий ефір 2-(1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)-мет-(Е)-иліден|янтарної кислоти
До розчину 4,2г (16,33ммоля) 4-аміно-3,5-бістрифторметилбензальдегіду в 8Омл ТГФ додавали 12,79г -І (32,бммоля) 1-метилового ефіру 2-(трифеніл- 5,-фосфаніліден)янтарної кислоти, після чого реакційну суміш нагрівали до 402С і витримували при цій температурі протягом 120год. Потім реакційну суміш концентрували у ї-о вакуумі, залишок змішували з водою й ЕЮАс і відокремлювали органічну фазу, яку промивали водою й тричі (95) екстрагували 596-ним розчином КоСОз порціями по 8Омл. Об'єднані водні фази підкисляли конц. НОСІЇ, юю 50 маслянистий осад двічі екстрагували ЕЮАс порціями по 100мл і сушили над Ма»зО,. Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт.
Фе» Вихід: 5,9г (9795 від теорії).
МС(Е)ХМ) 7371. 11в. 1-метиловий ефір (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)янтарної кислоти
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу Уж з 5,г 1-метилового ефіру о 2-(/1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)-мет-(Е)-иліден|янтарної кислоти.
Вихід: 5,9г (9795 від теорії). о МС(ЕБ5І): (МАН) -374. 11г. Метиловий ефір бо (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-ілїмасляної кислоти
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 9з із 4,40г (11,/Уммоля) 1-метилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)янтарної кислоти Й 2,89г (11,7в8ммоля)
З-піперидин-4-іл-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону. 65 Вихід: 6,75г (9595 від теорії).
МС(ЕБЗІ)(М АН) -601.
Ече0,13 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 1:1). 11д. 85 (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)піперид ин-1-ілмасляна кислота
До розчину б, 7г (11,16бммоля) метилового ефіру (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-ілмасляної кислоти в ЗХОмл ТГФ при КТ додавали розчин 0,72г (16,75ммоля) гідриду гідроксиду літію в ЗОмл 70 води й реакційну суміш перемішували протягом 5год. при КТ. Після цього ТГФ відганяли у вакуумі, водний розчин охолоджували до 1092 і значення рН встановлювали на 1 за допомогою конц. НОСІ, що супроводжувалося випаданням продукту в осад. Цей осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили при 6520. Висушена речовина змішували з З0Омл діїзопропілового ефіру, суміш розділлли шляхом перемішування протягом ночі й отриманий продукт відокремлювали вакуум-фільтрації, після чого його промивали діізопропіловим ефіром і 75 сушили.
Вихід: 5,6бг (8695 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -587. 11е. (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)/піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо 20. -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ілібутан-1,4-діон
До розчину 400мг (0,6в8ммоля) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-іл|масляної кислоти, 241мг (0,75ммоля) ТБТУ й 0,25мл (1,вммоля) триетиламіну в бмл ДМФ додавали 197мМг (1,О0ммоль) 1-метил-4-піперидин-4-ілпергідро-1,4-діазепіну й реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч с при КТ. Потім реакційний розчин повільно зливали в 150мл 1595-ного розчину К»СО»з, продукт, який випав в о осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією й сушили на повітрі Отриманий сирий продукт очищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до Меон/мнН» у співвідношенні 95:5).
Вихід: 40Омг (7795 від теорії).
МС(ЕБ5І): (М.Н) -767. і,
В0,2 (силікагель, ДХМ/МеОН/МН» у співвідношенні 85:15:1,5). сч
Час утримання (РХВТ): 5,бхв. (метод А).
Аналогічним шляхом З і, (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-ілутпериди б н-1-іл|масляної кислоти, яку використовували порціями по 40Омг (у прикладі 11.7 порцією З87мг), і відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: - ші с ;» -І се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 и
Ок, й ул Шриклад Вихід |Мас- Час утримання при (м) спектр РХВТ кат, 766 . 5,7 2 мен А) з 752 5бхв ра мену |) с 25 . ї о "ж 754 6,2 хв ки МНН ІА) со зо щі 752 6,0 хв сч . - ку, МН А) со т 751 6,8 хе Ф н-з
МІ (А) і - т 62 737 6 хв лк Пмену А) « з б 872 що я кладі, (мену » | йо 7 -І Сполуку, отриману в прикладі 11.7, без очищення використовували в наступній реакції.
Приклад 11.8 ісе) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин- с 1-іл|-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон г) 50 сю» | , " о . іме) 60
Розчин 5бОмг (0,6б4ммоля) бензилового ефіру бо 4-(1-(5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-ілу)п іперидин-1-іл|Ібутирил)піперидин-4-іл)іпіперазин-1-карбонової кислоти (сирий продукт із прикладу 11.7) в 5Омл
Меон змішували з 200мг 1095-ного Ра/С і реакційну суміш гідрували протягом Згод. при КТ і тиску Но З бари.
Після цього каталізатор відокремлювали вакуум-фільтрацією, розчин концентрували у вакуумі й залишок бчищали хроматографією (силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до ДХМ/Меон/МН з у співвідношенні 10:85:5).
Вихід: 23Омг (4995 від теорії).
МС(ЕБ5І): (М.Н) -738.
Ече0,27 (силікагель, ДХМ/МеонН/МН» у співвідношенні 50:50:5).
Аналогічним шляхом можна одержати наступні сполуки: І ШИ І "Кат іон щу
Приклад. ще Го ефбуе
І сій : шх ск з ММ ї Ї ж Ї «с
Ї | ' ; Її я ви сера сік ет и о ло Ж : шк й вра: БА: у : о -й. Її. лин Пд ар пралень й и
ГІ ' - . йо " : НЯ ри
ОО 4. я я щі г. п: м а п
Х й ії що сю» Їх Ех " іншій ш Ж т в в в я 1 ! : -щій ші а пі ряд м на ой о | од йо ; се Як во и-т т птр деле Н сон нта т пил из спите ик лик ст кіс й - жЕпинсуп ес т сиг п нь
Приклад 12
О-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілі-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти б5
Кн, їх 1. се, 12а. (4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)метанол
До розчину 7,2г (28,0ммолів) 4-аміно-3,5-бістрифторметилбензальдегіду (приклад 1184) в Т00мл Меон в атмосфері азоту порціями додавали 1,06г (28ммолів) Мавн у і реакційну суміш перемішували протягом 2год. при
КТ. Потім реакційний розчин підкисляли 1-молярною НС, концентрували у вакуумі, залишок змішували з 150мл
Води й 150мл ЕІЮАс, відокремлювали органічну фазу й сушили її над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника залишок очищали хроматографією (силікагель, ПЕ/Е(Ас у співвідношенні 9:1).
Вихід: 5,1г (7095 від теорії).
МС(Е5І): (М-Н) -258.
Ече0,15 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 9:1). Га 126. 4-хлорметил-2,6-бістрифторметилфеніламін
До розчину 5,1г (19,6вммоля) (4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)метанолу в ВОмл ДХМ при КТ додавали і) 4,35мл (бОммолів) тіонілхлориду й реакційну суміш перемішували протягом Згод. при КТ. Потім реакційний розчин зливали на лід і льодяний розчин Мансо з, відокремлювали органічну фазу й сушили її над Ма»бЗОу.
Після видалення осушника й розчинника залишок без очищення використовували в наступній реакції. со
Вихід: 5,4г (9995 від теорії).
Ече0,55 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 4:1). с 12в. Діетиловий ефір 2-ацетиламіно-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)малонової кислоти со
До розчину етаноляту натрію (отриманого реакцією 0,46г (20,Оммолів) натрію з ЕЮН) в 5Омл сухого ЕЮН в атмосфері азоту додавали 4,34г (20,0ммолів) діетилового ефіру 2-ацетиламіномалонової кислоти й реакційну о суміш перемішували протягом 15хв. при КТ. Далі протягом охв. по краплях додавали розчин 5,4г (1945мМмоля) рч- 4-хлорметил-2,6-бістрифторметилфеніламіну в 10Омл 1,4-діоксану, після чого реакційний розчин перемішували протягом наступних 4год. при КТ, змішували з 17 л води й залишали перемішуватися на ніч. Осад, який утворився, відфільтровували, промивали водою й сушили на повітрі. «
Вихід: 5,2г (57905 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -459, - с Ее0,65 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 2:1). ч 12г. Моноетиловий ефір 2-ацетиламіно-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)малонової кислоти ,» До розчину 51г (11,13ммоля) діетилового ефіру 2-ацетиламіно-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)малонової кислоти в 8Омл сухого ЕН додавали 2,Омл б-молярногоого розчину Масон і реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційну суміш -і концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в 15О0мл води, підкисляли 1-молярною НС, водну фазу с екстрагували 150мл ЕТОАс й органічну фазу сушили над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника залишок без очищення використовували в наступній реакції. (95) Вихід: 4,Зг (9095 від теорії). 7 50 МС(ЕБІ)(МаН) 431.
Ее0,1 (силікагель, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 2:1). с» 12д. Етиловий ефір 2-ацетиламіно-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)пропіонової кислоти
Розчин 4,3г (10,Оммолів) моноетилового ефіру 2-ацетиламіно-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)малонової кислоти в 200мл ізопропанолу й в8Омл толуолу нагрівали до 1002С і витримували при цій температурі протягом 15год. Потім реакційну суміш концентрували у
Ге) вакуумі й залишок без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: З,8г (9895 від теорії). ю ГЕ е0,60 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 1:1). 12е. Етиловий ефір (К)-2-ацетиламіно-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)пропіонової кислоти 60 До нагрітого до 372С розчину 3,65г (20,5ммоля) дигідрату МагНРО,) в 130мл води додавали 4мл алкалази 2.4
ГРО (фірма Момогутез А/5; розташована за адресою: ОК 2880 Вадзмуаетга) і додаванням дигідрату Ма РО) значення рН встановлювали на 7,5. Далі при 379С по краплях при перемішуванні додавали розчин 3З,8г (9,84ммоля) етилового ефіру 2-ацетиламіно-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)пропіонової кислоти в 40мл ацетону. При цьому значення рН реакційної суміші постійно підтримували додаванням 1-молярного Маон у бо межах від 7,4 до 7,6. Після завершення цієї операції додавання суміш перемішували протягом 4год. при 37 90.
Після охолодження до КТ реакційну суміш змішували з ЗОбмл ДХМ, ЗбОмл 1595-ного розчину К 2СО3 й 200мл води. Органічну фазу відокремлювали, промивали 790о-ним розчином К»СОз і сушили над Ма»зО). Після видалення осушника й розчинника сирий продукт (2,2г) без очищення використовували в наступній реакції.
МУЗ(ЕБІ)(МаН) "387.
ГЕ е0,60 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 1:1). 12ж. Етиловий ефір (К)-2-аміно-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)пропіонової кислоти
Розчин 2,2г отриманого на попередній стадії сирого продукту протягом 1,5год. кип'ятили зі зворотним холодильником в 4-молярній НСІ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в 5Омл 70 ЕЮН й 50Омл етанольної НС (11,5-молярної) і реакційну суміш залишали на ніч перемішуватися при КТ. Потім реакційну суміш знову концентрували у вакуумі, залишок змішували з БОмл 1595-ного розчину К»СО»з, екстрагували 200мл ЕЮАс і відокремлювали органічну фазу, яку концентрували у вакуумі. Отриманий сирий продукт (1,8г) без очищення використовували в наступній реакції.
МЗ(ЕБІ):(МН) 345.
Ече0,50 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 90:10:1). 123. Етиловий ефір (Кк)-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ка рбоніліаміно)пропіонової кислоти
До охолодженого до-52С розчину 1,8г отриманого на попередній стадії сирого продукту в ХОмл ТГФ додавали 0,94г (5,7ммоля) КДТ і реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 45хХв., а потім після видалення льодяної бані ще протягом ЗОхв. Далі додавали розчин 1,28г (5,2ммоля)
З-піперидин-4-іл-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону в БОмл ДМФ. Після цього реакційний розчин нагрівали до 802С, витримували при цій температурі протягом 2год., після охолодження концентрували у вакуумі, залишок змішували з 150мл БЕАс й 150мл 1095-ного розчину лимонної кислоти, органічну фазу «СМ відокремлювали, промивали її 150мл насиченого розчину МансСоОз і сушили над Ма»ЗзО). Після видалення о осушника й розчинника сирий продукт (3,7г) без очищення використовували в наступній реакції.
МС(ЕБІ)(МАН) 616.
Ече0,25 (силікагель, ЕЮАсС). 12и. і. (В)-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ка с рбоніліаміно)пропіонова кислота
До розчину 3,7г отриманого на попередній стадії сирого продукту в 5ббмл ТГФ додавали розчин 04г о (9,5ммоля) гідриду гідроксиду літію в 5Омл води й реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. б
Потім ТГФ відганяли у вакуумі, залишок змішували з 100мл води й підкисляли 1-молярною НС. Продукт, який випав в осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали 5Омл води й сушили при 602С у сушильній шафі. -
Вихід: 2,6г (90965 від теорії в перерахуванні на сполуку із прикладу 12е).
МС(Е5І): (М-Н) -586.
Час утримання (РХВТ): 7,1хв. (метод А). « 12кК. ш-в 70 О-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід с 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти :з» До розчину 5ООмМг (0,85ммоля) (Кк)-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ка рбоніліаміно)пропіонової кислоти, 289мг (0,9ммоля) ТБТУ й 0,2в8мл (2,0ммоля) триетиламіну в 5Омл ТГФ -1 395 додавали 155мг (0,85ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину й реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в ї00мл ЕАс й 100мл (Се) 1096-ного розчину лимонної кислоти, відокремлювали органічну фазу й розчинник відганяли у вакуумі. Після о цього залишок очищали хроматографією |(силікагель, градієнтне елюювання: зі зміною від ДХМ до
ДХМ/Меон/мнн з у співвідношенні 10:85:55). ко 50 Вихід: 57Омг (8995 від теорії). «с» МС(Е5І): (МАН) -753.
Ее0,5 (силікагель, ДХМ/МеОН/МН» у співвідношенні 85:15:1,5).
Аналогічним шляхом З (Кк)-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ка рбоніліаміно)пропіонової кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки:
Ф) іме) 60 б5 з р
А, ї с! вдає "В у Приклад Вихід ІМас- /|Знечення Е; при (6) |спектр |хроматографії на чтелювні 2 ПТУ 753. дл, (Ман (ДХМ/МеОНН;» у 85:15:1 сч 25 "к 738 0,5 о лох НІ люммеоня 85:15:1,5) о й ї 873 сч й
Ман со і (22) 35 : м.
Сполуку, отриману в прикладі 12.3, без очищення використовували в наступній реакції.
Приклад 12.4
КРО-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)етилІамід « 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти -в с ;» -І 2
Те) я (95) г) 50 с» '
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 11.8 з 450мг (0,52ммоля) бензилового ефіру 4-(1-((к)-3-(4-аміно-3,5-бістрифторметилфеніл)-2-(Ц4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піпериди (Ф) н-1-карбоніліаміно)пропіоніл)піперидин-4-іл|Іпіперазин-1-карбонової кислоти (сирий продукт із прикладу 12.3).
Ге Вихід: 200Омг (5395 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -739. во Ее0,3 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 50:50:5).
Аналогічним шляхом можна одержати наступні сполуки: б5
Фф 170 й т -
І дю
Мк с. ий й і Я дей Е ку Е с ;й у ій 7 5 КЗ шві вет аа нижня шо о ант інн інь іпнріщня й той т н ч-к :
Зк кейй , - ше жи | Гео)
Інк т Кл ха - и і у;
Ї г я й йо я че « - Шосе р шоків :» отиті шт а й т п п н Й 112 М кош | С. 1 в. се» Приклад 13 (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетиловий ефір 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти
Ф) іме) 60 б5 т 19 1За. (5)-3-(К)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-бензилоксипропіоніл|-4-бензилоксазолідин-2-он
До охолодженого до-602С розчину 5,1мл (5,1ммоля, 1-молярний у ТГФ) бістриметилсиліламіду натрію в 4мл
ТГФ в атмосфері азоту протягом 1Охв. по краплях додавали охолоджений до-60 С розчин 1,33г (4,1ммоля) (5)-4-бензил-3-(2-бензилоксиацетил)оксазолідин-2-ону в 15мл ТГФ і реакційну суміш перемішували протягом 1год. при цій температурі. Далі реакційну суміш охолоджували до-702С і по краплях повільно додавали розчин 2,0г (8,2ммоля) 2-хлор-4-хлорметил-б6-трифторметилфеніламіну (приклад 2а) в 1їбмл ТГФ. Потім реакційний розчин протягом 1год. витримували при-702С, після чого йому протягом 2год. давали нагрітися до КТ. Далі змішували з 5О0мл насиченого розчину МНАСІ, екстрагували 5Омл Е(ОАс, відокремлювали органічну фазу, водну фазу ще раз екстрагували бОмл ЕЮАс, об'єднані органічні фази промивали 100мл насиченого розчину Масі й 1-молярного розчину КНБЗО), і сушили над Ма»зО). Після видалення осушника й розчинника залишок очищали см хроматографією (силікагель, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 4:1). (о)
Вихід: 2,1г (9695 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -533/535.
Ече0,15 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 4:1). со зо 136. (к)-3-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)-2-бензилоксипропіонова кислота
До охолодженого до 0 розчину 2и1г (3,р94ммоля) с (5)-3-І(5)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-бензилоксипропіоніл|-4-бензилоксазолідин-2-ону в БОмл со
ТГФ додавали розчин 0,34г (8,Оммолів) гідриду гідроксиду літію й 1,38мл (1бммолів, З59о-ний у воді) Нь»О» в 25мл води й реакційну суміш перемішували протягом 2год. при 02С. Потім змішували з 5мл насиченого розчину Ме
Ма»ЗОз й 5мл насиченого розчину МанСОз, перемішували протягом ЗОхв. і потім ТГФ видаляли у вакуумі. ї-
Водний залишок двічі екстрагували ЕЮАс порціями по 5Омл й об'єднані органічні фази сушили над Мо50о у.
Після видалення осушника й розчинника сирий продукт без очищення використовували в наступній реакції. 1Зв. (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-бензилокси-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-іл|Іпропан-1-о « 40. Н о, с До розчину 1,5г (4,01ммоля) (К)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-бензилоксипропіонової кислоти в й БОмл ТГФ додавали 1,35г (4,20ммоля) ТБТУ, 0,70мл (5, Оммолів) триетиламіну й 0,75г (4,01ммоля) «» 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину й реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ. Потім реакційний розчин концентрували у вакуумі, залишок змішували з 200мл ЕЮОАс й 200мл насиченого розчину Мансо»з, органічну фазу відокремлювали й екстрагували 100мл 590-ного розчину лимонної кислоти. Лимоннокислий -і екстракт підлуговували КоСОз і двічі екстрагували ЕОАс порціями по 10О0мл. Об'єднані органічні фази концентрували у вакуумі й залишок без очищення використовували в наступній реакції. ее, Вихід: 1,75г (81905 від теорії). (95) МС(Е5І): (МАН) -539/541 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 5,9хв. (метод А). по 13г. сю (К)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іпропан-1-он
До суспензії 450мг (0,в4ммоля) (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-бензилокси-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-іл|Іпропан-1-о 5Б ну й ЗвОмг (2,5ммоля) Ма! в ЗОмл ацетонітрилу додавали 0,32мл (2,5ммоля) хлортриметилсилану й реакційну суміш перемішували протягом 7год. при 802С. Потім змішували з ЗОмл ЕЮН й 20мл ізопропанолу, перемішували о протягом ЗОхв. при КТ, додавали 15мл розчину МН» і перемішували ще протягом ЗОхв. Потім реакційну суміш іме) концентрували у вакуумі, залишок змішували з Т0О0мл 15956-ного розчину К»СО»з, екстрагували 100мл ЕЮАс і відокремлювали органічну фазу, яку промивали З9о-ним розчином Ма 25О3 і сушили над Ма»зОд. Після бо видалення осушника й розчинника залишок без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: ЗО0Омг (8095 від теорії).
Час утримання (РХВТ): З, 7хв. (метод А). 1Зд. 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонілхлорид
До охолодженого до 02 розчину 2,5Гг (10,2ммоля) 65 З-піперидин-4-іл-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону й 2,бмл (14, 9ммоля) етилдіїзопропіламіну в 7бмл
ДХМ додавали бг (12,1ммоля) фосгену (20мас.бо у толуолі) і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. при цій температурі. Потім реакційної суміші давали нагрітися до КТ, концентрували у вакуумі до об'єму приблизно 5Омл, після чого фільтрували через силікагель, що потім промивали 200мл ДХМ/Е(ОАс (у співвідношенні 1:1), і об'єднані фільтрати знову концентрували у вакуумі. Залишок розмішували з діїізопропіловим ефіром, піддавали вакуум-фільтрації й сушили у вакуумі.
Вихід: 2,42г (7790 від теорії).
ГЕ 0,43 (силікагель, ДХМ/Е(ОАс у співвідношенні 1:1). 1Зе. (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіперидин-1-іл|-2-оксоетиловий ефір 70 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1-карбонової кислоти
До охолодженого до 0 розчину ЗООмг (0,67ммоля) (к)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-гідрокси-1-(4--(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|Іппропан-1-ону в ЗОмл ТГФ в атмосфері азоту додавали З1мг (0,7ммоля) Ман (5595-ного в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв. при цій температурі Потім додавали порціями 24бмг (0,вммоля) 75. 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)упіперидин-1-карбонілхлориду й реакційний розчин після видалення охолодної бані перемішували протягом Згод. при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок змішували з 4мл ацетонітрилу й очищали за допомогою РХВТ-МС.
Вихід: 88мг (1595 від теорії).
МС(ЕБ5І): (М.Н) -720/722 (СІ).
Час утримання (РХВТ): б,Охв. (метод А).
Аналогічно до прикладів 1Зв, 13г Й 1Зе Кк! (Кк)-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-бензилоксипропіонової кислоти й відповідних амінів можна одержати наступні сполуки: с (8) со сч со (22) м. ші с ;» -І се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 ше 5 пі шини САХНО що Ши ча 75 Ї (ід й ке ве пу ще і 20. 4 ; | я ай і 1 ре ДК й
І ЛІ
Й ід пава ний о 30 | | зв. й . сч 35 : ве. я й їм- о | « 40 тнияадет і - ВЕ я - ;» т й и що ТЕ й і о ІЕЕ Же с тік Я с | пу ри
Ф) ко 60 65
Тднкладо 000 (дише 0033000 чі 70 Я й Е їй шій й тадч жі; авг ж іс " '
Щ г В на
Приклад 14 (2-І1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1--4-бром-3-метилбензил)-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти в о
Мк и віри со що Ї як с
ФФ ій в ' з о : і - 14а. Гідро хлорид етилового ефіру 2-аміно-3-(4-бром-3-метилфеніл)пропіонової кислоти
Суміш із 314г (115ммолів) етилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину, 28,5г (108ммолів) (4-бром-3-метилфеніл)метилброміду, З3,55г (11,0ммолів) тетрабутиламонійброміду, 116г (55О0ммолів) К»СОз3 й « 40О0мл ацетонітрилу протягом 4год. кип'ятили зі зворотним холодильником. Після цього тверду речовину З відфільтровували й маточний розчин упарювали у вакуумі. Залишок розчиняли в 500мл трет-бутилметилового с ефіру й після додавання 200мл 1095-ної НСІ залишали перемішуватися на ніч при КТ. Далі органічну фазу "з відокремлювали, водну фазу додатково двічі промивали трет-бутилметиловим ефіром порціями по Б5Омл, після " чого при зовнішнім охолодженні льодом нейтралізували 1096-ним розчином Ма»СОз і ретельно екстрагували дхм.
Об'єднані органічні фази ще двічі промивали водою порціями по 5О0мл, сушили над МозоО /, фільтрували це. через активоване вугілля й концентрували у вакуумі. Отриманий маслянистий залишок розчиняли в 50мл
Ге) безводного ЕН, змішували з розчином НОЇ у простому ефірі й потім розбавляли трет-бутилметиловим ефіром, доводячи загальний об'єм реакційної суміші до 50О0мл. Після 20-хвилинного перемішування випадав безбарвний о кристалічний осад, який відокремлювали фільтрацією через нутч-фільтр і сушили на повітрі. ма 70 Вихід: 17,6г (4795 від теорії).
ГЕ е0,45 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). с» 146. Етиловий ефір 3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбоніліаміно)пропіонової кислоти 59 До охолоджуваної льодом суспензії 6б,45г (20,Оммолів) гідрохлориду етилового ефіру
ГФ) 2-аміно-3-(4-бром-3-метилфеніл)пропіонової кислоти в ббмл ДМФ додавали 3,28г (20,О0ммолів) КДТ й 2,77мл (20,Оммолів) триетиламіну. Далі реакційну суміш спочатку протягом год. перемішували при 0 2С, а потім о протягом год. при КТ, після чого змішували із суспензією 4,63г (20,Оммолів)
З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-ону в Хомл ДМФ. Потім суміш нагрівали до 802С, витримували при 60 цій температурі протягом 1,5год., після чого домішували до 500мл води. Затверділий після закінчення деякого часу осад подрібнювали за допомогою мішалки (гомогенізатора) Шга-Тигтах, ретельно промивали водою, відокремлювали фільтрацією через нутч-фільтр і сушили при 502С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.
Вихід: 11,9г (97905 від теорії; продукт містить 1,0екв. ДМФ).
Ее0,40 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 65 лав,
3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбоніл|Іаміно)пропіонова кислота
До розчину 10,9г (20ммолів) етилового ефіру 3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбоніліаміно)пропіонової кислоти в ббмл ЕН додавали бОмл 1-молярного Масон і потім суміш протягом 2год. кип'ятили зі зворотним холодильником. Після охолодження суміш розбавляли 5О0мл води й підкисляли 2095-ним розчином лимонної кислоти. Осад, який випав, відокремлювали фільтрацією через нутч-фільтр, ретельно промивали водою й сушили при 502С у сушильній шафі із циркуляцією повітря.
Вихід: 9,бг (9395 від теорії).
МС(Е5І): (М-Н)- 513/515 (Вг).
Е-е0,10 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1). 14г. (2-П1,4Збіпіперидиніл-1"-іл-1--4-бром-3-метилбензил)-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти
Аналогічно до прикладу 2е з 515мМг (1,00ммоль) 3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназол ін-3-іл)/піперидин-1-карбоніліаміно)пропіонової кислоти й 177мг (1,0О0ммоль) |1,4Дбіпіперидинілу одержували цільовий продукт.
Вихід: 320Омг (4895 від теорії).
МС(ЕБІ): (МН) -665/667 (ВГ).
Е0,33 (силікагель, ДХМ/Меон/мН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Аналогічним шляхом З 3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбоніліаміно)пропіонової кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: с (8) в (зе) сч
Фа со (22) м. лей 0 (енер (кю « л ПІ - 52 679681 1028. но с пул Ман (ДХМ/МеОН/чи;» у чу співзілиношенні 9:1:0 1 п я п- 142 ГТ 0,24 "Нд А (ДХМ/МеОН/чИ, у -і - що -ї співвідношенні 9101 се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 з аж НешиВЬ ! дя Б | 5 БИК 19 І й що Ше ЗИ : паля її ваті: ринв й
І ще сф пай гц; "ШИ - що й свии Е щі в ці й за НЕ Я, й ваш ее й а й Ше від че іббиіевні 9). і 1425 о ря н ко й тт и 40 75 й: т т Ко ва
Я ж: ШИ І. ши співвідношенні 9). . . в ще: ЧИ с ТК Гепрочв дув г ке Кн дич вн І іні З СДМ у - й ша я ! опіввінаютенн У. '
Приклад 15 (4-(1-(3--4-бром-3-метилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонілІаміно)проп Ге іоніл)піперидин-4-іл|піперазин-1-іл) оцтова кислота о ет со
Ф с . со чий чина ' од | й ше Й 7 ' ща н ші с До розчину 8Омг (0,11ммоля) етилового ефіру -(1-(3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбоніл|аміно)пропіоні 14-(1-(3-(4-6 З феніл)-2-(4-(2 1,4 І 2Н-хі ін-З-іл)пі 1 боніл|аміно) іоні
І.Й и? л)піперидин-4-іл|піперазин-1-іліюцтової кислоти (приклад 14.4) в 4мл ТГФ додавали 1,О0мл (1,00ммоль) 1-молярного Маон. Потім реакційну суміш залишали перемішуватися на ніч при КТ, після чого розчинник видаляли у вакуумі. До залишку додавали мл 1-молярної НСЇІ і знову упарювали досуха. Залишок розчиняли в -І ЕЮН ії після фільтрації маточний розчин упарювали у вакуумі. Залишок розтирали з діззопропіловим ефіром і після фільтрації сушили на повітрі. і, Вихід: 8Омг (10095 від теорії). Час утримання (РХВТ): 5,9хв. (метод А). оо Аналогічним шляхом з відповідних етилових ефірів (приклади 14.5 й 14.6) одержували наступні сполуки: г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
І: й ю с н ух ІПрикляд Вихід Мас. Еї (м) спектр о |(силікагель) або час й у М зате Ів. ЕХхртТ я 745147 012 2 (меча! КДХМ/МеОН У "н співвідношенні 9:13 "ж 722124 |5,5 хв сч ; ІМ-НІ А) 25 о
Приклад 16 со 2-(4-бром-3-метилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін 30 -3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон Ге со 35 ча м. . З
Ф а « о! Е 40 сс ; - не дл з» ' 1ба. 1-етиловий, 4-Айрет-бутиловий ефір 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти -і : .
Аналогічно до прикладу 26 з 114г (41,7ммоля) 1-етилового, 4-трет-бутилового ефіру (Се) 2-етоксикарбонілянтарної кислоти й 11,0г (41,7ммоля) 1-бром-4-бромметил-2-метилбензолу одержували о цільовий продукт.
Вихід: 21,3г (100905 від теорії). ко 50 ГЕ е0,64 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 8:2). со 166. Етиловий ефір 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти
Аналогічно до прикладу 28 з 21,3г (41,7ммоля) 1-етилового, 4-трет-бутилового ефіру 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 7,8г (47905 від теорії). 59 ГЕ е0,26 (силікагель, ПЕ/ЕЮАс у співвідношенні 8:2).
ГФ) 16в. Діетиловий ефір 7 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-(2-оксо-2-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|іетилумалонової кислоти
Аналогічно до прикладу 2г з 7,80г (19,4ммоля) етилового ефіру бо 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти Й 4,50г (194ммоля)
З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-ону одержували цільовий продукт.
Вихід: 8,30Ог (70905 від теорії).
МСц(ЕЇ!): (М) -613/615 (Вп). 65 ГЕ е0,80 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 16г. 2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|масляна кислота
Аналогічно до прикладу 2д з 8,30г (13,бммоля) діетилового ефіру 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-(2-оксо-2-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|іетилумалонової
Кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 5,10г (7490 від теорії).
МСц(Е!): (М) -513/515 (ВГ).
ГЕ 20,20 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 1бд. 70. 2-(4-бром-3-метилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ-4-(4-(2-оксо-1.4-дигідро-2Н-хіназолін-3-і л)піперидин-1-ілібутан-1,4-діон
Аналогічно до прикладу 2е Кк! 0,51г (1,00ммоль) 2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-іл|масляної кислоти. й 0,18г (1,00ммоль) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержували цільовий продукт.
Вихід: 25Омг (3795 від теорії).
МСц(ЕЇ!): (М) -678/680 (ВГ).
Ее0,50 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Аналогічним шляхом З 2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-іл|масляної кислоти. й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: с (8) со сч со (22) щі ; тро І(силікагель ї- і, МН жу нч 677679 10,50 аа ПМГ | (ДХМ/Суу/МеОННН» у « дю УНДО ШшНН 79:15:15:2 -
К.І с ц 663/665 10,52 співвідношенні 70:15:15:2 зв з ще 7427144 10,56 - ІЙ (ІДХМИСусМеОНчН; У
Ге) з Винні 7К15:1552 (95) Приклад 16.4 юю 50 І4-(1-(2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бути рил)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл)юцтова кислота сю»
Ф) іме) 60 б5
Синтез проводили в роботизованому синтезаторі Спетзреед АБМУ2000 (фірма Спетзрееа Ца., розташована за адресою КПеїіпзігаВе 32, СН-4302 Ацаві, Зспуеїзг).
Суміш (скорочення "ВР" означає "вихідну речовину"): й о
ВР 1-4 поміщали у відповідні позиції, після чого їх об'єднували піпетуванням за допомогою робота й струшували протягом 8год. при КТ. Потім реакційні суміші упарювали, кожну з них змішували з 7мл ЕЮАс, 75 кожний з отриманих розчинів промивали 1Омл 1095-ного розчину К»СО» й бмл води й знову видаляли розчинник.
Кожний з отриманих залишків розчиняли у ВР 7 і після додавання ВР 5 перемішували протягом бгод. при КТ.
Потім кожну реакційну суміш нейтралізували додаванням ВР 6 і після цього упарювали. Кожний з отриманих залишків розчиняли в 1,0мл ДМФ і поміщали на титраційний мікропланшет. Зразки відокремлювали за допомогою системи для РХВТ-МС (фірма Адііепі Тесппоіодієв, модулі й системи для РХВТ і ЖХ/МС Адіїепі 1100
Зегіез Модишез апа Зузіетв ог НРІ С апа І С/М5) і продукт збирали фракцією заданого об'єму. Кінцевий продукт сушили ліофілізацією.
Вихід: 4мг (395 від теорії).
МС(ЕБІ): (М-Н) -721/723 (Во) (МАН) -723/725 (Ві) с
Приклад 16.5
Метиловий ефір о (1-22-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІбутирил)-І4,4 біпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти со й " сч
Ф з ч й б » Уа ана й ' | " чо "ше 2 с |.
І.Й -» Синтез проводили в роботизованому синтезаторі Спетзреед АБМУ2000 (фірма Спетзрееа Ца., розташована за адресою КПеїіпзігаВе 32, СН-4302 Ацаві, Зспуеїзг).
Суміш (скорочення "ВР" означає "вихідну речовину"): -І
Фо о м) се» ВР 1-4 поміщали у відповідні позиції, після чого їх об'єднували піпетуванням за допомогою робота й струшували протягом 8год. при КТ. Потім реакційні суміші упарювали, кожну з них змішували з 7мл ЕЮЮАс й бмл 1096-ного розчину К»СО»з, інтенсивно струшували, водну фазу відокремлювали й відкидали. Органічну фазу упарювали й розчиняли в бмл МеоН. Потім відбирали третина цього розчину й поміщали на титраційний мікропланшет. Зразки відокремлювали за допомогою системи для РХВТ-МС (фірма Адііепі Тесппоіодієв, модулі іФ) й системи для РХВТ і ЖХ/МС Адійепі 1100 Зегіез Модшиез апа Зузіетв ог НРІ С апа І С/М5) і продукт збирали ко фракцією заданого об'єму. Кінцевий продукт сушили ліофілізацією.
Вихід: Умг (995 від теорії). во МС(Е)): (М) -735/737 (Вп).
Е0,38 (силікагель, ДХМ/МеоОонН у співвідношенні 9:1).
Інші дві третини розчину в МеонН упарювали й сирий продукт (195мг) використовували в наступній реакції в прикладі 16.6.
Приклад 16.6 6Е (1-(2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бути рил)-(4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)уоцтова кислота
І зо
Синтез проводили в роботизованому синтезаторі Спетзреед АБМУ2000 (фірма Спетзрееа Ца., розташована за адресою КПеїіпзігаВе 32, СН-4302 Ацаві, Зспуеїзг).
Суміш (скорочення "ВР" означає "вихідну речовину"):
ВР /195мг (0,2бммоля) метилового ефіру 1:.(1-2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутирил)-(4,4біпіперидиніл-1-іл)оцт ової кислоти,
ВР |Бмл меон, 2: і 3:
ВР 1,00мл АМ НС. і)
А:
ВР 1 розчиняли у ВР 2 і потім додавали ВР 3. Отриману суміш струшували протягом 5год. при 2090 і потім нейтралізували додаванням ВР 4. Після цього реакційну суміш упарювали й розчиняли в 2мл ДМФ. Зразки Шк відокремлювали за допомогою системи для РХВТ-МС (фірма Адіепі Тесппоіодієв, модулі й системи для РХВІ і с
ЖХ/МС Адіїепі 1100 Зегіез Модшевз апа Зузіетв ог НРІ С апа І С/М5) і продукт збирали фракцією заданого об'єму. Кінцевий продукт сушили ліофілізацією. Шк
Вихід: 22мг (1195 від теорії). (Ге)
МС(ЕБ5І): (МАН) -722/724 (Вк). М
ГЕ е0,22 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1).
Приклад 17 (1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іліпіперидин-1-іл)|-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти « ші с ;» - . ре) -. (95) г) 50 сю» 17а. Гідро хлорид етилового ефіру 2-аміно-3-(4-хлор-3-метилфеніл)пропіонової кислоти
Аналогічно до прикладу 14а з 31,4г (115ммолів) етилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину й 25,2г (Ф) (115ммолів) 4-бромметил-1-хлор-2-метилбензолу одержували цільовий продукт.
Ге Вихід: 20,4г (64905 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -241/243 (СІ). во Ече0,35 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 176. Етиловий ефір 3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-1Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонілІіаміно)пропіонової кислоти
Аналогічно до прикладу 146 з 5,56г (20,Оммолів) гідрохлориду етилового ефіру 65 2-аміно-3-(4-хлор-3-метилфеніл)пропіонової кислоти Й 4,63 (20,Оммолів)
З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-ону одержували цільовий продукт.
Вихід: 9,50г (95905 від теорії).
МС(ЕБІ): (М-Н) -497/499 (СІ). 17в. 85 З-(4-хлор-З-метилфеніл)-2-(І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)піперидин-1-карбоніліаміно)пропіонова кислота
Аналогічно до прикладу 148 з 9,50г (19,Оммолів) етилового ефіру 3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-1Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонілІіаміно)пропіонової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 8,90г (99965 від теорії).
МС(ЕБІ): (М-Н) -469/471 (СІ).
Е-е0,10 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1). 17г. (1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти
Аналогічно до прикладу 2е з 7Ообмг (1,5О0ммоля) 3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-1Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонілІіаміно)пропіонової кислоти й 275г (1,50ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержували цільовий продукт.
Вихід: 25Омг (2695 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -636/638 (СІ).
Ече0,17 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Аналогічним шляхом З 3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-1Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонілІіаміно)пропіонової кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: с о со сч со (22) і - « ші с ;» -І се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5
: ва
Бе яке М. "У. і я птн сне сс ПО и и ЕЕ ЕН кіп ті нтсне тв й Т ві ЕЛЕ її тя кс. вх а й Й Й що І Й й Де с: чий (я ря ГІ А З й
І че Тен тини п спишсься зх - - -- Гн Тл вн У ши сьлаг" БТІ ВАННИ МАНЕЖ НИ;
І: 1 ие що вро вів й е е | хо І й й Що п оше Й КО НИ ПОТЕН ІІ. ге я я Бе ШІ ' Я Є, лона ТОПИВНИДНОТеННі НО, сч 178 їж ЩІ вд в) 58) Ши Щ | о
Я І Кк. и, і МН іДхМІМоЯ ЗИчЕу . и В ак: Й, я й дяка сь я : | і ЯМ, | кВ ЕН под са що лесі; ж нини що ше і -тк се Тема ПДилин с ; Ж- у я пі | о. Вожяки: Я) вх лі ГУ Бі в. пе х ТУ, ТЯ ШаЄ Ї « з | ПА | песо НЕМА ЗУНАИНЬ У 1 з тен сові в і Щ шщ- р ее ие у ? : пе ША Й ТИ Ди ВЕНУ Чу. ші НИМИ ЗО МИОМЯ ПИКА іноловьанвіною вва а че на ТУ тв пд . ї: "Мк сь з. що М Д-т, " й, чех Кі вк Й ! к Ми дя то: ана ОТОМЛИСОВЛЯН я
М ші й : З. чу ра я Й т ее и -1 ; Й що - її жк ї дві ет Я. 1 . ї-о Приклад 18 (4) (1'-(3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбонілІаміно)пропіо юю 50 ніл)-І4А|біпіперидиніл-1-іл)|оцтова кислота сю» 2 -
Ф т вк
Ф) : ше Що ет ' и бо Аналогічно до прикладу 15 з 220мг (0,28ммоля) етилового ефіру
(1'-(3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоніл) -(Щ4,4біпіперидиніл-1-іліоцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 190мг (9995 від теорії).
МС(ЕБ5І): (МАН) -679/681 (СІ).
Ее0,13 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1).
Приклад 19 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-І(4-(4-етилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-
З-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон щи ча слава я й 19а. 1-етиловий, 4-трет-бутиловий ефір 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти
Аналогічно до прикладу 26 з 19,5г (71,О0ммоля) 1-етилового, 4-трет-бутилового ефіру с 29 2-етоксикарбонілянтарної кислоти й 15,5г (71,0ммоль) 4-бромметил-1-хлор-2-метилбензолу одержували Ге) цільовий продукт.
Вихід: 25,7г (88905 від теорії).
ГЕ О,74 (силікагель, ДХМ). 196. Етиловий ефір 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти о
Аналогічно до прикладу 28 з 21,3г (41,7ммоля) 1-етилового, 4-трет-бутилового ефіру с 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 22,2г (10090 від теорії). о
ГЕ е0,18 (силікагель, ДХМ). Ге»! 19в. Діетиловий ефір
Зо 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-(2-оксо-2-|4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|іетилумалонової - кислоти
Аналогічно до прикладу 2г з 8,00г (22,4ммоля) етилового ефіру 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти Й 5,18г (22,4ммоля) «
З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-ону одержували цільовий продукт. - 70 Вихід: 9,20г (7290 від теорії). с МСЕ): (М) -569/570 (СІ). :з» ГЕ е0,64 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 19г. 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл)масляна кислота - 15 Аналогічно до прикладу 2д з 9,20г (16,2ммоля) діетилового ефіру 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-12-оксо-2-|4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|іетилумалонової (Се) кислоти одержували цільовий продукт. сю Вихід: 7,20г (95905 від теорії).
МС(ЕБІ): (М-Н) -468/470 (СІ). де 19д. «со 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл )піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон
Аналогічно до прикладу 2е з 47Омг (1,00ммоль) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-іл|їмасляної кислоти й 59Змг (1,10ммоля) тристрифторацетату 1-етил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержували цільовий продукт. (Ф; Вихід: 280мг (4395 від теорії). ко МСц(ЕЇ): (М) -648/650 (СІ).
Ее0,47 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). во Аналогічним шляхом З 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-іл|їмасляної кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: б5
70 й | в.
ОС
"ук 7 еннкю (ню
М с сшишжкагель т 634/636 10,49 р А ІМ 0 ДХМ/Сус/меоВичи» у р І ідноше пі 70:15:15 52 32 162622 |0,54 лк (Мен ДХМ/Сус/МеОНлчН» у співвідношенні 70:15:15:2 с "ж 635/637 0,50 . о слі, (Ман ДХМ/Сус/меов/чи; у ст іще шенні 70:15:15:2 то 635/537 (0,49 о з са (мену дхмсусмеов/ч; у сі спів; ЛИ - пні 70:15:15:2 со т 6987700 10,54 боФ . моде МІГ 0 (ДХМ/МеОНн» у щ співвідношенні 9:1,1 « щ с ї» -І се) (95) з 50 бе»
Ф) іме) 60 б5
Пе стві г. ній тн сн нні нік нн і таш н ета гі т е вини ШИНИ що си пешшеагеЦу
Га ; пи пивні льні «и тика ля " 95 Іо. "як. Що Ж. ТОБІ МК -Ї
ШО ЯЩИК ня, то ІК ї пори трів й. и С . і і г ДАЩАНО сит М вол: Я Й а --і гопилнястя пининнкна; с ин тн тя Вивнвнвння не пи нньвинил м слив ЩЕ 3 і АН 1 а: в ї но ду, пи і з іх пив ЗНАЧ :
Брик Д Ше ЧИ Й Щи Б кине ГУнивуж аж ж зі докжете ; Не джен ВВ ПІ НАМ Є
Я т І й В. і Й клин зе
З. ! Е і !
Ї ші ги днк. ін. т й : Е 599 Ще поло: пси с сс чу пит Ше п "ли ще то у це ря, пктрийв ос кс сс Невнсь вк Ринки я --
Ки рен А лани Й З Ж СИНІ дНанИу ща У, а с пттеннанни й М ай; Й у. Я В чн сани о) 1910 в. ї; Дю НУ . роя | рин дено ДИВО ' я і р ! ша г т нот я: Й г. НЕ) | : со
КН ТИ ІЗ РАМ пр нення за й й зб ай тк |. знаті нти ми ши ше М хо Жан Ж о Не зл. як пи ПЕ ЛДНЗ ЧЕ '
В аж дек а, Оля ой, най ви наве» І : і і ще ; ми ДЕКИ ТИ, Є чек В - « с Приклад 19.13 . І4-(1-422-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІбрТутирил)п «» іперидин-4-іл)піперазин-1-іліоцтова кислота -і . се) (95) г) 50 сю»
Ф) іме)
Аналогічно до прикладу 16.4 з 9амг (0,20ммоля) бо /2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)іпіперидин-1-ілїмасляної кислоти й 51мг (0,20ммоля) етилового ефіру (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)уоцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 27мг (1995 від теорії).
МСц(ЕЇ!): (М) -679/681 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 5,9хв. (метод А). 65 Приклад 19.14
Метиловий ефір
(1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бути рил)-(4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти ( е , ь
Й Ф | шити й ї рій ; . 4 " я -
У
Аналогічно до прикладу 16.5 з 188мг (0,4О0ммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-іл|їмасляної кислоти й
Л02мг (0,40ммоля) етилового ефіру І4,АЛбіпіперидиніл-1-ілоцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 27мг (3095 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -692/694 (СІ).
ГЕ е0,36 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1).
Приклад 19.15 Га (1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирил)-(4 о "Абіпіперидиніл-1-іл)у'оцтова кислота со сч со я (22) і - « ші с Аналогічно до прикладу 16.6 з 184мг (0,2бммоля) метилового ефіру ч» (1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутирил)-І4,41 " біпіперидиніл-1-іл)/оцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: ЗОмг (1695 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -678/680 (СІ). - Ее0,21 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1).
Ге) Аналогічно до прикладу 15 з відповідних етилових ефірів (приклади 19.7-19.9) одержували наступні сполуки: (95) г) 50 сю»
Ф) іме) 60 б5 і-й зх (Прикнад Вихід Кк
З) Ісжектр силікатель). тк 18 1679681 16,05
МАНІ КЕЮОАсС/МеОНИЧН, у сціввіднотенні 6:430,4) ово они . що шов яошя, -мвйго в - ВИШ Н У НИК, ПИ У ДН Кя а р г. . ЛИШ орних, шо с їв її щі й Й 7 що ТОВ. і до Щі і й й я б - й 3о Ша сан ще ен КДЖММеОНАчНІу : о ї. І Щ щи ме. Й І СИ ДЕИЯШеННІ й щек з) Е | с пол с. й тен тя т а. свиню 0 Ф се Ве. з щ "зу й -Щщ с Я й ! дивній пи , ч- жо ; МН 0 еОАСЛМООННЕ У и Енн вч у - сит « 20 Приклад 20 -в 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-І(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-6 с енздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон з є ї- ' ! - с и о с я
Фо ' чи г) 50 : й і їз І іх
І
ГФ) 20а. Діетиловий ефір з 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-(2-оксо-2-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іліетил)м алонової кислоти во Аналогічно до прикладу 2г з 1,43г (4,00ммоля) етилового ефіру 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти Й 981мг (4,00ммоля) 3-(1-метилпіперидин-4-іл)-1,3,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-2-ону одержували цільовий продукт.
Вихід: 2,10г (9095 від теорії).
ГЕ 20,69 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). 206. б5 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|масляна кислота
Аналогічно до прикладу 2д з 2,10г (3,6бммоля) діетилового ефіру 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-12-оксо-2-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іліетил)м алонової кислоти одержували цільовий продукт. Цей продукт без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 1,20г (69905 від теорії). 20в. 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-ілІ|-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон 70 Аналогічно до прикладу 2е з 800мг (1,6бммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|масляної кислоти й З02мг (1,65ммоля) 1-(1-метилпіперидин-4-іл)/піперазину одержували цільовий продукт.
Вихід: 40Омг (3795 від теорії).
МСЕ): (М) -648/650 (СІ).
Ее0,50 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Приклад 20.1 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-6 енздіазепін-З-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон. но б
Ай с » вада о ' со
Аналогічно до прикладу 2е з 400мг (0,8З3ммоля) Фо 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|масляної кислоти й 152мг (0,8З3ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержували цільовий продукт. в.
Вихід: 200Омг (3795 від теорії).
МСц(ЕЇ): (М) -648/650 (СІ).
Еч20,51 (силікагель, ДХМ/Сус/Меон/мнН» у співвідношенні 70:15:15:2). «
Приклад 21
І4-(1-(2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл З с Ібутирил)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл|!оцтова кислота ;» як я з се) і с Р І я н чий, ния : ві м) о І . ; с ай ч7
ГФ) І г де 21а. Діетиловий ефір 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-12-оксо-2-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|іетил)мал 60 онової кислоти
Аналогічно до прикладу 2г з 5,00г (14,Оммолів) етилового ефіру 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти Й 3,42г (14,Оммолів) 5-феніл-2-піперидин-4-іл-2,4-дигідро-1,2,4-триазол-3-ону одержували цільовий продукт.
Вихід: 5,50г (6790 від теорії). бо В0,50 (силікагель, ДХМ/МеОН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл)масляна кислота
Аналогічно до прикладу 2д з 5,50Гг (9,4Зммоля) діетилового ефіру 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-12-оксо-2-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|іетил)мал онової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 2,80г (62905 від теорії).
МС(ЕБІ): (М-Н) -481/483 (СІ). 70 218.
І4-(1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бути рил) піперидин-4-іл)піперазин-1-іл|оцтова кислота
Аналогічно до прикладу 16.4 з 9бмг (0,20ммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|Імасляної 75 Кислоти й 51мг (0,2О0ммоля) етилового ефіру (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)уоцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: Змг (296 від теорії).
МС(ЕБІ): (МАН) -692/694 (СІ).
Приклад 21.1
Метиловий ефір (1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бсутири л)-4,4-біпіперидиніл-1-іл)уоцтової кислоти І , с (8) : со | сч
Е со (22) м. «
Аналогічно до прикладу 16.5 з 193мг (0,4О0ммоля) 49 2-(д-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-ілімасляної З с кислоти й 102мг (04Оммоля) етилового ефіру (|4,4Дбіпіперидиніл-1-ілоцтової кислоти одержували цільовий "» продукт. " Вихід: 14мг (1595 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -705/707 (СІ).
ГЕ е0,32 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1). і Приклад 21.2 (Се) (1-(2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-ілібу о тирил)-4,4"-біпіперидиніл-1-іл)уоцтова кислота г) 50 | те й їх й ; бо щі б5 Аналогічно до прикладу 16.6 з 187мг (0,2бммоля) метилового ефіру (1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бсутири л)-4,4-біпіперидиніл-1-іл)уоцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 11мг (695 від теорії).
МС(ЕБІ): (МН) -691/693 (СІ).
Ее0,21 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1).
Приклад 22 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хі назолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон «й -
Я як | | чик чих 8 :
Фо ща ' я ь
А
22а. 1-(3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)етанон
До 59,2г (444ммолів) трихлориду алюмінію по краплях додавали 25,0г (148ммолів) 1--4-хлор-3-метилфеніл)етанону. При цьому температура підвищувалася до 702С. Суміш перемішували протягом с
ЗОхв. при 8090 і потім при цій температурі по краплях додавали 10,7мл (17О0ммолів) брому. Після цього Ге) реакційний розчин перемішували протягом год. при 802С, а потім зливали на лід. Водну фазу екстрагували діетиловим ефіром й об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином МанНсСоОз. Органічну фазу сушили над Ма»зО), і розчинник видаляли у вакуумі. Продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі с (толуол).
Вихід: 14,Ог (38905 від теорії). с
МСц(Е!): (М) -246/248/250 (Вг, СІ). со
ГЕ е0,28 (силікагель, толуол). 226. 3-бром-4-хлор-5-метилбензойна кислота Ме)
До розчину 22,8г (570ммолів) МаонН в 114мл води при 02С по краплях додавали 8,7мл (171ммоль) брому ї- таким чином, щоб температура не перевищувала 102С. Далі при 102С по краплях додавали 14,Ог (57 Оммолів) 1-(3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)етанону в 57мл 1,4-діоксану й суміш перемішували протягом 2год. при КТ. Потім реакційну суміш розбавляли водою й відокремлювали утворений бромоформ. Водну фазу підкисляли напівконц. «
НОЇ, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією й потім його промивали водою.
Вихід: 11,Ог (78905 від теорії). - с МСц(Е!): (М) -248/250/252 (Вг, СІ). ч Температура плавлення: 207-20996. -» 22в. (3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)метанол
До розчину 11,0г (44ммоля) 3-бром-4-хлор-5-метилбензойної кислоти в 285мл ТГФ при КТ додавали 8,1г (Б5Оммолів) КДІ. Після цього реакційну суміш перемішували протягом год. при 402С. Потім цей розчин додавали - до розчину 5,38г (142ммоля) Мавн , в 47,5мл води. Далі суміш перемішували протягом Згод. при КТ, після чого со розбавляли ЗООмл води й підкисляли напівконц. НСІ. Водну фазу екстрагували ЕЮОАс й органічну фазу послідовно промивали водою й насиченим розчином МансСоОз. Органічну фазу сушили над Ма»зОо), і розчинник о видаляли у вакуумі.
Ге 50 Вихід: 9,00г (8790 від теорії).
МС(Е5І): (М-Н) -233/235/237 (Вг, СІ). с» ГЕ е0,62 (силікагель, ПЕ/ЕЮдАс у співвідношенні 1:1). 22г. 1-бром-5-бромметил-2-хлор-3-метилбензол
До розчину 9,00г (Звммолів) (3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)метанолу в 250мл діетилового ефіру при КТ по 22 краплях додавали 5,2мл (19ммолів) триброміду фосфори й протягом год. кип'ятили зі зворотним
ГФ) холодильником. Потім реакційну суміш зливали в насичений розчин КансСо», органічну фазу відокремлювали, промивали її водою й сушили над Ма»зО,. Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт. де Вихід: 10,7г (94905 від теорії).
МСц(ЕЇ): (М) -296/298/300/302 (2Вг, СІ). 60 Е0,89 (силікагель, ПЕ/Е(ЮАсС у співвідношенні 1:1). 22д. 1-етиловий, 4-ілрет-бутиловий ефір 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти
Аналогічно до прикладу 26 з 9,86бг (Збммолів) 1-етилового, 4-трет-бутилового ефіру 2-етоксикарбонілянтарної кислоти й 10,7г (Збммолів). 1-бром-5-бромметил-2-хлор-3-метилбензолу одержували цільовий продукт. бо Вихід: 17,5г (99965 від теорії).
МС(Е5І): (МАН) -513/515/517 (Вг, СІ).
Ее0,57 (силікагель, ДХМ). 22е. 1-етиловий ефір 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти
Аналогічно до прикладу 28 з 18,0г. (З7ммолів) 1-етилового, 4-трет-бутилового ефіру 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти одержували цільовий продукт. Сирий продукт, який усе ще містив ТФОК, без очищення використовували в наступній реакції.
МС(Е5І): (М-Н) -433/435/437 (Вг, СІ). 22жЖ. Діетиловий ефір 70. 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-(2-оксо-2-І4-(2-оксо-1.4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Іетилумалон ової кислоти
Аналогічно до прикладу 2г з 18,2г (42ммоля) 1-етилового ефіру 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-етоксикарбонілянтарної кислоти Й 9,6Ог (42ммоля)
З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-ону одержували цільовий продукт.
Вихід: 15,Ог (56905 від теорії).
МСц(ЕЇ): (М) -647/649/651(Вг, СІ).
ГЕ е0,60 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 223. 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|масляна кислота
Аналогічно до прикладу 2д з 15,0г (2Зммоля) діетилового ефіру 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-12-оксо-2-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іліетил)умалон ової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 11,8г (93905 від теорії). се
Ее0,20 (силікагель, ЕЮДАс/МеонН/оцтової кислоти в співвідношенні 8:2:0,1). о 22. 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназо лін-З-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон
Аналогічно до прикладу 2е Кк! 1,09г (2,00ммоля) Ге) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Імасляної сч кислоти й 367мг (2,00ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержували цільовий продукт.
Вихід: 77Змг (5495 від теорії). (зе)
МС(Е)): (М)7-712/714/716 (Вг, СІ). б
ГЕ е0,24 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 3о Аналогічним шляхом З - 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|масляної кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: я. не) я а 15 ке ст сю ай в- : й 5 Я і г) 50 | що ЧА. (45) І Нитки! г | Я в РАЙ Пий КД І нлЕя й Гал я м пог трреь о Я ї т К. третю г ЧИ - ю ГО 0000 Мнінвіднимнй (ЯВИ)
Ми ї. сш я. ТОПівніднккн нині в ! 13 їх їТа ЗАЛ ра !
ТМЯНТ / КДЖБНЬОКИЧН У ;
Приклад 22.4
І4-(1-(2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бу тирил)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл|!оцтова кислота оо
Аналогічно до прикладу 16.4 з 109мг (0,20ммоля) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|масляної кислоти й 51мг (0,20ммоля) етилового ефіру (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)оцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 1Омг (695 від теорії).
МС(Е5І): (М-Н) -755/757/759 (Вг, СІ). с
Ее0,21 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1). о
Приклад 22.5
Метиловий ефір (1-22-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібсутирил) -(Щ4,4біпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти со сч - іш ' В
Ї - с аа й й З є «
Фе 7 - с ша, Я ;»
Аналогічно до прикладу 16.5 з 220мг (0,4О0ммоля) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Імасляної - кислоти й 102мг (04Оммоля) етилового ефіру (|4,4Дбіпіперидиніл-1-ілоцтової кислоти одержували цільовий со продукт.
Вихід: 19мг (1895 від теорії). о МС(ЕБІ): (МАН) -770/772/774 (Вг, СІ). ма 70 Ру0,36 (силікагель, ДХМ/МеОН у співвідношенні 9:1).
Приклад 22.6 с» (1-(2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бути рил)-(4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)уоцтова кислота
Ф) іме) 60 б5 й. ' ' -- - чина их ; 70 ' й С Ф я ч - ' а
Аналогічно до прикладу 16.6 з 204мг (0,2бммоля) метилового ефіру (1-22-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ібутирил) -(Щ4,4біпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 25мг (1295 від теорії).
МС(ЕБІ): (М.Н) -756/758/760 (Вг, СІ).
ГЕ е0,23 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1).
Приклад 23 (1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілі-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти Га о дк -
Ще. "
Й ча І со зо | - и , с і Фо й 1 й . 2За. Гідрохлорид етилового ефіру 2-аміно-3-(3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)пропіонової кислоти « 20 Аналогічно до прикладу 14а з 6,0бг (22,2ммоля) етилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину й 6,ЗО0г ш-в с (115ммолів) 1-бром-5-бромметил-2-хлор-3-метилбензолу одержували цільовий продукт.
Вихід: 5,82г (7790 від теорії). ;» МС(Е5І): (МАН) -320/322/324.
Ече0,70 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 236. Етиловий ефір -І 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоно вої кислоти і, Аналогічно до прикладу 146 з 5,82г (16,3ммоля) гідрохлориду етилового ефіру 2) 2-аміно-3-(3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)пропіонової кислоти Й 3,77 (16,3ммоля)
З-піперидин-4-іл-3,4-дигідро-1Н-хіназолін-2-ону одержували цільовий продукт. ю Вихід: 7,бОг (81905 від теорії). 4) Ее0,52 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 23в. 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)-2-(І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоно ов ва кислота
Аналогічно до прикладу 148 з 7 бог (13,Тммоля) етилового ефіру
Ф) 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоно ка вої кислоти одержували цільовий продукт.
Вихід: 6,7Ог (93905 від теорії). во МС(Е5І): (М-Н) -547/549/551 (Вг, СІ).
Ече0,05 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1). 2Зр. 11-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-І(4-(«4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти
Аналогічно до прикладу 2е Кк! 1,35Гг (2,45ммоля) 65 3З-(З-бром-4-хлор-5-метилфеніл)-2-Ц4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбоніліаміно)пропіоно вої кислоти й 449г (2,45ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілпіперазину одержували цільовий продукт.
Вихід: 1,10г (63905 від теорії).
МС(ЕБІ): (МН) -714/716/718 (Вг, СІ).
Ече0,41 (силікагель, ДХМ/МеоН/МН» у співвідношенні 9:1:0,1).
Аналогічним шляхом З 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоно вої кислоти й відповідної кількості аміну одержували наступні сполуки: 70 М ще й я і кий ! --й "я КІ ій
Преканій: Твоя Твою ке сли: 68 ес зо ВИННИЙ МИ бе шк, ! І сехй їй (ДИМИМОНЛНуХ
І РР ПЧ 6. г. Ки о і Ме ВИШИА р. «вій. У, п. чес Кл. я У 1. хе 153 0 ИВЛЛОИЛЯЮУХ Що! 7 Те й о КОЛІЯ ОД ши ще й З й ані п вич ЖИ
Ь кдд хі Ге я. яд ва1х (С І) ЕВ З Що « й І свій У. ія; 40 . В и ши кре в т ніш "й Г. ск ' шщ с Приклад 24 з» 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1-метил-І4 А4біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолі " н-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон 1 -і - к (се в сю п - з х - сю» й й
АК
; т ян
ГФ) ' ко 24а. 1-метиловий ефір 2-(1-(4-хлор-З-трифторметилфеніл)мет-(Е)-иліденіянтарної кислоти
До свіжоприготовленого розчину метилату натрію (отриманому розчиненням 3,64г (158ммолів) натрію в 60 Меон) в З0О0мл Меон додавали 20,7мл (158ммолів) диметилового ефіру янтарної кислоти й реакційну суміш перемішували протягом год. при КТ. Далі додавали З0г (144ммоля) 4-хлор-3-трифторметилбензальдегіду й реакційний розчин протягом бгод. кип'ятили зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли у воді, підкисляли 20956-ним розчином лимонної кислоти й ретельно екстрагували
ЕЮАс. Органічну фазу п'ятикратно екстрагували З9о-ним розчином МН з порціями по 200мл, об'єднані водні 65 фази підкисляли розчином лимонної кислоти, ретельно екстрагували Е(ОАс і сушили над Ма 2504. Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт у вигляді жовтого масла.
Вихід: 12г (2696 від теорії).
Е-е0,33 (силікагель, ПЕ/ЕЮАС/АсСОН у співвідношенні 75:25:5). 246. 1-метиловий ефір 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)янтарної кислоти
До розчину 2,0г (б,2ммоля) 1-метилового ефіру 2-(1-(4-хлор-З3--рифторметилфеніл)мет-(Е)-иліденіянтарної кислоти в 20мл Меон додавали 200мг 1095-ний РУС і реакційну суміш гідрували протягом Згод. при КТ і тиску Но
З бари. Після цього каталізатор відфільтровували й розчинник випарювали у вакуумі. Сирий продукт без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 1,85г (92965 від теорії). 70 Е-е0,38 (силікагель, ПЕ/ЕЮАС/АсСОН у співвідношенні 75:25:5). 248. Метиловий ефір 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІмасляної кислоти
Розчин 1,5г (4,6ммоля) 1-метилового ефіру 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)янтарної кислоти, 1,64г 7/5 (5,1ммоля) ТБТУ, 0,69г (5,0ммолів) ГОБТ й 1,32мл (7,5ммоля) етилдіззопропіламіну в 10О0мл суміші ТГФ/вода (у співвідношенні 9:1) перемішували протягом Охв. при КТ і потім змішували з 1,2г (5,Оммолів)
З-гаперидин-4-іл-3,4-дигідро-іл-хіназолін-2-ону. Після цього реакційну суміш перемішували протягом 2год. при
КТ, концентрували у вакуумі, залишок змішували з насиченим розчином МансСо»з, ретельно екстрагували Е(Ас й об'єднані органічні екстракти сушили над М950,. Після видалення осушника й розчинника одержали цільовий продукт, який без очищення використовували в наступній реакції.
Вихід: 2,2г (8995 від теорії).
ГЕ е0,6 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2). 24. 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Імасляна сч р; Кислота
До розчину 2,2г (4, Іммоля) метилового ефіру і) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІмасляної кислоти в 2о0мл МеонН додавали 1бмл 1-молярного розчину Масон і реакційну суміш перемішували протягом
Бгод. при 5020. Потім неї розбавляли 17Омл води, двічі екстрагували трет-бутилметиловим ефіром порціями по со зо ЗОмл, водну фазу змішували з 1бмл 1-молярної НСІ, тричі екстрагували ЕЮАс порціями по 7Омл й об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О). Після видалення осушника й розчинника залишок розтирали з с діізопропіловим ефіром, піддавали вакуум-фільтрації й сушили на повітрі. со
Вихід: 1,1г (5195 від теорії).
ГЕ 20,25 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2). іа з5 гад. ї- 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1-метил-І4 4біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3- іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 248 з 790мг (1,5ммоля) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІмасляної «
Кислоти й З7Омг (1,бммоля) 1-метил-|4,4|біпіперидинілу. 8 с Вихід: 5ЗОмг (5195 від теорії). ч МСц(ЕЇ): (М) -687/689 (СІ). ,» ГЕ е0,6 (силікагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН» у співвідношенні 70:15:15:2).
Приклад 24.1 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ-4-І(І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хі -І назолін-3-іл)піперидин-1-ілібутан-1,4-діон ї-о з (95) г) 50 сю»
Ф) іме) бо н
До розчину 800мг (1,5З3ммоля) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІмасляної кислоти, 544мг (1,7ммоля) ТБТУ, 206бмг (1,53ммоля) ГОБТ й 0,69мл (4,94ммоля) триетиламіну в 100мл ТГФ додавали 280мг (1,53ммоля) 1-метил-4-піперидин-4-ілліперазину й реакційну суміш перемішували впродовж бо 2,5год. при КТ. Потім реакційну суміш концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в ДХМ, органічну фазу двічі промивали насиченим розчином Мансо» і сушили над МазО)». Після видалення осушника й розчинника залишок очищали хроматографією (силікагель, МеОнН).
Вихід: 40Омг (3895 від теорії).
МСц(ЕЇ): (М) -688/690 (СІ).
Ее0,25 (силікагель, МеОН).
Приклад 24.2 1-1,4біпіперидиніл-1'-іл-2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)піп еридин-1-ілібутан-1,4-діон "й т. к " і
Фо шт ся і ' « сю ня и с
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу (2441 Кк) 80Омг (1,53ммоля) о 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІмасляної кислоти й 271мг (1,61ммоля) |1,4Дбіпіперидинілу.
Вихід: 47Омг (4695 від теорії).
МСц(ЕЇ!): (М) -673/675 (СІ). о
Р.0,28 (силікагель, МЕОН). сч
Приклад 24.3
І4-(1-(2-(4-хлор-З-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бу ме) тирил)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл|!оцтова кислота Ге! ги ї- ; 8 « чик чн С. о) - о - й ' т. 0 7 «Шо -І '" (Се) Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 16.4 з 105мМг (0,2ммоля) с 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІмасляної кислоти й 51мг (0,2ммоля) етилового ефіру (4-піперидин-4-ілпіперазин-1-іл)уоцтової кислоти. с, й пе ко Вихід: 1Змг (895 від теорії). «сю МС(ЕБ5І): (МАН) -733/735 (СІ).
Час утримання (РХВТ): 6б,Зхв. (метод А).
Приклад 24.4
Метиловий ефір (1-(2-(4-хлор-3З-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирил) (Ф) -(Щ4,4біпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти іме) 60 б5 ко і. нн ; Фф я Ь ча чи і 70 Ф Фо ц Я ши " -- я т Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 16.5 з 209мг (О,4ммоля) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІмасляної кислоти й 102мг (0,4ммоля) етилового ефіру (4,4біпіперидиніл-1-ілоцтової кислоти.
Вихід: 17мг (1795 від теорії). 20 МС(ЕБ5І): (МАН) -746/748 (СІ).
ЕО,44 (силікагель, ДХМ/МеоОнН у співвідношенні 9:1).
Приклад 24.5 (1-(2-(4-хлор-З-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бути рил)-(4.4Лбіпіперидиніл-1-іл)уоцтова кислота сч со 30 І сч
І со . : (22) 35 - : їч-
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу 16.6 з 198мг (0,2бммоля) метилового ефіру « (1-22-(4-хлор-3З-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирил) - т0 -(Щ4,4біпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти. с Вихід: 19мг (995 від теорії). МС(Е5І): (МАН) -732/734 (СІ). :з» ГЕ е0,22 (силікагель, ДХМ/МесйнН у співвідношенні 9:1).
Приклад 24.6 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1-метил-І4 А4біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолі - н-3-іл)піперидин-1-ілібутан-1,4-діон
І с 2 діт ек м) о сі г сю» як ; Ф о 4 ю - т 60
Вказану сполуку одержували аналогічно до прикладу (2441 з 800мг (1,5З3ммоля) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІмасляної кислоти й 27О9мг (1,53ммоля) 1-метил-(4,4біпіперидинілу.
Вихід: 320Омг (3095 від теорії). 65 МСц(ЕЇ): (М) -687/689 (СІ).
Ее0,20 (силікагель, МеОН).
За описаними вище методами можна одержати також наступні сполуки:
Приклад о (Структура.у/ 7 7
Й до дей се о
Ге) сч
Ге)
Ге) ї- « - с з -І (се) (95) мо
Фе» (Ф) ко бо 65 дроти б Ї Гуз | г
Аа
Ізкя що ше чо щ -----Н- тк с Ї -ч -- т
Ї ЦІ й й ; зе ; лі: конк " скит с Й сч
С Ї с
І 1. Як ше
Ї І пава ' -в "» є платини и Нв : ш- | ' іч з км: ; я щі й ТЕЖ т : па те ня пенні Шо Шо .
Ге) Е й СЕ, й НИ о. інранін й Щ 0. ко бо 65
Піршелий Гтруму 00000000. ! а «Ке їв:
Ба ; пін ой нн птн іонні е сиерй бін ! 30. і Бої Щі | сч «у ую й а | Ф
А овали зді паши паї шеози - щк гіище рч- чав ! Їх а " | «й ;
В и Приязна,
Т сс ваз и -й В й ; « і й В: шк І і ші с ЖК п З й й й з в й п 7 т а я чі ПІНИ ПИ і. - шо сш шоу о.
І г ще оч сей тн ЩО й : 29 в ся ; : ка сення - соч йо. -- дрон скл гів Нах шщ-оооошво - с. шо. . й Е 60 б5
Тенння Црианя 77700007 ще | шк й ю З І ве й - о шо Й | Що І
БА й. дв |. і г х і пе з0 о ти, Я ; ле ее, ак. : сч 7 І Е і й й | й 40 вій Ж ідей снах | : - вою Сн. | ОО Г (Ф) | (г я М й ий 60 І ' б5
Піршюти (Структура 00000011 ор
Та95 : я ч о й й о Е ня Ї «хх гава сч 29 у нин - а Я.Я 2. й - с. - а за іш : З інннніснннн : й (о)
ТЯ в !
Зо І Й : й; ЩЕ. маш с у» | є 1 1 я я | он п а ай « шо і І а че ий у й с в : ще КО щі : (Ф) ко 60 65
Мінін жа р !
Е й | й їй я не у с
ГУ й фе полк З А сч іх й ШИ 15 г с і : с пе Плай виш т пиття попе пн "» що Бени їй й | ; нн о я т с
С жк | ЩЕ вч вк | й ;
ГФ) сен а пранні скл зи - пжиси нини итіжниі т 60 б5
! й Х А ше Як н 70 1. М - ій пи чани шк нкннасвнвшиш ши кййнісої, . Що | шо які в: іст 5 ВИШНІ) ША кн пише | т не - : ри. Я І у : І зо й | у " й сч щі | з О- сти ппінінісінннй інеті іній сн вн лання - ик ! й, с х сх З і й - п ес шо ШИ | Ши че
В І ж Ж т ння й й. «Й - ке со вк ше т ча т га тити в зи Ж сану бо 65
Піривлад руюуре 20001010 а
С й ав що їх че т рек в ж
В. | Кай й 45. ! ій. в. я. сс ! м Іринка Цнмшй 03 сю» і К /.1. 4 Е Й що бо б5
ШИ «й ки 70 С. "о шо Що ШИ!
І Ши о що і ши а ; ня я ? : й ж 4 шо : со зо. щі | ой ори сч
ПН | Ї я. І Й | і НІ о кинь. м ще Я ца з ої ши « ' Ка Як -о 45. | дай СА а Бест М, мо 2 Гриклид рю 00003300 со С " Її. Х | Вій сш ї й й 60 65
70 «Й щ йо | В но СА ле ще Я й Ні , ШИ йо ін ШИ | о ша: ваш ШИ ЇЇ о тиж й нні в. 40: п/ ще 5 що
І» 9 рн» - | ур "Лі І. ва. Ві. з «а во ай ко во 65 я Ї 70 ей сш ші ді шо 1, М Ї! 1 р Й Ме: ЕК. их і й я я Ко: і, Алй :
З використанням 4-аміно-3З-хлор-5-метилбензойної кислоти як вихідної сполуки можна одержати наступні сполуки:
Приєюдо Стук 0.00. НО
ФО шко де 5) ва - ї КУ - - ПРИН сіра - їоодшіня сів. . - ц- сорті се . | сч . іх й і шва чі 79. : Пси ть ; я ч я я т 50 з че зай В. й й ; с» х г 5 !
Ф) іме) 60 б5
Гнежник Тбтфуюуни 200000010001171 я о В бань 70 ; с щі 19 ! пакуса ІФ; 7 К Дол зі Й г з Що р.
Я й МИ ! М с з ні» Їо сте НИМИ гори зо Щ кі з са: сін ій СЯ сч і гава | ш п . й й щі Щі сиекайк Ж ля сок й со ТВ | А ж | Шк я ; соя ; о / в ан ще б5
' КІ, й Й ї гр ритм,
З / й. : т т | Щ ГУ че чай соти : тая Що
Ї |, Ба: "І рн я кс й 2» ї ве | о нія х р а | колу З 7 шо Ка жи Її зе .
Ф зва юю А | в я ! | А - ! о Ь ше ; па НО с піні -х 1 Ем шк 2иисрх плат . . ко 60 65
Приклад бук 00000001 в й «й | І (З й : й | вить дркеетоя й треш шоп зу ша ої шо пдопа й да ц. пр шпор жо пиво рми р шо сЖ Те | ва Ї кю
ІВ Ж ! :. ай, А « -І йій ак БУ 503 ве С й " о |. | | шк я сени й не ВШ НШ Що 65
Приклад бук 00000001 в й «й | І (З й : й | вить дркеетоя й треш шоп зу ша ої шо пдопа й да ц. пр шпор жо пиво рми р шо сЖ Те | ва Ї кю
ІВ Ж ! :. ай, А « -І йій ак БУ 503 ве С й " о |. | | шк я сени й не ВШ НШ Що 65 пе Ж і й Е
Е Як. 70 й. : Як і 53. Щ щи п і Їй паро Аве ; як !
ЦИ | . кі ця "
Я. шк і
ШЕ Я Е | . | г "А | є рн ! одн. | 0 - ;» З використанням 2-хлор-б6-т-рифторметилфенолу як вихідної сполуки можна одержати наступні сполуки, при цьому фенольну гідроксифункцію за необхідності слід блокувати з використанням прийнятної захисної групи:
Шршкндя ГберуютураїоГ С рн. і ВН. о ; ' як щи че ' ЖЕ Й Я сети сягиь ВН д ою | ШИ о ви пани ях ї : Ж: га я Я Я с» : Ка: й І (Ф, іме) 60 б5
ФОршенад бтруютура. 32332346 ; і Ши тю | Гай | піди : ши ; д и сни я І " нау Я Ї ук !
З НИДИщЯ ; ікс г. - - -- - бич по : ; чі М ' о з поро жі сін ш- й Що з : » Мешиинаня | ч ! у Ф. Тс и нон к щи ! и Я. ій Б жов Яна й. ра ай наніс « у» | - - Щура ши во. й ній ; с я ко во 65
Гпрніца м | пе рук я 00000000 мо ей з |. а іні дя я сте М Я ок | і що и сч що пр 7 я: и о 1 де - 8: щи т г . З щі сЕтиничННИ а н чт т ват к т ат ний - вк « з: А ШИ що | нн з | АК ей я а 65 щу | Ша г ю га о
Я
| я що її інн в нн Су схо ! к т - - і о. т ч
Піршелах фею 111 і й М я сч іч Зо І й г м з «ай: се її
В "Ж й й о
Я З М в р: ша сш з тн ва с й І пе ри; ее Ше шо й р ст ня ак че ! - зайй- сті звести сени
В я шій юю А 29 | і гу | і; обся сей б5
(Бірмкках Іст 007 70 й Як я» га щі і ст Енн жттнт Я Я я ші 20 орви і су ру І тк зо | є ; - Ж: в: поет Р яд | сч яка спірний нні рн дя - пе заси пек бін - е-,
В ні: ДЕ подій р «
Ф4Ф7 Са їй й що сш ИН: щ
ПШрилщи Мириаура 010.
Та Шк.
У НИ ШИ кдд ни ва 70 1» аа й Ї їй - во зе сс с. -ш - спинки НН оон рн кивоникинннни порення іш пори б5 ех бе щі «а 170 | ай що
ШЕ ДЯ СЕ '
Р вд годія .
ЕС й гне пики ка й НИ ке рлилья пЕсиеч --т сахсшни-тя М же Я я р о ово сидрккі Ж чи зв 155 СЕ ж: ши й Й бк м й ! не па з » ту - ССЛЩЕШИАНИчЯ т з ра хх сан я шо. - А : о : в ЦІ сь сині нив птн а ЗЕнА конт, ор о ; ДЕ ай му 0 Щи дія, й з |. що м з
Ї ІЙ дич 65
Пряжляд що че ! : а я з ска . й
Шиса 20: Не я 7 с я ВАШ шо й ши о
Щ ГУ Кк (и чн зі . с "з ЕЕ г я в я ще сит Кі ; ЖК Ї о Гдасв; Кен НН я пнів й ан ентнфінніня сніп ит нт рн дили ва бо ДИ ст в ШИ Сх С
ГФ) : : Шан Я рив г. - г. ко бо б5 йо Й Же й т плен ик гені ск ливіьст ШЕлК че ро сенс шко іа 5 вв
Се Ї і, я дн шк соя ня т їК
Приклад 37 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-д игідро-2Н-тієно|3,2-4|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон 15 20 Ї І І с 25 : (8) о
Приклад 37.1 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(5-оксо-4,5,7 о 30 »8-тетрагідро-2-тіа-4,6-діазаазулен-б-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон Га з со (22) 35 і - « 40 ші с з 45 -1 Приклад 37.2 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл1-4-І4-(2-оксо-1,2,4 (се) ,о-тетрагідротієноїЇЗ,2-41|-1,3-діазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон (95) що з м) о я ! ї "с
Ат ов, " о Ф : бо З де нь і;
Приклад 37.3 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4 бе ,о-тетрагідротієно|2,3-41|-1,3-діазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон з
І т Приклад 37.4 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-д игідро-2Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон ' і с о со сч
Приклад 37.5 о (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4,4-дифтор-1,4"-біпіперидиніл-1"-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-т (о) етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон м ї ші с з -І се) (95)
У наступних прикладах описані фармацевтичні лікарські форми, які містять як діючу речовину будь-яку зі о сполук загальної формули (І), і їх одержання. 4) Приклад
Капсули з порошком для інгаляції, які містять Тмг діючої речовини
Склад з розрахунку на 1 капсулу з порошком для інгаляції: - о ю домо 60 Одержання:
Діючу речовину подрібнюють до частинок необхідного для інгаляції розміру. Подрібнену діючу речовину до гомогенності змішують із лактозою. Цю суміш розфасовують у твердожелатинові капсули.
Приклад ІІ 65 Інгаляційний розчин, який містить мг діючої речовини, для інгалятора типу Безрітаї?
Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається у вигляді розпорошуваного струменя:
діюча речовина 1,0мг бензалконійхлорид 0,002мг динатрійедетат 0,007Бмг очищена вода до 15,Омкл.
Одержання:
Діючу речовину й бензалконійхлорид розчиняють у воді й розфасовують у змінні балончики, призначені для 70 інгалятора тину Регвріта!,
Приклад ІІ
Інгаляційний розчин, який містить 1мг діючої речовини, для аерозольного розпилювача
Склад з розрахунку на вміст 1 флакончика: діюча речовина б 1г хлорид натрію 0,18г бензалконійхлорид 0,002г очищена вода до 20,Омл.
Одержання:
Діючу речовину, хлорид натрію й бензалконійхлорид розчиняють у воді.
Приклад ЇМ
Дозований аерозоль із пропелентом, який містить 1мг діючої речовини
Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається у вигляді розпорошуваного струменя: с діюча речовина 1,0мг Го) лецитин 0,190 пропелент до 50,Омкл.
Одержання: Ге)
Мікронізовану діючу речовину суспендують до гомогенності в суміші з лецитину й пропеленту. Отриману сч суспензію розфасовують в аерозольний балончик, який знаходиться під тиском, із клапаном-дозатором.
Приклад М Ге)
Назальний спрей, який містить 1мг діючої речовини Фу
Склад: у діюча речовина 1,0мг хлорид натрію 0,9мг бензалконійхлорид /0,025мМг « динатрійедетат О,ОБмг очищена вода до О,1мл. - - Одержання: "» Діючу речовину й допоміжні речовини розчиняють у воді й розфасовують у відповідну ємність.
Приклад МІ
Розчин для ін'єкцій, який містить 5мг діючої речовини на бмл -І
Склад: се) діюча речовина Бмг
ОО глюкоза 250мг юю 50 сироватковий альбумін людини 1Омг глікофурол 250мг
Фе» вода для ін'єкцій до Бмл.
Одержання:
Глікофурол і глюкозу розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм доводять до (Ф. вказаного вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в ампули. ко Приклад МІЇ
Розчин для ін'єкцій, який містить 10Омг діючої речовини на 20мл бо
Склад: діюча речовина 100мг монокалійдигідрофосфат (КНоРОд) 12мг динатрійгідрофосфат (МагНРО4.2Нг0) 2мМг 65 хлорид натрію 180мг сироватковий альбумін людини Бомг полісорбат 80 20мг вода для ін'єкцій до 1Омл.
Одержання:
Полісорбат 80, хлорид натрію, монокалійдигідрофосфат і динатрійгідрофосфат розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм доводять до вказаного вище й на завершення розфасовують в ампули.
Приклад МІЇЇ 70 Ліофілізат, який містить 1Омг діючої речовини
Склад: діюча речовина 1Омг маніт ЗбОмг сироватковий альбумін людини 20Омг вода для ін'єкцій 2мпл.
Одержання:
Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм доводять до вказаного вище, розфасовують у склянки й на завершення сушать виморожуванням.
Розчинник для ліофілізату: полісорбат 80 (твін 80) 20мг маніт 200мг с вода для ін'єкцій до 1Омл. Ге)
Одержання:
Полісорбат 80 і маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді) і розфасовують в ампули.
Приклад ІХ Ге)
Таблетки, які містять 20мг діючої речовини сч
Склад: Гео) діюча речовина 20мг лактоза 120мг б кукурудзяний крохмаль 40мг че стеарат магнію 2мМг повідон К25 18мг.
Одержання: «
Діючу речовину до гомогенності змішують із лактозою й кукурудзяним крохмалем, далі отриману суміш - с гранулюють із використанням водного розчину повідону, змішують зі стеаратом магнію й на завершення є пресують на таблетувальному пресі. Маса однієї таблетки становить 200мг. "» Приклад Х
Капсули, які містять 20 г діючої речовини -І Склад: діюча речовина 20мг ік кукурудзяний крохмаль 8Омг
ОО високодисперсна кремнієва кислота Бмг кю 50 стеарат магнію 2,Бмг. с» Одержання:
Діючу речовину змішують до гомогенності з кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою, потім змішують зі стеаратом магнію й на завершення суміш у машині для заповнення капсул розфасовують у твердожелатинові вв Капсули розміру З.
Приклад ХІ (Ф; Свічки, які містять 5О0мг діючої речовини ко
Склад: діюча речовина Бомг 60 отверділий жир (Адерз 5оїїдив) а.5. до 1700Омг.
Одержання:
Отверділий жир розплавляють при температурі приблизно 382С, потім у цьому розплавленому отверділому жирі до гомогенності диспергують подрібнену діючу речовину й отриману масу після її охолодження приблизно бо до 3523 розливають в попередньо охолоджені форми.
Приклад ХІЇ
Розчин для ін'єкцій, який містить 1Омг діючої речовини на Тмл
Склад: діюча речовина 1Омг маніт Бомг сироватковий альбумін людини 1Омг вода для ін'єкцій до мл.
Одержання:
Маніт розчиняють у воді для ін'єкцій (Вді), після чого додають сироватковий альбумін людини, потім у цьому розчині при нагріванні розчиняють діючу речовину, додаванням Вді об'єм доводять до вказаного вище й на завершення в атмосфері азоту розфасовують в ампули.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. СОокКР-антагоністи загальної формули 2 у (У і; сч в о І х "-ща о сч ві о со гу (22) у якій А означає атом кисню або сірки, фенілсульфоніліміногрупу або ціаніміногрупу, - Х означає атом кисню або сірки, необов'язково заміщену С -Свалкільною групою іміногрупу або необов'язково заміщену Сі-Свалкільною групою метиленову групу, Му означає С.-Свалкільну, Со-Свалкенільну або Со-Свалкінільну групу, у якій кожна метиленова група може « бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, М означає атом хлору або брому, аміно-, метиламіно- або гідроксигрупу, - с М означає атом водню, фтору, хлору, брому або йоду, дифтор- або трифторметильну групу, "» В" означає насичений або однократно або двократно ненасичений 5-7--ленний аза-, діаза-, триаза-, оксаза-, " тіаза-, тіадіаза- або 5,5-діоксидотіадіазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані Через атом вуглецю або азоту, містять одну або дві карбонільні або тіокарбонільні групи, суміжні з атомом азоту, можуть бути заміщені за одним з атомів азоту - алкільною групою й можуть бути заміщені за одним або двома атомами вуглецю ідентичними або різними о замісниками, вибраними з алкільної, фенільної, фенілметильної, нафтильної, біфенілільної, піридинільної, діазинільної, фурильної, тієнільної, піролільної, 1,3-оксазолільної, 1,3-тіазолільної, ізоксазолільної, о піразолільної, 1-метилпіразолільної, імідазолільної й 1-метилімідазолільної групи, а олефіновий подвійний г 20 зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним, нафтильним, піридиновим, діазиновим, 1,3-оксазольним, тієнільним, фурановим, тіазольним, пірольним, М-метилпірольним сю або хіноліновим кільцем, з необов'язково заміщеним за атомом азоту алкільною групою 1Н-хінолін-2-оновим кільцем або з імідазольним або М-метилімідазольним кільцем, або ж кожний із двох олефінових подвійних зв'язків одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним кільцем, 22 причому /фенільні, піридинільні, діазинільні, фурильні, / тієнільні, піролільні, 1,3-оксазолільні, ГФ! 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, піразолільні, 1-метилпіразолільні, імідазолільні або 1-метилімідазолільні групи, які містяться в К 1, а також сконденсовані з бензольним, тієновим, піридиновим і діазиновим кільцем о гетероцикли додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, алкільної групи, алкоксигрупи, нітрогрупи, 60 алкілтіогрупи, алкілсульфінільної групи, алкілсульфонільної групи, алкілсульфоніламіногрупи, фенільної групи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, алкоксикарбонільної групи, карбоксигрупи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетильної групи, ацетиламіногрупи, пропіоніламіногрупи, амінокарбонільної групи, алкіламінокарбонільної групи, діалкіламінокарбонільної групи, (4-морфолініл)карбонільної групи, (1-піролідиніл)карбонільної групи, (1-піперидиніл)карбонільної групи, бо (гексагідро-1-азепініл)карбонільної групи, (4-метил-1-піперазиніл)карбонільної групи, метилендіоксигрупи,
    амінокарбоніламіногрупи, алканоїльної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, трифторметилтіогрупи, трифторметилсульфінільної групи й трифторметилсульфонільної групи, В2 означає атом водню, фенілметильну групу або Со-С7алкільну групу, яка в о-положенні може бути заміщена циклогексильною групою, фенільною групою, піридинільною групою, діазинільною групою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, карбоксигрупою, алкоксикарбонільною групою, амінокарбонільною групою, амінокарбоніламіногрупою, ацетиламіногрупою, 1-піролідинільною групою, 1-піперидинільною групою, 4-(1-піперидиніл)-1-піперидинільною групою, 4-морфолінільною групою, гексагідро-ТН-1-азепінільною групою,
    70. Ібіс(2-гідроксіетил))аміногрупою, 4-алкіл-1-піперазинільною групою або 4-( фі -гідроксі-Со-СТталкіл)-1-піперазинільною групою, фенільну або піридинільну групу, при цьому вищевказані гетероциклічні залишки й фенільні групи додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, метильної групи, алкоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, С.--Сзалкіламіногрупи, ді(Сі-Сзалкіл)аміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, ціаногрупи, метилсульфонілоксигрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, трифторметилтіогрупи, трифторметилсульфінільної групи, трифторметилсульфонільної групи, аміно-Сі-Сзалкільної групи,
    С.-Сзалкіламіно-С.4-Сзалкільної групи й ді(Сі-Сзалкіл)аміно-С1-Сзалкільної групи, ВЗ означає атом водню або необов'язково заміщену фенільною або піридинільною групою С 4-Сзалкільну групу, при цьому вказана С.і-Сзалкільна група може бути з'єднана із присутньою в Б? алкільною групою або присутнім в К2 фенільним або піридильним кільцем й атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням кільця, або В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули Ге т (І), о (стенУ), --щ | т СвеАИ й яву 000 й тесвв т і - у якій Ж означає атом вуглецю або ж, коли ВЕ? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, 4 й г, Коли У являє собою атом вуглецю, означають число 0, 1 або 2, або 4 й г, коли У являє собою атом азоту, « означають число 1 або 2, БК"? означає атом водню, аміногрупу, алкіламіногрупу, циклоалкіламіногрупу, 50 діалкіламіногрупу, М-(циклоалкіл)алкіламіногрупу, дициклоалкіламіногрупу, гідроксигрупу, алкільну групу, З с циклоалкільну групу, аміно-Со-С7алкільну групу, алкіламіно-Со-Сталкільну групу, діалкіламіно-Со-СТалкільну Із» групу, аміноїмінометильну групу, алкілкарбонільну групу, алкілсульфонільну групу, алкілкарбоніламіногрупу, алкілсульфоніламіногрупу, М-алкілкарбоніл-М-алкіламіногрупу, М-алкілсульфоніл-М-алкіламіногрупу, амінокарбоніламіногрупу, алкіламінокарбоніламіногрупу, діалкіламінокарбоніламіногрупу, циклоалкіламінокарбоніламіногрупу, дициклоалкіламінокарбоніламіногрупу, 7 феніламінокарбоніламіногрупу, амінокарбонілалкільну групу, алкіламінокарбонілалкільну групу, (Те) діалкіламінокарбонілалкільну групу, амінокарбоніламіноалкільну групу, алкоксикарбонільну групу, алкоксикарбонілалкільну групу або карбоксіалкільну групу, або ж, коли У! не являє собою атом азоту, означає мні також карбоксигрупу, амінометильну групу, алкіламінометильну групу або діалкіламінометильну групу, або ко 20 означає фенільну, феніл-С1-Сзалкільну, піридинільну, діазинільну, 1-нафтильну, 2-нафтильну, піридинілкарбонільну або фенілкарбонільну групу, кожна з яких може бути одно-, дво- або тризаміщена у с» вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, алкільної групи, алкоксигрупи, метилсульфонілоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, амінокарбоніламіногрупи, 59 амінокарбоніламінометильної групи, ціаногрупи, карбоксигрупи, алкоксикарбонільної групи, карбоксіалкільної ГФ) групи, алкоксикарбонілалкільної групи, алканоїльної групи, о-(діалкіламіно)алканоїльної ГФ групи, о-(діалкіламіно)алкільної групи, (о-(діалкіламіно)гідроксіалкільної групи, оФ-(карбоксі)алканоїльної групи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, трифторметилтіогрупи, трифторметилсульфінільної групи й во трифторметилсульфонільної групи, насичену або одно- або багатократно ненасичену 4-10-членну азациклоалкільну групу, 5-10-ч-ленну оксаза-, тіаза-, діаза- або триазациклоалкільну групу, 6-10-ч-ленну азабіцикло- або діазабіциклоалкільну групу, 1-алкіл-4-піперидинілкарбонільну або 4-алкіл-1-піперазинілкарбонільну групу, 1-алкіл-4-піперидиніламіногрупу, 1-алкіл-4-піперидиніламінокарбонільну групу або 1-алкіл-4-піперидиніламіносульфонільну групу, бе при цьому вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли приєднані через атом азоту або вуглецю, метиленова група у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах може бути замінена на карбонільну або сульфонільну групу, у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах не зв'язана безпосередньо з атомом азоту, кисню або сірки метиленова група може бути заміщена одним або двома атомами фтору, вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли, а також //1-алкіл-4-піперидинілкарбонільна (й 4-алкіл-1-піперазинілкарбонільна група можуть бути одно- або багатозаміщені в кільці Сі-Ст7алкільною групою та/(або однозаміщені в кільці бензильною групою, алканоїльною групою, діалкіламіногрупою, фенілкарбонільною групою, піридинілкарбонільною групою, карбоксигрупою, карбоксіалканоїльною групою, карбоксіалкільною групою, алкоксикарбонілалкільною групою, алкоксикарбонільною групою, амінокарбонільною групою, 70 алкіламінокарбонільною групою, алкілсульфонільною групою, циклоалкільною групою або циклоалкілалкільною групою, або необов'язково заміщеною в кільці алкілом циклоалкілкарбонільною, азациклоалкілкарбонільною, діазациклоалкілкарбонільною або оксазациклоалкілкарбонільною групою, причому аліциклічні фрагменти, які містяться в цих замісниках мають по 3-10 кільцевих членів, а гетероаліциклічні фрагменти мають по 4-10 кільцевих членів, й фенільні й піридинільні залишки, які містяться у вищевказаних залишках, у свою чергу можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, алкільної групи, алкоксигрупи, метилсульфонілоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, амінокарбоніламіногрупи, амінокарбоніламінометильної групи, ціаногрупи, карбоксигрупи, алкоксикарбонільної групи, карбоксіалкільної ГрУПИ, алкоксикарбонілалкільної групи, алканоїльної групи, (о-(діалкіламіно)алканоїльної групи, о-(карбоксі)алканоїльної групи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, трифторметилтіогрупи, трифторметилсульфінільної групи й трифторметилсульфонільної групи, ВЗ означає атом водню,
    С.-С/алкільний залишок, при цьому нерозгалужений алкільний залишок може бути заміщений в о-положенні Ге фенільною групою, піридинільною групою, діазинільною групою, аміногрупою, алкіламіногрупою, о діалкіламіногрупою, 1-піролідинільною групою, 1-піперидинільною групою, 4-метил-1-піперазинільною групою, 4-морфолінільною групою або гексагідро-1ІН-1-азепінільною групою, алкоксикарбонільну групу, ціаногрупу або амінокарбонільну групу, або ж, коли У! являє собою атом азоту, означає також вільну пару електронів, або, коли У" не являє собою атом азоту, означає також атом фтору, або о В й ВК? спільно, коли У! являє собою атом вуглецю, означають 4-7--ленне циклоаліфатичне кільце, у якому Ге одна або дві метиленові групи можуть бути замінені на групу -МН- або -М(алкіл)у- і одна або дві інші метиленові групи можуть бути замінені на одну, відповідно дві, карбонільні групи, о при цьому приєднаний до атома азоту у вищевказаній групі К7 атом водню може бути замінений на захисну /Ф) Зв ТРУПУ, ї- 29 й В" можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С4-Сзалкільну групу або діалкіламіногрупу, або ж, коли У! не являє собою атом азоту, означає також атом фтору, й 28 й ВЗ можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню або С .-Сзалкільну « групу, карбоксигрупу або С.-Сзалкоксикарбонільну групу, при цьому всі вищевказані алкільні групи й алкоксигрупи, а також присутні в інших вищевказаних залишках /-- с алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або ч розгалуженими, причому кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна "» група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, всі вищевказані циклоалкільні групи, а також присутні в інших вищевказаних залишках циклоалкільні групи можуть містити, якщо не вказане інше, від З до 10 атомів вуглецю, причому кожна метиленова група може бути -і заміщена 1-2 атомами фтору, і с всі вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи, (95) їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх гідрати, їх суміші і їх солі, а також гідрати солей. юю 50 2. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій А, У, М, МУ, Х, В2 й ВЗ мають вказані в п. 1 значення, а с» В" означає однократно або двократно ненасичений 5-7-членний аза-, діаза-, триаза- або тіазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані Через атом вуглецю або азоту, містять одну або дві карбонільні групи, суміжні з атомом азоту, і можуть бути заміщені за атомом вуглецю фенільною, піридинільною, діазинільною, тієнільною, піролільною, 1,3-тіазолільною, ізоксазолільною, піразолільною або ГФ! 1-метилпіразолільною групою, а олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним, нафтильним, піридиновим, діазиновим, тієнільним або хіноліновим о кільцем, або з необов'язково заміщеним за атомом азоту метильною групою 1Н-хінолін-2-оновим кільцем, причому фенільні, піридинільні, діазинільні, тієнільні, піролільні, 1,3-тіазолільні, ізоксазолільні, 60 піразолільні або 1-метилпіразолільні групи, які містяться в В, а також сконденсовані з бензольним, піридиновим і діазиновим кільцем гетероцикли додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, алкільної групи, алкоксигрупи, нітрогрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, ацетильної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи. й б трифторметоксигрупи,
    при цьому всі вищевказані алкільні групи або присутні у вищевказаних залишках алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, причому кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна група може бути заміщена 5о001-3 атомами фтору, і вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
    3. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій 70 А, М, М, МУ, Х, В2 й ВЗ мають вказані в п. 1 значення, а В означає однократно ненасичений 5-7--ленний діаза- або триазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані через атом азоту, містять карбонільну групу, суміжну з атомом азоту, і додатково можуть бути заміщені за атомом вуглецю фенільною групою, а олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним, тієнільним або хіноліновим кільцем, 15 причому фенільні групи, які містяться в Б 7, а також сконденсовані з бензольним кільцем гетероцикли додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, метильної групи, метоксигрупи, нітрогрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, ацетильної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи й трифторметоксигрупи, переважно, 20 однак, є незаміщеними або однозаміщені атомом фтору, хлору або брому, метильною групою або метоксигрупою, при цьому всі вищевказані алкільні групи, а також присутні в інших залишках алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені СМ 25 ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи, їх о таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
    4. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій А, М, М, МУ, Х, В2 й ВЗ мають вказані в п. 1 значення, а в! означає 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ільну, і. 30 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ільну, с 4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2-дигідроімідазої|4,5-с|хінолін-3-іл)/піперидин-1-ільну, і. 4-(2-оксо-1,2-дигідро-4Н-тієно|3,4-4|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-ільну, Ге»! 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-тієно|З,2-4|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-ільну, 35 4-(5-оксо-4,5,7 8-тетрагідро-2-тіа-4,6-діазаазулен-б-іл)піперидин-1-ільну, - 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідротієно|З,2-4|-1,3-діазепін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідротієно|2,3-41-1,3-діазепін-3-іл)упіперидин-1-ільну або 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-тієно|2,3-4|Іпіримідин-3-іл)упіперидин-1-ільну групу, при цьому вищевказані моно- і « біциклічні гетероцикли додатково можуть бути однозаміщені у вуглецевому скелеті метоксигрупою, - при цьому вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або с тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й з» гідроксигрупи, їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
    5. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій А, У, М, МУ, Х й В! мають вказані в п. 1 значення, а - 75 В2 означає атом водню або фенілметильну групу, або Со-Сталкільну групу, яка в фі -положенні може бути заміщена фенільною групою, Ф піридинільною групою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, карбоксигрупою, (95) алкоксикарбонільною групою, амінокарбонільною групою, амінокарбоніламіногрупою, ацетиламіногрупою, т 50 1-піролідинільною групою, 1-піперидинільною групою, 4-морфолінільною групою або Ібіс(2-гідроксіетил))аміногрупою, сю при цьому вищевказані гетероциклічні залишки й фенільні групи додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, метильної групи, алкоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, С.-Сзалкіламіногрупи, ді(Сі-Сзалкіл)аміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, аміно-С.--Сзалкільної групи,
    о С.-Сзалкіламіно-С.4-Сзалкільної групи й ді(Сі-Сзалкіл)аміно-С1-Сзалкільної групи, де ВЗ означає атом водню або С.-Сзалкільну групу, при цьому вказана С.-Сзалкільна група може бути з'єднана із присутньою в К2 алкільною групою або із присутнім в 2 фенільним або піридильним кільцем й атомом азоту, 60 до якого вони приєднані, з утворенням 5-7--ленного кільця, або В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули б5 те (1), й (СЕЕНоУ, ї "Іс тсвеве у якій М! означає атом вуглецю, або ж, коли КЕ? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, а й г, коли У являє собою атом вуглецю, означають число 0 або 1, або 4 й г, коли У! являє собою атом азоту, означають число 1 або 2, В'означає атом водню, гідроксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, Сз-Свциклоалкіламіногрупу, /М-(
    С.-С циклоалкіл)алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкільну групу, трифторметильну групу, Сз-Сециклоалкільну групу, діалкіламіно-С2-Сталкільну групу, карбоксіалкільну групу, алкоксикарбонілалкільну групу, алкілсульфонільну групу, алкілсульфоніламіногрупу або М-(алкілсульфоніл)алкіламіногрупу, або ж, Коли У не являє собою атом азоту, означає також карбоксигрупу або діалкіламінометильну групу або означає фенільну, феніл-С.-Сзалкільну, піридинільну або діазинільну групу, кожна з яких може бути заміщена атомом фтору, хлору або брому, трифторметилкарбонільною групою, метильною групою або метоксигрупою, насичену сч або одно- або багатократно ненасичену 4-7--ленну азациклоалкільну групу, 5-7--ленну оксаза-, діаза- або триазациклоалкільну групу, 7-9--ленну азабіцикло- або діазабіциклоалкільну групу, о) 1-алкіл-4-піперидиніламіногрупу або 1-алкіл-4-піперидиніламіносульфонільну групу, при цьому вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли приєднані через атом азоту або вуглецю, метиленова група у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах може бути замінена на карбонільну або со зо сульфонільну групу, у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах не зв'язана безпосередньо з атомом азоту, кисню або сірки СМ метиленова група може бути заміщена одним або двома атомами фтору, со вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли можуть бути заміщені однією або двома С.і-Сзалкільними групами, у яких кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна група може Ф) бути заміщена 1-3 атомами фтору, і/або можуть бути заміщені С3-Свециклоалкіл-Сі-Сзалкільною групою, їм бензильною групою, С--Слалканоїльною групою, ді(С-4-Сзалкіл)аміногрупою, С--Сзалкілсульфонільною групою, алкоксикарбонільною групою, бензилоксикарбонільною групою, алкоксикарбонілалкільною групою, карбоксигрупою або карбоксіалкільною групою, В означає атом водню, С.і-Сзалкільну групу або алкоксикарбонільну групу, або, коли У! являє собою атом « азоту, означає також вільну пару електронів, або шщ с В й ВК? спільно, коли У! являє собою атом вуглецю, означають 5-б--ленне циклоаліфатичне кільце, у якому ч одна або дві метиленові групи можуть бути замінені на групу -МН- або -М(метил)-, а одна або дві інші "» метиленові групи можуть бути замінені на одну, відповідно дві, карбонільні групи, 29 й В" можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С4-Сзалкільну групу або ді(С--Сзалкіл)аміногрупу й - 28 й КУ можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С.і-Сзалкільну групу, со карбоксигрупу або С.і-Сзалкоксикарбонільну групу, при цьому всі вищевказані алкільні групи, а також присутні в інших залишках алкільні групи містять, якщо і не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а вищевказані Ге 20 ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи, сю їх таутомери, їх діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
    6. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій А, У, М, МУ, Х й В! мають вказані в п. 1 значення, а 99 В? означає фенілметильну групу або Со-Сталкільну групу, яка може бути заміщена в фо -положенні (Ф, фенільною групою, аміногрупою, алкіламіногрупою або діалкіламіногрупою, при цьому вищевказана фенільна км група може бути заміщена аміно-С4-Сзалкільною, С.-Сзалкіламіно-С-Сзалкільною або ді(С41-Сзалкіл)аміно-С--Сзалкільною групою, во ВЗ означає атом водню або С.-Сзалкільну групу, в Й 3 разом Кк! атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 7-диметиламінометил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін-3З-ільну або 2-аміно-4,5,7 8-тетрагідротіазоло|4,5-4|азепін-6-ільну групу, або В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули б5 те (1), й БР х, ! "Іс т|стере у якій У означає атом вуглецю, або ж, коли В? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, 4 й г, коли У! являє собою атом вуглецю, означають число 0 або 1, або 4 й г, коли У! являє собою атом азоту, означають число 1 або 2, В" означає атом водню, фенільну, бензильну або піридинільну групу, кожна з яких може бути заміщена атомом фтору, хлору або брому, трифторметилкарбонільною групою, метильною групою або метоксигрупою, гідроксигрупу, карбоксигрупу, метильну групу, трифторметильну групу, н-пропільну групу, фенільну групу, п-толільну групу, п-трифторметилкарбонілфенільну групу, п-(З-диметиламінопропіл)фенільну групу, аміногрупу, бензильну групу, трет-бутиламіногрупу, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, діетиламінометильну групу, 2-диметиламіноетильну групу, 2-діетиламіноетильну групу, 5-амінопентильну групу, метоксикарбонільну групу, метоксикарбонілметильну групу, пергідроазепін-1-ільну групу, 4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-ільну групу, с 29 1-метил-1-піперидиніл-4-ільну групу, 4-піперазин-1-ільну групу, 4-ацетилпіперазин-1-ільну групу, 03 4-циклопропілметилпіперазин-1-ільну групу, піролідин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, 4-ізопропілпіперазин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, піперидин-4-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, 4,4-дифтор-1-піперидин-1-ільну групу, 1-метил-1-азабіцикло|3.2.1окт-4-ильну групу, 4-метилпіперазин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, 1-метилпіперидин-1-ільну групу, 4-карбоксиметилпіперазин-1-ільну групу, о 1-карбоксиметилпіперидин-4-ільну групу, 4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-ільну групу,,Ї ЄМ 1-етоксикарбонілметилпіперидин-4-ільну групу, азетидин-1-ільну групу, 5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-ильну групу, 1-бензилпіперидин-4-ільну групу, о 4-бензилпіперазин-1-ільну групу, 4-диметиламінометил-1-фенільну групу, 2,2,2-трифторетилпіперазин-1-ільну Ф) групу, 1-метилсульфонілпіперидин-4-ільну групу, піперидин-1-ілметильну групу, Зо 1-метилпіперидин-4-іламіногрупу, метилсульфоніламіногрупу, М-метилсульфоніл-М-метиламіногрупу, - М-(циклопентил)метиламіногрупу, 1,1-діоксо- хе -ізотіазолідин-2-ільну групу, 2-оксопергідро-1,3-оксазин-3-ільну групу, циклогексильну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, « 2-метилімідазол-1-ільну групу, 4-метилімідазол-1-ільну групу, 4-тіазол-2-ільну групу, 2,4-диметилімідазол-1-ільну групу, 4-імідазол-1-ільну групу, 1,2,4-триазол-1-ільну групу, З с 1-азабіцикло|2.2.2)окт-З-ильну групу, 1-метилпіперидин-4-ілметилсульфонільну групу, 1Н-імідазол-4-ільну "» групу, 4-етоксикарбонілметилпіперазин-1-ільну групу, 1-етоксикарбонілпіперидин-4-ільну групу, " 4-трет-бутоксикарбонілметилпіперазин-1-ільну групу, 1--2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ільну групу, 4-метилсульфонілпіперазин-1-ільну групу, 2-карбокси-4-метилпіперазин-1-ільну групу, 3-карбокси-4-метилпіперазин-1-ільну групу, 2-етоксикарбоніл-4-метилпіперазин-1-ільну групу, ш- З-етоксикарбоніл-4-метилпіперазин-1-ільну групу або 4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-ільну групу, (Се) ВЕ? означає атом водню, метильну групу, або ж, коли У! являє собою атом азоту, означає також вільну пару електронів, або о 4 5 рБ : 1 : пі КТ Ой Кк? спільно, коли М являє собою атом вуглецю, означають 1-метилпіперидин-4-іліденову, ко 50 циклогексиліденову або імідазолідин-2,4-діон-5-іліденову групу, «со кожний з КЗ й В" означає атом водню або диметиламіногрупу, й кожний з 28 й ВЗ означає атом водню, карбоксигрупу або етоксикарбонільну групу, при цьому всі вищевказані алкільні групи, а також присутні в інших залишках алкільні групи містять, якщо ов не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або Ф) різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи, їх таутомери, їх ка діастереомери, їх енантіомери, їх суміші і їх солі.
    7. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій во А означає атом кисню, ціаніміногрупу або фенілсульфоніліміногрупу, Х означає атом кисню, іміногрупу або метиленову групу, МО означає нерозгалужену С.і-Свалкільну, Со-Свалкенільну або Со-Свалкінільну групу, у якій кожна метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, 65 М означає аміногрупу або гідроксигрупу, М означає атом водню, хлору або брому або трифторметильну групу, Б! означає однократно ненасичений
    5-7--ленний діаза- або триазагетероцикл, при цьому вищевказані гетероцикли приєднані через атом азоту, містять карбонільну групу, суміжну з атомом азоту, і додатково можуть бути заміщені за атомом вуглецю фенільною групою, а олефіновий подвійний зв'язок одного з вищевказаних ненасичених гетероциклів може бути сконденсований з фенільним, тієнільним або хіноліновим кільцем, причому фенільні групи, які містяться в В", а також сконденсовані з бензолом гетероцикли додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, метильної групи, метоксигрупи, нітрогрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, діалкіламіногрупи, ацетиламіногрупи, 70 ацетильної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи й трифторметоксигрупи, переважно, однак, є незаміщеними або однозаміщені атомом фтору, хлору або брому, метильною групою або метоксигрупою, В2 означає атом водню або фенілметильну групу або Со-Сталкільну групу, яка може бути заміщена в (й -положенні фенільною групою, піридинільною групою, гідроксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, алкоксикарбонільною групою, карбоксигрупою, амінокарбонільною групою, амінокарбоніламіногрупою, ацетиламіногрупою, 1-піролідинільною групою, 1-піперидинільною групою, 4-морфолінільною групою або Ібіс-(2-гідроксіетил))аміногрупою, при цьому вищевказані гетероциклічні залишки й фенільні групи додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені у вуглецевому скелеті ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору, брому й йоду, метильної групи, алкоксигрупи, дифторметильної групи, трифторметильної групи, гідроксигрупи, аміногрупи, С.--Сзалкіламіногрупи, ді(Сі-Сзалкіл)аміногрупи, ацетиламіногрупи, амінокарбонільної групи, ціаногрупи, дифторметоксигрупи, трифторметоксигрупи, аміно-С.--Сзалкільної групи,
    С.-Сзалкіламіно-С.4-Сзалкільної групи й ді(Сі-Сзалкіл)аміно-С1-Сзалкільної групи, ВЗ означає атом водню або С1-Сзалкільну групу, при цьому вказана С4-Сзалкільна група може бути з'єднана см » із присутньою в В? алкільною групою або присутнім в В? фенільним або піридильним кільцем й атомом азоту, до о якого вони приєднані, з утворенням 5-7-членного кільця, або В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули Е5 (1, со сч х (СЕН), , Ф "Іс ча (СсЕена) в -к г свв « у якій - с УЖ означає атом вуглецю, або ж, коли 2? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, "з д й г, коли У! являє собою атом вуглецю, означають число 0 або 1, або " 4 й г, коли У! являє собою атом азоту, означають число 1 або 2, В означає атом водню, гідроксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, Сз-Свциклоалкіламіногрупу, - 45 М-(С3-С циклоалкіл)алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, алкільну групу, трифторметильну групу, С3-Свциклоалкільну групу, діалкіламіно-Со-С7алкільну групу, карбоксіалкільну групу, алкоксикарбонілалкільну (Се) групу, алкілсульфонільну групу, алкілсульфоніламіногрупу або М-(алкілсульфоніл)алкіламіногрупу, або ж, с Коли У не являє собою атом азоту, означає також карбоксигрупу або діалкіламінометильну групу або означає 20 фенільну, феніл-С.-Сзалкільну, піридинільну або діазинільну групу, кожна з яких може бути заміщена атомом де фтору, хлору або брому, трифторметилкарбонільною групою, метильною групою або метоксигрупою, насичену с» або одно- або багатократно ненасичену 4-7--ленну азациклоалкільну групу, 5-7--ленну оксаза-, діаза- або триазациклоалкільну групу, 7-9--ленну азабіцикло- або діазабіциклоалкільну групу, 1-алкіл-4-піперидиніламіногрупу або 1-алкіл-4-піперидиніламіносульфонільну групу, при цьому вищевказані дв /Моно- і біциклічні гетероцикли приєднані через атом азоту або вуглецю, метиленова група у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах може бути замінена на карбонільну або
    (Ф. сульфонільну групу, у вищевказаних моно- і біциклічних гетероциклах не зв'язана безпосередньо з атомом азоту, ГІ кисню або сірки метиленова група може бути заміщена одним або двома атомами фтору, вищевказані моно- і біциклічні гетероцикли можуть бути заміщені однією або двома С.і-Сзалкільними групами, у яких кожна бор Метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а кожна метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, і/або можуть бути заміщені Сз-Свциклоалкіл-Сі-Сзалкільною групою, бензильною групою, Сі-Слалканоїльною групою, ді(С1-Сзалкіл)аміногрупою групою, С1-Сзалкілсульфонільною групою, алкоксикарбонільною групою, бензилоксикарбонільною групою, алкоксикарбонілалкільною групою, карбоксигрупою або карбоксіалкільною групою, 65 В означає атом водню, С.і-Сзалкільну групу або алкоксикарбонільну групу, або, коли У! являє собою атом азоту, означає також вільну пару електронів, або
    В й ВК? спільно, коли У! являє собою атом вуглецю, означають 5-б--ленне циклоаліфатичне кільце, у якому одна або дві метиленові групи можуть бути замінені на групу -МН- або -М(метил)-, а одна або дві інші метиленові групи можуть бути замінені на одну, відповідно дві карбонільні групи, 29 й В" можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С4-Сзалкільну групу або ді(С41-Сзалкіл)аміногрупу, й в8 й КУ можуть мати ідентичні або різні значення й кожний з них означає атом водню, С.і-Сзалкільну групу, карбоксигрупу або С.і-Сзалкоксикарбонільну групу, при цьому всі вищевказані алкільні групи або присутні у вищевказаних залишках алкільні групи містять, 70 якщо не вказане інше, від 17 до 7 атомів вуглецю й можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, а вищевказані ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи, їх таутомери, їх енантіомери, їх діастереомери, їх суміші і їх солі.
    8. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій А означає атом кисню, Х означає атом кисню, іміногрупу або метиленову групу, Му означає метильну, етильну, Со-С.алкенільну або Со-С;алкінільну групу, у якій метиленова група може бути заміщена 1-2 атомами фтору, а метильна група може бути заміщена 1-3 атомами фтору, М означає аміногрупу або гідроксигрупу, М означає атом водню, хлору або брому або трифторметильну групу, в! означає 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2-дигідроімідазої|4,5-с|хінолін-3-іл)/піперидин-1-ільну, с 4-(2-оксо-1,2-дигідро-4Н-тієно|3,4-4|піримідин-3-іл)піперидин-1-ільну, г) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-тієно|З,2-4|Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(5-оксо-4,5,7 8-тетрагідро-2-тіа-4,6-діазаазулен-б-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідротієно|З,2-4|-1,3-діазепін-3-іл)піперидин-1-ільну, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідротієно|2,3-41-1,3-діазепін-3-іл)упіперидин-1-ільну або і) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-тієно|2,3-4Іпіримідин-3-іл)упіперидин-1-ільну групу, при цьому вищевказані моно- і с біциклічні гетероцикли додатково можуть бути однозаміщені у вуглецевому скелеті метоксигрупою, 22 означає фенілметильну групу або Со-Сталкільну групу, яка може бути заміщена в й -положенні о фенільною групою, аміногрупою, алкіламіногрупою або діалкіламіногрупою, при цьому вищевказана фенільна Ме Зв Група може бути заміщена аміно-С--Сзалкільною групою, С.-Сзалкіламіно-С--Сзалкільною групою або М ді(С41-Сзалкіл)аміно-С--Сзалкільною групою, ВЗ означає атом водню або С.-Сзалкільну групу, в Й 3 разом Кк! атомом азоту, до якого вони приєднані, означають « 7-диметиламінометил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін-3З-ільну або 2-аміно-4,5,7,8-тетрагідротіазоло|4,5-д|азепін-б-ільну групу, або - с В2 й ВЗ разом з атомом азоту, який знаходиться між ними, утворюють залишок загальної формули хз» ЕЕ (1), В Сен со щі 1 й "Іс , во ун (СЕ, й й стен у якій УЖ означає атом вуглецю, або ж, коли 2? являє собою вільну пару електронів, означає також атом азоту, 59 д й г, коли У! являє собою атом вуглецю, означають число 0 або 1, або (Ф; 4 й г, коли У! являє собою атом азоту, означають число 1 або 2, ко В" означає атом водню, фенільну, бензильну або піридинільну групу, кожна з яких може бути заміщена атомом фтору, хлору або бо брому, трифторметилкарбонільною групою, метильною групою або метоксигрупою, гідроксигрупу, карбоксигрупу, метильну групу, трифторметильну групу, н-пропільну групу, фенільну групу, п-толільну групу, п-трифторметилкарбонілфенільну групу, п-(З-диметиламінопропіл)фенільну групу, аміногрупу, бензильну групу, трет-бутиламіногрупу, диметиламіногрупу, діетиламіногрупу, діетиламінометильну групу, 2-диметиламіноетильну групу, 2-діетиламіноетильну групу, 5-амінопентильну групу, метоксикарбонільну групу, 65 метоксикарбонілметильну групу, пергідроазепін-1-ільну групу, 4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-ільну групу, 1-метил-1-піперидиніл-4-ільну групу, 4-піперазин-1-ільну групу, 4-ацетилпіперазин-1-ільну групу,
    4-циклопропілметилпіперазин-1-ільну групу, піролідин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, 4-ізопропілпіперазин-1-ільну групу, піперидин-1-ільну групу, піперидин-4-ільну групу, морфолін-4-ільну групу, 4,4-дифтор-1-піперидин-1-ільну групу, 1-метил-1-азабіцикло|3.2.1окт-4-ильну групу, 4-метилпіперазин-1-ільну групу, 4-етилпіперазин-1-ільну групу, 1-метилпіперидин-1-ільну групу, 4-карбоксиметилпіперазин-1-ільну групу, 1-карбоксиметилпіперидин-4-ільну групу, 4-бензилоксикарбонілпіперазин-1-ільну групу, 1-етоксикарбонілметилпіперидин-4-ільну групу, азетидин-1-ільну групу, 5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|Ігепт-2-ильну групу, 1-бензилпіперидин-4-ільну групу, 4-бензилпіперазин-1-ільну групу, 4-диметиламінометил-1-фенільну групу, 2,2,2-трифторетилпіперазин-1-ільну групу, 7/0 1-метилсульфонілпіперидин-4-ільну групу, піперидин-1-ілметильну групу, 1-метилпіперидин-4-іламіногрупу, метилсульфоніламіногрупу, М-метилсульфоніл-М-метиламіногрупу, М-(циклопентил)метиламіногрупу, 1,1-діоксо- хе -ізотіазолідин-2-ільну групу, 2-оксопергідро-1,3-оксазин-3-ільну групу, циклогексильну групу, 2-оксоіїмідазолідин-1-ільну групу, 2-метилімідазол-1-ільну групу, 4-метилімідазол-1-ільну групу, 4-тіазол-2-ільну групу, 2,4-диметилімідазол-1-ільну групу, 4-імідазол-1-ільну групу, 1,2,4-триазол-1-ільну групу, 1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ильну групу, 1-метилпіперидин-4-ілметилсульфонільну групу, 1Н-імідазол-4-ільну групу, 4-етоксикарбонілметилпіперазин-1-ільну групу, 1-етоксикарбонілпіперидин-4-ільну групу, 4-трет-бутоксикарбонілметилпіперазин-1-ільну групу, 1-(2,2,2-трифторетил)піперидин-4-ільну групу, 4-метилсульфонілпіперазин-1-ільну групу, 2-карбокси-4-метилпіперазин-1-ільну групу, З-карбокси-4-метилпіперазин-1-ільну групу, 2-етоксикарбоніл-4-метилпіперазин-1-ільну групу, З-етоксикарбоніл-4-метилпіперазин-1-ільну групу або 4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-ільну групу, 2? означає атом водню, метильну групу, або ж, коли У! являє собою атом азоту, означає також вільну пару електронів, або В? й В? спільно, коли М! являє собою атом вуглецю, означають 1-метилпіперидин-4-іліденову, Га циклогексиліденову або імідазолідин-2,4-діон-5-іліденову групу, кожний з КЗ й В" означає атом водню або диметиламіногрупу, й о кожний з ВЗ й ЕЗ означає атом водню, карбоксигрупу або етоксикарбонільну групу, при цьому всі вищевказані алкільні групи, а також присутні в інших залишках алкільні групи містять, якщо не вказане інше, від 1 до 7 атомів вуглецю й можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, а вищевказані 9 ароматичні й гетероароматичні залишки додатково можуть бути одно-, дво- або тризаміщені ідентичними або сч різними замісниками, вибраними з атомів фтору, хлору й брому, ціаногрупи й гідроксигрупи, їх енантіомери, їх діастереомери і їх солі. (зе)
    9. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, вибрані із групи, яка включає Фо (у (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т о етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (2) 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метил-І4,А4біпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіна « золін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (3 о) с 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2 « Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, і (3 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(11,4біпіперидиніл-1"-іл-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл )піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, Ше (5) о 2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІ|-1-(4-піриди н-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, о (6) 7 50 2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іламіно)піперидин-1-іл1|-4-І(І4-(2-оксо-1,4-дигі дро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, сю (7 І4-(1-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-і ліІбутирил)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл)|юцтову кислоту, (8) метиловий ефір Ге! (1-22-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілі бутирил)(4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти, по (9) (1-22-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілі 60 бутирил)-(4 4Дбіпіперидиніл-1-іл)уоцтову кислоту, (10). (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(1,4біпіперидиніл-1"-іл-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (11). (Кк)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, б5 (12). (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)етиліамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    (13). (КО-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(1"-метил-4 4"-біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (14) бензиловий ефір 500 4-1-(К)-3-4-аміно-З-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-4Ц4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1 ,З-бенздіазепін-3-іл)піпери дин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)піперидин-4-іл|піперазин-1-карбонової кислоти, (15) етиловий ефір Г1-(РО-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид ин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)-4,4"-біпіперидиніл-1-іл|оцтової кислоти, 70 (16) 4к)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (17) 4к)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (18). (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-азетидин-1-ілпіперидин-1-іл)-2-оксоетилі|амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (19) 4О)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил)піперидин-1-іл|-2- оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (20). (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)летилІамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (21) Г1-(РО-3-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилфеніл)-2-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперид сч ин-1-карбоніліаміно)пропіоніл)-4,4"-біпіперидиніл-1-іл|оцтову кислоту, (22). (1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-11,4біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліамід і) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (23) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т со зо етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (24) с (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)упіперидин-1- со іл|І-1-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, (25) Ф Зв (З)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-1,4-біпіперидиніл-1"-іл-4-|4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бен ї- здіазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (25) (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, « з (1) 2 с (5)-2-(4-аміно-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-(1"-метил-4,4"-біпіперидиніл-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід . ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, «» (28) (5)-2-(4-аміно-3-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, - (29) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-диметиламінопіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1 ісе) ,З-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, со (30) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(З3-диметиламінопіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1 ко ,З-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, сю (31) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-(4-піролідин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (32) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метил-4,4-біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід
    (Ф. ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, т (33) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4--4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-окс во о-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (34) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-морфолін-4-ілпіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро- 1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (35) 65 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- ілІ|-1-(4-пергідроазепін-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон,
    (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)упіперидин-1-іл)-4-(4-(2-ок со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, я (87) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4 ,Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (38) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-1,4"-біпіперидиніл-1'-іл-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бен 70 здіазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (39) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)пергідро-1,4-діазепін-1-іл)-4-(4-(2-ок со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (40)
    75. (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)азетидин- 1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл| бутан-1,4-діон, (41) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-«(З-піролідин-1-ілазетидин-1-іл)бутан-1,4-діон, 20 (42) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- ілІ-1-"З-піперидин-1-ілазетидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (43) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(3-діетиламіноазетидин-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3 сч 25 -бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (44) (о) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-азетидин-1-ілпіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро- 1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (45) с зо (5)-1-(4-(4-ацетилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, с (46) с (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-діетиламінометилпіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагід ро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, Ме) 35 (47) їт- (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(4-етилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (48) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-етилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-те « 40 трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, з с (49) . (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- ит іл|-1-(3,4,5,6-тетрагідро-2Н-4 4-біпіридиніл-1-іл)бутан-1,4-діон, (50) 45 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- -І іл|І-1-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, (51) і, (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- 2) ілІ|-1-«З-пергідроазепін-1-ілазетидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (52 о (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-бензилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5- 4) тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (53) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-бензилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (54) Ф) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(7-диметиламінометил-1,2,4,5-тетрагідро-3-бензазепін-3-іл)-4-|4- ка (2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (55) во (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4--4-диметиламінометилфеніл)піперидин-1-ілІ-4-І4-(2-оксо-1,2,4, Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (56) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|-1--4-(4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл|Іпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, б5 (57) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1-метансульфоніл-4 4-біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5
    -тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(9-метил-3,9-діазаспіро|5.5)ундец-3-ил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тет рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (59) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-«4-піперидин-1-ілметилпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (60) 70 (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4--2-диметиламіноетил)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетр агідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (61) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-метил-М-(2-(1-метилпіперидин-4-іл)етил1-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2, 4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирамід, (62) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-метил-М-(1-метилпіперидин-4-ілметил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,2,4, Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирамід, (63) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|-1-піперидин-1-ілбутан-1,4-діон, (64) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1--4-пропілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (65) сч (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-бензилпіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бен здіазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, о (66) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-діетиламіноетил)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетра гідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, со зо (67) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(3-азаспіро|5.5)ундец-3-ил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3- с бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, со (68) М-(1-445)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл Ме )піперидин-1-ілІбутирил)піперидин-4-іл)-М-метилметансульфонамід, М (69) М-(1-445)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл )піперидин-1-ілІбутирил)піперидин-4-іл)уметансульфонамід, (70) « (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4--циклопентилметиламіно)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-т з с етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон,
    . (7) а (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-метилпіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенз діазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (72) метиловий ефір -І (1-4(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)п іперидин-1-іл|Ібутирил)піперидин-4-іл)оцтової кислоти, ї-о (73) 2) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-6 енздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, дк (74) 4) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- ілІ-1--4-трифторметилпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (75) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(1,1-діоксо-1,6-ізотіазолідин-2-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оК со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, Ф) (76)(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-оксопергідро-1,3-оксазин-3-іл)піперидин-1-іл)-4-(4 ка -(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (77) метиловий ефір во 1-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)пі перидин-1-ілІбутирил)піперидин-4-карбонової кислоти, (78) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-циклогексилпіперидин- 1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1, З-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, б5 (79) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-трет-бутиламінопіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідр о-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-«4-фенілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (81) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|-1-(4-п-толілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (82) 70 8-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З3-іл)пі перидин-1-іл|Ібутирил)-1,3,8-триазаспіро|4.5|декан-2,4-діон, (83) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-оксоімідазолідин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5 -тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (ва) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро- 1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (85) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-т етрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (86) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(2-аміно-4,5,7 ,8-тетрагідротіазоло|4,5-4|азепін-б-іл)-4-І4-(2-оКк со-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)іпіперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (87) сч (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(2-метилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, о (88) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-те трагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, со зо (89) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- с іл|-1-(4-тіазол-2-ілпіперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, со (90) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(2,4-диметилімідазол-1-іл)піперидин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4, Ме Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, М (91) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-імідазол-1-ілпіперидин-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро- 1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (92) « (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- з с іл|-1-(4-1,2,4-триазол-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, . (93) а (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(1-азабіцикло|2.2.2)окт-3-ил)піперазин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2 «4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (94) -І (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|-1-піперазин-1-ілбутан-1,4-діон, і, (95) (1-метилпіперидин-4-іл)амід 2) 4-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)пі перидин-1-ілІбутирил)піперазин-1-сульфонової кислоти, дк (96) 4) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-(5-амінопентил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутирамід, (97) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-(3-амінометилбензил)-4-оксо-4-|4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3- бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутирамід,
    (Ф. (98) ка 1-(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)пі перидин-1-ілІбутирил)піперидин-4-карбонову кислоту, во (99) (1-4(5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-З-іл)п іперидин-1-іл|Ібутирил)піперидин-4-іл)уоцтову кислоту, (100) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(8-метил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-ил)піперазин-1-іл)-4-(4-(2- 65 оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (101)
    (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|І-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, (102) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(1Н-імідазол-4-іл)піперидин-1-ілІ-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетраг ідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (103) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1- іл|-1--4-(4-(2,2,2-трифторацетил)фенілі|піперазин-1-іл)бутан-1,4-діон, 70 (104) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигід ро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (105) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4 ,Б-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (106) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-дигід роімідазо|4,5-с|хінолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (107) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,2-дигід ро-4Н-тієно|3,4-4Іпіримідин-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (108) (5)-2-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-І4-(5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-ил)піперидин-1-іл)-4- 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, сч (109) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпергідро-1,4-діазепін-1-іл)/піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо і) -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (110) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)пергідро-1,4-діазепін-1-іл|-4-(4-(2-оксо со зо -1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (117) с (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тет со рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (112) Ме (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(1-азабіцикло|2.2.2|окт-3-ил)піперазин-1-іл|-4-(4-(2-оксо-1,2,4 М ,Б-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (113) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,2,4,5-тет рагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, « (114) в с (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1-іл . 1-1-(4-пергідроазепін-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, «» (115) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-1-11,4біпіперидиніл-1'-іл-4-І(І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенз діазепін-3-іл)упіперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, -І (116) (5)-2-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3З-іл)іпіперидин-1-іл і, 1-1-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)бутан-1,4-діон, оо (117)
    50. ХР)-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-|4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-2-оксоетил)амід ко 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, сю (118) ХО)-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (1193. КК)-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-1,4-біпіперидиніл-1'-іл-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, Ф) (120). (кК)-1-(4-аміно-3,5-бістрифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-піперазин-1-ілпіперидин-1-іл)етиліамід ка 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (121) во (К)-1-(4-аміно-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)іпіперидин-1-іл|-2-оксоетиловий ефір 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бенздіазепін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (122) 12-П1,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-1--4-бром-3-метилбензил)-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (123). (1-(4-бром-3-метилбензил)-2-(1-метил-(4,4біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетил|амід 65 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (124). 11-(4-бром-3-метилбензил)-2-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетиліамід
    4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    (125). 11-(4-бром-3-метилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетиліамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    (126) етиловий ефір ТА4-(1-(3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)упіперидин-1-карбоніліаміно)пропіоні л)піперидин-4-іл|піперазин-1-ілюцтової кислоти,
    (127) етиловий ефір (1'-(3--4-бром-3-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоніл)
    70 І4,Абіпіперидиніл-1-іл| оцтової кислоти,
    (128) етиловий ефір тА4-І4-(3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)упіперидин-1-карбоніліаміно)пропіоні л)піперазин-1-іл|піперидин-1-ілюцтової кислоти,
    (129)
    ТА4-(1-(3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)упіперидин-1-карбоніліаміно)пропіоні л)піперидин-4-іл|піперазин-1-іліюцтову кислоту,
    (130)
    (1'-(3--4-бром-3-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоніл) -(Щ4,4біпіперидиніл-1-іл|оцтову кислоту,
    (131) тА4-І4-(3-(4-бром-3-метилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)упіперидин-1-карбоніліаміно)пропіоні л)піперазин-1-іл|піперидин-1-іліюцтову кислоту,
    (132) 2-(4-бром-3-метилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-і сч л)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон,
    (133) і) 2-(4-бром-3-метилбензил)-1-(1"-метил-І(4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)піпе ридин-1-іл|бутан-1,4-діон,
    (134) со зо 1-П "Абіпіперидиніл-1"-іл-2-(4-бром-3-метилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл Ібутан-1,4-діон, с
    (135) со 2-(4-бром-3-метилбензил)-1-4-І4--З3-диметиламінопропіл)феніл|піперазин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназ олін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, Ме)
    (136) їт- І4-(1-42-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІбутирил)піпер идин-4-іл)піперазин-1-іл|оцтову кислоту,
    (137) метиловий ефір (1-22-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІбутирил)-І4,4 «
    біпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти, з с (138) . (1-22-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІбутирил)-І4,4 а біпіперидиніл-1-іл)уоцтову кислоту,
    (139). 411-(4-хлор-3-метилбензил)-2-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід
    4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    -І (140). 12-(1,4Збіпіперидиніл-1'-іл-1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    і, (141). 411-(4-хлор-3-метилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід
    2) 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    (142). (1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-(1-метил-І4 А4біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетиліамід ко 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    сю (143) етиловий ефір (1'-(3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоніл) І4,АЛбіпіперидиніл-1-іл|оцтової кислоти,
    5Б (144) трет-бутиловий ефір тА4-(1-(3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-114-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-карбоніл|аміно)пропіоні Ф) л)піперидин-4-іл|піперазин-1-ілюцтової кислоти, ка (145). 11-(4-хлор-3-метилбензил)-2-оксо-2-І(1-(2,2,2-трифторетил)|(4,4біпіперидиніл-1-ілюіетил)іамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    во (146). (1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-оксо-2-14-І4-(2,2,2-трифторетил)піперазин-1-іл|Іпіперидин-1-іллетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти,
    (147)
    (1'-(3-(4-хлор-3-метилфеніл)-2-14-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонілІаміно)пропіоніл) -(Щ4,4біпіперидиніл-1-іл|оцтову кислоту,
    65 (148)
    2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(4-етилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл
    )піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон,
    2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(1-метил-І4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-З-іл)піпе ридин-1-іл|бутан-1,4-діон,
    (150) 1-11,4Дбіпіперидиніл-1'-іл-2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл Ібутан-1,4-діон,
    (151)
    70 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-І4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-ї л)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон,
    (152) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-ілІ|-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-ї л)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон,
    (153) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-І4-(4-метансульфонілпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіна золін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон,
    (154) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-І4-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін
    -3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон,
    (155) етиловий ефір 1-2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ІбрТутирил)-4-(1-мет илпіперидин-4-іл)піперазин-2-карбонової кислоти,
    (156) етиловий ефір с
    1-(1-2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібрсутирил)піпери дин-4-іл)-4-метилпіперазин-2-карбонової кислоти, і)
    (157) етиловий ефір 4-(1-2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ІбрТутирил)піпери дин-4-іл)-1-метилпіперазин-2-карбонової кислоти, со зо (158) етиловий ефір 4-(2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирил)-1-(1-мет с илпіперидин-4-іл)піперазин-2-карбонової кислоти, со
    (159) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|-1-(1-(2,2,2-трифторетил)- Ме
    І4,АЛбіпіперидиніл-1-іл|бутан-1,4-діон, ї-
    (160) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІ|-1-14-І(4-(2,2,2-трифторетил )піперазин-1-іл|піперидин-1-іл)бутан-1,4-діон,
    (161) «
    І4-(1-422-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-ілІбГутирил)піпер з с идин-4-іл)піперазин-1-іл|оцтову кислоту, . (162) метиловий ефір а (1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутирил)-І4,41 біпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти, (163) -І (1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутирил)-І4,41 біпіперидиніл-1-іл)уоцтову кислоту, і, (164) 2) 1-2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ІбрТутирил)-4-(1-мет илпіперидин-4-іл)піперазин-2-карбонову кислоту, о (165) 4) 1-(1-2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібрсутирил)піпери дин-4-іл)-4-метилпіперазин-2-карбонову кислоту, (166) 4-(1-2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ІбрТутирил)піпери дин-4-іл)-1-метилпіперазин-2-карбонову кислоту, (Ф) (167) ка 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-ілІ|-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, 60 (168) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-ілІ|-4-І(4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-1,3-бензд іазепін-3-іл)/піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (169) І4-(1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бути б5 рил)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл)оцтову кислоту, (170) метиловий ефір
    (1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бсутири л)-4,4"-біпіперидиніл-1-ілуоцтової кислоти, (171) (1-22-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(5-оксо-3-феніл-4,5-дигідро-1,2,4-триазол-1-іл)піперидин-1-іл|бсутири л)-4,4-біпіперидиніл-1-ілуоцтову кислоту, (172) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназо лін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, 70 (173) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-(1-метил-(4,4біпіперидиніл-1-іл)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3- іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, (174) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|-1-(4-піридин-4-ілпі перазин-1-іл)бутан-1,4-діон, (175) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназо лін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (176) І4-(1-422-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутири л)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл|оцтову кислоту, (177) метиловий ефір (1-22-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ібутирил) І4,АЛбіпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти, сч (178) (1-22-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|ібутирил) і) -(Щ4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)уоцтову кислоту, (179). 41-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-2-оксоетил)амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, со зо (180). 12-11,4Дбіпереридиніл-1'-іл-1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-оксоетил|амід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, с (181). 41-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-І4-(1-метилпіперидин-4-іл)піперазин-1-іл|-2-оксоетил)амід со 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (182). (1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-(1-метил-(4,4біпіперидиніл-1-іл)-2-оксоетил|амід Ме 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, М (183). (1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-оксо-2-(4-піридин-4-ілпіперазин-1-іл)етилІіамід 4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-1-карбонової кислоти, (184) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1-метил-І4 4біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3- « іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, з с (185) . 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназо ит лін-3-іл)піперидин-1-іл|Ібутан-1,4-діон, (186)
    45..1-1 "Абіпіперидиніл-1'-іл-2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперид -І ин-1-іл|бутан-1,4-діон, (187) і, І4-(1-422-(4-хлор-З-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутири 2) л)піперидин-4-іл)піперазин-1-іл|оцтову кислоту, (188) метиловий ефір о (1-22-(4-хлор-3З-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирил) 4) І4,АЛбіпіперидиніл-1-іл)оцтової кислоти, (189) (1-22-(4-хлор-3З-трифторметилбензил)-4-оксо-4-І4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бсутирил) -(Щ4,4Дбіпіперидиніл-1-іл)уоцтову кислоту, (190). 2-(4-хлор-З-трифторметилбензил)-1-(1"-метил-І4 4 Ф) біпіперидиніл-1-іл)-4-І(4-(2-оксо-1,4-дигідро-2Н-хіназолін-3-іл)піперидин-1-іл|бутан-1,4-діон, їх енантіомери, ка їх діастереомери і їх солі.
    10. Сполуки за будь-яким з пп. 1-9, які являють собою фізіологічно сумісні солі з неорганічними або бор органічними кислотами або основами.
    11. Лікарський засіб, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-9 або фізіологічно сумісну сіль за п. 10, а також необов'язково один або декілька інертних носіїв та/або розріджувачів.
    12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу, призначеного для екстреного й профілактичного лікування головних болів, насамперед мігрені, відповідно кластерного головного 65 болю, головного болю вазомоторного характеру й хронічного головного болю.
    13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу, призначеного для профілактичного лікування мігрені в період продромального явища або для екстреного й профілактичного лікування мігрені, яка виникає перед менструацією або під час менструації.
    14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу, призначеного для боротьби з інсулінонезалежним діабетом (ІНД).
    15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування серцево-судинних захворювань, толерантності до морфіну, зумовлених токсином клостридій захворювань, які супроводжуються проносом, шкірних хвороб, насамперед термічних і радіаційних ушкоджень шкіри, включаючи сонячну еритему, запальних захворювань, насамперед запальних захворювань суглобів, таких 7/0 як артрит, нейрогенних запалень слизової оболонки порожнини рота, запальних захворювань легень, алергічного риніту, астми, захворювань, зумовлених надлишковим розширенням судин і пов'язаним із цим зниженим кровопостачанням тканин, насамперед шоку або сепсису, або почервонінь шкіри, для полегшення больових станів загалом, насамперед при невропатичних болях, при невропатичних больових станах, які супроводжують системні захворювання з токсичним ураженням нервової системи, а також при больових станах, /5 причиною яких є запальні процеси, або для профілактичного або екстреного терапевтичного впливу на зумовлену розширенням судин і підвищеним кровотоком симптоматику припливів у період менопаузи в жінок з дефіцитом естрогенів, а також припливів у пацієнтів, які страждають від раку простати, після гормональної терапії.
    16. Спосіб одержання лікарського засобу за п. 11, який відрізняється тим, що сполуку за будь-яким з пп.
    20.1-10 не хімічним шляхом об'єднують із одним або декількома інертними носіями та/або розріджувачами.
    17. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що для одержання сполук загальної формули (І), у якій Х означає атом кисню або групу МН, а Б !-К? мають вказані в п. 1 значення, за умови, що ці групи не містять вільну карбоксильну функцію, піперидини загальної формули (ПО, с рії У о у якій В! має вказані в п. 1 значення, піддають взаємодії (І) з похідними вугільної кислоти загальної формули с зо дм с Х о в' се Ф у якій А має вказані в п. 1 значення, а С означає нуклеофугну групу, за умови, що Х являє собою групу і - -МН, або (ІЇ) з похідними вугільної кислоти загальної формули (М, « Є Х, ші с з» у якій А означає атом кисню, а обидва С означають нуклеофугні групи, які можуть мати ідентичні або різні значення, за умови, що Х являє собою атом кисню, і зі сполуками загальної формули (М, щ М се) (95) г) 50 ні сю» Но дз Ф) о у якій Х означає атом кисню або групу -МН, а |, М, МУ, В2 й ВЗ мають вказані в п. 1 значення, за умови, що 2 й ВЗ не містять вільну карбоксильну функцію та/або іншу вільну первинну або вторинну аліфатичну бо амінофункцію або іншу вільну гідроксифункцію, і потім за необхідності відщеплюють захисну групу, яка використовувалася в описаних вище реакціях, і/або за необхідності в отриманій таким шляхом сполуці трансформують функціональні групи, які необов'язково використовувалися в попередниках, і/або за необхідності отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) розділяють на її стереоізомери, та/або бо отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) переводять у її солі, насамперед для фармацевтичного застосування переводять у її фізіологічно сумісні солі.
    18. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що для одержання сполук загальної формули (І), у якій Х означає метиленову групу, а Б !-КЗ мають вказані в п. 1 значення, за умови, що ці групи не містять вільну карбоксильну функцію та/або іншу вільну первинну або вторинну аліфатичну амінофункцію, карбонову кислоту загальної формули (МІ), о ді Н т-да у якій М, М, МУ, В2 й ВЗ мають вказані в п. 1 значення, піддають сполученню з піперидином загальної формули (11), у н с но й й у якій ВЕ! має вказані в п. 1 значення, і о потім за необхідності відщеплюють захисну групу, яка використовувалася в описаних вище реакціях, і/або за необхідності в отриманій таким шляхом сполуці трансформують функціональні групи, які необов'язково використовувалися в попередниках, і/або с за необхідності отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) розділяють на її стереоізомери, та/або отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) переводять у її солі, насамперед для с фармацевтичного застосування переводять у її фізіологічно сумісні солі. с
    19. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що для одержання сполук загальної формули (І), у якій Х означає метиленову групу, а Б 2 й ВЗ мають вказані в п. 1 Ме Зв значення, за умови, що ці групи не містять вільний первинний або вторинний амін, сполуку загальної формули М (МІ), ст - - І» о де - Ми о се) (95) | | | | Й Й у якій М, М, МУ, В2 й ВЗ мають вказані в п. 1 значення, за умови, що 22 й ВЗ не містять вільний первинний або о вторинний амін, а Ми означає групу, яка вилучається, піддають сполученню з піперидином загальної формули с (1), лоту - в ! ! у якій К' має вказані в п. 1 значення, і ГФ) потім за необхідності відщеплюють захисну групу, яка використовувалася в описаних вище реакціях, і/або 7 за необхідності в отриманій таким шляхом сполуці трансформують функціональні групи, які необов'язково використовувалися в попередниках, і/або во за необхідності отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) розділяють на її стереоізомери, та/або отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) переводять у її солі, насамперед для фармацевтичного застосування переводять у її фізіологічно сумісні солі.
    20. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що для одержання сполук загальної формули (І), у якій всі залишки мають вказані в п. 1 значення, карбонову кислоту загальної формули б5
    (МІ, у якій всі залишки мають вказані в п. 1 значення, піддають сполученню з аміном загальної формули НМР, у якій К2 й КЗ мають вказані в п. 1 значення, за умови, що ці групи не містять вільну карбоксильну функцію та/або іншу вільну первинну або вторинну аліфатичну амінофункцію, і потім за необхідності відщеплюють захисну групу, яка використовувалася в описаних вище реакціях, і/або за необхідності в отриманій таким шляхом сполуці трансформують функціональні групи, які необов'язково використовувалися в попередниках, і/або за необхідності отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) розділяють на її стереоізомери, та/або отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) переводять у її солі, насамперед для сч фармацевтичного застосування переводять у її фізіологічно сумісні солі.
    21. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що для (о) одержання сполук загальної формули (І), у якій Б ! має вказані в п. 1 значення, за умови, що в ньому не міститься вільний первинний або вторинний амін, сполуку загальної формули (ХІ), со зо М с (зе) (о) А і - - с ну о
    І.Й "» о, , , у якій всі залишки мають вказані в п. 1 значення, а Ми означає групу, яка вилучається, піддають 15 сполученню з аміном загальної формули НМЕ2В, у якій Б? й БЕЗ мають вказані в п. 1 значення, за умови, що - ці групи не містять вільну карбоксильну групу та/або іншу вільну первинну або вторинну аліфатичну аміногрупу, і потім за необхідності відщеплюють захисну групу, яка використовувалася в описаних вище реакціях, і/або (Се) за необхідності в отриманій таким шляхом сполуці трансформують функціональні групи, які необов'язково о використовувалися в попередниках, і/або за необхідності отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) розділяють на її стереоізомери, та/або ко отриману таким шляхом сполуку загальної формули (І) переводять у її солі, насамперед для с» фармацевтичного застосування переводять у її фізіологічно сумісні солі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 8, 11.06.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5
UAA200504872A 2002-10-25 2003-10-23 Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament UA79323C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250080A DE10250080A1 (de) 2002-10-25 2002-10-25 Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/011762 WO2004037810A1 (de) 2002-10-25 2003-10-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79323C2 true UA79323C2 (en) 2007-06-11

Family

ID=32103086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200504872A UA79323C2 (en) 2002-10-25 2003-10-23 Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1558600B1 (uk)
JP (1) JP4401296B2 (uk)
KR (1) KR20050074970A (uk)
CN (1) CN1708493A (uk)
AR (1) AR041718A1 (uk)
AT (1) ATE394392T1 (uk)
AU (1) AU2003276156A1 (uk)
BR (1) BR0315665A (uk)
CA (1) CA2503455A1 (uk)
CO (1) CO5570704A2 (uk)
DE (2) DE10250080A1 (uk)
DK (1) DK1558600T3 (uk)
EA (1) EA009219B1 (uk)
EC (1) ECSP055747A (uk)
ES (1) ES2306918T3 (uk)
HR (1) HRP20050364A2 (uk)
IL (1) IL168056A0 (uk)
MX (1) MXPA05004375A (uk)
NO (1) NO20052496L (uk)
PE (1) PE20040592A1 (uk)
PL (1) PL376450A1 (uk)
RS (1) RS20050311A (uk)
TW (1) TW200413317A (uk)
UA (1) UA79323C2 (uk)
UY (1) UY28034A1 (uk)
WO (1) WO2004037810A1 (uk)
ZA (1) ZA200502248B (uk)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2003208105C1 (en) 2002-02-07 2009-08-13 J-Pharma Co., Ltd. Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1648466A1 (en) * 2003-07-07 2006-04-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2006031513A2 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Merck & Co., Inc. Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
EP1770091A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CN101146799A (zh) * 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102006017827A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
PE20080153A1 (es) * 2006-06-08 2008-04-14 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un antagonista del peptido relacionado con el gen calcitonina (cgrp)
DE102007038250A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
BRPI0817835A2 (pt) 2007-10-18 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Int Antagonistas cgrp
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
WO2009065919A2 (de) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
CN105061251B (zh) 2008-08-01 2019-04-19 三井化学Agro株式会社 苯胺衍生物
ES2806691T3 (es) 2009-02-16 2021-02-18 Nogra Pharma Ltd Compuestos de alquilamido y usos de los mismos
WO2013117744A2 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Nogra Pharma Limited Methods of treating fibrosis
WO2018021447A1 (ja) 2016-07-28 2018-02-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
RS62718B1 (sr) * 2017-08-16 2022-01-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nova jedinjenja
WO2019146739A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物
BR112021015609A2 (pt) 2019-02-08 2021-10-05 Nogra Pharma Limited Processo de fabricação de ácido 3-(4?-aminofenil)-2-metoxipropiônico, e análogos e intermediários do mesmo

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018764A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE19937304C2 (de) * 1999-08-10 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen

Also Published As

Publication number Publication date
NO20052496L (no) 2005-06-24
UY28034A1 (es) 2004-05-31
ES2306918T3 (es) 2008-11-16
ATE394392T1 (de) 2008-05-15
PE20040592A1 (es) 2004-10-27
JP2006516244A (ja) 2006-06-29
ECSP055747A (es) 2005-07-06
ZA200502248B (en) 2006-08-30
AU2003276156A1 (en) 2004-05-13
TW200413317A (en) 2004-08-01
KR20050074970A (ko) 2005-07-19
DK1558600T3 (da) 2008-09-01
CN1708493A (zh) 2005-12-14
BR0315665A (pt) 2005-08-30
EA200500600A1 (ru) 2006-02-24
JP4401296B2 (ja) 2010-01-20
EP1558600A1 (de) 2005-08-03
MXPA05004375A (es) 2005-07-05
EA009219B1 (ru) 2007-12-28
DE50309807D1 (de) 2008-06-19
RS20050311A (en) 2007-08-03
PL376450A1 (en) 2005-12-27
WO2004037810A1 (de) 2004-05-06
CO5570704A2 (es) 2005-10-31
AR041718A1 (es) 2005-05-26
HRP20050364A2 (en) 2006-05-31
CA2503455A1 (en) 2004-05-06
DE10250080A1 (de) 2004-05-13
IL168056A0 (en) 2009-02-11
EP1558600B1 (de) 2008-05-07
NO20052496D0 (no) 2005-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79323C2 (en) Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament
CN110740993B (zh) 用作钠通道调节剂的氘代吡啶酮酰胺及其前药
ES2330865T3 (es) Antagonistas de cgrp seleccionados, procedimiento para su preparacion, asi como su uso como medicamentos.
CN105229008B (zh) 作为选择性NK‑3受体拮抗剂的N‑酰基‑(3‑取代)‑(8‑取代)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪、药物组合物、用于NK‑3受体介导的病症的方法
JP3483893B2 (ja) 修飾アミノ酸、これらの化合物を含む薬物及びそれらの調製方法
JP3719937B2 (ja) Ｃｇｒｐアンタゴニストとしての修飾アミノ酸アミド
ES2348638T3 (es) Antagonistas seleccionados del cgrp, procedimiento para su obtencion asi como uso de los mismos como medicamentos.
US6313097B1 (en) Antagonists of calcitonin gene-related peptide
DE10250082A1 (de) Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005100360A1 (de) Ausgewaehlte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2005103037A2 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US20190111052A1 (en) Methods of treating a neurodegenerative disease
EA022134B1 (ru) 4-амино-4-оксобутаноил-пептиды как ингибиторы репликации вирусов
CN109311867A (zh) 包含ripk2抑制剂的共轭物
UA75346C2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and a method for obtaining thereof
CN102098918A (zh) 用于治疗癌症和神经退行性疾病的生物活性化合物
EA025322B1 (ru) Производные дигидробензооксазина и дигидропиридооксазина
EP1737860A1 (de) Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US20120053167A1 (en) Triazine Derivatives as Kinase Inhibitors
CN1321641C (zh) 取代的吡唑在制备用于治疗变态反应的药物中的应用
ES2317512T3 (es) 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-1,3-benzodiazepin-3-il-piperidinas en calidad de antagonistas de cgrp.
EP2474544B1 (en) Therapeutic agent for anxiety disorders
DE19636623A1 (de) Abgewandelte Aminosäuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20200247798A1 (en) Therapeutic agent for anxiety disorders
Ennis Identification, and Characterization of Novel Inhibitors of the Presynaptic, Hemicholinium-3-Sensitive Choline Transporter