EA009219B1 - Селективные cgrp-антагонисты, способ их получения, их физиологически совместимые соли, а также их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Селективные cgrp-антагонисты, способ их получения, их физиологически совместимые соли, а также их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA009219B1
EA009219B1 EA200500600A EA200500600A EA009219B1 EA 009219 B1 EA009219 B1 EA 009219B1 EA 200500600 A EA200500600 A EA 200500600A EA 200500600 A EA200500600 A EA 200500600A EA 009219 B1 EA009219 B1 EA 009219B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
piperidin
oxo
amino
chloro
Prior art date
Application number
EA200500600A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500600A1 (ru
Inventor
Клаус Рудольф
Штефан Георг Мюллер
Дирк Штенкамп
Филипп Лустенбергер
Александер Дрейер
Эккхарт Бауер
Маркус Шиндлер
Кирстен Арндт
Хенри Додс
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200500600A1 publication Critical patent/EA200500600A1/ru
Publication of EA009219B1 publication Critical patent/EA009219B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описаны CGRP-антагонисты общей формулы (I)в которой A, U, V, W, X и R-Rимеют указанные в п.1 формулы изобретения значения, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей, прежде всего их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к ССВР-антагонистам общей формулы
их таутомерам, их диастереомерам, их энантиомерам, их гидратам, их смесям и их солям, а также гидратам солей, прежде всего их физиологически совместимым солям с неорганическими или органическими кислотами, к содержащим эти соединения лекарственным средствам, к их применению и к способу их получения.
В приведенной выше общей формуле (I) заместители в соответствии с первым вариантом осуществления изобретения имеют следующие значения:
А обозначает атом кислорода или серы, фенилсульфонилиминогруппу или цианиминогруппу,
X обозначает атом кислорода или серы, необязательно замещенную С1-Сбалкильной группой иминогруппу или необязательно замещенную С1-С6алкильной группой метиленовую группу, и обозначает С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
V обозначает атом хлора или брома, амино-, метиламино- или гидроксигруппу, обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, дифтор- или трифторметильную группу, 1
В1 обозначает насыщенный либо однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза-, оксаза-, тиаза-, тиадиаза- или 8,8-диоксидотиадиазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота, содержат одну или две карбонильные или тиокарбонильные группы, смежные с атомом азота, могут быть замещены по одному из атомов азота алкильной группой и могут быть замещены по одному или двум атомам углерода идентичными или различными заместителями, выбранными из алкильной, фенильной, фенилметильной, нафтильной, бифенилильной, пиридинильной, диазинильной, фурильной, тиенильной, пирролильной,
1,3-оксазолильной, 1,3-тиазолильной, изоксазолильной, пиразолильной, 1-метилпиразолильной, имидазолильной и 1-метилимидазолильной группы, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, 1,3-оксазольным, тиенильным, фурановым, тиазольным, пиррольным, Ν-метилпиррольным либо хинолиновым кольцом, с необязательно замещенным по атому азота алкильной группой 1Нхинолин-2-оновым кольцом или с имидазольным или Ν-метилимидазольным кольцом или же каждая из двух олефиновых двойных связей одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным кольцом, причем содержащиеся в В1 фенильные, пиридинильные, диазинильные, фурильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-оксазолильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные, 1-метилпиразолильные, имидазолильные или 1-метилимидазолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, тиеновым, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- или трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, алкильной группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, алкилтиогруппы, алкилсульфинильной группы, алкилсульфонильной группы, алкилсульфониламиногруппы, фенильной группы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, алкоксикарбонильной группы, карбоксигруппы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетильной группы, ацетиламиногруппы, пропиониламиногруппы, аминокарбонильной группы, алкиламинокарбонильной группы, диалкиламинокарбонильной группы, (4- морфолинил)карбонильной группы, (1-пирролидинил)карбонильной группы, (1-пиперидинил)карбонильной группы, (гексагидро-1-азепинил)карбонильной группы, (4-метил-1-пиперазинил)карбонильной группы, метилендиоксигруппы, аминокарбониламиногруппы, алканоильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, трифторметилтиогруппы, трифторметилсульфинильной группы и трифторметилсульфонильной группы, В2 обозначает атом водорода, фенилметильную группу или С2-С7алкильную группу, которая в ω-положении может быть замещена циклогексильной группой, фенильной группой, пиридинильной группой, диазинильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, карбоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1-пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-(1-пиперидинил)-1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой, гексагидро-1Н-1-азепинильной группой, [бис(2гидроксиэтил)]аминогруппой, 4-алкил-1-пиперазинильной группой или 4-(<л-гидрокси-С2-С7алкил)-1
- 1 009219 пиперазинильной группой, фенильную или пиридинильную группу, при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, С1-С3алкиламиногруппы, ди(С1-С3алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, метилсульфонилоксигруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, трифторметилтиогруппы, трифторметилсульфинильной группы, трифторметилсульфонильной группы, амино-С1-С3алкильной группы,С1-С3алкиламино-С1-С3алкильной группы и ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группы,
Я3 обозначает атом водорода или необязательно замещенную фенильной или пиридинильной группой С1-С3алкильную группу, при этом указанная С1-С3алкильная группа может быть соединена с присутствующей в Я2 алкильной группой или присутствующим в Я2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием кольца, или
Я2 и Я3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда Я5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0, 1 или 2 либо
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
Я4 обозначает атом водорода, аминогруппу, алкиламиногруппу, циклоалкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, Ы-(циклоалкил)алкиламиногруппу, дициклоалкиламиногруппу, гидроксигруппу, алкильную группу, циклоалкильную группу, амино-С2-С7алкильную группу, алкиламино-С2-С7алкильную группу, диалкиламино-С2-С7алкильную группу, аминоиминометильную группу, алкилкарбонильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилкарбониламиногруппу, алкилсульфониламиногруппу, Νалкилкарбонил-М-алкиламиногруппу, М-алкилсульфонил-М-алкиламиногруппу, аминокарбониламиногруппу, алкиламинокарбониламиногруппу, диалкиламинокарбониламиногруппу, циклоалкиламинокарбониламиногруппу, дициклоалкиламинокарбониламиногруппу, фениламинокарбониламиногруппу, аминокарбонилалкильную группу, алкиламинокарбонилалкильную группу, диалкиламинокарбонилалкильную группу, аминокарбониламиноалкильную группу, алкоксикарбонильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу или карбоксиалкильную группу или же, когда Υ1 не представляет собой атом азота, обозначает также карбоксигруппу, аминометильную группу, алкиламинометильную группу или диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, фенил-С1-С3алкильную, пиридинильную, диазинильную, 1-нафтильную, 2-нафтильную, пиридинилкарбонильную или фенилкарбонильную группу, каждая из которых может быть одно-, дву- или трехзамещена в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, алкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонилоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, аминокарбониламиногруппы, аминокарбониламинометильной группы, цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, алканоильной группы, ω(диалкиламино)алканоильной группы, ω-(диалкиламино)алкильной группы, ω-(диалкиламино)гидроксиалкильной группы, ω-(карбокси)алканоильной группы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, трифторметилтиогруппы, трифторметилсульфинильной группы и трифторметилсульфонильной группы, насыщенную или одно- либо многократно ненасыщенную 4-10-членную азациклоалкильную группу, 5-10-членную оксаза-, тиаза-, диаза- или триазациклоалкильную группу, 6-10-членную азабицикло- или диазабициклоалкильную группу, 1-алкил-4-пиперидинилкарбонильную либо 4-алкил-1пиперазинилкарбонильную группу, 1-алкил-4-пиперидиниламиногруппу, 1-алкил-4-пиперидиниламинокарбонильную группу или 1-алкил-4-пиперидиниламиносульфонильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода, метиленовая группа в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах может быть заменена на карбонильную или сульфонильную группу, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы, а также 1-алкил-4пиперидинилкарбонильная и 4-алкил-1-пиперазинилкарбонильная группа могут быть одно- либо многозамещены в кольце С1-С7алкильной группой и/или однозамещены в кольце бензильной группой, алканоильной группой, диалкиламиногруппой, фенилкарбонильной группой, пиридинилкарбонильной группой,
- 2 009219 карбоксигруппой, карбоксиалканоильной группой, карбоксиалкильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, алкоксикарбонильной группой, аминокарбонильной группой, алкиламинокарбонильной группой, алкилсульфонильной группой, циклоалкильной группой или циклоалкилалкильной группой либо необязательно замещенной в кольце алкилом циклоалкилкарбонильной, азациклоалкилкарбонильной, диазациклоалкилкарбонильной или оксазациклоалкилкарбонильной группой, причем содержащиеся в этих заместителях алициклические фрагменты имеют по 3-10 кольцевых членов, а гетероалициклические фрагменты имеют по 4-10 кольцевых членов и содержащиеся в вышеуказанных остатках фенильные и пиридинильные остатки в свою очередь могут быть одно-, дву- или трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, алкильной группы, алкоксигруппы, метилсульфонилоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, аминокарбониламиногруппы, аминокарбониламинометильной группы, цианогруппы, карбоксигруппы, алкоксикарбонильной группы, карбоксиалкильной группы, алкоксикарбонилалкильной группы, алканоильной группы, ω-(диалкиламино)алканоильной группы, ш-(карбокси)алканоильной группы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, трифторметилтиогруппы, трифторметилсульфинильной группы и трифторметилсульфонильной группы,
К5 обозначает атом водорода, С1-С4алкильный остаток, при этом неразветвленный алкильный остаток может быть замещен в ω-положении фенильной группой, пиридинильной группой, диазинильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, 1-пирролидинильной группой, 1пиперидинильной группой, 4-метил-1-пиперазинильной группой, 4-морфолинильной группой или гексагидро-1Н-1-азепинильной группой, алкоксикарбонильную группу, цианогруппу или аминокарбонильную группу или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов либо, когда Υ1 не представляет собой атом азота, обозначает также атом фтора или
К4 и К5 совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 4-7-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна или две метиленовые группы могут быть заменены на группу -ΝΗили -Ы(алкил)- и одна или две другие метиленовые группы могут быть заменены на одну, соответственно две карбонильные группы, при этом присоединенный к атому азота в вышеуказанной группе К4 атом водорода может быть заменен на защитную группу,
К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или диалкиламиногруппу или же, когда Υ1 не представляет собой атом азота, обозначает также атом фтора и
К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу, карбоксигруппу или С1-С3алкоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы и алкоксигруппы, а также присутствующие в других вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, причем каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, все вышеуказанные циклоалкильные группы, а также присутствующие в других вышеуказанных остатках циклоалкильные группы могут содержать, если не указано иное, от 3 до 10 атомов углерода, причем каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, все вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, и под указанными в приведенных выше и ниже значениях заместителей защитными группами подразумеваются обычно используемые в химии пептидов защитные группы, прежде всего необязательно замещенная в фенильном ядре атомом галогена, нитрогруппой либо фенильной группой, одной или двумя метоксигруппами фенилалкоксикарбонильная группа с 1-3 атомами углерода в алкоксильном фрагменте, например бензилоксикарбонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная, 4-нитробензилоксикарбонильная, 4метоксибензилоксикарбонильная, 2-хлорбензилоксикарбонильная, 3-хлорбензилоксикарбонильная, 4хлорбензилоксикарбонильная, 4-бифенилил-а,а-диметилбензилоксикарбонильная или 3,5-диметоксиα,α-диметилбензилоксикарбонильная группа, алкоксикарбонильная группа с в общей сложности 1-5 атомами углерода в алкильном фрагменте, например метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, нпропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, 1-метилпропоксикарбонильная, 2-метилпропоксикарбонильная или трет-бутилоксикарбонильная группа, аллилоксикарбонильная, 2,2,2-трихлор-(1,1-диметилэтокси)карбонильная или 9-флуоренилметоксикарбонильная группа либо формильная, ацетильная или трифторацетильная группа.
Во втором варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения:
А, и, V, ^, X, К2 и К3 имеют указанные выше при описании первого варианта осуществления изобретения значения, а К1 обозначает однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза- или тиазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота, содержат одну
- 3 009219 или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, и могут быть замещены по атому углерода фенильной, пиридинильной, диазинильной, тиенильной, пирролильной, 1,3-тиазолильной, изоксазолильной, пиразолильной или 1-метилпиразолильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, тиенильным или хинолиновым кольцом или с необязательно замещенным по атому азота метильной группой 1Н-хинолин-2-оновым кольцом, причем содержащиеся в К1 фенильные, пиридинильные, диазинильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные или 1-метилпиразолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, алкильной группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, при этом все вышеуказанные алкильные группы или присутствующие в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, причем каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы.
В третьем варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения:
А, и, V, ^, X, К2 и К3 имеют указанные при описании первого варианта осуществления изобретения значения, а К1 обозначает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по атому углерода фенильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным или хинолиновым кольцом, причем содержащиеся в К1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метильной группы, метоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, предпочтительно, однако, являются незамещенными или однозамещены атомом фтора, хлора или брома, метильной группой или метоксигруппой, при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы.
В четвертом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения:
А, и, V, ^, X, К2 и К3 имеют указанные при описании первого варианта осуществления изобретения значения, а
К1 обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-
1.4- дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1- ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -ильную, 4-(2оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4-6] пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -ильную, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-6]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено [3,2-6]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1ильную, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-6]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную или 4-(2-оксо-
1.4- дигидро-2Н-тиено[2,3-6]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, при этом вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы.
В пятом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения:
А, и, V, ^, X и К1 имеют указанные выше при описании первого варианта осуществления изобретения значения, а
К2 обозначает атом водорода или фенилметильную группу либо С2-С7алкильную группу, которая в ω-положении может быть замещена фенильной группой, пиридинильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, карбоксигруппой, алкоксикарбонильной
- 4 009219 группой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой или [бис(2гидроксиэтил)] аминогруппой, при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, С1-С3алкиламиногруппы, ди(С1-С3алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, амино-С1-С3алкильной группы, С1-С3алкиламино-С1С3алкильной группы и ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группы,
К3 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу, при этом указанная С1-С3алкильная группа может быть соединена с присутствующей в К2 алкильной группой или с присутствующим в К2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7членного кольца, или
К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо μ и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2, К4 обозначает атом водорода, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, С3-С6циклоалкиламиногруппу, М-(С3-С6циклоалкил)алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкильную группу, трифторметильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, диалкиламино-С2-С7алкильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфониламиногруппу или Ν(алкилсульфонил)алкиламиногруппу или же, когда Υ1 не представляет собой атом азота, обозначает также карбоксигруппу или диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, фенил-С1С3алкильную, пиридинильную или диазинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, насыщенную или одно- либо многократно ненасыщенную 4-7-членную азациклоалкильную группу, 5-7-членную оксаза-, диаза- либо триазациклоалкильную группу, 7-9-членную азабицикло- либо диазабициклоалкильную группу, 1-алкил-4-пиперидиниламиногруппу или 1-алкил-4-пиперидиниламиносульфонильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода, метиленовая группа в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах может быть заменена на карбонильную или сульфонильную группу, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть замещены одной или двумя С1-С3алкильными группами, в которых каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и/или могут быть замещены С3-Сбциклоалкил-С1-С3алкильной группой, бензильной группой, С1-С4алканоильной группой, ди(С1-С3алкил)аминогруппой, С1-С3алкилсульфонильной группой, алкоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, карбоксигруппой или карбоксиалкильной группой,
К5 обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или алкоксикарбонильную группу либо, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов или совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 5-6-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна или две метиленовые группы могут быть заменены на группу -ΝΗ- или -^метил)-, а одна или две другие метиленовые группы могут быть заменены на одну, соответственно две карбонильные группы,
К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу и
К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу, карбоксигруппу или С1-С3алкоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-,
- 5 009219 дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы.
В шестом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения:
А, и, V, ^, X и В1 имеют указанные при описании первого варианта осуществления изобретения значения, а
В2 обозначает фенилметильную группу или СХ-С-алкильную группу, которая может быть замещена в ω-положении фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-С1-Сзалкильной, С1-С3алкиламиноС1-С3алкильной или ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группой,
В3 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу,
В2 и В3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную или 2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[4,5-б]азепин-6-ильную группу либо
В2 и В3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда В5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо μ и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
В4 обозначает атом водорода, фенильную, бензильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, гидроксигруппу, карбоксигруппу, метильную группу, трифторметильную группу, н-пропильную группу, фенильную группу, η-толильную группу, птрифторметилкарбонилфенильную группу, п-(3-диметиламинопропил)фенильную группу, аминогруппу, бензильную группу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, диэтиламинометильную группу, 2-диметиламиноэтильную группу, 2-диэтиламиноэтильную группу, 5аминопентильную группу, метоксикарбонильную группу, метоксикарбонилметильную группу, пергидроазепин-1-ильную группу, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метил-1-пиперидинил-4ильную группу, 4-пиперазин-1-ильную группу, 4-ацетилпиперазин-1-ильную группу, 4циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4ильную группу, морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифтор-1-пиперидин-1-ильную группу, 1-метил-1азабицикло[3.2.1]окт-4-ильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-1-ильную группу, 4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу, 1карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилоксикарбонилпиперазин-1-ильную группу, 1этоксикарбонилметилпиперидин-4-ильную группу, азетидин-1-ильную группу, 5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1ильную группу, 4-диметиламинометил-1-фенильную группу, 2,2,2-трифторэтилпиперазин-1-ильную группу, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ильную группу, пиперидин-1-илметильную группу, 1метилпиперидин-4-иламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, Ν-метилсульфонил-Х-метиламиногруппу, №(циклопентил)метиламиногруппу, 1,1 -диоксо-Х6-изотиазолидин-2-ильную группу, 2оксопергидро-1,3-оксазин-3-ильную группу, циклогексильную группу, 2-оксоимидазолидин-1-ильную группу, 2-метилимидазол-1-ильную группу, 4-метилимидазол-1-ильную группу, 4-тиазол-2-ильную группу, 2,4-диметилимидазол-1-ильную группу, 4-имидазол-1-ильную группу, 1,2,4-триазол-1-ильную группу, 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-илметилсульфонильную группу, 1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-этоксикарбонилметилпиперазин-1-ильную группу, 1этоксикарбонилпиперидин-4-ильную группу, 4-трет-бутоксикарбонилметилпиперазин-1-ильную группу, 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ильную группу, 4-метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу, 2карбокси-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 3-карбокси-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 2этоксикарбонил-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 3-этоксикарбонил-4-метилпиперазин-1-ильную группу или 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ильную группу, В5 обозначает атом водорода, метильную группу или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов либо
В4 и В5 совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 1-метилпиперидин-4
- 6 009219 илиденовую, циклогексилиденовую или имидазолидин-2,4-дион-5-илиденовую группу, каждый из К6 и К7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и каждый из К8 и К9 обозначает атом водорода, карбоксигруппу или этоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, причем в каждом из вышеописанных вариантов осуществления изобретения важное значение придается тем соединениям, в которых (I) А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу,
X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу, и обозначает неразветвленную С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
V обозначает аминогруппу или гидроксигруппу и обозначает атом водорода, хлора или брома или трифторметильную группу, особо важное значение придается тем соединениям, в которых (II) А обозначает атом кислорода,
X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу, и обозначает метильную, этильную, С2-С4алкенильную или С2-С4алкинильную группу, в которой метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
V обозначает аминогруппу или гидроксигруппу и обозначает атом водорода, хлора или брома или трифторметильную группу, а наиболее важное значение придается соединениям, в которых (III) А обозначает атом кислорода,
X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу, и обозначает трифторметильную или пентафторэтильную группу
V обозначает амино- или гидроксигруппу и обозначает атом водорода, хлора или брома или трифторметильную группу.
В седьмом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения:
А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу,
X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу, и обозначает неразветвленную С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
V обозначает амино- или гидроксигруппу, обозначает атом водорода, хлора или брома или трифторметильную группу, К1 обозначает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по атому углерода фенильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным или хинолиновым кольцом, причем содержащиеся в К1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензолом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метильной группы, метоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, предпочтительно, однако, являются незамещенными или однозамещены атомом фтора, хлора или брома, метильной группой или метоксигруппой,
К2 обозначает атом водорода либо фенилметильную группу или С2-С7алкильную группу, которая может быть замещена в ω-положении фенильной группой, пиридинильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонильной группой, карбоксигруппой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой или [бис-(2гидроксиэтил)] аминогруппой, при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, С1-С3алкиламиногруппы, ди(С1-С3алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, дифтор
- 7 009219 метоксигруппы, трифторметоксигруппы, амино-С1-Сзалкильной группы, С1-С3алкиламино-С1С3алкильной группы и ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группы,
К3 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу, при этом указанная С1-С3алкильная группа может быть соединена с присутствующей в К2 алкильной группой или присутствующим в К2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7членного кольца, либо
К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
К4 обозначает атом водорода, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, С3С6циклоалкиламиногруппу, М-(С3-Сбциклоалкил)алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкильную группу, трифторметильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, диалкиламино-С2-С7алкильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфониламиногруппу или М-(алкилсульфонил)алкиламиногруппу или же, когда Υ1 не представляет собой атом азота, обозначает также карбоксигруппу или диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, фенил-С1-С3алкильную, пиридинильную или диазинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, насыщенную или одно- либо многократно ненасыщенную 4-7-членную азациклоалкильную группу, 5-7-членную оксаза-, диаза- или триазациклоалкильную группу, 7-9членную азабицикло- или диазабициклоалкильную группу, 1-алкил-4-пиперидиниламиногруппу или 1алкил-4-пиперидиниламиносульфонильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода, метиленовая группа в вышеуказанных монои бициклических гетероциклах может быть заменена на карбонильную или сульфонильную группу, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть замещены одной или двумя С1-С3алкильными группами, в которых каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и/или могут быть замещены С3-С6циклоалкилС1-С3алкильной группой, бензильной группой, С1-С4алканоильной группой, ди(С1С3алкил)аминогруппой группой, С1-С3алкилсульфонильной группой, алкоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, карбоксигруппой или карбоксиалкильной группой,
К5 обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или алкоксикарбонильную группу либо, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов либо
К4 и К5 совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 5-6-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна или две метиленовые группы могут быть заменены на группу -ΝΗили -Ы(метил)-, а одна или две другие метиленовые группы могут быть заменены на одну, соответственно две карбонильные группы,
К6 и К7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу и
К8 и К9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу, карбоксигруппу или С^С3алкоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы или присутствующие в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы.
В восьмом варианте осуществления настоящего изобретения заместители в предлагаемых в нем соединениях приведенной выше общей формулы (I) имеют следующие значения:
А обозначает атом кислорода,
X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу, и обозначает метильную, этильную, С2-С4алкенильную или С2-С4алкинильную группу, в которой
- 8 009219 метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
V обозначает амино- или гидроксигруппу, обозначает атом водорода, хлора или брома или трифторметильную группу,
К? обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2дигидро-4Н-тиено [3,4-с 1]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-тиено [3,2-с 1]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6-ил)пиперидин-1ильную, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[3,2-б]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидротиено[2,3-б]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную или 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-тиено[2,3б]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой,
К2 обозначает фенилметильную группу или С2-С7алкильную группу, которая может быть замещена в ω-положении фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-С1-С3алкильной группой, С1Сзалкиламино-С1-С3алкильной группой или ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группой,
К3 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу,
К2 и К3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную или 2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[4,5-б]азепин-6-ильную группу либо
К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
в которой
Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
К 4 обозначает атом водорода, фенильную, бензильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, гидроксигруппу, карбоксигруппу, метильную группу, трифторметильную группу, н-пропильную группу, фенильную группу, η-толильную группу, птрифторметилкарбонилфенильную группу, п-(3-диметиламинопропил)фенильную группу, аминогруппу, бензильную группу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, диэтиламинометильную группу, 2-диметиламиноэтильную группу, 2-диэтиламиноэтильную группу, 5аминопентильную группу, метоксикарбонильную группу, метоксикарбонилметильную группу, пергидроазепин-1-ильную группу, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метил-1-пиперидинил-4ильную группу, 4-пиперазин-1-ильную группу, 4-ацетилпиперазин-1-ильную группу, 4циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4ильную группу, морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифтор-1-пиперидин-1-ильную группу, 1-метил-1азабицикло[3.2.1]окт-4-ильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-1-ильную группу, 4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу, 1карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилоксикарбонилпиперазин-1-ильную группу, 1этоксикарбонилметилпиперидин-4-ильную группу, азетидин-1-ильную группу, 5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1ильную группу, 4-диметиламинометил-1-фенильную группу, 2,2,2-трифторэтилпиперазин-1-ильную группу, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ильную группу, пиперидин-1-илметильную группу, 1метилпиперидин-4-иламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, Ν-метилсульфонил-Ы-метиламиногруппу, №(циклопентил)метиламиногруппу, 1,1-диоксо-Х6-изотиазолидин-2-ильную группу, 2оксопергидро-1,3-оксазин-3-ильную группу, циклогексильную группу, 2-оксоимидазолидин-1-ильную группу, 2-метилимидазол-1-ильную группу, 4-метилимидазол-1-ильную группу, 4-тиазол-2-ильную группу, 2,4-диметилимидазол-1-ильную группу, 4-имидазол-1-ильную группу, 1,2,4-триазол-1-ильную группу, 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-илметилсульфонильную группу, 1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-этоксикарбонилметилпиперазин-1-ильную группу, 1-этокси- 9 009219 карбонилпиперидин-4-ильную группу, 4-трет-бутоксикарбонилметилпиперазин-1-ильную группу, 1(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ильную группу, 4-метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу, 2карбокси-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 3-карбокси-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 2этоксикарбонил-4-метилпиперазин-1 -ильную группу, 3 -этоксикарбонил-4-метилпиперазин-1-ильную группу или 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ильную группу,
Я5 обозначает атом водорода, метильную группу или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов либо
Я4 и Я5 совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 1-метилпиперидин-4илиденовую, циклогексилиденовую или имидазолидин-2,4-дион-5-илиденовую группу, каждый из Я6 и Я7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и каждый из Я8 и Я9 обозначает атом водорода, карбоксигруппу или этоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы.
В качестве примера наиболее предпочтительных соединений приведенной выше общей формулы (I) можно назвать следующие:
Структура Название
(1) Λ X? Н <3 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(2) хЙ 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1(Г-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(3) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]4-(4-(2 -оксо-1,4-дигидро-2/7-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(4) ₽ да? ψ о 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1[ 1,4']бипиперидинил-1 '-ил-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутан-1,4-дион
(5) ϋγ*. »' 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пиридин-4илпиперазин- 1-ил)бутан-1,4-дион
(6) Ή со? ψ 2- (4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1[4-( 1 -метилпиперидин-4-иламино)пиперидин1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2/7-хиназолин- 3- ил)пиперидин-1 -и л] бутан-1,4-дион
- 10 009219
Структура Название
(7) Е-Р пн р Г 0 ссс ” н [4-(1-{2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидип-1 ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1 ил]уксусная кислота
(8) ,Гг· ^ΗΛ>γΟ саг 0 Η метиловый эфир (Г-{2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1ил)уксусной кислоты
(9) рЯдН' ГГ'Т°'К гДоЛ сот ’ к (Г-{2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 ил]бутирил } -[4,4'] бипиперидинил-1 ил)уксусная кислота
(10) Р см Го -1 [(/г)-1-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил- 1 '-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-и л)пиперидин- 1 -карбоновой кислоты
(И) ί <ш V/ ?Н, са<л^ НО 0 [(Λ)-1 -(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил )-2-(4диметиламинопиперидин-1 -ил)-2оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(12) г »< V а НО О [(Я)-1 -(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4илпиперазин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(13) р см [(Д)-1 -(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-2-(1'-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(14) £ р ** гОоХ С0^СиКй-у^ и бензиловый эфир 4-[1-((/г)-3-(4-амино-3-хлор5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -карбонил] амино} пропионил )пиперидин -4ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
(15) Р - СМ* С|А/ Ко о этиловый эфир [1'-((Я)-3-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пилеридин- 1 -карбонил]амино} пропионил)-4,4'бипиперидинил-1 -ил]уксусной кислоты
- 11 009219
Структура Название
(16) СОоЦО' {(Л)-1 -(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3 -бенздиазепин-3 -ил)пиперид ин-1 карбоновой кислоты
(17). Е р РМ ХА Н О О {(К)~ 1 -(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(18) Е р с** сохАл-О0 НО о [(Я)-1-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-2-(4-азетидин-1 илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(19) Гр «** V вССгС^Кг^ Го о {(Я)-1 -(4-амино-З -хлор-5трифторметилбензил)-2-[4-(5-метил-2,5диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиперидин-1ил]-2-оксоэти л} ами д 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
(20) р р сам -V' гсоюЧЛ'Сг НО О [(й)-1 -(4-амино-З -хлор-5трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин1 -илпиперидин-1 -ил)этил]амид 4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(21) г _ о*.' α ~О χΆ” С^оХуА ’ [Г-((й)-3-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил)-2- {[4-(2-оксо -1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-карбонил]амино}пропионил)-4,4'бипиперидинил-1 -ил]уксусная кислота
(22) ί Е И’Чл-р пхо ΟζΥΟ^Ίτγ^ Л о о [1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-21,4'-бипиперидинил-1 '-ил-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(23) (5)-2-(4-амино-3-бром-5трифторметилбензил)-1 -[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
(24) - (£)-2-(4-амино-3 -бром-5 трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бензд иазепин-3 -ил)пи пери дин- Нил]- 1-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)бутан-1,4-дион
- 12 009219
Структура Название
(25) Ер НН, (5)-2-(4-амино-3-бром-5трифторметилбензил)-1 -1,4'-бипиперидииил- 1 '-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион
(26) Ер НН, (5)-2-(4-амино-3-бром-5трифторметилбензил)-1-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3-ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион
(27) 'Т^“ (£)-2-(4-амино-3-бром-5трифторметилбензил)· 1 -(1 '-метил-4,4'бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]бутан-1,4-дион
(28) Ή Г ° Сй°'т2тсг (5)-2-(4-амино-3-трифторметилбензил)-1-[4(4-метилпип еразин-1 -ил)пи перидии- 1-ил]-4[4-(2 -оксо -1,2,4,5 -тетрагидро-1,3бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4дион
(29) С| «ей ЛХ? СО<>Ч^ н о (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4диметиламинопиперидин-1 -ил)-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-диоп
(30) С| СНЫ № сск>М Н 0 Η,Ο'' 'СН, (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил) -1-(3диметиламинопиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил1бутан-1,4-дион
(31) С| смт 00Λ-ο4Ά0 (£)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро- 1,3-бенздиазепин-3 -ил)пиперидин- I -ил]-1 -(4-пирролидин-1 -илпиперидин-1 ил)бутан-1,4-дион
(32) ¢1 о** чсц (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(1 '-метил-4,4'бипиперидинил-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]бутан-1,4-дион
(33) а о*| Ό? (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(4циклопропилмети лпипераз ин -1 ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]бутан-1,4-дион
- 13 009219
Структура Название
(34) Г| СМп1 СО<% А _ о (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4-морфолин-4илпиперидин-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пипериднн1 -ил]бутан-1,4-дион
(35) С| смм х07‘ СОЮ%А ил (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]-1 -(4-пергидроазепин-1 -илпиперидин-1 ил)бутан-1,4-дион
(36) С1 чад Ж - о \/% (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро1,4-диазепин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
(37) срооЧА^ 'у^СН, н,с (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -[4-(4изопропи лпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион
(38) а ороЧА (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -1,4'-бипиперидинил- 1 ’-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4дион
(39) С1 «ад /к? Ф.°А сн, (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4-диазепин1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутам-1,4дион
(40) С| сад Л? (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 - [3 -(4метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-Зил)пиперидин -1 -и л]бутан-1,4-дион
(41) С1 «** хОТ СОоЧа. (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]-1 -(3-пирролндин-1 -илазетидин-1 ил)бутан-1,4-дион
(42) С1 о*· Л? ОДКЗ^о^о Н 0 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]-1 -(3-пиперидин-1 -илазетидин-1 ил)бутан-1,4-дион
- 14 009219
Структура Название
(43) С| л? 00-0¼^ н 0 н/ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-1 -(3диэтиламиноазетидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3и л)пиперид ин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(44) С1 О» А (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4-азети дин-1 илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]бутан-1,4-дион
(45) а о Ду ССХУ-УА ° о Н,с (5)-1 -[4-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)пиперидин- 1-ил]-2-(4-амино-3-хлор-5- трифтормети лбензил)-4- [4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]бутан-1,4-дион
(46) «хкАСг 0 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5 - три фторметилбензил)-1 -(4диэтиламинометилпиперидин-1 -ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-теграгидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -и л]бутан-1,4-дион
(47) С* о» Ду ССЮЧЛ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-1 -[4-(4-этилпиперазин- 1 -ия)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил1бутан-1,4-дион
(48) а с** -™, (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -[4-( 1 -этилпиперидин4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]бутан-1,4-дион
(49) сСскУ-Ж^ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]-1-(3,4,5,6-тетрагидро-2Я-4,4'бипиридинил-1 -ил)бутан-1,4-дион
(50) а о— А? \>^Ν (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]-1-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)бутан-1,4-дион
(51) С| смк саоАо Н 0 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]-1-(3-пергидроазепин-1-илазетидин-1- ! ил)бутан- 1,4-дион |
- 15 009219
Структура Название
(52) Л САМ __. X (5^-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-(4-(1 бензил пип еридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-! ,3-бенздиазепин3 -ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион
(53) С| о*»| о (0)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензи л)-1 -(4-(4бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3 -ил)пиперидин-1 -ил1бутан-1,4-дион
(54) С1 с***> И 0 Ν<Η н/ (0’)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-(7диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-Збензазепин-3-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]бутан-1,4-дион
(55) н*с (5)-2-(4-амино-3 -хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(4диметиламинометилфенил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бснздиазепин-3-ил)пилеридин-1-ил]бутан-1,4дион
(56) Ге £м со-осхр. к о а 0 О н (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]-1 - [4-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1ил]пиперид ин-1 -ил} бутан -1,4-дион
(57) Ο0Χ><Ηχ^ но >о а Н.0 6с'8 О (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-1-(Г-метансульфонил4,4’-бипиперидинил-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]бутан-1,4-дион
(58) !ДыЧ м'\^м<гЧ_(,|Н1 н о \=о а 0 н$с (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-(9-метил-3,9диазаспиро[5.5]ундец-3-ил)-4-[4-(2-оксо1,2,4,5 -тетрагидро -1,3 -бенз диазепин-3 ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(59) Р с «*«· |ДнЧ м~им’ОЛ_^ннз но >=0 01 с«-^ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]-1 -(4-пипери дин-1 -илметилпиперидин-1 ил)бутан-1,4-дион
- 16 009219
Структура Название
(60) Р Р со-ож-с^ Н о ^0 а Η,Ο-Ν сн, (*У)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(2диметиламиноэтил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3и л)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-Дион
(61) Ее м м о а Η.0-Ν ь сн, (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-М-метил-Ы-[2-( 1 метилпиперидин-4-ил)этил]-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бенздиазеп ин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирамид
(62) Ре О** С’ЖЧЯ·' Η,ς-Ν О н^с (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-14-метил-М-(1метилпиперидин-4-илметил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,З-бенздиазепин-Зил)пиперидин -1 -ил] бутирамид
(63) Р р СО-О-СХ^1· Н 0 С1 о ($)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]-1 -пиперидин-1 -илбутан-1,4-дион
(64) р р да™ н,с (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]-1 -(4-пропилпиперидин-1 -ил)бутан-1,4дион
(65) Р р да* М 0 сг о-^ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-(4-бензилпиперидин- 1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4дион
(66) р р да* СС^-СХр· п О С1 V НХ '-Ν сн, (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -[4-(2диэтиламиноэтил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(67) Р р о** СОКиФ И 0 >=о С1 (Р (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-1-(3- азаспиро[5.5]ундец-3-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил] бутан-1,4-ди он
- 17 009219
Структура Название
(68) Р р » ССХХХХ н о >·ο οι 0 Н.С-Ц НС-5=О о Я-(1-{(0')-2-(4~амнпо-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4ил)-Ц-метилметансульфонамид
(69) Гр «** СО<ХХХ н о а 0 ΗΝ Η£τ3ζ0 Ы-(1-{(5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил )пиперидин-1-ил] бутирил} пипер идин-4ил)метансульфонамид
(70) ν ** сскххР н о >=о а 0 'Ъ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 - [4(циклопентилметиламино)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4дион
(71) Ер Сь*к XV—\ < /? /“Х ΰΝχυΧΧχ^ Н О )βθ С1 0 нэс (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4-метилпиперидин- 1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 бенздиазепнн-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4дион
(72) соххх^ и о а е НдС-О метиловый эфир (1-{(5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-(4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил]бутнрил}пиперидин-4ил)уксусной кислоты
(73) Р р СГ*Г*1 СОО-О-^-· н о /=о а 0 НО (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензи л)-1 -(4гидроксипиперидин-1 -ил) -4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперид ин -1 -ил]бутан -1,4-дион
(74) ФХ5^ Р (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил] -1 -(4-трифторметилпиперидин-1 ил)бутан-1,4-дион
(75) Οζ^ΟΛ-ίΧ^ ΝΗ· н о οι 0 гН 0 04 (У)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-(4-(1,1 -диоксо-λ6изотиазолидин-2-ил)пиперидин-1-ил]*4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3и л)пиперидин-1 - ил] бутан-1,4-дион
- 18 009219
Структура Название
(76) Ер ОШ и о α 0 /— N '“О (>5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-1-[4-(2-оксопергидро- 1,3-оксазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил]бутан- 1,4-дион
(77) Р р »* ,γ-ч -Л’ N 0 ^0 С1 0 метиловый эфир 1-{(5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4карбоновой кислоты
(78) Р р «** со<х<о^ н о )=о а с? (£)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4циклогексилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион
(79) Ер ОМ СО<>ОЯ-н’ н о у=о а «0 Χ-Ν ы г· ЛЙ. . .э~ — (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4-третбутиламинопиперидин-1 -ил)-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(80) Ер «*·< 0 (£)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторм етилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]-1 -(4-фенилпиперидин-1 -ил)бутан-1,4дион
(81) Е р О*н 4ΥΥ .- Η,Ο (£)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]-1 -(4-и-толилпиперидин-1 -ил)бутан-1,4дион
(82) Р р сом со<к>4^ н о )»о а /“•Ν н 8-{(1?)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-1,3,8триазаспиро [4.5 ] декан-2,4-дион
(83) Р Р СШ фоъД0° “ 0» н (.5)-2-(4-амино-3 -х лор- 5 трифторметилбензил)-1-[4-(2оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион
- 19 009219
Структура Название
(84) р Р СЫЩ Н 0 )=О С1 Р Η,Ν ОН, (0)-2-(4-амино-3 -хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4-амино-4метилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]бутан-1,4-дион
(85) и си, (5)-2-(4-амино-3-хлор-5· трифторметилбензил)-1 -[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3-ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион
(86) =·» & (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)- 1-(2-амино-4,5,7,8тетрагидротиазоло[4,5-б]азепин-6-ил)-4-|4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-Зил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион
(87) ·=*» . эХ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-1-[4-(2-метилимидазол- 1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]бутан-1,4-дион
(88) Р^-Р «** Л' о-сА^ (£)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -[4-(4-метилимидазол1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]бутан-1,4-дион
(89) Ε^,Ε о*»' тСС СО-о-Ж^ но 0 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]-1-(4-тиазол-2-илпиперазин-1-ил)буган- 1,4-дион
(90) Ρν5 ““ .¾ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(2,4диметилимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3-ил)пиперидин-1 -ил1бутан-1,4-дион
(91) ДХН2 о Д^С1 С'Х‘л-%; н о 0 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензи л)-1 -(4-имидазол-1 илпиперидин-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]бутан-1,4-дион
(92) Еч^Е о·* 2г ОЙ<>Ч<Ж (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]-1 -(4-1,2,4-триазол-1 -илпиперидин-1 ил)бутан-1,4-дион
- 20 009219
Структура Название
(93) Ж со-оЖ-о^ Го 0 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -[4-( 1 азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)пиперазин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4дион
(94) А/ с““ Χ_,νη2 СОЮ-МгС” н о 0 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1-ил]-1 -пиперазин-1 -илбутан-1,4-дион
(95) Ψ о Аг СО<-оадрс5-Ь-С-си· Н о (1 -метилпиперидин-4-ил)амид 4- {(5)-2-(4амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3 -ил)пнперидин-1 - и л]бутирил} пиперазин-1 -сульфоновой кислоты
(96) С| СМШ Л? СООЖ ^нн2 (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-К1-(5-аминопентил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1ил]бутирамид
(97) а с*· ϊ Л: СО<уА™р' ''ПИь 0 ХГ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-И-(3 аминометилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бенздиазепин-3ил)пиперидин -1 -и л] бутирамид
(98) ₽ р спы О 1-{(5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -ил] бутирил} пиперидин-4карбоновая кислота
(99) сроч^“ 8 но (1-{(5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо1,2,4,5 -тетрагидро -1,3-6 енздиазепин-3 ил)пиперидин-1 -ил]бутирил }пиперидин-4ил)уксусная кислота
(100) а сад >ат (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -[4-(8-метил-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиперазин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4дион
- 21 009219
Структура Название
(101) сг (0)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1 -ил]-1 -(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 ил)бутан-1,4-дион
(102) Г р «* НМ^Н (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -[4-(1 Я-имидазол-4ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]бутан- 1,4-дион
(ЮЗ) а ϊ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-ил]-1-{4-[4-(2,2,2- трифторацети л)фенил]пиперазин-1 -ил} бутан- 1,4-дион
(104) н.м а Я^<>0-£>О‘сн· н О (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4 -[4(2-оксо-1,4-дигидро-277-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
(105) η,ν а ^αηΌ“^{>Ο^ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5- трифторметилбензил)-1 -[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-(4(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
(106) η,ν а о*- « ’>Я /З^-СКрО-О·*’* (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(4- : метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(107) нд а =*** у Чэ-о-О-оо-0· н ъ (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1 -(4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,2-дигидро-477-тиено[3,4б]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион
(108) Р _ СМИ у*- Фя-Ч° (5)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-1-[4-(5-метил-2,5диазабицикло[2.2.1 ]гепт-2-ил)пиперидин-1 ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион
(109) ₽ Р <М* сскЯ-ЧО'^'·' Н 0 (5)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил] бутан -1,4-ди он
- 22 009219
Структура Название
(110) Е £ см рЧ ООХЗ^О-С-сн, И О (5)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)- 1 -[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4диазепин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -ил]бутан-1,4-дион
(111) р Г Ой» 'V сН о ; С'·ν-04! ССгО^г^ н о (0)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензлл)- 1 -[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5 -тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутап-1,4дион
(112) р е «*»- ОЭКуЦ-О^ Н 0 (5)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)- 1 -[4-( 1 -азабицикло[2.2.2]окт-3 -ил)пиперазин- 1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион
(113) (: р см .Ж.. ООО'-'гС^ н о (5)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)- 1 -[4-(4-мети лпиперазин-1 -и л)пиперидин-1 ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4дион
(И4) с Р сиги 0Ο<ΛΥ>° н о (£)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4пергидроазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)бутан1,4-дион
(115) £ Р <**< Ж сооро^ Н 0 (5^-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)- 1 -1,4'-бипиперидинил-1 '-ил-4-[4-(2-оксо- 1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(И6) д? (£)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4дион
(117) (Χ/Ο^ΟΟ^ но {(Я)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)2-[4 -(4-мети лпиперазин-1 -ил)пипериднн-1 ил]-2-оксоэтил)амид 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1-карбоновой кислоты
(118) Р £ «Ν С0.<уй\О<>-сн· Н 0 {(Λ)-1 -(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин- 1-карбоновой кислоты
- 23 009219
Структура Название
(119) р г Р СОоМгоЪ Н 0 [(Я)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)2-1,4'-бипиперидинил-Г-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5 -тетрагидро -1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(120) ФХ'ХЖ [(Я)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро- 1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(121) р р °0Χηχ>“. (й)-1-(4-амино-3-хлор-5- три фторм етилбензил)-2 - [4-(4метилпиперазин- 1-ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин1 -карбоновой кислоты
(122) . Ж [2-[ 1,4']бипиперидинил- Г-ил-1 -(4-бром-Зметилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3~ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
(123) ι А 4χΥи ί [ 1 -(4-бром-3-метилбензил)-2-(1'-метил[4,4']бипиперидинил-Гил)-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3 ил)пиперидин-Гкарбоновой кислоты
(124) »ЛС 0 сн, {1-(4-бром-3-метилбензил)-2-[4-(4метилпипераз ин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(125) ^^N^0 0 СН, {1 -(4-бром-3-метилбензил)-2-[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(126) .Л СХо кЛ н сАо н,сг этиловый эфир (4-[1-(3-(4-бром-3метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3-ил)пиперидин-1карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4ил]пиперазин- 1-ил}уксусной кислоты
(127) С-УЙ/ СОТ Ж н оЛо насг этиловый эфир [Г-(3-(4-бром-3-метилфенил)2- {[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3 ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)[4,4']бипилеридинил-1-ил]уксусной кислоты
- 24 009219
Структура Название
(128) X ч 4 сАо н,(? этиловый эфир {4-[4-(3-(4-бром-3метилфенил)-2-([4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3-ил)пиперидин-1карбонил]амино}пропионил)пиперазин-1ил]пиперидин-1-ил}уксусной кислоты
(129) оХ да н ноЛ'о {4-[ 1 -(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{ [4-(2-оксо1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4ил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота
(130) X н ноЛо [ 1 '-(3-(4-бром-3 -метилфенил)-2- {[4-(2-оксо1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1карбонил]амино}пропионил)[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусная кислота
(131) сАЙА саг 0 ч но^о (4-[4-(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-([4-(2-оксо1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1карбонил]амино} пропионил)пиперазин-1 ил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота
(132) 2-(4-бром-3 -м етил бензил) -1-(4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-(4(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(133) ч н ° 2-(4-бром-3-метилбензил)-1 -(1 ’-метил[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутан-1,4-дион
(134) н 1 -[1,4']бипиперидинил-1 '-ил-2-(4-бром-3метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион
(135) «γίΗ, X сЧ 3,; '· м 2-(4-бром-3-метилбензил)-1 - (4-(4-(3диметиламинопропил)фенил]пиперазин-1 ил}-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)п ипериди н-1 -и л]бутан -1,4-ди он
(136) ύ г>^ов ДСсЧ ’ 4ίλΗΑ0 Η [4-(1-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4ил)пиперазин-1 -ил]уксусная кислота
- 25 009219
Структура Название
(137) метиловый эфир (Г-{2-(4-бром-3метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутирил} -[4,4']бипиперидинил-1 ил)уксусной кислоты
(138) (1'-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутирил} [4,4’]бипиперидинил-1 -ил)уксусная кислота
(139) 0 сн, {1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2 оксоэтил [амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназо лин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(140) χ/Χ [2 -[ 1,4’] бини перидинил- Г-ил-1 - (4 -хлор-3 метилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(141) ΧΓ 0 №^'сн, Ч^АТ^О ° СН, Η {1 -(4-хлор-3-метилбензил)-2-[4-(1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(142) /Χ 0 К^'сн, ° СН4 Μ [ 1 -(4-хлор-З -метилбензил)-2-( 1 ’-метил[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(143) ρΜ<Τ сХ‘Х Η <Τ% Η< этиловый эфир [1'-(3-(4-хлор-3-метилфенил)2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1-карбонил]амино[пропионил)[4,4’]бипиперидинил-1 -ил]уксусной кислоты
(144) есс Ц Η ρ% Н.СЛ н^жсн, «рет-бутиловый эфир {4-[1-(3-(4-хлор-3метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3-ил)пиперидин-1 - карбонил] амино}пропионил)пиперидин-4ил]пиперазин-1-ил}уксусной кислоты
(145) С*ХИ. φΓ γ? {1 -(4-хлор-3-метилбензил)-2-оксо-2-[ 1 '-(2,2,2трифторэтил)*[4,4']бипиперидинил-1ил]этил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхииазолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 26 009219
Структура Название
(146) ,с> (1 -(4-хлор-3-метилбензил)-2-оксо-2- {4-[4(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 ил]пиперидин-1-ил}этил)амид 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 карбоновой кислоты
(147) ОУ? Н Н0Л0 [Г-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-Ц4-(2-оксо- 1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1карбонил] амино}пропионил)- [4,4']бипиперидинил-1 -ил]уксусная кислота
(148) сн, 4Αν^0 0 н\~см, н 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(4этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
(149) Д и ° 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1 -(1 ’-метил[4,4’]бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 ил] бутан-1,4-дион
(150) н 1-[1,4']бипиперидинил-Г-ил-2-(4-хлор-3метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2//хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4дион
(151) д н 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
(152) А о 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1 -[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2//-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
(153) ?Н> , д СДл0 ' %?° Н / СИ, 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-(4-(4метансульфонилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин- 1-ил]бутан-1,4-дион
(154) сн, . Д ЧАУо о у-сн, н н,с 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1 -(4-(4изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(155) <:н, 8 Д о/1 <-- этиловый эфир 1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил }-4(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2карбоновой кислоты
- 27 009219
Структура Название
(156) Η 0·< О“ч сн3 этиловый эфир 1-(1-{2-(4-хлор-3метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутирил} пиперидин-4-ил)-4метилпиперазин-2-карбоновой кислоты
(157) у... н этиловый эфир 4-(1-{2-(4-хлор-3метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 ил]бутири л} пиперидин-4-ил)-1 метилпип еразин-2-карбоновой кислоты
(158) Ж этиловый эфир 4-{2-(4-хлор-3-метилбензил)4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Яхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил) -1 (1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2карбоновой кислоты
(159) О-»*. ж ° у' 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]1 - [ 1 '-(2,2,2-трифторэтил)[4,4‘]бипиперидинил-1 -ил]бутан-1,4-дион
(160) р С^~сн. |*Ύ^Ν-ν> 0 Тт ЧДМАО к 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]1-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1- ил] пиперидин-1 -ил) бутан-1,4-дион
(161) х-'-М-Я'АуФ [4-(1 - {2-(4-хлор-3 -метилбензил)-4-оксо-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Л-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил)пиперидин-4ил)пиперазин-1 -ил]уксусная кислота
(162) г'уУ’-сн, г ДЖ 0 ί'Ύ^Ν-^ ° ’ЛАо к метиловый эфир (Г-{2-(4-хлор-3метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 ил]бутирил} -[4,4']бипиперидинил-1ил)уксусной кислоты
(163) ρΝΧ>γΝΦ οςν ° (Г- {2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил)- [4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусная кислота
(164) Ж ,ίΎΊΖ^ Ц>н Цло 1 - { 2 -(4-хлор- 3 -мети лбензи л)-4-оксо-4- [4 - (2оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил )-4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2карбоновая кислота
- 28 009219
Структура Название
(165) ?н, он 1 -(1 -{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил] бутирил} пипери дин-4ил)-4-метилпиперазин-2-карбоновая кислота
(166) 4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2//-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил] бутирил}пиперидин-4ил)-1 -метилпиперазин-2-карбоновая кислота
(167) ' и снэ 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1 -[4-( 1 метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-4 -[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3 -ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион
(168) рн. а 2- (4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин- 3- ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
(169) '0 гу. >А° »ΜγΝ О [4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 ил)пиперидин-1 -ил]бутирил} пиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
(170) Λ°Ύ· нкЛы О метиловый эфир (Г-{2-(4-хлор-3метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1 ил]бутирил}-4,4'-бипиперидинил-1ил)уксусной кислоты
(171) Ύ__(-.-г- нгЛн О (Г-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1ил)пиперидин-1 -ил] бутирил}-4,4’бипиперидинил-1-ил)уксусная кислота
(172) & 2-(3 -бром-4-хлор-5 -мети лбензил)-1 -[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2/7-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(173) ^гАо о сн. 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-(1'-метил[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутан-1,4-дион
(174) . Ап н 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2/7-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-лиридин-4илпиперазин-1 -ил)бутан-1,4-дион
- 29 009219
Структура Название
(175) .Д 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2//-хиназолин-3 ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(176) Н4С Вт о ( Й <~Η'Ι1'·Λγ,',-0 СОТ ° н [4-(1-{2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2//-хиназолин3-ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
(177) Н.С Вт АН гу0 дцг 0 сф ° метиловый эфир (Г-{2-(3-бром-4-хлор-5метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1ил)уксусной кислоты
(178) Н,С Вт К-с Г'И-'У’И сот н (Г-{2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пилеридин-1 -ил]бутирил) [4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусная кислота
(179) Гу й τΝ οςχ? ° {1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил)амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2/7хиназолин-3 -ил)пипери дин-1 -карбоновой кислоты
(180) .К СС#· « Η [2-[1,4']бипиперидинил-1 '-ил-1 -(З-бром-4хлор-5-метилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,4-дигидро-2//-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(181) В\С| н 0 {1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2//хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
(182) [1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-(Гметил-[4,4']билиперидинил-1-ил)-2оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2/7хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
(183) адА* н [1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-оксо-2(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)этил]амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 30 009219
Структура Название
(184) но \ 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1'-метил[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-]ил]бутан-1,4-дион
(185) с'й οςν 0 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2#-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
(186) ργΟγΟ-Ο οςτ 1 -[1,4']бипиперидинил-1 '-ил-2-(4-хлор-3 трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4ди гидро-2Я-х ин аз оли н-3 -ил)пиперидин -1 ил]бутан-1,4-дион
(187) Γε οι о С 0 [4-(1-( 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин3-ил)пиперидин-1 -ил]бутирил} пиперидин-4ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
(188) ссс ° н метиловый эфир (1’-{2-(4-хлор-3трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2#-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутирил) -[4,4’]бипиперидинил-1 ил)уксусной кислоты
(189) рДЛ/чЭ ссс (1’-{2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Я-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил] бутирил} [4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусная кислота
(190) Чкхххь но \ 2-(4-хлор-3 -трифторметилбензил)-1 -(I '-метил[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Я-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутан-1,4-дион
их энантиомеры, их диастереомеры и их соли, при этом особо важное значение имеют следующие соединения:
(1) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (2) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (3) 2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (4) 2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (5) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил] - 1-(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (6) метиловый эфир (1'-{2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4- дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты, (7) [(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (8) [(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (9) [(К)-1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
- 31 009219 (10) [(К) -1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1 -ил)-2оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (11) бензиловый эфир 4-[1-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил] амино }пропионил)пиперидин-4-ил] пиперазин-
1- карбоновой кислоты, (12) этиловый эфир [1'-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино }пропионил)-4,4'-бипиперидинил-1ил]уксусной кислоты, (13) {(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-
2- оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (14) {(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-
2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (15) [(К)-1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (16) [(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты, (17) [(К)- 1-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (18) [1 '-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{ [4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил] амино }пропионил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]уксусная кислота, (19) [1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (20) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (21) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (22) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (23) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (24) (8)-2-(4-амино-3 -бром-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (25) (8)-2-(4-амино-3 -трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (26) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (27) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (28) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (29) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (30) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (31) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пергидроазепин-1-илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (32) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (33) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (34) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил] бутан-1,4-дион, (35) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-( 1-метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4диазепин-1-ил] -4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (36) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (37) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3-пирролидин-1-илазетидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (38) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3-пиперидин-1-илазетидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (3 9) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2
- 32 009219 оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (40) (8)-1-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (41) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-диэтиламинометилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (42) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (43) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (44) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-4,4'-бипиридинил-1 -ил)бутан-1,4-дион, (45) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (46) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]-1-(3-пергидроазепин-1-илазетидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (47) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1 -бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (48) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-бензилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (49) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(7-диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3 бензазепин-3-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (50) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-диметиламинометилфенил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (51) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил}бутан-1,4-дион, (52) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (53) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундец-3-ил)-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (54) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (55) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (56) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-№метил-№[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирамид, (57) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-№метил-№(1-метилпиперидин-4-илметил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирамид, (58) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (59) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(циклопентилметиламино)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (60) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1,1-диоксо-1,6-изотиазолидин-2-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (61) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-оксопергидро-1,3-оксазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (62) метиловый эфир 1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-карбоновой кислоты, (63) 8-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-1,3,8-триазаспиро [4.5] декан-2,4-дион, (64) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (65) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (66) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[4,5-б]азепин-6-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (67) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-метилимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил] бутан-1,4-дион, (68) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (69) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-тиазол-2-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (70) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиперидин-1
- 33 009219 ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (71) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-имидазол-1 -илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (72) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил] -1-(4-1,2,4-триазол-1 -илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (73) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)пиперазин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (74) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-№(5-аминопентил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирамид, (75) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-№(3-аминометилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил] бутирамид, (76) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)пиперазин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион, (77) (8-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (78) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1Н-имидазол-4-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (79) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (80) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (81) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (82) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4-с]пиримидин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (83) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион, (84) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (85) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4-диазепин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (86) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (87) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)пиперазин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (88) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (89) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-
3-ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пергидроазепин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (90) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (91) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-
3-ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (92) {(К)-1 -(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (93) {(К)-1 -(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (94) [(К)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (95) [(К)-1 -(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (96) (К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-
2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (97) [1-(4-бром-3-метилбензил)-2-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (98) {1-(4-бром-3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (99) {1-(4-бром-3-метилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4- (2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты,
- 34 009219 (100) 2-(4-бром-3 -метилбензил)-1 -(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (101) 1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-(4-бром-3-метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (102) {1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (103) {1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (104) [ 1 -(4-хлор-3 -метилбензил)-2-( 1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (105) 2-(4-хлор-3 -метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион, (106) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (107) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (108) 2-(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (109) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (110) 2-(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (111) {1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (112) {1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (113) [1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (114) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, их энантиомеры, их диастереомеры и их соли, а наиболее важное значение имеют следующие соединения:
(1) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (2) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (3) 2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (4) 2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (5) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (6) [(Я)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (7) [(Я)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (8) [(Я)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридии-4-илпиперазин-1ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (9) [(Я)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (10) этиловый эфир [1'-((Я)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино }пропионил)-4,4'-бипиперидинил-1ил]уксусной кислоты, (11) {(Я)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-
2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (12) {(Я)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (13) [(Я)-1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (14) {(Я)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты,
- 35 009219 (15) [(В)- 1-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (16) [1'-((В)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил] амино }пропионил)-4,4'-бипиперидинил-1 -ил]уксусная кислота, (17) [1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (18) (§)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-
4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (19) (§)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (20) (§)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (21) (§)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-
4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (22) (§)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (23) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]-1-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (24) (§)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1 -(1'-метил-4,4'-бипиридинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (25) (§)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (26) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пергидроазепин-1-илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (27) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (28) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (29) (§)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-( 1-метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4диазепин-1-ил] -4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (30) (§)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)азетидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (31) (§)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (32) (§)-1-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (33) (§)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1 -(4-диэтиламинометилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (34) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (35) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (36) (5)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-4,4'-бипиридинил-1 -ил)бутан-1,4-дион, (37) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (3 8) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1 -бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (3 9) (§)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (40) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(9-метил-3,9-диазаспиро [5.5]ундец-3-ил)-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (41) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (42) (§)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (43) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-№метил-№[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутирамид, (44) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-№метил-№(1-метилпиперидин-4-илметил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1-ил] бутирамид, (45) (§)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперидин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион,
- 36 009219 (46) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-оксопергидро-1,3-оксазин-3-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (47) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-оксоимидазолидин-1 -ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (48) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (49) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-метилимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (50) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (51) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (52) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-имидазол-1 -илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (53) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-1,2,4-триазол-1 -илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (54) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)пиперазин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (55) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (56) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (57) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1Н-имидазол-4-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (58) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (59) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (60) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (61) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено[3,4-б]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (62) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион, (63) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (64) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4-диазепин-1-ил] -4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (65) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (66) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)пиперазин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (67) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (68) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-
3-ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пергидроазепин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (69) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (70) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-
3-ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (71) {(К)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (72) {(К)-1 -(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (73) [(К)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (74) [(К)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)этил]амид 4(2-оксо-1,2,4,5-те1рагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (75) (К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты,
- 37 009219 (16) [1-(4-бром-3-метилбензил)-2-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (11) {1-(4-бром-3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (18) {1-(4-бром-3-метилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (19) {1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (80) 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты {1-(4-хлор-3метилбензил)-2-[4-( 1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид, (81) {1 -(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (82) {1 -(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
Соединения общей формулы (I) получают по методам, которые в принципе известны. Рассмотренные ниже методы зарекомендовали себя как наиболее пригодные для получения предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I).
(а) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой X обозначает атом кислорода или группу ΝΉ, а В1 -В3 имеют указанные выше значения, при условии, что В2 и В3 не содержат свободную карбоксильную функцию, пиперидины общей формулы <ш>, в которой В1 имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию (I) с производными угольной кислоты общей формулы
в которой А имеет указанные выше значения, а С обозначает нуклеофобную группу, предпочтительно феноксигруппу, 1Н-имидазол-1-ильную группу, 1Н-1,2,4-триазол-1-ильную группу, трихлорметоксигруппу или 2,5-диоксопирролидин-1-илоксигруппу, при условии, что X представляет собой группу ΝΗ или (II) с производными угольной кислоты общей формулы
в которой А обозначает атом кислорода, а оба С обозначают нуклеофобные группы, которые могут иметь идентичные или различные значения, предпочтительно атом хлора, η-нитрофеноксигруппу или трихлорметоксигруппу, при условии, что X представляет собой атом кислорода, и с соединениями общей формулы
в которой X обозначает атом кислорода или группу -ΝΉ, а и, V, ^, В2 и В3 имеют указанные выше значения, при условии, что В2 и В3 не содержат свободную карбоксильную функцию и/или другую свободную первичную или вторичную алифатическую аминофункцию либо другую свободную гидроксифункцию.
Рассмотренные выше реакции, которые в принципе являются двустадийными, обычно осуществляют по методу проведения реакций в одном реакционном сосуде, который применительно к настоящему изобретению в предпочтительном варианте заключается в том, что на первой стадии один из двух компонентов формулы (III) или (V) подвергают взаимодействию с используемым в эквимолярных количествах производным угольной кислоты общей формулы (IV), проводя реакцию в пригодном для этой цели растворителе при пониженной температуре, а затем, по меньшей мере, в эквимолярных количествах добавляют другой из компонентов формулы (III) или (V), завершая реакцию при повышенной температуре. Реакции с бис(трихлорметил)карбонатом предпочтительно проводят в присутствии по меньшей мере 2-х эквивалентов (в пересчете на бис(трихлорметил)карбонат) третичного основания, например, триэтила- 38 009219 мина, Ν-этилдиизопропиламина, пиридина, 1,5-диазабицикло-[4,3,0]-нон-5-ена, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана или 1,8-диазабицикло-[5,4,0]-ундец-7-ена. В качестве растворителей, которые должны быть безводными, используют, например, тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид, диметилацетамид, №метил-2-пирролидон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или ацетонитрил, а при применении бис(трихлорметил)карбоната в качестве карбонильного компонента предпочтительно использовать безводные хлорированные углеводороды, например дихлорметан, 1,2-дихлорэтан или трихлорэтилен. Температура реакции на первой стадии составляет от -30 до +25°С, предпочтительно от -5 до +10°С, а на второй стадии составляет от +15°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от +20 до +70°С (см. также Н.А. 81ааЬ и ^. Кокг, 8уп1ке5еп тй ке1егосус1йскеп Ат1беп (Αζοίίάβη), №иеге Ме!кобеп бег РгарагаНуеп ОгдапЦскеп СТепие. изд-во СТепие. ^ешкеш/Вегдйг., 1967, т. V, сс. 53-93; Р. Ма,)ег и К.8. Капбаб, I. Огд. СЬет., 59, 1994, сс. 1937-1938; К. Такеба, Υ. Акад1, А. 8а1к1, Т. 8икакага и Н. Одига, Текакебгоп Ьейегз, 24(42), 1983, сс. 4569-4572; 8.К. 8апб1ег и ^. Каго, Огдашс Рипскопа1 Сгоир Ргерагакопк, изд-во Асабетй Рге§8, Νονν Υο^к, 1971, т. II, сс. 223-245). (б) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой X обозначает метиленовую группу, а К'-К31 имеют указанные выше значения при условии, что эти группы не содержат свободную карбоксильную функцию и/или другую свободную первичную или вторичную алифатическую аминофункцию, карбоновую кислоту общей формулы
в которой и, V, ^, К2 и К3 имеют указанные выше значения, подвергают сочетанию с пиперидином общей формулы
в которой К1 имеет указанные выше значения.
Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, НоиЬеп-^еу1, Ме!кобеп бег Огдапшскеп Скет1е, т. 15/2), при этом используют, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат либо тетрафторборат О(1Н-бензотриазол-1-ил)-^У№,№ тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ). Повысить скорость реакции позволяет добавление 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ). Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Ν-метилпирролидон (Ν-МП) или их смеси, при температуре от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +25°С. При необходимости в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно используют Νэтилдиизопропиламин (ДИЭА) (основание Хюнига).
Другим пригодным для синтеза соединений общей формулы (I) методом сочетания является так называемый ангидридный метод (см. также М. Вобап^ку, Рерббе Скетйку, изд-во 8ргшдег^ег1ад, 1988, с. 58-59; М. Вοбаη8ζку, Рг1пс1р1е8 ок Реркбе 8уп1ке818, изд-во 8ргтдег-Уег1ад, 1984, с. 21-27). Предпочтительным при этом является метод смешанных ангидридов, проводимый по методике Vаидкаη (1.К. Vаидкаη 1г., I. Атег. Скет. 8ос, 73, 1951, с. 3547), согласно которой при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4-метилморфолин или
4-этилморфолин, из подвергаемых сочетанию карбоновой кислоты общей формулы (VI) и моноизобутилового эфира угольной кислоты получают смешанный ангидрид. Процесс получения такого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами проводят так называемым методом проведения реакций в одном реакционном сосуде с применением вышеуказанных растворителей при температуре от -20 до +25°С, предпочтительно от 0 до +25°С. (в) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой X обозначает метиленовую группу, а К2 и К3 имеют указанные выше значения, при условии, что эти группы не содержат свободный первичный или вторичный амин, соединение общей формулы
- 39 009219
в которой и, V, У, В2 и В3 имеют указанные выше значения при условии, что В2 и В3 не содержат свободный первичный или вторичный амин, а Νυ обозначает уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора, брома или иода, алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильном фрагменте, фенилсульфонилокси- или нафтилсульфонилоксигруппу, необязательно одно-, дву- или трехзамещенную идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов хлора и брома, метильной группы и нитрогруппы, 1Н-имидазол-1-ильную группу, необязательно замещенную одной или двумя метальными группами в углеродном скелете 1Н-пиразол-1-ильную, 1Н-1,2,4-триазол-1-ильную, 1Н-1,2,3-триазол-1-ильную, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ильную, винильную, пропаргильную, ηнитрофенильную, 2,4-динитрофенильную, трихлорфенильную, пентахлорфенильную, пентафторфенильную, пиранильную, пиридинильную группу, диметиламинилокси-, 2(1Н)-оксопиридин-1-илокси-, 2,5диоксопирролидин-1-илокси-, фталимидилокси-, 1Н-бензотриазол-1-илоксигруппу или азидную группу, подвергают сочетанию с пиперидином общей формулы
в которой В1 имеет указанные выше значения.
Вышеописанное взаимодействие проводят в условиях реакции Шоттена-Баумана или реакции Айнхорна, т.е. компоненты подвергают взаимодействию между собой в присутствии по меньшей мере одного эквивалента вспомогательного основания при температуре от -50 до +120°С, предпочтительно от -10 до +30°С, и необязательно в присутствии растворителей. В качестве вспомогательных оснований предпочтительно использовать гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия или калия, а также третичные амины, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, Νэтилдиизопропиламин, Ν-этилдициклогексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-1-ен, а в качестве растворителей предпочтительно использовать, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Νметилпирролидон либо их смеси, при этом при применении в качестве вспомогательных оснований гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов либо карбонатов или ацетатов щелочных металлов в реакционную смесь можно также добавлять воду в качестве сорастворителя.
(г) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой все остатки имеют указанные выше значения, карбоновую кислоту общей формулы
в которой все остатки имеют указанные выше значения, подвергают сочетанию с амином общей формулы НNΚ2В3, в которой В2 И В3 имеют указанные выше значения, при условии, что они не содержат свободную карбоксильную функцию и/или другую свободную первичную или вторичную алифатическую аминофункцию.
Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, НоиЬеп-Уеу1, Мебюбеп бет Отдап18сбеп Сбеш1е, т. 15/2), при этом используют, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат либо тетрафторборат 0(1Н-бензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторфосфат 1Н-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония (БОФ). Повысить скорость реакции позволяет добавление 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3бензотриазина (ГООБТ). Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Ν
- 40 009219 метилпирролидон (Ν-МП) или их смеси, при температуре от -30 до +30°С, предпочтительно от -20 до +25°С. При необходимости в качестве дополнительного вспомогательного основания предпочтительно используют Ν-этилдиизопропиламин (ДИЭА) (основание Хюнига).
Другим пригодным для синтеза соединений общей формулы (I) методом сочетания является так называемый ангидридный метод (см. также М. Вобшъхку. Рерббе СкетЦру, изд-во 8ргтдег-Уег1ад, 1988, с. 58-59; М. Вобап^хку, Ргтар1е8 οί Рерббе ЗуПйеык, изд-во 8ргтдег-Уег1ад, 1984, с. 21-27). Предпочтительным при этом является метод смешанных ангидридов, проводимый по методике Уаидкап (1.Я. Уаидкап 1г., I. Атег. Скет. 8ос, 73, 1951, с. 3547), согласно которой при использовании изобутилового эфира хлоругольной кислоты в присутствии оснований, таких как 4-метилморфолин или
4-этилморфолин, из подвергаемых сочетанию карбоновой кислоты общей формулы (VIII) и моноизобутилового эфира угольной кислоты получают смешанный ангидрид. Процесс получения такого смешанного ангидрида и реакцию сочетания с аминами общей формулы ΗΝΚ2^3 проводят так называемым методом проведения реакций в одном реакционном сосуде с применением вышеуказанных растворителей при температуре от -20 до +25°С, предпочтительно от 0 до +25°С.
(д) В этом варианте для получения соединений общей формулы (I), в которой Я1 имеет указанные выше значения, при условии, что в нем не содержится свободный первичный или вторичный амин, соединение общей формулы
в которой все остатки имеют указанные выше значения, а Νυ обозначает уходящую группу, например атом галогена, такой как атом хлора, брома или иода, алкилсульфонилоксигруппу с 1-10 атомами углерода в алкильном фрагменте, фенилсульфонилокси- или нафтилсульфонилоксигруппу, необязательно одно-, дву- или трехзамещенную идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов хлора и брома, метильной группы и нитрогруппы, 1Н-имидазол-1-ильную группу, необязательно замещенную одной или двумя метальными группами в углеродном скелете 1Н-пиразол-1-ильную, 1Н-1,2,4триазол-1-ильную, 1Н-1,2,3-триазол-1-ильную, 1Н-1,2,3,4-тетразол-1-ильную, винильную, пропаргильную, п-нитрофенильную, 2,4-динитрофенильную, трихлорфенильную, пентахлорфенильную, пентафторфенильную, пиранильную, пиридинильную группу, диметиламинилокси-, 2(1Н)-оксопиридин-1-илокси-,
2,5-диоксопирролидин-1-илокси-, фталимидилокси-, 1Н-бензотриазол-1-илоксигруппу или азидную группу, подвергают сочетанию с амином общей формулы ΗNЯ2Я3, в которой Я2 и Я3 имеют указанные выше значения, при условии, что эти группы не содержат свободную карбоксильную функцию и/или другую свободную первичную или вторичную алифатическую аминофункцию.
Вышеописанное взаимодействие проводят в условиях реакции Шоттена-Баумана или реакции Айнхорна, т.е. компоненты подвергают взаимодействию между собой в присутствии по меньшей мере одного эквивалента вспомогательного основания при температуре от -50 до +120°С, предпочтительно от -10 до +30°С, и необязательно в присутствии растворителей. В качестве вспомогательных оснований предпочтительно использовать гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, например гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария, карбонаты щелочных металлов, например карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия, ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия или калия, а также третичные амины, например пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триэтиламин, Νэтилдиизопропиламин, Ν-этилдициклогексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, а в качестве растворителей предпочтительно использовать, например, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, Νметилпирролидон либо их смеси, при этом при применении в качестве вспомогательных оснований гидроксидов щелочных или щелочно-земельных металлов либо карбонатов или ацетатов щелочных металлов в реакционную смесь можно также добавлять воду в качестве сорастворителя.
Предлагаемые в изобретении новые соединения общей формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров. При наличии, например, двух хиральных центров такие соединения могут также существовать в виде двух диастереомерных пар антиподов. В объем настоящего изобретения включены отдельные изомеры, а также их смеси.
Соответствующие диастереомеры разделяют на основе различий их физико-химических свойств, например фракционированной кристаллизацией из пригодных для этой цели растворителей, жидкостной хроматографией высокого давления (ЖХВД) или колоночной хроматографией с использованием хиральных или предпочтительно ахиральных неподвижных фаз.
Подпадающие под общую формулу (I) рацематы разделяют, например, с помощью ЖХВД на при
- 41 009219 годных для этой цели хиральных неподвижных фазах (например на СЫга1 ЛОР, СЫга1рак АО). Рацематы, содержащие основную или кислотную функцию, можно разделять также путем получения их диастереомерных, оптически активных солей, образующихся при взаимодействии с оптически активной кислотой, например с (+)- или (-)-винной кислотой, (+)- или (-)-диацетилвинной кислотой, (+)- или (-)монометилтартратом или (+)-камфорсульфоновой кислотой, соответственно с оптически активным основанием, например с (Я)-(+)-1-фенилэтиламином, (8)-(-)-1-фенилэтиламином или (8)-бруцином.
В соответствии с одним из обычных методов разделения изомеров рацемат соединения общей формулы (I) подвергают взаимодействию в эквимолярном количестве в растворителе с одной из вышеуказанных оптически активных кислот, соответственно с одним из вышеуказанных оптически активных оснований и полученные кристаллические диастереомерные оптически активные соли разделяют на основе различий их растворимости. Подобное взаимодействие можно проводить в растворителях любого типа, при условии, что такие растворители способны растворять указанные соли в различной, достаточной для разделения таких солей степени. При этом предпочтительно применять метанол, этанол либо их смеси, например в объемном соотношении 50:50. При таком подходе каждую из оптически активных солей растворяют в воде, осторожно нейтрализуют основанием, таким как карбонат натрия или карбонат калия, или пригодной для этой цели кислотой, например разбавленной соляной кислотой или водной метансульфоновой кислотой, и в результате получают соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)форме.
Кроме того, существует также возможность сразу получать только соответствующий (Я)- или (8)энантиомер, соответственно смесь двух оптически активных, подпадающих под общую формулу (I) диастереомерных соединений, если каждый из рассмотренных выше процессов синтеза проводить с использованием имеющего соответствующую (Я)- или (8)-конфигурацию реагента.
Исходные соединения общей формулы (III) получают, если они не известны из литературы или отсутствуют в продаже, в соответствии с описанными в заявке \¥О 98/11128 и в ΌΕ 19952146 методами. Исходные соединения общей формулы (IV) имеются в продаже. Соединения общей формулы (V) можно получать известными специалисту в химии пептидов методами из защищенных фенилаланинов и аминов общей формулы НМЯ2Я3.
Необходимые для синтеза оптически чистых соединений общей формулы (V) производные фенилаланина можно получать из соединений общей формулы
в которой и, V и имеют указанные выше значения, а Я представляет собой неразветвленную алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу, путем расщепления рацематов.
Для расщепления рацематов можно использовать ферментативные методы, с помощью которых трансформируют только один энантиомер рацемата, а образовавшуюся смесь затем разделяют с помощью физико-химических методов, предпочтительно с помощью хроматографических методов. В качестве примера ферментативной системы, которую можно использовать на этой стадии, можно назвать фермент алкалазу 2.4 Ь ЕС (фирма Νονοζνιηοδ А/8, расположенная по адресу: ΌΚ 2880 Вадкуаегб). Соединения общей формулы (X) можно затем известными специалисту в химии пептидов методами переводить в энантиомерно чистые соединения общей формулы (V).
В случае, когда группа X в соединениях общей формулы (V) представляет собой атом кислорода, необходимые для синтеза гидроксикарбоновые кислоты общей формулы и
О в которой и, V и имеют указанные выше значения, можно получать из соединений общей формулы (X), при условии, что Я в ней представляет собой атом водорода.
Соединения общей формулы (XI), при условии, что V не обозначает амино- или метиламиногруппу, можно получать диазотированием соединений общей формулы (X) под действием соответствующего агента диазотирования, предпочтительно нитрита натрия, в кислой среде. При использовании энантиомерно чистых соединений получают соответственно энантиомерно чистые гидроксикарбоновые кисло
- 42 009219 ты, при этом реакция протекает с сохранением в получаемых соединениях конфигурации исходных соединений.
Другой возможный подход к получению соединений общей формулы (XI), в которой и, V и У
под действием соответствующим образом замещенных бензилхлоридов, бензилбромидов или бензилиодидов общей формулы (XIII)
в которой и, V и У имеют указанные выше значения, а X обозначает атом хлора, брома или иода, аналогично известным из литературы методам (М1сбае1 Т. Спшштк, Ку1е А. Ешш1йе и 1а§оп Ό. ΚπΙζ, Огд. Ьей., 2, 2000, сс. 2165-2161).
Полученные диастереомерные продукты можно затем разделять с помощью физико-химических методов, предпочтительно с помощью хроматографических методов. Энантиомерно чистые гидроксикарбоновые кислоты общей формулы (V) можно также получать гидролитическим отщеплением хиральной вспомогательной группы, сочетанием с аминами общей формулы НNΚ2В3 и отщеплением бензильной защитной группы.
Исходные соединения общей формулы (VI) получают, например, взаимодействием аминов общей формулы НNΚ2В3 с 2-(алкоксикарбонилметил)-3-арилпропионовыми кислотами с последующим гидролитическим отщеплением алкильной группы. Необходимые для такого взаимодействия 2(алкоксикарбонилметил)-3-арилпропионовые кислоты можно получать аналогично известным из литературы методам (Όηνίά А. Еуапк, бееЧег Ό. Уи, 1обп 1. М. У1епег, ЛеГГгеу 8. 1обп§оп, Эау|б Н. В. В1рт и 1а§оп 8. Тебготе, 1. Огд. Сбеш., 64, 1999, сс. 6411-6411; 8аи1 С. Собеп и А1ек§апбег Мбоуапоую, 1. Аш. Сбеш. 8ос, 90, 1968, сс. 3495-3502; Н1гоуик1 Катеапо, УошсЫ [збВ, Такао Лапуа, Ма§аб1ко 8аЬип, 8абао Уо8б1катеа, Уаы.^о ИсЫба и Шбепоп КишоЬауакЫ, ТеВабебгоп Ьейегк, 28, 1981, сс. 1905-1908). Карбоновые кислоты общей формулы (VIII) можно получать предложенным в заявке УО 98/11128 методом из общедоступных исходных материалов.
Полученные соединения общей формулы (I) при наличии у них соответствующих основных функций можно переводить прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту и малеиновую кислоту.
Помимо этого новые соединения формулы (I) при наличии у них карбоксильной функции можно при необходимости переводить в их аддитивные соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего для фармацевтического применения в их физиологически совместимые аддитивные соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, циклогексиламин, дициклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Настоящее изобретение относится также к рацематам при наличии в соединениях общей формулы (I) только одного хирального элемента. Вместе с тем в объем настоящего изобретения включены и отдельные диастереомерные пары антиподов или их смеси, существующие при наличии в соединениях общей формулы (I) более одного хирального элемента, а также индивидуальные оптически активные энантиомеры, из которых состоят упомянутые выше рацематы.
Равным образом в объем настоящего изобретения в соответствии с этим его объектом включены и предлагаемые в изобретении соединения, включая их соли, в которых один или несколько атомов водорода замещены на дейтерий.
Новые соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, обусловленными наличием у них свойств избирательных ССВРантагонистов. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются содержа
- 43 009219 щие эти соединения лекарственные средства, их применение и их получение.
Указанные выше новые соединения общей формулы (I) и их физиологически совместимые соли обладают свойствами СОКР-антагонистов и проявляют высокое сродство к СОКР-рецептору в опытах по исследованию связывания с ним. Предлагаемые в изобретении соединения проявляют свойства ССКРантагонистов в описанных ниже фармакологических тест-системах.
Для выявления сродства вышеуказанных соединений к человеческим ССКР-рецепторам и их антагонистических свойств проводили следующие опыты.
А. Опыты по исследованию связывания с СОКР-рецептором с использованием (экспрессирующих человеческий СОКР-рецептор) клеток линии δΚ-Ν-МС
Клетки линии δΚ-Ν-МС культивируют в среде ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла). Среду со слипшимися культурами удаляют. Клетки дважды промывают ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) (ОФсо 041-04190 М), отделяют добавлением ЗФР, смешанного с 0,02% ЭДТК, и выделяют путем центрифугирования. После ресуспендирования в 20 мл сбалансированного солевого раствора [ССР, состав (в мМ): №1С1 120, КС1 5,4, №1НСО3 16,2, Мд§О4 0,8, №1НРО4 1,0, СаС12 1,8, Ό-глюкоза 5,5, НЕРЕ8 Щ-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы'-2-этансульфоновая кислота) 30, рН 7,40] клетки дважды центрифугируют при 100 д и ресуспендируют в ССР. После определения количества клеток их гомогенизируют с помощью гомогенизатора ИЙта-Тигтах и центрифугируют в течение 10 мин при 3000 д. Супернатант отбрасывают, а осадок после центрифугирования повторно центрифугируют в трис-буфере (10 мМ трис, 50 мМ №С1, 5 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40), обогащенном 1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,1% бацитрацина, и ресуспендируют (1 мл/1000000 клеток). Гомогенат замораживают охлаждением до -80°С. При этих условиях препараты клеточных мембран остаются стабильными в течение более 6 недель.
После оттаивания гомогенат разбавляют в пропорции 1:10 буфером для анализа (50 мМ трис, 150 мМ №С1, 5 мМ МдС12, 1 мМ ЭДТК, рН 7,40) и в течение 30 с гомогенизируют с помощью гомогенизатора и11га-Тштах. 230 мкл гомогената в течение 180 мин инкубируют при комнатной температуре с меченым 1251-иодтирозилом пептидом, связанным с геном кальцитонина (СОКР, фирма АтсгеНаш). в концентрации 50 пМ и с тестируемыми соединениями в возрастающих концентрациях в общем объеме 250 мкл. Инкубацию прекращают путем быстрой фильтрации через обработанные полиэтиленимином (0,1%) стекловолокнистые фильтры типа ОР/В с помощью харвестера (сборщика) клеток. Связанную с протеином радиоактивность определяют с помощью гамма-счетчика. Мерой неспецифического связывания служит связанная радиоактивность, которую определяют в процессе инкубации в присутствии 1 мкМ человеческого СОКР-альфа.
Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного нелинейного согласования кривых.
В описанном опыте значения 1С50 вышеуказанных соединений составляют <10000 нМ.
Б. СОКР-антагонизм в клетках линии δΚ-Ν-МС
Клетки линии δΚ-Ν-МС (1 млн клеток) дважды промывают 250 мкл буфера для инкубации (НЕРЕ8среда Хенкса, 1 мМ 3-изобутил-1-метилксантин, 1% БСА, рН 7,4) и предварительно инкубируют при 37°С в течение 15 мин. После добавления СОКР (10 мкл) в качестве агониста в возрастающих концентрациях (от 10-11 до 10-6 М), соответственно после дополнительного добавления тестируемого вещества в 3-4 различных концентрациях инкубацию продолжают еще в течение 15 мин.
Затем внутриклеточный цАМФ (циклический аденозиномонофосфат) экстрагируют путем добавления 20 мкл 1-молярной НС1 и центрифугирования (2000 д, 4°С, в течение 15 мин). Супернатанты замораживают в жидком азоте и хранят при -20°С.
Содержание цАМФ в образцах определяют с помощью радиоиммуноанализа (фирма АтегаБат), а рА2-значения обладающих антагонистическим действием соединений определяют построением соответствующих графиков.
Предлагаемые в изобретении соединения проявляют в описанной выше тест-модели ίη νίΐτο свойства СОКР-антагонистов в интервале концентраций от 10-11 до 10-5М.
Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их фармакологическим свойствам и их соли с физиологически совместимыми кислотами пригодны тем самым для экстренного и профилактического лечения головных болей, прежде всего мигрени, соответственно кластерной головной боли, головной боли вазомоторного характера и хронической головной боли. Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики мигрени в период продромального явления или для профилактики и лечения мигрени, возникающей перед менструацией или во время нее. Предлагаемые в изобретении соединения оказывают также положительное влияние при следующих заболеваниях: при инсулиннезависимом диабете (ИНД), при сердечно-сосудистых заболеваниях, при толерантности к морфину, при обусловленных токсином клостридий заболеваниях, протекающих с поносом, при кожных болезнях, прежде всего при термических и радиационных повреждениях кожи, включая солнечную эритему, при воспалительных заболеваниях, прежде всего при воспалительных заболеваниях суставов (при артрите), при нейрогенных воспалениях слизистой оболочки полости рта, при воспалительных заболеваниях легких, при аллергическом рините, при астме, при заболеваниях, обусловленных избыточным расширением сосудов
- 44 009219 и связанным с этим пониженным кровоснабжением тканей, прежде всего при шоке либо сепсисе или при покраснениях кожи. Помимо этого предлагаемые в изобретении соединения оказывают утоляющее действие при болевых состояниях в целом, прежде всего при невропатических болях, как, например, комплексный регионарный болевой синдром (КРБС), при невропатических болевых состояниях, сопровождающих системные заболевания с токсическим поражением нервной системы, как например при сахарном диабете, а также при болевых состояниях, причиной которых являются воспалительные процессы. На симптоматическое проявление обусловленных расширением сосудов и повышенным кровотоком приливов в период менопаузы у женщин с дефицитом эстрогенов, а также приливов у страдающих раком простаты пациентов после гормональной терапии благодаря предусмотренному согласно изобретению применению ССКР-антагонистов можно оказывать положительное профилактическое и экстренное терапевтическое воздействие, при этом такому терапевтическому подходу отдается предпочтение перед гормонозаместительной терапией, поскольку он характеризуется практически полным отсутствием побочных эффектов.
Для достижения соответствующего эффекта предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 3 раз в день в дозе, которая при внутривенном или подкожном введении составляет от 0,0001 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном, назальном или ингаляционном введении составляет от 0,01 до 10 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг веса тела.
При применении ССКР-антагонистов и/или ингибитров высвобождения ССКР в профилактических и/или терапевтических целях в дополнение к традиционной гормонозаместительной терапии их рекомендуется применять в меньших по сравнению с указанными выше дозах, которые в этом случае могут составлять от 1/5 от вышеуказанных минимальных значений до 1/1 от указанных выше максимальных значений.
Предлагаемые в изобретении соединения можно вводить в организм либо индивидуально, либо при необходимости в сочетании с другими действующими веществами для лечения мигрени внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраректально, интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции пригодны прежде всего препараты для аэрозольной ингаляции. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить в организм либо одновременно, либо последовательно.
Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости в сочетании с другими действующими веществами, в качестве примера которых можно назвать противорвотные средства, прокинетики, нейролептические средства, антидепрессанты, антагонисты нейрокинина, противосудорожные средства, антагонисты рецептора гистамина Η1, антимускариновые средства, β-блокаторы, α-агонисты и αантагонисты, эрготалкалоиды, слабые анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства, кортикостероиды, антагонисты кальция, 5-НТц;.ш-агонисты или иные средства против мигрени, совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно перерабатывать в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозируемые аэрозоли или суппозитории.
В качестве примера других действующих веществ из числа нестероидных противовоспалительных средств, которые можно использовать в указанном выше сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, можно назвать ацеклофенак, ацеметацин, ацетилсалициловую кислоту, азатиоприн, диклофенак, дифлунисал, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, лефлуномид, лорноксикам, мефенаминокислоту, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, зомепирак или их фармацевтически приемлемые соли, а также мелоксикам и иные селективные ингибиторы СОХ2, такие, например, как рофекоксиб и целекоксиб.
В сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями можно также использовать эрготамин, дигидроэрготамин, метоклопрамид, домперидон, дифенгидрамин, циклизин, прометазин, хлорпромазин, вигабатрин, тимолол, изометгептен, пизотифен, ботокс, габапентин, топирамат, рибофлавин, монтелукаст, лизиноприл, прохлорперазин, дексаметазон, флунаризин, декстропропоксифен, меперидин, метопролол, пропранолол, надолол, атенолол, клонидин, индорамин, карбамазепин, фенитоин, вальпроат, амитриптилин, лидокаин или дилтиазем и другие 5-НТ1В/ю-агонисты, такие, например, как алмотриптан, авитриптан, элетриптан, фроватриптан, наратриптан, ризатриптан, суматриптан и золмитриптан.
Такие действующие вещества целесообразно при этом применять в дозе, которая составляет от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы, т.е., например, применительно к суматриптану эта доза составляет от 20 до 100 мг.
Еще одним объектом изобретения является применение предлагаемых в нем соединений в качестве ценных вспомогательных веществ для получения и очистки (аффинной хроматографией) антител, а также после введения соответствующей радиоактивной метки, например путем тритиирования соответст
- 45 009219 вующих предшественников, например путем каталитического гидрирования тритием или замены атомов галогена на тритий, при радиоиммуноанализе (РИА) и твердофазном иммуноферментном анализе (ЕЫ8А), а также в качестве диагностических или аналитических вспомогательных средств в исследованиях нейротрансмиттеров.
Экспериментальная часть
Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их ИКспектре, Ή-ЯМР-спектре и/или масс-спектре. Если не указано иное, для определения значений Яг (времени удерживания) использовали готовые пластины для тонкослойной хроматографии (ΤСX) типа Силикагель 60 Е254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насыщения в камере.
Значения Яг, которые определяли с использованием материала, обозначенного как алокс, получали с применением готовых пластин для ΤСX типа Оксид алюминия 60 Е254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05713) без насыщения в камере. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. Указанные в примерах для ΝΉ3 единицы объема относятся к концентрированному раствору ΝΉ3 в воде.
Используемые при переработке реакционных растворов растворы кислот, оснований и солей представляют собой, если не указано иное, водные системы указанных концентраций.
В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемой фирмой М1Шроге (МАТКЕ/™. 35-70 мкм). В качестве оксида алюминия для хроматографической очистки использовали материал алокс (фирма Е. Мегск, Дармштадт, оксид алюминия 90 стандартизированный, 63-200 мкм, артикул № 1.01097.9050).
Указанные в примерах данные ЖХВД-анализа получали при следующих условиях и параметрах: аналитическая колонка 2огЬах (фирма Адйеи! ТесЬио1од1е8), 8В (8(аЫе Воиб) - С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм.
Метод А
Время(мин) Содержание воды в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты) Содержание ацетонитрила в объемных процентах (с 0,1% муравьиной кислоты)
0 90 10
9 10 90
10 10 90
11 90 10
При очистке соединений препаративной ЖХВД обычно используют те же градиенты, что и для получения данных при аналитической ЖХВД.
Продукты собирают фракциями заданного объема, содержащие продукт фракции объединяют и сушат лиофилизацией.
При отсутствии более подробных данных о конфигурации того или иного соединения остается открытым вопрос о том, идет ли речь о чистых энантиомерах или произошла частичная либо полная рацемизация.
В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения:
абс. абсолютный
Вос трет-бутоксикарбонил
КДИ Ν,Ν'-карбонилдиимидазол
КДТ 1,1 '-карбонилди(1,2,4-триазол)
Сус циклогексан
ДХМ дихлорметан
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
Е1ОАс этиловый эфир уксусной кислоты (этилацетат)
Е1ОН этанол полуконц. полуконцентрированный
НС1 соляная кислота
НОАс уксусная кислота
ГОБТ гидрат 1-гидроксибензотриазола
КОН гидроксид калия конц. концентрированный
МеОН метанол №1С1 хлорид натрия №1ОН гидроксид натрия орг. органический
ПЭ петролейный эфир
КТ комнатная температура
- 46 009219
ТБТУ тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
ТФУК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
Рекомендации по получению используемых аминов (исходных соединений)
Пример А1. 2-метил-5-пиперидин-4-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (примеры 7.9 и 10.79)
А1а. 2-(1 -бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан
К раствору 2,38 мл (12,7 ммоля) 1-бензилпиперидин-4-она и 3,5 г (12,77 ммоля) 2-метил-2,5диазабицикло [2.2.1] гептана в 100 мл МеОН добавляли 0,73 мл (12,7 ммоля) уксусной кислоты и реакционную смесь в течение 3 ч перемешивали при КТ. Затем в токе азота добавляли 0,99 г (15,0 ммолей) NаВНзСN и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. После этого подкисляли 7 мл конц. НС1, затем перемешивали в течение 1 ч при КТ и концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с 200 мл 15%-ного раствора К2СО3, дважды экстрагировали ДХМ порциями по 200 мл и объединенные органические фазы сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/NН3 в соотношении 10:85:5).
Выход: 2,1 г (58% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 286.
К= 0,15 (силикагель, ДХМ/МеОН/NН3 в соотношении 80:20:2).
А1б. 2-метил-5-пиперидин-4-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан
Раствор 2,1 г (7,36 ммоля) 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в 100 мл МеОН смешивали с 500 мг 10%-ного Рб/С и гидрировали в течение 3 ч при КТ и давлении Н2 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отделяли вакуум-фильтрацией и растворитель удаляли в вакууме. Продукт без очистки использовали в последующих реакциях.
Выход: 1,4 г (97% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+= 196.
К = 0,10 (силикагель, ДХМ/МеОН/NН3 в соотношении 80:20:2).
Пример А2. 1-циклопропилметил-4-пиперидин-4-илпиперазин (пример 10.4)
А2а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 1,71 г (5,0 ммолей) трет-бутилового эфира 4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоновой кислоты и 0,75 мл (10,0 ммолей) циклопропанкарбальдегида в 100 мл ЕЮН при КТ 4 порциями добавляли 1,26 г (20,0 ммолей) NаВН3СN и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в насыщенном растворе ΝιНСО3, тщательно экстрагировали ЕЮАс и органическую фазу сушили над №ь8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕΐОΑс/МеОН/NН3 в соотношении 90:10:0,5).
Выход: 1,36 г (84% от теории).
МС(ЕЦ: (М)+= 323.
А2б. 1 -циклопропилметил-4-пиперидин-4-илпиперазин
К раствору 1,36 г (4,2 ммоля)трет-бутилового эфира 4-(4-циклопропилметилпиперазин-1ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 30 мл ДХМ добавляли 5 мл ТФУК и реакционную смесь в течение 4 ч перемешивали при КТ. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с диэтиловым эфиром, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили. Продукт выпадал в осадок в виде тристрифторацетатной соли.
Выход: 1,86 г (78% от теории).
МС(ЕЦ: (М)+= 223.
Пример А3. 4-Азетидин-1-илпиперидин (пример 10.15)
А3а. 4-азетидин-1-ил-1-бензилпиперидин
К раствору 3,0 мл (16,45 ммоля) 1-бензилпиперидин-4-она и 1,0 г (17,51 ммоля) азетидина в 100 мл ДХМ добавляли 1,0 мл (17,49 ммоля) уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее при охлаждении льдом 4 порциями в течение 1 ч добавляли 6,0 г (39,55 ммоля) NаВН(ОΑс)3 и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем смешивали с 15%-ным раствором К2СО3 и после этого перемешивали в течение последующего часа. Далее добавляли 200 мл ЕЮАс, органическую фазу отделяли и сушили над Мд8О4. После удаления осушителя и раство
- 47 009219 рителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до МеОН/ННз в соотношении 9:1).
Выход: 3,2 г (84% от теории).
МС(ЕЦ: (М)+ = 230.
Я£ = 0,57 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/НН3 в соотношении 70:15:15:2).
А3 б. 4-азетидин-1-илпиперидин
Раствор 3,2 г (13,89 ммоля) 4-азетидин-1-ил-1-бензилпиперидина в 50 мл МеОН смешивали с 500 мг 10%-ного Рб/С и гидрировали в течение 7,5 ч при КТ и давлении Н2 3 бара. После этого катализатор отделяли вакуум-фильтрацией и растворитель удаляли в вакууме. Продукт без очистки использовали в последующих реакциях.
Выход: 1,9 г (98% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+= 141.
Я£ = 0,19 (силикагель, ДХМ/МеОН/Ν^ в соотношении 70:25:5).
Пример А4. 1-азетидин-3-илпергидроазепин (пример 10.22) η-ν:
А4а. 1-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)пергидроазепин
К раствору 31,7 г (100 ммолей) 1,1-дибензилазетидин-3-илового эфира метансульфоновой кислоты в 200 мл ДМФ в атмосфере азота добавляли 31,7 г (320 ммолей) пергидроазепина и смесь перемешивали в течение 7 дней при 50°С. Затем реакционный раствор смешивали с 1 л воды, водную фазу дважды экстрагировали ЕЮАс, объединенные органические фазы дважды промывали водой и сушили над №28О4После удаления осушителя и растворителя остаток дважды очищали хроматографией (силикагель, 1-я колонка: ДХМ/МеОН/Ν^ в соотношении 19:1:0,025 и 2-я колонка: трет-бутилметиловый эфир).
Выход: 22,2 г (69% от теории).
Я£ = 0,82 (силикагель, ДХМ/МеОН/Ν^ в соотношении 19:1:0,025).
А4б. 1-азетидин-3-илпергидроазепин
К раствору 22,0 г (68,6 ммоля) 1-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)пергидроазепина в 400 мл МеОН и 69 мл 2н. НС1 добавляли 5 г 10%-ного Рб/С и реакционную смесь гидрировали при 45°С до теоретического поглощения Н2 (3 ч). После фильтрации растворитель удаляли в вакууме и продукт, который образовывался в виде дигидрохлорида, без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 15,5 г (100% от теории).
Температура плавления: 205-220°С.
Я£= 0,08 (силикагель, ДХМ/МеОН/НН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример А5. 1-бензил-4-пиперидин-4-илпиперазин (пример 10.24)
А5а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Значение рН раствора 66,7 мл (381 ммоль) 1-бензилпиперазина и 75,8 г (380 ммолей) третбутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в 1 л ТГФ устанавливали на 5 с помощью ледяной уксусной кислоты, после чего в течение 2 ч при охлаждении льдом порциями добавляли 100 г (448 ммолей) NаВΗ(ОАс)3 и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционный раствор осторожно подщелачивали 2,2-молярным раствором К2СО3, перемешивали в течение 1 ч, тщательно экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 114 г (83% от теории).
МС(Е8Ц: (М+№)' = 382.
Я£ = 0,74 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/НН3 в соотношении 70:15:15:2).
А5б. 1-бензил-4-пиперидин-4-илпиперазин
К раствору 5 г (13,91 ммоля)трет-бутилового эфира 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты в 200 мл ДХМ добавляли 20 мл ТФУК и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 200 мл 15%-ного раствора К2СО3, трижды экстрагировали ДХМ порциями по 100 мл и объединенные органические фазы сушили над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 2,9 г (80% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+ = 260.
Я£= 0,58 (силикагель, ДХМ/МеОН/НН3 в соотношении 70:25:5).
- 48 009219
Пример А6. Диметил(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-илметил)амин (пример 10.25)
А6а. 1-(7-диметиламинометил-1.2,4,5-тетрагидро-3 -бензазепин-3-ил)-2,2,2-трифторэтанон
К раствору 4,5 г (16,59 ммоля) 3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7карбальдегида в 150 мл ТГФ добавляли 11,7 мл (23,4 ммоля) 2-молярного раствора диметиламина в ТГФ и значение рН раствора устанавливали на 5 с помощью 1 мл ледяной уксусной кислоты. По истечении 30 мин добавляли 4,62 г (21,79 ммоля) NаΒН(ΟΑс)з и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционный раствор осторожно смешивали с насыщенным раствором NаНСΟз, после чего перемешивали в течение 30 мин, тщательно экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу отделяли и сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 4,5 г (90% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 301.
В(= 0,76 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NНз в соотношении 70:15:15:2).
А6б. Диметил(2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин-7-илметил)амин
К раствору 4,5 г (14,98 ммоля) 1-(7-диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ил)2,2,2-трифторэтанона в 50 мл МеОН добавляли 50 мл воды и 8,5 г (61,51 ммоля) К2СО3 и реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при КТ. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с ДХМ, отфильтровывали не растворившиеся компоненты и концентрировали в вакууме. Таким путем получили целевой продукт в виде светло-коричневого масла.
Выход: 2,9 г (95% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 205.
В£ = 0,39 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример А7. 1-пиперидин-4-ил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин (пример 10.27)
А7а. 1-[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -2,2,2-трифторэтанон
К охлажденному до 0°С раствору 15,0 г (57,83 ммоля) 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазина и 20,1 мл (145 ммоля) триэтиламина в 200 ДХМ по каплям добавляли раствор 8,21 мл (57,83 ммоля) ангидрида трифторуксусной кислоты в 40 мл ДХМ и реакционную смесь в течение 5 ч перемешивали при КТ. Затем смешивали с водой, отделяли органическую фазу и сушили ее над №128О4. После удаления осушителя и растворителя сырой продукт без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 8,3 г (40% от теории).
МС(Е1): (М)+= 205.
В£ = 0,48 (силикагель, ДХМ/МеΟН/NН3 в соотношении 90:10:1).
А7б. 1-(1 -бензилпиперидин-4-ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин
К раствору 1,0 г (2,81 ммоля) 1-[4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанона в 9 мл 1,4-диоксана и 1 мл ТГФ добавляли 0,53 г (14,07 ммоля) №1ВН4 и затем к полученной суспензии в течение 10 мин по каплям добавляли раствор 1,08 мл (14,07 ммоля) ТФУК в 10 мл 1,4-диоксана. Далее реакционный раствор в течение 5 ч кипятили с обратным холодильником, после охлаждения избыток №1ВН4 разлагали водой и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕΐΟАс/МеΟН/NН3 в соотношении 95:5:0,5).
Выход: 0,41 г (43% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 342.
В(= 0,45 (силикагель, ЕΐΟАс/МеΟН/NН3 в соотношении 80:20:2).
А7в. 1-Пиперидин-4-ил-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин
К раствору 0,41 г (1,20 ммоля) 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина в 30 мл МеОН добавляли 50 мг 10%-ного Рб/С и реакционную смесь в течение 2,5 ч гидрировали при КТ и давлении Н2 3 бара. Для полного завершения реакции на кончике шпателя добавляли Рб(ОН)2 и гидрировали еще в течение 1,5 ч. После отделения катализатора вакуум-фильтрацией и удаления растворителя получили целевой продукт.
Выход: 0,28 г (94% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 252.
В{= 0,05 (силикагель, ЕΐΟАс/МеΟН/NН3 в соотношении 70:30:3).
Пример А8. Метил-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]амин (пример 10.32)
А8а. Щ,№диметил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамид
Раствор 9,3 г (50 ммолей) этилового эфира №метилпиперидинил-4-уксусной кислоты в 50 мл 40%
- 49 009219 ного водного раствора метиламина перемешивали в течение 15 ч при 80°С в толстостенной стеклянной трубке, запаянной с одного конца. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд§О4 и растворитель удаляли в вакууме.
Выход: 4,7 г (55% от теории).
К= 0,53 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 21:1).
А8б. Метил[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]амин
К раствору 1,1 г (30 ммолей) алюмогидрида лития в 50 мл диэтилового эфира по каплям добавляли 3,1 г (20 ммолей) П,П-диметил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)ацетамида в 40 мл ТГФ. Затем смесь в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником, после чего оставляли перемешиваться на ночь при КТ. После добавления воды, 6н. ЫаОН и вновь воды раствор перемешивали в течение 30 мин. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в диэтиловом эфире, сушили над Мд§О4 и растворитель удаляли в вакууме.
Выход: 2,5 г (80% от теории).
К(= 0,29 (алокс, ДХМ/МеОН в соотношении 21:1).
Пример А9. Циклопентилметилпиперидин-4-иламин (пример 10.41)
А9а. (1-бензилпиперидин-4-ил)циклопентилметиламин
К раствору 6,5 г (31,8 ммоля) (1-бензилпиперидин-4-ил)метиламина и 2,7 г (32,0 ммоля) циклопентанона в 200 мл ТГФ добавляли 6,0 мл (105 ммолей) ледяной уксусной кислоты и реакционную смесь в течение 10 мин нагревали до 55°С. После охлаждения до 15°С порциями добавляли 10,6 г (50,0 ммолей) №1БН(ОАс)3 и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Для полного завершения реакции вновь добавляли 3,0 г (14,2 ммоля) №1БН(ОАс)3 и перемешивали еще в течение последующих 5 ч при КТ. Затем осторожно добавляли 100 мл воды, значение рН устанавливали на щелочное с помощью Ыа2СОз, тщательно экстрагировали диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывали водой и концентрировали в вакууме. После удаления растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, Е1ОЛс/МеОН/НН3 в соотношении 9:1:0,3).
Выход: 5,0 г (58% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 272.
К(= 0,6 (силикагель, Е1ОЛс/МеОН/ПН3 в соотношении 9:1:0,3).
А9б. Циклопентилметилпиперидин-4-иламин
К раствору 5,0 г (18,35 ммоля) (1-бензилпиперидин-4-ил)циклопентилметиламина в 100 мл МеОН добавляли 1,0 г 10%-ного Ρά/С и реакционную смесь в течение 3 ч гидрировали при КТ и давлении Н2 5 бар.
После отделения катализатора вакуум-фильтрацией и удаления растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,0 г (90% от теории).
Κί= 0,05 (силикагель, Е1ОЛс/МеОН/НН3 в соотношении 9:1:0,4).
Пример А10. 4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)пиперидин (пример 10.46)
А10а. 1 -бензил-4-( 1,1-диоксо-1 Х6-изотиазолидин-2-ил) пиперидин
К раствору 19,0 г (100 ммолей) 1-бензилпиперидин-4-иламина и 27,2 г (197 ммолей) К2СО3 в 200 мл ацетонитрила при КТ по каплям добавляли 3-хлор-пропан-1-сульфонилхлорид. Затем реакционный раствор оставляли стоять на ночь. После фильтрации растворитель удаляли перегонкой. Остаток растворяли в 120 мл Е1ОН и смешивали с 6,2 г (111 ммолей) КОН. Смесь в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником и после охлаждения подкисляли НС1. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили.
Выход: 15,4 г (46% от теории).
Температура плавления: 255-257°С.
А10б. 4-(1,1-диоксо-1Х6-изотиазолидин-2-ил)пиперидин
Аналогично примеру 17г из 16,5 г (56,1 ммоля) 1-бензил-4-(1,1-диоксо-Х6-изотиазолидин-2ил)пиперидина получали целевой продукт.
Выход: 8,5 г (74% от теории).
Температура плавления: 89-92°С.
К£ = 0,13 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 8:2).
- 50 009219
Пример А11. трет-Бутилпиперидин-4-иламин (пример 10.50)
Н
А11а. (1-бензилпиперидин-4-ил)-трет-бутиламин
К охлажденному до 0°С раствору 24,1 мл (130 ммолей) 1-бензилпиперидин-4-она и 55 мл (519 ммолей) трет-бутиламина в 200 мл толуола в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор 8,6 мл (18 ммоля) Т1С14 в 100 мл толуола таким образом, чтобы внутренняя температура не превышала 15°С. Затем реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ, после чего выпавший осадок отделяли вакуум-фильтрацией и оставшийся раствор после добавления 65 мг оксида платины гидрировали до теоретического поглощения Н2. По завершении гидрирования к суспензии добавляли 160 мл 2н. раствора №ОН, фильтровали, отделяли органическую фазу, водный раствор трижды экстрагировали толуолом и объединенные органические фазы сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя продукт без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 13,9 г (43% от теории).
А11б. трет-Бутилпиперидин-4-иламин
К раствору 13,9 г (56,0 ммолей) (1-бензилпиперидин-4-ил)-трет-бутиламина в 140 мл МеОН добавляли 1,5 г 10%-ного Рб/С и реакционную смесь гидрировали при КТ до теоретического поглощения Н2 (2 ч). После отделения катализатора вакуум-фильтрацией и удаления растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 8,3 г (95% от теории).
Пример А12. 4-(2-метилимидазол-1-ил)пиперидин (пример 10.58)
А12а. трет-Бутиловый эфир 4-(2-метилимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 2,0 г (21,92 ммоля) 2-метил-1Н-имидазола в 20 мл ДМФ в атмосфере азота при КТ порциями в течение 20 мин добавляли 1,0 г (22,92 ммоля) №1Н (55%-ного в минеральном масле) и реакционную смесь затем в течение 30 мин перемешивали при этой температуре. Далее по каплям медленно добавляли раствор 4,0 г (14,32 ммоля) трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1карбоновой кислоты в 50 мл ДМФ и реакционный раствор затем перемешивали в течение 2,5 ч при 100°С. После этого концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 150 мл ДХМ, органическую фазу дважды промывали водой порциями по 50 мл и сушили над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 0,65 г (11% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+ = 266.
ВГ = 0,56 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NНз в соотношении 10:15:15:2).
А12б. 4-(2-метилимидазол-1-ил)пиперидин
Раствор 650 мг (2,45 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(2-метилимидазол-1-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты растворяли в 10 мл 4-молярной НС1 в 1,4-диоксане и реакционную смесь в течение 2 ч перемешивали при КТ. Затем концентрировали в вакууме, остаток смешивали с диизопропиловым эфиром и небольшим количеством изопропанола, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили его в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха. Целевой продукт получили в виде дигидрохлорида.
Выход: 430 мг (14% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+= 166.
В(= 0,54 (силикагель, ДХМ/МеОН/NНз в соотношении 15:25:5).
Пример А13. 4-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиперидин (пример 10.61)
А13а. трет-Бутиловый эфир 4-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали аналогично примеру А12а из 2,2 г (22,20 ммоля) 2,4-диметил-1Нимидазола и 4,0 г (14,32 ммоля) трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты.
Выход: 0,45 г (11% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+ = 280.
ВГ = 0,51 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NНз в соотношении 10:15:15:2).
А13б. 4-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиперидин
Указанное соединение получали аналогично примеру А12б из 450 мг (1,61 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. Целевой продукт получили в ви
- 51 009219 де дигидрохлорида.
Выход: 300 мг (74% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+= 180.
К(= 0,63 (силикагель, ДХМ/МеОН/ИН3 в соотношении 75:25:5).
Пример А14. (1-метилпиперидин-4-ил)амидпиперазин-1-сульфоновой кислоты (пример 10.66)
А14а. (1-метилпиперидин-4-ил)амид 4-бензилпиперазин-1-сульфоновой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 1,0 г (8,76 ммоля) 1-метилпиперидин-4-иламина и 1,25 мл (9,0 ммолей) триэтиламина в 50 мл ДХМ добавляли 1,89 г (11,0 ммолей) 2,2-диоксида 1,3,2-бенздиоксатиола, удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при ΚΤ. Затем концентрировали в вакууме, остаток размешивали с диэтиловым эфиром/диизопропиловым эфиром, фильтровали и сушили сырой продукт. Далее этот сырой продукт (2,5 г) и 3,16 г (17,4 ммоля) 1бензилпиперазина растворяли в атмосфере азота в 100 мл 1,4-диоксана и реакционную смесь в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Затем концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ДХМ/МеОН/ИН3 в соотношении 90:10:1).
Выход: 1,1 г (36% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 353.
К£ = 0,50 (силикагель, ДХМ/МеО/ИН3 в соотношении 80:20:1).
А14б. (1-метилпиперидин-4-ил)амид пиперазин-1-сульфоновой кислоты
К раствору 1,1 г (3,12 ммоля) (1-метилпиперидин-4-ил)амида 4-бензилпиперазин-1-сульфоновой кислоты в 100 мл МеОН добавляли 500 мг 10%-ного Рб/С и реакционную смесь гидрировали при ΚΤ до теоретического поглощения Н2 (2,5 ч). После отделения катализатора вакуум-фильтрацией и удаления растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 0,82 г (100% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 263.
К(= 0,05 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/ИН3 в соотношении 90:10:1).
Пример А15. Этиловый эфир 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты
Н
А15а. 3-этиловый, 1-трет-бутиловый эфир 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты
Величину рН раствора 1,0 г (3,87 ммоля) 3-этилового, 1-трет-бутилового эфира пиперазин-1,3дикарбоновой кислоты и 0,45 мл (3,87 ммоля) 1-метилпиперидин-4-она в 25 мл ТГФ устанавливали на значение в интервале от 5 до 6 с помощью ледяной уксусной кислоты, после чего порциями добавляли 1,0 г (4,48 ммоля) NаВН(ОАс)3 и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при ΚΤ. Для полного завершения реакции вновь добавляли 1 мл (8,6 ммоля) 1-метилпиперидин-4-она и 0,2 г (0,9 ммоля) NаВН(ОАс)3 и перемешивали еще в течение последующих 2 ч при ΚΤ. Далее избыток NаВН(ОАс)3 разлагали добавлением небольшого количества воды, смесь насыщали К2СО3 и перемешивали. Затем отфильтровывали К2СО3 и органическую фазу концентрировали и очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН/КН3 в соотношении 90:10:1).
Выход: 0,78 г (57% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 356.
К(= 0,46 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/ИН3 в соотношении 80:20:2).
А15б. Этиловый эфир 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 0,78 г (2,20 ммоля) 3-этилового, 1-трет-бутилового эфира 4-(1-метилпиперидин-4ил)пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты в 30 мл ДХМ при охлаждении льдом добавляли 2,0 мл ТФУК и реакционную смесь в течение 3 ч перемешивали при ΚΤ. Затем концентрировали в вакууме и продукт, который получили в виде тристрифторацетатной соли, без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: количественный.
МС(Е1): (М)+= 255.
К(= 0,11 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/ИН3 в соотношении 70:30:3).
Пример А16. Этиловый эфир 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты
- 52 009219
А16а. 3-этиловый, 1-трет-бутиловый эфир 4-бензилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты
К раствору 10,69 г (41,39 ммоля) 3-этилового, 1-трет-бутилового эфира пиперазин-1,3дикарбоновой кислоты и 7,32 мл (42 ммоля) этилдиизопропиламина в 150 мл ТГФ по каплям добавляли раствор 5,0 мл (42,10 ммоля) бензилбромида в 50 мл ТГФ, перемешивали в течение 2 ч при КТ и затем в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником. Для полного завершения реакции вновь добавляли 0,5 мл (4,21 ммоля) бензилбромида и кипятили с обратным холодильником еще в течение 3 ч. Далее реакционный раствор после охлаждения фильтровали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, Сус/ЕГОАс в соотношении 8:2).
Выход: 13,04 г (90% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+ = 349.
В{= 0,51 (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении 8:2).
А16б. Этиловый эфир 1-бензилпиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 13,04 г (37,42 ммоля) 3-этилового, 1-трет-бутилового эфира 4-бензилпиперазин-1,3дикарбоновой кислоты в 200 мл ДХМ при охлаждении льдом добавляли 35 мл ТФУК и реакционную смесь в течение 5 ч перемешивали при КТ. Затем концентрировали в вакууме и продукт, который получили в виде бистрифторацетатной соли, без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: количественный.
МС(Е§1): (М+Н)+ = 249.
А16в. Этиловый эфир 1-бензил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 8,15 г (17,11 ммоля) этилового эфира 1-бензилпиперазин-2-карбоновой кислоты (используемого в виде бистрифторацетатной соли) и 2,05 мл (17,22 ммоля) 1-метилпиперидин-4-она в 200 мл ТГФ добавляли 4,0 г (17,93 ммоля) NаΒН(ОАс)3 и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ЕЮАс до ЕЮАс/МеОН/NН3 в соотношении 50:50:2).
Выход: 5,91 г (100% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+ = 346.
В(= 0,53 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/NН3 в соотношении 80:20:2).
А 16г. Этиловый эфир 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 5,91 г (17,11 ммоля) этилового эфира 1-бензил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2карбоновой кислоты в 150 мл ЕЮН добавляли 0,5 г Рб(ОН)2 и реакционную смесь в течение 3,5 ч гидрировали при КТ и давлении Н2 3 бара. После отделения катализатора вакуум-фильтрацией и удаления растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 4,44 г (100% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+ = 256.
В£ = 0,24 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/NН3 в соотношении 70:30:3).
Пример А17. Этиловый эфир 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазин-2-карбоновой кислоты
А17а. 3-Этиловый, 1-трет-бутиловый эфир 4-метилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты
К раствору 5,04 г (19,51 ммоля) 3-этилового, 1-трет-бутилового эфира пиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты и 3,4 мл (19,52 ммоля) этилдиизопропиламина в 100 мл ТГФ при КТ по каплям медленно добавляли раствор 1,25 мл (19,90 ммоля) подметана в 20 мл ТГФ, после чего реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем нагревали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. Для полного завершения реакции вновь добавляли 0,2 мл (3,18 ммоля) подметана и выдерживали в течение последующих 3 ч при 75°С. После охлаждения отфильтровывали нерастворившиеся компоненты, фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс).
Выход: 4,2 г (79% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+ = 273.
В{= 0,58 (силикагель, ЕЮАс).
А17б. Этиловый эфир 1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 4,20 г (15,42 ммоля) 3-этилового, 1-трет-бутилового эфира 4-метилпиперазин-1,3дикарбоновой кислоты в 80 мл ДХМ при охлаждении льдом добавляли 20 мл ТФУК и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем концентрировали в вакууме и продукт, который получили в виде бистрифторацетатной соли, без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: количественный.
МС(Е§1): (М+Н)+ = 173.
В{= 0,16 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/NН3 в соотношении 70:30:3).
А17в. Этиловый эфир 4-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 6,17 г (15,41 ммоля) этилового эфира 1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты (используемому в виде бистрифторацетатной соли) и 3,77 мл (19,93 ммоля) 1-бензилпиперидин-4-она в 80 мл
- 53 009219
ТГФ порциями добавляли 4,5 г (20,17 ммоля) №1ВН(0Ас)3 и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Избыточный №1ВН(0Лс)3 разлагали добавлением небольшого количества воды, реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью ΕΐΟΑс/ΜеΟΗ/NΗ3 в соотношении, изменяющемся от 90:10:1 до 80:20:2).
Выход: количественный.
МС(Е81): (М+Н)+ = 345.
К= 0,41 (силикагель, ЕΐΟΑс/МеΟΗ/NΗ3 в соотношении 80:20:2).
А17г. Этиловый эфир 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору сырого продукта из примера А17в в 200 мл ЕЮН добавляли 1 г 10%-ного Рй/С и реакционную смесь гидрировали в течение 17,5 ч при КТ и давлении Н2 3 бара. После отделения катализатора вакуум-фильтрацией и удаления растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 5,32 г (100% от теории, в пересчете на соединение из примера А17а).
МС(Е81): (М+Н)+ = 256.
К(= 0,1 (силикагель, ЕΐΟАс/МеΟΗ/NΗ3 в соотношении 50:50:5).
Пример А18. Этиловый эфир 4-метил-1-пиперидин-4-илпиперазин-2-карбоновой кислоты
А18а. Этиловый эфир 1-бензил-4-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 10,3 г (21,64 ммоля) этилового эфира 1-бензилпиперазин-2-карбоновой кислоты (см. пример А16б, используемого в виде бистрифторацетатной соли) и 12 мл (68,89 ммоля) этилдиизопропиламина в 200 мл ТГФ по каплям медленно добавляли раствор 1,4 мл (22,29 ммоля) подметана в 50 мл ТГФ и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Для полного завершения реакции вновь добавляли 0,2 мл (3,18 ммоля) йодметана и перемешивали еще в течение последующих 2 ч при КТ. Образовавшийся осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕΐΟАс/МеΟΗ/NΗ3 в соотношении 90:10:1).
Выход: 4,1 г (72% от теории).
МС(Е81): (М-\з)' = 285.
К{= 0,83 (силикагель, ЕЮАс/Мс0НЧН3 в соотношении 90:10:1).
А18б. Этиловый эфир 4-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 4,1 г (15,63 ммоля) этилового эфира 1-бензил-4-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты в 100 мл ЕЮН добавляли 450 мг 10%-ного Рй/С и реакционную смесь гидрировали в течение 11 ч при КТ и давлении Н2 5 бар. Для полного завершения реакции добавляли 450 мг Рй(0Н)2 и реакционную смесь гидрировали еще в течение последующих 2,5 ч при 50°С и давлении Н2 3 бара. После этого катализатор отделяли вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/Μе0Η/NΗ3 в соотношении 80:20:2).
Выход: 2,18 г (81% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 173.
К= 0,56 (силикагель, ЕЮАс/Мс0НЧН3 в соотношении 80:20:2).
А18в. Этиловый эфир 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты
Значение рН раствора 1,58 г (9,17 ммоля) этилового эфира 4-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты и 1,68 мл (9,2 ммоля) 1-бензилпиперидин-4-она в 30 мл ТГФ устанавливали на 5 с помощью ледяной уксусной кислоты, после чего порциями добавляли 2,2 г (9,86 ммоля) NаВΗ(0Ас)3 и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее избыточный NаВΗ(0Ас)3 разлагали добавлением небольшого количества воды и реакционный раствор сушили над К2С03. Надосадочный раствор декантировали, концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ЕЮАс до ЕЮАс/Мс0НЧН3 в соотношении 90:9:1). Выход: 0,71 г (22% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 346.
К= 0,84 (силикагель, ЕЮАс/Мс0НЧН3 в соотношении 70:30:3).
А18г. Этиловый эфир 4-метил-1-пиперидин-4-илпиперазин-2-карбоновой кислоты
К раствору 2,28 г (6,6 ммоля) этилового эфира 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин-2карбоновой кислоты в 100 мл ЕЮН добавляли 200 мг Рй(0Н)2 и реакционную смесь гидрировали в течение 9,5 ч при КТ и давлении Н2 3 бара. Для полного завершения реакции вновь добавляли 100 мг Рй(0Н)2 и реакционную смесь гидрировали еще в течение последующих 6 ч. После этого катализатор отделяли вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрировали и остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 1,7 г (100% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 256.
К= 0,21 (силикагель, ЕЮАс/Μе0Η/NΗз в соотношении 60:40:4).
- 54 009219
Пример А19. трет-Бутиловый эфир (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты
О
А19а. трет-Бутиловый эфир [4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты
К раствору 74 г (123 ммоля) 1-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазина (используемого в виде тристрифторацетатной соли) в 1 л ацетонитрила добавляли 100 г (709 ммолей) К2СО3 и суспензию в течение 10 мин перемешивали при КТ. После этого добавляли 20 мл (133 ммоля) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Далее реакционную смесь в течение 3 ч перемешивали при КТ и для сушки смешивали с Мд8О4 После этого отфильтровывали нерастворившиеся компоненты, растворитель выпаривали в вакууме, остаток смешивали с водой, образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили при 50°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 30 г (65% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+ = 374.
Яг = 0,51 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН3 в соотношении 70:15:15:2).
А19Ь. трет-Бутиловый эфир (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты
К раствору 30 г (80,3 ммоля)трет-бутилового эфира [4-(1-бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1ил]уксусной кислоты в 300 мл ТГФ добавляли 6 г 10%-ного Рб/С и реакционную смесь гидрировали при 50°С и давлении Н2 3 бара до теоретического поглощения Н2. После отделения катализатора вакуумфильтрацией и удаления растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 22,3 г (98% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 284.
Яг = 0,17 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/МН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример А20. Этиловый эфир (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты
А20а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилметилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 4,0 г (13,08 ммоля) трет-бутилового эфира 4-пиперазин-1илпиперидин-1-карбоновой кислоты (используемого в виде гидрохлорида) и 6,54 мл (39,23 ммоля) этилдиизопропиламина в 50 мл ацетонитрила добавляли раствор 1,42 мл (13,3 ммоля) этилового эфира хлоруксусной кислоты в 10 мл ацетонитрила. После удаления охлаждающей бани на кончике шпателя добавляли NаI и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем смешивали с насыщенным раствором МаНСО3, тщательно экстрагировали ДХМ и органическую фазу сушили над Ма28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 4,25 г (91% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 356.
Я(= 0,67 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
А20б. Этиловый эфир (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 4,25 г (11,96 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(4этоксикарбонилметилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в 80 мл ДХМ добавляли 6 мл ТФУК и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем концентрировали в вакууме, остаток размешивали с трет-бутилметиловым эфиром, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили продукт, который получили в виде тристрифторацетатной соли.
Выход: 6,7 г (94% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 256.
Я(= 0,38 (силикагель, ДХМ/МеОН/МН3 в соотношении 75:25:5).
Пример А21. Этиловый эфир [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты
А21а. трет-Бутиловый эфир 1'-этоксикарбонилметил-[4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру А19а из 8,40 г (31,1 ммоля) трет-бутилового эфира [4,4']бипиперидинил-1карбоновой кислоты и 3,53 мл (31,1 ммоля) этилового эфира бромуксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 9,4 г (85% от теории).
МС(ЕЦ: (М)+ = 355.
Я(= 0,64 (силикагель, ЕЮАс/МеОН в соотношении 9:1).
- 55 009219
А21б. Этиловый эфир [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты
Аналогично примеру А20б из 7,50 г (21,2 ммоля) трет-бутилового эфира 1'-этоксикарбонилметил[4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты получали целевой продукт в виде бистрифторацетатной соли.
Выход: 10,1 г (99% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 255.
Кк = 0,15 (силикагель, ДХМ).
Пример А22. Этиловый эфир (4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)уксусной кислоты
Н
А22а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Значение рН раствора 66,7 мл (381 ммоль) 1-бензилпиперазина и 75,6 г (380 ммолей) третбутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты устанавливали на 5 с помощью ледяной уксусной кислоты. Затем в течение 2 ч при охлаждении льдом добавляли 100 г (380 ммолей) NаВН(ОΑс)з и смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционную смесь подщелачивали раствором К2СО3 (300 г/л), перемешивали в течение часа при КТ и трижды экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили над Мд8О4 и растворитель удаляли в вакууме.
Выход: 114 г (83% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+ = 369.
Кк = 0,74 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NНз в соотношении 70:15:15:2).
А22б. 1-Бензил-4-пиперидин-4-илпиперазин
Аналогично примеру А20б из 40,0 г (111 ммолей) трет-бутилового эфира 4-(4-бензилпиперазин-1ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты получали целевой продукт в виде тристрифторацетатной соли.
Выход: 54,8 г (82% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+ = 260.
Кк = 0,18 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NНз в соотношении 70:15:15:2).
А22в. Этиловый эфир [4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты
Аналогично примеру А 19а из 51,8 г (86 ммолей) 1-бензил-4-пиперидин-4-илпиперазин (используемого в виде тристрифторацетата) и 10,3 мл (91 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 25,3 г (85% от теории).
МС(Е): (М)+ = 346.
Кк = 0,58 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NНз в соотношении 70:15:15:2).
А22г. Этиловый эфир (4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)уксусной кислоты
Аналогично примеру А19б из 25,3 г (73,3 ммоля) этилового эфира [4-(4-бензилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]уксусной кислоты получали целевой продукт. Этот продукт содержал 59% метилового эфира (4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)уксусной кислоты.
Выход: 17,4 г (93% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 256 и для метилового эфира: (М+Н)+ = 242.
Кк = 0,15 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН^Н3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример А23. 1-(2,2,2-трифторэтил)-[4,4']бипиперидинил
А23а. трет-Бутиловый эфир 1'-(2,2,2-трифторацетил)-[4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру А7а из 15,0 г (55,9 ммоля)трет-бутилового эфира [4,4']бипиперидинил-1карбоновой кислоты получали целевой продукт.
Выход: 19,0 г (93% от теории).
МССЕЗЦ: (М+№)' = 387.
А23б. трет-Бутиловый эфир 1'-(2,2,2-трифторэтил)-[4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру А7б из 20,7 г (56,7 ммоля)трет-бутилового эфира 1'-(2,2,2-трифторацетил)[4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты получали целевой продукт.
Выход: 19,9 г (100% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+ = 351.
К= 0,78 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1)
А23в. 1-(2,2,2-трифторэтил)-[4,4']бипиперидинил
Аналогично примеру А20б из 21,4 г (61,1 ммоля) трет-бутилового эфира 1'-(2,2,2-трифторэтил)[4,4']бипиперидинил-1-карбоновой кислоты получали целевой продукт в виде бистрифторацетата.
Выход: 26,8 г (92% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 251.
- 56 009219
К£ = 0,17 (силикагель, ДХМ/МсОН/НН3 в соотношении 9:1:0,1).
Пример А24. Диметил[3-(4-пиперазин-1-илфенил)пропил]амин
А24а. 1- [4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил] этанон
Раствор 35,3 г (200 ммолей) бензилпиперазина и 13,8 г (100 ммолей) 4-фторацетофенона в 34 мл (200 ммолей) этилдиизопропиламина в течение 2 дней кипятили с обратным холодильником. После охлаждения остаток размешивали стрет-бутилметиловым эфиром, подвергали вакуум-фильтрации и сушили на воздухе. Продукт без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 12,2 г (42% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 294.
К{= 0,53 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 3:2).
А24б. 1-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]-3 -диметиламинопропан-1 -он
К раствору 6,9 г (23,4 ммоля) 1-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]этанона и 2,90 г (35,1 ммоля) гидрохлорида диметиламина в 100 мл ЕЮН и 10 мл конц. НС1 добавляли 1,40 г параформальдегида. Затем реакционную смесь в течение 20 ч кипятили с обратным холодильником. После этого растворитель удаляли в вакууме и остаток смешивали с ацетонитрилом. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили при 30°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 4,4 г (48% от теории в виде гидрохлорида).
МС(Е1): (М)+= 351.
К{= 0,35 (силикагель, ДХМ/ЕЮАс/Сус/МеОН/ХН3 в соотношении 60:16:5:5:0,6).
А24в. Диметил[3 -(4-пиперазин-1-илфенил)пропил]амин
К раствору 8,00 г (20,6 ммоля) 1-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)фенил]-3-диметиламинопропан-1-она в 6,7 мл конц. НС1 и 300 мл МеОН добавляли 2 г 10%-ного Рб/С. Затем реакционную смесь в течение 3 ч перемешивали при давлении Н2 3 бара и при температуре 50°С. После фильтрации фильтрат упаривали досуха. Остаток смешивали с ЕЮН и ЕЮАс и оставляли перемешиваться на ночь. Далее осадок в атмосфере азота подвергали вакуум-фильтрации и сушили при 20°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 5,7 г (86% от теории в виде дигидрохлорида).
МС(Е1): (М)+ = 247.
К£ = 0,35 ДХМ/Сус/МеОН/ХН3 в соотношении 70:15:15:2).
Другие используемые при получении конечных соединений амины являются коммерчески доступными продуктами либо их получали по известным из литературы методам.
Получение конечных соединений
Пример 1. (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
1а. (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)метанол
К раствору 93,4 г (0,39 моля) 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензойной кислоты (описанной в Агхпепп.-ЕогесН.. 34(11А), 1984, сс. 1612-1624) в 1 л ТГФ добавляли 69,56 г (0,43 моля) КДИ и смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С. Далее реакционную смесь при КТ в атмосфере азота осторожно добавляли при охлаждении к раствору 51,4 г (1,36 моля) Ν;·ιΒΠ·ι в 450 мл воды. Затем смесь в течение 2 ч перемешивали при КТ, смешивали с 500 мл воды и 300 мл полуконц. НС1, перемешивали в течение последующего часа и затем тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные орг. фазы сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Оставшееся масло смешивали с 500 мл ПЭ и перемешивали при охлаждении льдом. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали ПЭ и сушили. Таким путем получили 29,7 г целевого продукта.
Маточный раствор повторно смешивали с ПЭ и охлаждали. Полученный осадок вновь промывали ПЭ и сушили. Таким путем получили еще 21,8 г целевого продукта.
Выход: 51,5 г (59% от теории) белого твердого вещества.
К{= 0,73 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
- 57 009219
1б. 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензальдегид
Смесь из 17,0 г (75,4 ммоля) (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)метанола, 100 г (1,15 моля) диоксида марганца и 300 мл ДХМ оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее осадок отделяли вакуум-фильтрацией и раствор концентрировали в вакууме. Таким путем получили целевой продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 16,0 г (95% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 224/226 (С1).
1в. Диэтиловый эфир [2-((К)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-оксоэтил]фосфоновой кислоты
Раствор 168,0 г (0,56 моля) (Я)-4-бензил-3-(2-бромацетил)оксазолидин-2-она и 188,6 мл (1,1 моля) триэтилфосфита перемешивали в течение 1,5 ч при 60°С, отгоняя при этом образующийся этилбромид. Далее реакционную смесь упаривали в вакууме и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Таким путем получили целевой продукт в виде желто-коричневого масла.
Выход: 130 г (65% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 356.
1г. (Я)-3-[(Е)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)акрилоил]-4-бензилоксазолидин-2-он
К раствору 31,98 г (90,0 ммолей) диэтилового эфира [2-((Я)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2оксоэтил]фосфоновой кислоты в 400 мл ТГФ в атмосфере азота порциями добавляли 3,93 г (90,0 ммолей) №1Н (55%-ного в минеральном масле). Далее реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ, а затем в течение 35 мин при 35°С. По завершении процесса газовыделения по каплям добавляли 16,0 г (71,5 ммоля) 4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензальдегида, растворенного в 50 мл ТГФ, и перемешивали в течение последующих 12 ч при КТ. Затем реакционный раствор смешивали с насыщенным раствором ХН4С1, смесь тщательно экстрагировали ЕЮАс и объединенные экстракты сушили и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Таким путем получили целевой продукт в виде желтого масла.
Выход: 38,2 г (62% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 425/427 (С1).
Я(= 0,55 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 2:1).
1д. (Я)-3-[3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)пропионил]-4-бензилоксазолидин-2-он
Смесь из 23,7 г (55,8 ммоля) (Я)-3-[(Е)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)акрилоил]-4бензилоксазолидин-2-она, 400 мл МеОН и 5,0 г никеля Ренея в течение 2 ч встряхивали в автоклаве Парра при КТ и давлении Н2 3 бара. После этого катализатор отделяли вакуум-фильтрацией и растворитель удаляли в вакууме. Таким путем получили целевой продукт в виде желтого масла.
Выход: 22,5 г (95% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 427/429 (С1).
1е. трет-Бутиловый эфир (8)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-((Я)-4-бензил-2оксооксазолидин-3-ил)-4-оксомасляной кислоты
К охлажденному до -78°С раствору 22,5 г (52,71 ммоля) (Я)-3-[3-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил)пропионил]-4-бензилоксазолидин-2-она в 105 мл ТГФ в атмосфере аргона по каплям добавляли 63,24 мл (63,24 ммоля) раствора бис(триметилсилил)амида натрия (1-молярного в ТГФ) и смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Далее к реакционной смеси при -78°С по каплям добавляли 38,9 мл (263,5 ммоля) трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивали еще в течение 24 ч при -78°С и затем нагревали до КТ. После добавления 200 мл насыщенного раствора ХН4С1 дважды экстрагировали ЕЮАс порциями по 300 мл, объединенные орг. фазы сушили над №ь8О4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле. Таким путем получили целевой продукт в виде желтого масла.
Выход: 15,6 г (55% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 541/543 (С1).
Я(= 0,35 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 8:2).
1ж. 4-трет-бутиловый эфир (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)янтарной кислоты
К раствору 2,51 г (57,6 ммоля) гидрида гидроксида лития в 150 мл воды добавляли 11,75 мл (115,1 ммоля) Н2О2 (35%-ного в воде). Эту смесь затем по каплям добавляли к охлаждаемому льдом раствору 15,6 г (28,8 ммоля) трет-бутилового эфира (8)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-((Я)-4бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-4-оксомасляной кислоты в 600 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивали в течение последующих 2 ч при охлаждении льдом. Далее к реакционной смеси добавляли 150 мл насыщенного раствора сульфита натрия и подкисляли раствором лимонной кислоты. Орг. фазу отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Таким путем получили 15,6 г вязкого желтого масла. Водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс, объединенные орг. фазы промывали водой, сушили и концентрировали в вакууме. Таким путем дополнительно получили еще 5,5 г желтого масла. Сырой продукт, который все еще содержал (Я)-4-бензилоксазолидин-2-он, без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 21,1 г сырого продукта.
МС(Е8]): (М+Н)+ = 380/382 (С1).
- 58 009219
1з. трет-Бутиловый эфир (§)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1 -ил]-4-оксомасляной кислоты
Смесь из 15,4 г (40,3 ммоля) 4-трет-бутилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)янтарной кислоты, 7,4 г (40,3 ммоля) (1-метил-4-пиперидин-4-ил)пиперазина, 5,45 г (40,3 ммоля) ГОБТ, 12,94 г (40,3 ммоля) ТБТУ, 11,77 мл (85,0 ммоля) триэтиламина и 400 мл ТГФ перемешивали в течение 12 ч при КТ. Затем смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток распределяли между ΕίΘΛο и раствором ЫаНСОз. Орг. фазу отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали хроматографией на оксиде алюминия. Таким путем получили целевой продукт в виде желтого масла.
Выход: 11,0 г (50% от теории). МС(Е81): (М+Н)+ = 547/549 (С1).
К.£= 0,35 (алокс; ЕЮАс/ДХМ в соотношении 6:4).
1и. (8)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4оксомасляная кислота
К раствору 7,0 г (12,8 ммоля) трет-бутилового эфира (8)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-оксомасляной кислоты в 375 мл ацетонитрила добавляли 5,75 г (38,4 ммоля) ΝαΙ, 3 мл анизола и 4,92 мл (38,4 ммоля) триметилсилилхлорида. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 40°С, дополнительно добавляли 5,75 г (38,4 ммоля) ΝαΙ и 4,92 мл (38,4 ммоля) триметилсилилхлорида и перемешивали еще в течение 2 ч при 40°С. Затем смесь концентрировали в вакууме и в виде сырого продукта использовали в последующей реакции.
1к. (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Смесь из 6,3 г (12,8 ммоля) (8)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(4-метилпиперазин1-ил)пиперидин-1-ил]-4-оксомасляной кислоты, 3,16 г (12,9 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-
1,3-бенздиазепин-2-она, 4,66 г (14,5 ммоля) ТБТУ, 1,96 г (14,5 ммоля) ГОБТ, 9,45 мл (68 ммоля) триэтиламина и 300 мл ДМФ перемешивали в течение 12 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором №1НС.’О3 Орг. фазу отделяли, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле. Полученное желтое масло растирали с простым эфиром и подвергали вакуум-фильтрации. Таким путем получили целевой продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 3,8 г (39% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 718/20 (С1).
К{= 0,22 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/ЛН3 в соотношении 70:30:3).
Пример 2. 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
2а. 2-хлор-4-хлорметил-6-трифторметилфениламин
К раствору 1,00 г (4,43 ммоля) (4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)метанола в 50 мл ДХМ при КТ добавляли 0,94 мл (13,00 ммоля) 8ОС12 и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Затем реакционную смесь сливали на лед и водную фазу тщательно экстрагировали ДХМ. Объединенные орг. фазы промывали ледяным раствором NаНСО3, сушили над №28О4, фильтровали через активированный уголь и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 1,08 г (количественный выход).
МС(Е1): М+ = 243/245/247 (С12).
К{= 0,81 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 2:1).
2б. трет-Бутиловый эфир 4-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-3,3-бисэтоксикарбонилмасляной кислоты
К раствору 1,20 г (4,43 ммоля) 4-этилового, 1-трет-бутилового эфира 3-этоксикарбонилянтарной кислоты в 50 мл абс. ТГФ в атмосфере азота при охлаждении льдом порциями добавляли 193 мг (4,43 ммоля) ΝαΗ (55%-ного в минеральном масле) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее по каплям добавляли 1,1 г (4,43 ммоля) 2-хлор-4-хлорметил-6-трифторметилфениламина, растворенного в 10 мл абс. ТГФ, и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем реакционную смесь разбавляли водой и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Орг. фазу сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
- 59 009219
Выход: 2,1 г (98% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+ = 482/484 (С1).
ВГ= 0,48 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 4:1).
2в. 4-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-3,3-бисэтоксикарбонилмасляная кислота
К раствору 30,0 г (62,25 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-
3.3- бисэтоксикарбонилмасляной кислоты в 200 мл ДХМ при охлаждении льдом добавляли 20 мл ТФУК и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из ПЭ. Осадок отфильтровывали, промывали ПЭ и сушили.
Выход: 23,6 г (89% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)- = 424/426 (С1).
2г. Диэтиловый эфир 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-{2-оксо-2-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}малоновой кислоты
К раствору 8,00 г (19,0 ммолей) 4-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-3,3бисэтоксикарбонилмасляной кислоты, 4,39 г (19,0 ммолей) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин2-она, 6,00 г (18,0 ммолей) ТБТУ и 2,15 г (18,0 ммолей) ГОБТ в 100 мл ТГФ по каплям добавляли 3,2 мл (23,0 ммоля) триэтиламина и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
Выход: 10,45 г (81% от теории).
2д. 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота
К раствору 10,00 г (15,65 ммоля) диэтилового эфира 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2{2-оксо-2-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}малоновой кислоты в 600 мл ЕЮН добавляли 3,13 г (18,25 ммоля) №ОН, растворенного в 300 мл воды, и смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. После этого ЕЮН выпаривали в вакууме, реакционную смесь подкисляли конц. НС1 до значения рН 1 и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме.
Выход: 8,01 г (95% от теории).
2е. 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
1.4- дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
К раствору 0,80 г (1,48 ммоля) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, 0,28 г (1,50 ммоля) 1-метил[4,4']бипиперидинила, 0,49 г (1,50 ммоля) ТБТУ и 0,23 г (1,50 ммоля) ГОБТ в 100 мл ТГФ добавляли 2,0 мл триэтиламина и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с насыщенным раствором NаНСОз и смесь тщательно экстрагировали ЕЮ Ас. Объединенные орг. экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью ЕЮАс/МеОН/NНз в соотношении, изменяющемся от 94:5:1 до 10:25:5).
Выход: 253 мг (24% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 103/105 (С1).
В(= 0,66 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NНз в соотношении 10:15:15:2).
Пример 3. 2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
Указанный в заголовке продукт получали аналогично примеру 2е, исходя из 0,80 г (1,48 ммоля) 2(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин1-ил]масляной кислоты и 0,30 г (1,50 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина.
Выход: 600 мг (51% от теории).
МС(Ы): М+ = 103/105 (С1).
В(= 0,56 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NНз в соотношении 10:15:15:2).
Пример 4. 2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
- 60 009219
Указанный в заголовке продукт получали аналогично примеру 2е, исходя из 0,80 г (1,48 ммоля) 2(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин1-ил]масляной кислоты и 0,27 г (1,50 ммоля) [1,4']бипиперидинила.
Выход: 240 мг (24% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+ = 689/691 (С1).
К£ = 0,59 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 5. 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)бутан-1,4-дион
Указанный в заголовке продукт получали аналогично примеру 2е, исходя из 0,80 г (1,48 ммоля) 2(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин1-ил]масляной кислоты и 0,24 г (1,48 ммоля) 1-пиридин-4-илпиперазина.
Выход: 500 мг (50% от теории).
МС(Ы): М+ = 683/685 (С1).
К{= 0,35 (силикагель, МеОН).
Пример 6. 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
ба. (1-бензилпиперидин-4-ил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амин
Раствор 15,0 г (78,8 ммоля) 1-бензилпиперидин-4-иламина и 10 мл (78,8 ммоля) 1-метилпиперидин4-она в 300 мл ТГФ подкисляли с помощью НОАс до значения рН 5 и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем добавляли 19,0 г (90,0 ммолей) №ВН(ОАс)3, и смесь перемешивали в течение 16 ч. Далее смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в МеОН и осаждали добавлением НС1 в МеОН. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали МеОН и сушили в вакууме.
Выход: 21,8 г (70% от теории).
К£ = 0,30 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
бб. Тригидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-4-иламина
К суспензии 5 г 10%-ного Ρά/С в 80 мл воды добавляли раствор 10,0 г (25,3 ммоля) (1бензилпиперидин-4-ил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина в 120 мл МеОН и смесь гидрировали в течение 2 ч при 50°С и давлении Н2 3 бара. Далее реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Остаток смешивали с Е!ОН, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали Е!ОН и простым эфиром и сушили в вакууме.
Выход: 7,75 г (количественный выход).
бв. 2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-( 1-метилпиперидин-4-иламино)пиперидин-1 ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
- 61 009219
Указанный в заголовке продукт получали аналогично примеру 2е, исходя из 0,80 г (1,48 ммоля) 2(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин1-ил]масляной кислоты и 0,24 г (1,48 ммоля) тригидрохлорида (1-метилпиперидин-4-ил)пиперидин-4 иламина.
Выход: 300 мг (25% от теории).
МС(Е1): М+= 717/719 (С1).
К(= 0,20 (силикагель, МеОН).
Пример 6.1.
[4-(1-{2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
Указанное соединение получали аналогично примеру 16.4 из 108 мг (0,20 ммоля) 2-(4-амино-3хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1ил]масляной кислоты и 51 мг (0,20 ммоля) этилового эфира (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты.
Выход: 16 мг (10% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 748/750 (С1).
Пример 6.2. Метиловый эфир (1'-{2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты
Указанное соединение получали аналогично примеру 16.5 из 216 мг (0,4 ммоля) 2-(4-амино-3-хлор5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]масляной кислоты и 102 мг (0,2 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты.
Выход: 22 мг (22% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 761/763 (С1).
К{= 0,33 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 6.3. (1'-{2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусная кислота
I н
Указанное соединение получали аналогично примеру 16.6 из 201 мг (0,26 ммоля) метилового эфира (1'-{2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты.
Выход: 22 мг (22% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 761/763 (С1).
К(= 0,21 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
- 62 009219
Пример 7.
[(К)-1-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
7а. (К)-2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-Ы-((18,28)-2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)-Ы-метилпропионамид
Алкилирование проводили в соответствии с общей методикой, описанной у А. С. Муегк и др. (1. Огд. СНет.. 64, 1999, сс. 3322-3327), исходя из 31,72 г (132 ммоля) моногидрата 2-амино-Ы-((18,28)-2гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)-Ы-метилацетамида и 33,8 г (138 ммолей) 2-хлор-4-хлорметил-6трифторметилфениламина. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ПН3 в соотношении 70:15:15:2).
Выход: 10,0 г (18% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 430/432 (С1).
К£ = 0,48 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
7б. (К)-2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)пропионовая кислота
Гидролиз проводили в соответствии с общей методикой, описанной у А. С. Муегк и др. (1. Огд. СНет.. 64, 1999, сс. 3322-3327), исходя из 10,0 г (23,0 ммоля) (К)-2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил)-Ы-((18,28)-2-гидрокси-1 -метил-2-фенилэтил)-Ы-метилпропионамида. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали при синтезе на следующей стадии.
7в. (К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионовая кислота
К раствору 6,5 г (23,0 ммоля) (К)-2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 140 мл ТГФ добавляли раствор 3,71 г (35,0 ммолей) №НСО3 в 100 мл воды. Далее добавляли 15,28 г (70,0 ммолей) Вос-ангидрида и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. ТГФ выпаривали в вакууме, водную фазу промывали ЕЮАс и подкисляли 10%-ным раствором лимонной кислоты. Водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс, объединенные орг. экстракты сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 2,00 г (15% от теории). МС(Е81): (М-Н)- = 381/383 (С1).
7г. трет-Бутиловый эфир [(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[1,4']бипиперидинил-1'ил-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты
К раствору 2,00 г (5,22 ммоля) (К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-третбутоксикарбониламинопропионовой кислоты, 0,99 г (5,30 ммоля) [1,4']бипиперидинила, 1,77 г (5,50 ммоля) ТБТУ и 0,74 г (5,50 ммоля) ГОБТ в 150 мл ТГФ добавляли 1,53 мл (11,00 ммолей) триэтиламина и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с насыщенным раствором №1НСО3 и смесь тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные орг. экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (оксид алюминия (нейтральный, активность III), ДХМ/МеОН в соотношении 99:1).
Выход: 500 мг (18% от теории).
7д. Дигидрохлорид (К)-2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-1-[1,4]бипиперидинил1'-илпропан-1-она
К раствору 500 мг (0,75 ммоля) трет-бутилового эфира [(К)-1-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]карбаминовой кислоты в 50 мл ЕЮН при КТ добавляли 5 мл НС1 (12-молярной в ЕЮН), смесь перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 380 мг (количественный выход).
7е. [(К)- 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 380 мг (0,75 ммоля) дигидрохлорида (К)-2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил)-1-[1,4']бипиперидинил-1'-илпропан-1-она в 50 мл ДМФ и 0,56 мл (4,00 ммоля) триэтиламина при 0°С добавляли 180 мг (1,10 ммоля) КДТ и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Затем добавляли 242 мг (0,99 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-2-она и ре
- 63 009219 акционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 100°С. После этого ДМФ выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ИН3 в соотношении 70:15:15:2), а затем с помощью ЖХВД.
Выход: 140 мг (20% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 704/706 (С1).
К£ = 0,58 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ИН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 7.1 [(К)-1-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
7.1а. Этиловый эфир (К)-2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты
Раствор 3,5 г (10,97 ммоля) (К)-2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты в 100 мл Е1ОН и 70 мл этанольной НС1 (11,5-молярной) оставляли перемешиваться на ночь при ΚΤ. Затем концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 150 мл воды, смешивали с 30 мл 15%-ного раствора К2СО3, экстрагировали 150 мл ЕЮ Ас, отделяли органическую фазу и сушили ее над №28ОООО4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт.
Выход: 3,5 г (92% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 311/313 (С1).
7.1б. Этиловый эфир (К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино }пропионовой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 3,2 г (10,2 ммоля) этилового эфира (К)-2-амино-3-(4-амино-3хлор-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 1,8 мл (10,3 ммоля) этилдиизопропиламина в 150 мл ТГФ добавляли 1,8 г (11,0 ммолей) КДТ и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при этой температуре, а затем после удаления ледяной бани - еще в течение 30 мин. После этого добавляли 2,5 г (10,2 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-2-она, суспендированного в 50 мл ТГФ. Далее к реакционному раствору добавляли 40 мл ДМФ и перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Затем концентрировали в вакууме, смешивали с 200 мл Е1ОАс и 200 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, отделяли органическую фазу, экстрагировали ее 150 мл раствора NаНСО3 и сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт.
Выход: 5,9 г (100% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 582/584 (С1).
К1= 0,4 (силикагель, ЕЮАс).
7.1в. (К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил] амино }пропионовая кислота
К суспензии 6,0 г (10,31 ммоля) этилового эфира (К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{ [4-(2-ОΚСО-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты в 50 мл ТГФ добавляли раствор 0,64 г (15 ммолей) гидрида гидроксида лития в 100 мл воды. К этой суспензии вновь добавляли по 100 мл воды и ТГФ, при этом по истечении 5 мин образовывался раствор. Затем перемешивали в течение 1 ч при ΚΤ, ТГФ отгоняли в вакууме, разбавляли 100 мл воды и при охлаждении льдом по каплям добавляли 1-молярную НС1 до получения кислой реакции. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе. Выход: 5,5 г (96% от теории). МС(Е81): (М+Н)+ = 554/556 (С1).
7.1г. [(К)1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К раствору 400 мг (0,72 ммоля) (К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты в 10 мл ДМФ добавляли 241 мг (0,75 ммоля) ТБТУ, 0,21 мл (1,5 ммоля) триэтиламина и 103 мг (0,8 ммоля) диметилпиперидин-4-иламина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при ΚΤ. Затем реакционный раствор сливали в 150 мл 15%-ного раствора ЩСО3, после чего перемешивали в течение 10 мин при ΚΤ, выпавшее в осадок вещество отделяли вакуум-фильтрацией, промывали его 30 мл воды и сушили на воздухе в течение ночи. Сырой продукт суспендировали в изопропаноле, оставляли перемешиваться на ночь при ΚΤ, подвергали вакуум-фильтрации и сушили при 40°С.
Выход: 350 мг (73% от теории). МС(Е81): (М+Н)+ = 664/666 (С1). Время удерживания (ЖХВД): 6,0
- 64 009219 мин (метод А).
Аналогичным путем из (В)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
7.2 44 699/701 [М+Н]+ 6,1 мин (А)
7.3 27 718/720 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
7.4 79 839/841 [М+Н]+ 7,1 мин (А)
Аналогичным путем из (В)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты и соответствующего количества амина получали следующие соединения, при этом сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до МеΟН/NНз в соотношении 9:1 в течение 45 мин):__
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
7.5 О 53 790/792 [М+Н]+ 6,6 мин (А)
7.6 84 719/721 [М+Н]+ 5,7 мин (А)
7.7 43 719/721 [М+Н]+ 5,0 мин (А)
Аналогичным путем из (В)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты и соответствующего количества амина получали следующие соединения, при этом сырой продукт непосредственно очищали с помощью ЖХВД:_____________________________________________
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
7.8 17 676/678 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
7.9 52 731/733 [М+Н]+ 5,5 мин (А)
Пример 7.10. [(В)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1илпиперидин-1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
- 65 009219
Раствор 600 мг (0,72 ммоля) бензилового эфира 4-[1-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 7.4) и 200 мг никеля Ренея в 50 мл МеОН гидрировали в течение 12 ч при КТ и давлении Н2 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали, растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали с помощью ЖХВД. Выход: 160 мг (32% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+ = 705/707 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 5,5 мин (метод А).
Пример 7.11. [1'-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{ [4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил] амино }пропионил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]уксусная кислота
К раствору 250 мг (0,32 ммоля) этилового эфира [1'-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино }пропионил)-4,4'бипиперидинил-1-ил]уксусной кислоты (пример 7.5) в 5 мл ТГФ добавляли раствор 20,1 мг (0,47 ммоля) гидрида гидроксида лития в 10 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем смешивали с 0,5 мл 1-молярной НС1, выпавшее в осадок вещество отделяли вакуум-фильтрацией и сушили его при 50°С. Сырой продукт очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 85 мг (35% от теории).
МС(Е§1): (М+Н)+ = 762/764 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,2 мин (метод А).
Аналогичным путем можно получить следующие соединения:
Пример Структура
7.12 ДДмн, Г-Ж А о сЖ
7.13 . Д' г-,А> н о О-Л
Пример Структура
7.14 Аг о Г^»-О 0 ОА
- 66 009219
Пример 8.
[1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[1.4']бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
8а. Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)малоновой кислоты
К свежеприготовленному раствору 2,55 г (0,11 моля) натрия в 200 мл абс. ЕЮН в атмосфере азота добавляли 24,11 г (0,11 моля) диэтилового эфира 2-ацетиламиномалоновой кислоты и смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ. Далее по каплям быстро добавляли раствор 27,00 г (0,11 моля) 2-хлор-4хлорметил-6-трифторметилфениламина (пример 2а) в 100 мл 1,4-диоксана и смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ. После этого добавляли 500 мл воды и смесь перемешивали еще в течение 16 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме.
Выход: 40,0 г (84% от теории).
Я(= 0,14 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 2:1).
8б. Гидрохлорид 2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты
К раствору 40,0 г (94,16 ммоля) диэтилового эфира 2-ацетиламино-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)малоновой кислоты в 110 мл АсОН и 150 мл воды добавляли 50 мл конц. НС1, после чего реакционную смесь нагревали до 140°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Затем образовавшийся осадок отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат концентрировали в вакууме, смешивали с 100 мл ЕЮН и перемешивали в течение 15 мин при КТ. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ЕЮН и сушили в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 16 г (53% от теории).
МССЕБЦ: (М-Н)- = 281/283 (С1).
8в. Этиловый эфир 2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметил-фенил)пропионовой кислоты г (50,14 ммоля) гидрохлорида 2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)пропионовой кислоты растворяли в 350 мл НС1 (12-молярной в ЕЮН) и перемешивали в течение 5 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме до объема 100 мл и смешивали с 200 мл диэтилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.
Выход: 12,2 г (70% от теории).
МССЕБЦ: (М+Н)+ = 311/313 (С1).
8г. Этиловый эфир 3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил]амино [пропионовой кислоты
К суспензии 8,00 г (23,04 ммоля) этилового эфира 2-амино-3-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил)пропионовой кислоты и 16,0 мл (115,00 ммолей) триэтиламина в 100 мл ДМФ при 0°С добавляли 4,15 г (23,04 ммоля) КДТ и смесь перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Далее добавляли раствор 5,64 г (23,00 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-2-она в 200 мл ДМФ, после чего смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли 1,5 л воды и перемешивали в течение последующих 10 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме.
Выход: 13,0 г (97% от теории).
МССЕБЦ: (М+Н)+ = 582/584 (С1).
8д. 3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовая кислота
К раствору 13,00 г (22,34 ммоля) этилового эфира 3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил]амино [пропионовой кислоты в 100 мл ЕЮН добавляли 45 мл 1-молярного №ОН и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. После этого ЕЮН выпаривали в вакууме, добавляли 45 мл 1-молярной НС1 и перемешивали в течение 15 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 75°С.
Выход: 10,5 г (85% от теории).
МССЕБЦ: (М-Н)- = 552/554 (С1).
8е. [1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 1,00 г (1,81 ммоля) 3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5
- 67 009219 тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты, 0,34 г (1,81 ммоля) [1,4']бипиперидинила и 0,64 г (2,00 ммоля) ТБТУ в 150 мл ТГФ добавляли 0,69 мл (5,00 ммолей) триэтиламина и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с насыщенным раствором №1НСО3 и смесь тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные орг. экстракты сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОНХН3 в соотношении 75:25:2,5).
Выход: 350 мг (28% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 704/706 (С1).
В£ = 0,58 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОНХН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 9. (8)-2-(4-амино-3 -бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
9а. Этиловый эфир 4-амино-3-трифторметилбензойной кислоты
Раствор 150 г (0,66 моля) №(4-циан-2-трифторметилфенил)ацетамида в 360 мл сухого ЕЮН и 540 мл 10-молярной этанольной НС1 нагревали до 70°С в аппарате высокого давления и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч 45 мин. После охлаждения раствора образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали ЕЮН и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток смешивали с водой и ЕЮН, которые использовали порциями по 300 мл, интенсивно перемешивали, подвергали вакуум-фильтрации и затем промывали смесью вода/ЕЮН в соотношении 1:1. Сырой продукт без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 153 г (100% от теории).
В(= 0,4 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
9б. 4-амино-3-трифторметилбензойная кислота
К раствору 100 г (2,5 моля) №ЮН в 250 мл воды при КТ добавляли раствор 153 г (0,66 моля) этилового эфира 4-амино-3-трифторметилбензойной кислоты в 350 мл ЕЮН и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 45°С. Далее ЕЮН удаляли в вакууме, оставшийся водный раствор подкисляли конц. НС1, выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили на воздухе.
Выход: 129 г (96% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 204.
9в. 4-амино-3-бром-5-трифторметилбензойная кислота
К раствору 21,0 г (102 ммоля) 4-амино-3-трифторметилбензойной кислоты в 250 мл уксусной кислоты по каплям медленно добавляли раствор 6 мл (117 ммолей) брома в 50 мл уксусной кислоты, после чего нагревали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения смешивали с 1 л воды и осадок отделяли вакуум-фильтрацией. Остаток растворяли в ДХМ, органическую фазу подщелачивали раствором №ЮН. водную фазу отделяли и подкисляли конц. НС1. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили при 60°С.
Выход: 18 г (62% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 282/284 (Вг).
В£= 0,6 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс/АсОН в соотношении 50:50:1).
9г. (4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)метанол
К раствору 18 г (63,4 ммоля) 4-амино-3-бром-5-трифторметилбензойной кислоты в 400 мл ТГФ добавляли 12 г (74 ммоля) КДИ, перемешивали в течение 1 ч при КТ, после чего нагревали до 40°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. Активированную кислоту затем по каплям добавляли к раствору 8,0 г (212 ммоля) №1ВН4 в 200 мл воды, при этом температура не должна превышать 40°С. Далее реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при КТ, смешивали с 300 мл полуконц. НС1, перемешивали в течение 1 ч и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали 15%-ным раствором К2СО3 и сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток при 50°С растворяли в изопропаноле и полученный после охлаждения осадок отделяли вакуум-фильтрацией, растворяли в ПЭ и вновь отделяли вакуум-фильтрацией.
Выход: 12,5 г (73% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 269/271 (Вг). В£= 0,9 (силикагель, МеОН).
- 68 009219
9д. 4-амино-3-бром-5-трифторметилбензальдегид
К раствору 12,5 г (46,3 ммоля) (4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)метанола в 150 мл ДХМ добавляли 53 г (0,61 моля) МпО2 и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. После этого МпО2 отделяли вакуум-фильтрацией, после чего промывали ДХМ, растворитель удаляли в вакууме и остаток размешивали с ПЭ. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, промывали небольшим количеством ПЭ и сушили.
Выход: 9,5 г (77% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 268/270 (Вг).
К{= 0,6 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 2:1).
9е. 1-метиловый эфир 2-[1-(4-амино-3-бром-5-трифторметилфенил)-мет-(Е)-илиден]янтарной кислоты
К раствору 9,5 г (35,4 ммоля) 4-амино-3-бром-5-трифторметилбензальдегида в 80 мл ТГФ добавляли 27,9 г (71,0 ммоль) 1-метилового эфира 2-(трифенил-Х5-фосфанилиден)янтарной кислоты, после чего реакционную смесь нагревали до 40°С и выдерживали при этой температуре в течение 120 ч. Осадок отделяли вакуум-фильтрацией, фильтрат концентрировали в вакууме, остаток смешивали с водой и ЕЮАс, отделяли органическую фазу, ее трижды промывали водой и трижды экстрагировали 5%-ным раствором К2СО3. Водную фазу подкисляли конц. НС1, образовавшийся осадок отделяли, промывали его водой и сушили при 60°С.
Выход: 5,9 г (44% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 382/384 (Вг).
9ж. 1-метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметил-бензил)янтарной кислоты
К раствору 5,9 г (15,44 ммоля) 1-метилового эфира 2-[1-(4-амино-3-бром-5трифторметилфенил)мет-(Е)-илиден]янтарной кислоты в 50 мл дегазированного МеОН и 5,9 мл триэтиламина в атмосфере аргона добавляли 130 мг тетрафторбората (+)-1,2-бис((2К,5К)-2,5диэтил(|)ос(|)олано)бензол(циклооктадиен)родия([) и реакционную смесь гидрировали в течение 4 ч при давлении Н2 50 фунтов/кв.дюйм. После этого реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 100 мл ЕЮАс, дважды промывали 2-молярной НС1 и тщательно экстрагировали 5%-ным раствором К2СО3. Водную фазу подкисляли конц. НС1, тщательно экстрагировали ЕЮАс и органическую фазу сушили над Ыа28О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт.
Выход: 5,8 г (98% от теории).
МС(Е8Ц (М-Н)- = 382/384 (Вг).
9з. Метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты
К раствору 5,80 г (15,1 ммоля) 1-метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-бром-5трифторметилбензил)янтарной кислоты, 4,98 г (15,1 ммоля) ТБТУ, 2,04 г (15,1 ммоля) ГОБТ и 4,87 мл (35 ммолей) триэтиламина в 200 мл ТГФ добавляли 3,70 г (15,1 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-2-она и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме, смешивали с ЕЮАс и 20%-ным раствором лимонной кислоты, органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 и сушили над №ь8О.-|. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт.
Выход: 9,2 г (100% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 611/613 (Вг).
9и. (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил] масляная кислота
К раствору 9,2 г (15,05 ммоля) метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензди азепин-3-ил)пиперидин-1-ил] масляной кислоты в 70 мл ТГФ при КТ добавляли раствор 1,04 г (24,30 ммоля) гидрида гидроксида лития в 30 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. После этого ТГФ отгоняли в вакууме, водный раствор подкисляли конц. НС1, тщательно экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу отделяли и сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт.
Выход: 7,8 г (87% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 597/599 (Вг).
Аналогично описанной в примерах 9е-9и последовательности операций из 4-амино-3-хлор-5трифторметилбензальдегида (см. пример 1б) можно получить 1-метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3-хлор5-трифторметилбензил)янтарной кислоты и(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляную кислоту.
9к. (8)-2-(4-амино-3 -бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-[4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
К раствору 500 мг (0,84 ммоля) (5)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, 289 мг (0,9 ммоля) ТБТУ, 122 мг (0,9 ммоля) ГОБТ и 0,35 мл (2,5 ммоля) триэтиламина в 40 мл ТГФ и 5 мл ДМФ добавляли 154 мг (0,84 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на
- 69 009219 ночь при КТ. После этого реакционный раствор концентрировали в вакууме, смешивали с ЕЮАс и насыщенным раствором NаНСОз, органическую фазу отделяли и сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до МеОН^Н3 в соотношении 95:5).
Выход: 423 мг (66% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 762/764 (Вг).
Время удерживания (ЖХВД): 5,9 мин (метод А).
Аналогичным путем из (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, которую использовали порциями по 500 мг, и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
742/744
6,5 мин
Массспектр
Время удерживания при
ЖХВД (метод)
Время удерживания при
ЖХВД
762/764
М+Н
761/763
747/749
М+Н
Массспектр
Аналогичным путем можно получить следующие соединения:
- 70 009219
Пример Структура
9.5
9.6 о Д?
9.7 . А?
9.8 ЭХ». О ХХ \=/ н
9.9 А·
Пример 9.10.
(8)-2-(4-амино-3 -трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
К раствору 150 мг (0,2 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-диона в 20 мл МеОН добавляли 100 мг 10%-ного Рб/С и реакционную смесь в течение 3 ч гидрировали при КТ и при давлении Н2 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отделяли вакуум-фильтрацией, растворитель концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 5%-ным раствором К2СО3 и ЕЮАс, отделяли органическую фазу и ее концентрировали в вакууме. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром и подвергали вакуум-фильтрации.
Выход: 134 мг (100% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 684.
Время удерживания (ЖХВД): 5,5 мин (метод А).
Пример 10.
(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
- 71 009219
К раствору 130 мг (0,24 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 10 мл ДМФ добавляли 80,3 мг (0,25 ммоля) ТБТУ, 0,21 мл (1,2 ммоля) этилдиизопропиламина и 38,5 мг (0,3 ммоля) диметилпиперидин-4-иламина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционный раствор сливали в 80 мл 15%-ного раствора К2СО3, перемешивали в течение 10 мин при КТ, выпавшее в осадок вещество отделяли вакуум-фильтрацией, промывали его 5 мл воды и сушили на воздухе в течение выходных. После этого продукт очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 82 мг (53% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 663/665 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,1 мин (метод А).
Аналогичным путем получали следующие соединения:
Пример К. Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.1 А ^-сн3 Н.С 55 663/665 [М+Н]+ 6,3 мин 6,5 мин (А)
10.2 51 689/691 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
10.3 56 717/719 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
10.4 49 758/760 [М+Н]+ 6,0 мин (А)
10.5 45 705/707 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
- 72 009219
Пример к Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.6 58 717/719 [М+Н]+ 6,6 мин (А)
10.7 54 732/734 [М+Н]+ 5,4 мин (А)
10.8 50 746/748 [М+Н]+ 5,9 мин (А)
10.9 'сжл 67 703/705 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
10.10 53 732/734 [М+Н]+ 5,5 мин (А)
10.11 25 690/692 [М+Н]+ 6,0 мин (А)
10.12 48 661/663 [М+Н]+ 6,3 мин (А)
10.13 56 675/677 [М+Н]+ 6,5 мин (А)
10.14 53 663/665 [М+Н]^ 6,4 мин (А)
10.15 Χνχ^-νΟ 52 675/677 [М+Н]+ 6,3 мин (А)
10.16 4ν=Υν^Α 36 746/748 [М+Н]+ 6,1 мин (А)
10.17 * 'Жу 38 705/707 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
10.18 52 732/734 [М+Н]+ 5,8 мин (А)
10.19 40 732/734 [М+Н]+ 5,4 мин (А)
10.20 53 697/699 [М+Н]+ 6,3 мин (А) 1
- 73 009219
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.21 60 698/700 [Μ+Η]+ 6,3 мин (А)
10.22 53 689/691 [М+Н]+ 6,7 мин (А)
10.23 X 58 794/796 [М+Н]+ 5,7 мин (А)
10.24 21 794/796 [М+Н]+ 6,8 мин (А)
10.25 Ν-ен, , Нэс 47 739/741 [М+Н]+ 6,6 мин (А)
Пример 10.26.
(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-диметиламинометилфенил)пиперидин-1-ил]-
К раствору 130 мг (0,24 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 2 мл ДМФ добавляли 80 мг (0,25 ммоля) ТБТУ и 81 мкл (0,5 ммоля) этилдиизопропиламина и перемешивали в течение 30 мин при КТ. После этого добавляли 80 мг (0,31 ммоля) диметил(4-пиперидин-4-илбензил)амина (используемого в виде гидрохлорида) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционный раствор фильтровали через шприц с фильтровальной насадкой и непосредственно очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 80 мг (45% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 153/155 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,6 мин (метод А).
Аналогичным путем из (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, которую использовали порциями по 130 мг, и соответствующего количества амина (с 1,01 экв. этилдиизопропиламина в случае свободных аминов и дополнительно необходимым количеством основания при использовании солей амина) получали следующие соединения:
- 14 009219
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.27 51 786/788 [М+Н]+ 6,9 мин (А)
10.28 41 781/783 [М+Н]+ 8,1 мин (А)
10.29 61 703/705 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
10.30 48 717/719 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
10.31 31 691/693 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
10.32 'СЖХН= он, 31 691/693 [М+Н]+ 6,3 мин (А)
10.33 19 677/679 [М+Н]+ 6,3 мин (А)
Пример 10.34.
(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1 -ил] -1 -пиперидин-1 -илбутан-1,4-дион
К раствору 100 мг (0,18 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 2 мл ДМФ добавляли 62 мг (0,19 ммоля) ТБТУ и 34 мкл (0,2 ммоля) этилдиизопропиламина и перемешивали в течение 30 мин при КТ. После этого добавляли 24 мкл (0,24 ммоля) пиперидина и реакционную смесь перемешивали в течение 64 ч при КТ. Затем реакционный раствор непосредственно очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 54 мг (48% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 620/622 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 8,4 мин (метод А).
Аналогичным путем из (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, которую использовали порциями по 100 мг, и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
- 75 009219
Пример к Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.35 46 662/664 [М+Н]+ 9,6 мин (А)
10.36 '^Х) 47 710/712 [М+Н]+ 9,6 мин (А)
10.37 23 719/721 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
10.38 53 688/690 [М+Н]+ 9,9 мин (А)
10.39 νχ О О 51 727/729 [М+Н]+ 7,7 мин (А)
10.40 X 6 дах //V- О О 50 713/715 [М+Н]+ 7,4 мин (А)
10.41 X СИ, 39 717/719 [М+Н]+ 6,6 мин (А)
10.42 56 634/636 [М+Н]+ 8,7 мин (А)
10.43 0 48 692/694 [М+Н]+ 8,2 мин (А)
10.44 52 636/638 [М+Н]+ 7,0 мин (А)
10.45 58 688/690 [М+Н]+ 8,7 мин (А)
10.46 X ГЛ. даЛ> о''о 50 739/741 [М+Н]+ 7,6 мин (А)
- 76 009219
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.47 О 41 719/721 [М+Н]+ 7,2 мин (А)
10.48 23 678/680 [М+Н]+ 8,0 мин (А)
10.49 24 702/704 [М+Н]+ 10,5 мин (А)
10.50 32 691/693 [М+Н]+ 6,6 мин (А)
10.51 44 696/698 [М+Н]+ 9,2 мин (А)
10.52 44 710/712 [М+Н]+ 9,6 мин (А)
10.53 νχ- /л 43 704/706 [М+Н]+ 7,0 мин (А)
10.54 О 51 704/706 [М+Н]+ 7,0 мин (А)
10.55 54 649/651 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
10.56 68 719/721 [М+Н]+ 5,4 мин (А)
Пример 10.57.
(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[4,5-б]азепин6-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Раствор 300 мг (0,54 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 190 мг (0,59 ммоля) ТБТУ в 0,4 мл (2,27 ммоля) этилдиизопропиламина и 15 мл ДМФ в течение 1 ч перемешивали при КТ. Затем добавляли 160 мг (0,64 ммоля) 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло[4,5-б]азепин-2-иламина (используемого в виде гидробромида) и реакционный раствор перемешивали еще в течение последующих 3 ч при КТ. Далее реакционную смесь сливали в 50 мл 15%-ного раствора К2СО3, выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией и очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/ЛН3 в соотношении 10:9:1).
Выход: 100 мг (26% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 704/706 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,1 мин (метод А).
Аналогичным путем из (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, которую использовали порциями по 300 мг, и соответствующего количества амина (используемого в виде свободного амина или в виде гидрохлорида амина) получали следующие соединения:
- 77 009219
Пример К Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.58 40 700/702 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
10.59 42 700/702 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
10.60 50 704/706 [М+Н]+ 7,5 мин (А)
10.61 31 714/716 [М+Н]+ 6,5 мин (А)
10.62 62 686/688 [М+Н]+ 6,3 мин (А)
10.63 62 687/689 [М+Н]+ 7,2 мин (А)
10.64 15 730/732 [М+Н]+ 6,0 мин (А)
10.65 18 621/623 [М+Н]+ 6,1 мин (А)
Оба соединения из примеров 10.64 и 10.65 удалось выделить из одной реакционной смеси, поскольку используемый 3-пиперазин-1-ил-1-азабицикло[2.2.2]октан содержал в качестве примеси пиперазин.
Пример 10.66.
(1-метилпиперидин-4-ил)амид 4-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперазин-1-сульфоновой кислоты
Раствор 500 мг (0,90 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)шшеридин-1-ил]масляной кислоты и 320 мг (1,00 ммоль) ТБТУ в 0,2 мл (1,14 ммоля) этилдиизопропиламина и 50 мл ТГФ в течение 1 ч перемешивали при КТ. Затем добавляли 270 мг (1,03 ммоля) (1-метилпиперидин-4-ил)амида пиперазин-1-сульфоновой кислоты и 5 мл ДМФ. После этого реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционную смесь разбавляли 50 мл ЕЮАс, экстрагировали 30 мл 15%-ного раствора К2СО3 и органическую фазу сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 10:9:1).
Выход: 170 мг (24% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 797/799 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,4 мин (метод А).
Пример 10.67. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-№(5-аминопентил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирамид
- 78 009219
К раствору 260 мг (0,47 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 161 мг (0,50 ммоля) ТБТУ в 0,43 мл (2,50 ммоля) этилдиизопропиламина и 10 мл ДМФ добавляли 61 мг (0,3 ммоля) третбутилового эфира (5-аминопентил)карбаминовой кислоты и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при ΚΤ. Затем ее смешивали с 80 мл 15%-ного раствора К2СО3, после чего перемешивали в течение 10 мин и отделяли вакуум-фильтрацией выпавшее в осадок вещество, которое затем промывали водой и сушили на воздухе. Сырой продукт растворяли в 20 мл ДХМ, смешивали с 2 мл ТФУК и перемешивали в течение 2 ч при ΚΤ. Далее реакционную смесь нейтрализовали 15%-ным раствором К2СО3, органическую фазу отделяли и концентрировали. Полученный таким путем сырой продукт непосредственно очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 110 мг (37% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 637/639 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,0 мин (метод А).
Аналогичным путем из 260 мг (0,47 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 142 мг (0,6 ммоля) трет-бутилового эфира (2-аминометилбензил)карбаминовой кислоты получали следующее соединение: _________ __
Пример К. Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.68 ν П 47 671/673 [М+Н]+ 6,4 мин (А)
Пример 10.69.
1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-карбоновая кислота
К раствору 15 мг (0,02 ммоля) метилового эфира 1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4карбоновой кислоты (пример 10.48) в 5 мл ТГФ добавляли 2 мг (0,05 ммоля) гидрида гидроксида лития, растворенного в небольшом количестве воды, и реакционную смесь в течение 3 ч перемешивали при ΚΤ. После этого растворитель отгоняли в вакууме, остаток растворяли в воде и ацетонитриле и лиофилизировали.
Выход: 14 мг (96% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 664/666 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 7,2 мин (метод А).
Аналогичным путем из 20 мг (0,03 ммоля) метилового эфира (1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 ил]бутирил}пиперидин-4-ил)уксусной кислоты (пример 10.43) получали следующее соединение:
- 79 009219
Пример К. Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
10.70 О 96 678/680 [М+Н]+ 7,3 мии (А)
Пример 10.71.
(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)пиперазин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион
К раствору 1,04 г (1,88 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, 642 мг (2,0 ммоля) ТБТУ и 1,64 мл (9,6 ммоля) этилдиизопропиламина в 20 мл ДМФ добавляли 850 мг (2,4 ммоля) 8-метил-3пиперазин-1-ил-8-азабицикло[3.2.1]октана и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционный раствор смешивали с 15%-ным раствором К2СО3, после чего перемешивали в течение 10 мин при КТ и отделяли вакуум-фильтрацией выпавшее в осадок вещество, которое затем промывали 50 мл воды, сушили на воздухе и очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОНХН3 в соотношении 10:85:5).
Выход: 1,07 г (77% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 744/746 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 5,4 мин (метод А).
Пример 10.72.
(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион
10.72а. Бензиловый эфир 4-(1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1 карбоновой кислоты
К раствору 390 мг (0,71 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 10 мл ДМФ добавляли 241 мг (0,75 ммоля) ТБТУ, 0,62 мл (3,6 ммоля) этилдиизопропиламина и 215 мг (0,71 ммоля) бензилового эфира 4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоновой кислоты и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционный раствор сливали в 80 мл 15%-ного раствора К2СО3, перемешивали в течение 10 мин при КТ и отделяли вакуум-фильтрацией выпавшее в осадок вещество, которое затем промывали 5 мл воды и сушили на воздухе в течение выходных.
Выход: 580 мг (98% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 838/840 (С1).
10.72б. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион
К раствору 250 мг (0,30 ммоля) бензилового эфира 4-(1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 30 мл МеОН добавляли 100 мг никеля Ренея и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ и давлении Н2 50 фунтов/кв.дюйм. Для полного завершения реакции вновь добавляли 100 мг никеля Ренея и перемешивали еще в течение последую
- 80 009219 щих 10 ч при КТ. После этого катализатор отделяли вакуум-фильтрацией, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 88 мг (42% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 704/706 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 5,6 мин (метод А).
Пример 10.73.
(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1Н-имидазол-4-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
К раствору 650 мг (1,18 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 20 мл ДМФ добавляли 400 мг (1,25 ммоля) ТБТУ и 0,65 мл (3,73 ммоля) этилдиизопропиламина и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при КТ. Далее добавляли 340 мг (1,52 ммоля) 4-(1Н-имидазол-4-ил)пиперидина (используемого в виде дигидрохлорида) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 30 мл 15%-ного раствора К2СО3, дважды экстрагировали ДХМ порциями по 15 мл и органическую фазу сушили над Мд8О4 После удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/МН3 в соотношении 20:75:5).
Выход: 460 мг (57% от теории).
МССЕБЦ: (М+Н)+ = 686/688 (С1).
Яг= 0,35 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/МН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 10.74.
(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3ил)пиперидин-1-ил]- 1-{4-[4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]пиперазин-1-ил}бутан-1,4-дион
10.74а. трет-Бутиловый эфир 4-(4-бромфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты
К суспензии 10,0 г (36 ммолей) 4-(4-бромфенил)пиперазина (используемого в виде гидрохлорида) и 15 мл (108 ммолей) триэтиламина в 150 мл ТГФ порциями добавляли Вос-ангидрид, после чего реакционную смесь нагревали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь сливали в воду, осадок экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу промывали водой и сушили над №ь8О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт.
Выход: 12,0 г (98% от теории).
Яг= 0,6 (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении 2:1).
10.74б. трет-Бутиловый эфир 4-[4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты
К охлажденному до -78°С раствору 2,06 мл (3,3 ммоля) н-бутиллития (1,6-молярного в н-гексане) в 40 мл сухого ТГФ в атмосфере азота по каплям медленно добавляли раствор 1,02 г (3,0 ммоля) третбутилового эфира 4-(4-бромфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 20 мл ТГФ и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при указанной температуре. После этого по каплям медленно добавляли раствор 0,43 мл (3,0 ммоля) М,М-диэтил-2,2,2-трифторацетамида в 10 мл ТГФ. По завершении этой операции добавления реакционную смесь выдерживали в течение 2 ч при -78°С, после чего ее сливали в 100 мл воды, дважды экстрагировали ЕЮАс порциями по 50 мл, органическую фазу отделяли вакуумфильтрацией через Ма28О4, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении 3:1).
Выход: 267 мг (25% от теории).
МС(ЕЦ: (М)+ = 358.
ЯГ= 0,37 (силикагель, Сус/ЕЮАс в соотношении 3:1).
- 81 009219
10.74в. 2,2,2-Трифтор-1-(4-пиперазин-1-илфенил)этанон.
К охлажденному до 0°С раствору 267 мг (0,75 ммоля) трет-бутилового эфира 4-[4-(2,2,2трифторацетил)фенил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в 30 мл ДХМ добавляли 2,0 мл ТФУК и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, которая при этом нагревалась до КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный сырой продукт без очистки использовали в последующей реакции.
МС(Е81): (М+Н)+ = 259
10.74г. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]- 1-{4-[4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]пиперазин-1 -ил}бутан-1,4-дион
К раствору 234 мг (0,42 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, 136 мг (0,42 ммоля) ТБТУ, 57 мг (0,42 ммоля) ГОБТ и 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина в 20 мл ТГФ и 2 мл ДМФ добавляли полученный в примере 10.74в сырой продукт и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционный раствор смешивали с полунасыщенным раствором NаНСΟз и экстрагировали 30 мл ЕЮАс. Органическую фазу отделяли вакуум-фильтрацией через №28О4, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН в соотношении 95:5).
Выход: 246 мг (73% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 793/795 (С1).
В£= 0,27 (силикагель, ЕЮАс).
Пример 10.75. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
10.75а. Метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты
Раствор 3,0 г (8,83 ммоля) 1-метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)янтарной кислоты и 3,05 г (9,5 ммоля) ТБТУ, 1,28 г (9,47 ммоля) ГОБТ в 1,7 мл (9,76 ммоля) этилдиизопропиламина и 100 мл ДМФ перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем добавляли 2,2 г (9,51 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она и реакционный раствор оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ДХМ, промывали 10%-ным раствором лимонной кислоты и 15%-ным раствором К2СО3 и сушили над №-ь8О4. Затем фильтрацией через активированный уголь удаляли осушитель и после удаления растворителя получили целевой продукт.
Выход: 4,8 г (98% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 553/555 (С1).
В£ = 0,71 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОНАН3 в соотношении 70:15:15:2).
10.75б. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] масляная кислота
К раствору 4,8 г (8,68 ммоля) метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 28 мл ТГФ добавляли раствор 558 мг (13,02 ммоля) гидрида гидроксида лития в 12 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 100 мл воды, подкисляли 1-молярной НС1 и образовавшийся осадок отделяли вакуумфильтрацией. Остаток растворяли в ЕЮАс, экстрагировали 15%-ным раствором К2СО3 и водную фазу вновь подкисляли 1-молярной НС1. Образовавшийся осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили.
Выход: 4,2 г (90% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 539/541 (С1).
В£ = 0,09 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОНАН3 в соотношении 70:15:15:2).
10.75в. (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 10.75а из 500 мг (0,93 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 180 мг (0,98 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина получили сырой продукт. Этот продукт после его переработки по описанной в указанном примере методике сначала очищали хроматографией (силикагель, гра
- 82 009219 диентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/ΝΗ в соотношении 70:27:3), а затем дополнительно очищали с помощью ЖХВД.
Выход: 120 мг (18% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 704/706 (С1).
К£ = 0,43 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NΗз в соотношении 70:15:15:2).
Время удерживания (ЖХВД): 5,6 мин (метод А).
Пример 10.76. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
О
н
10.76а. Метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил] масляной кислоты
Аналогично примеру 10.75а из 3,0 г (8,31 ммоля) 1-метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)янтарной кислоты и 3,55 г (9,45 ммоля) 5-фенил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-
1.2.4- триазол-3-она получали целевой продукт.
Выход: 2,5 г (50% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 566/568 (С1).
К£= 0,67 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NΗз в соотношении 70:15:15:2).
10.76б. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-
1.2.4- триазол-1-ил)пиперидин-1-ил1масляная кислота
Аналогично примеру 10.75б из 2,5 г (4,42 ммоля) метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 2,5 г (50% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 552/554 (С1).
К£ = 0,14 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NΗз в соотношении 70:15:15:2).
10.76в. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил)-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 10.75а из 500 мг (0,91 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 180 мг (0,98 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина получили сырой продукт. Этот продукт после его переработки по описанной в указанном примере методике очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОΗ/NΗз в соотношении 70:27:3).
Выход: 350 мг (54% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 717/719 (С1).
К£ = 0,44 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/NΗз в соотношении 70:15:15:2).
Время удерживания (ЖХВД): 5,6 мин (метод А).
Пример 10.77 (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
10.77а. Метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]масляной кислоты
Аналогично примеру 10.75а из 3,0 г (8,31 ммоля) 1-метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)янтарной кислоты и 2,55 г (9,40 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3-дигидроимидазо[4,5с]хинолин-2-она получали целевой продукт.
Выход: 5,2 г (100% от теории).
- 83 009219
МС(Е81): (М+Н)+ = 590/592 (С1).
К(= 0,66 (силикагель, ДХМ/С’ус/МеОН/НН3 в соотношении 70:15:15:2).
10.77б. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4.5с] хинолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] масляной кислоты
Аналогично примеру 10.75б из 5,2 г (8,81 ммоля) метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 2,75 г (54% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 576/578 (С1).
К£ = 0,09 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ЯН3 в соотношении 70:15:15:2).
10.77в. (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 10.75а из 500 мг (0,87 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 170 мг (0,93 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина получили сырой продукт. После переработки по описанной в указанном примере методике остаток смешивали с диизопропиловым эфиром и обрабатывали в ультразвуковой бане, после чего продукт отделяли вакуум-фильтрацией и сушили.
Выход: 520 мг (81% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 741/743 (С1).
К£ = 0,40 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
Время удерживания (ЖХВД): 4,5 мин (метод А).
Пример 10.78. (8)-2-(4 -амино -3 -хлор-5 -трифторметилбензил)-1-[4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) пипе ридин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4-ά] пиримидин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
10.78а. Метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2дигидро-4Н-тиено [3,4-ά] пиримидин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]масляной кислоты
Аналогично примеру 10.75а из 3,0 г (8,31 ммоля) 1-метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)янтарной кислоты и 3,34 г (9,51 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Нтиено[3,4-0]пиримидин-2-она получали целевой продукт.
Выход: 2,2 г (45% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 559/561 (С1).
К£ = 0,56 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
10.78б. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4-ά] пиримидин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] масляная кислота
Аналогично примеру 10.75б из 2,2 г (3,94 ммоля) метилового эфира (8)-2-(4-амино-3-хлор-5трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4-ά] пиримидин-3 -ил)пиперидин-1ил] масляной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 1,10 г (51% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 545/547 (С1).
К£ = 0,24 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
10.78в. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4^]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 10.75а из 500 мг (0,92 ммоля) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4-ά| пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -ил]масляной кислоты и 180 мг (0,98 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина получили сырой продукт. Этот продукт после его переработки по описанной в указанном примере методике очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 70:27:3).
Выход: 100 мг (81% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ - 710/712 (С1).
К£ = 0,43 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/ЫН3 в соотношении 70:15:15:2).
Время удерживания (ЖХВД): 5,5 мин (метод А).
- 84 009219
Пример 10.79. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-[2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1ил]бутан-1,4-дион
Указанное соединение получали аналогично примеру 10.26 из 100 мг (0,18 ммоля) (8)-2-(4-амино-3хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 ил]масляной кислоты и 39,1 мг (0,2 ммоля) 2-метил-5-пиперидин-4-ил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана с использованием триэтиламина в качестве основания.
Выход: 83 мг (63% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 730/732 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 5,6 мин (метод А).
Аналогично описанным выше методам можно получить следующие соединения:
Пример Структура
10.80 О όΑ А О
10.81 Λνη·
О
[А24··
όΧ О
Пример 11.
(8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил]пиперидин1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
11а. 4-амино-3,5-бистрифторметилбензальдегид
Раствор 5 г (19,67 ммоля) 4-амино-3,5-бистрифторметилбензонитрила в 30 мл муравьиной кислоты 10 равными порциями встряхивали в течение 20 ч при 110°С в сосудах высокого давления. После этого отдельные порции объединяли, фильтровали, промывали муравьиной кислотой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 9:1).
Выход: 3,8 г (75% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 256.
11б. 1-метиловый эфир 2-[1-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)-мет-(Е)-илиден]янтарной кисло ты
К раствору 4,2 г (16,33 ммоля) 4-амино-3,5-бистрифторметилбензальдегида в 80 мл ТГФ добавляли 12,79 г (32,6 ммоля) 1-метилового эфира 2-(трифенил-Х5-фосфанилиден)янтарной кислоты, после чего реакционную смесь нагревали до 40°С и выдерживали при этой температуре в течение 120 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с водой и ЕЮАс и отделяли органическую фазу, которую промывали водой и трижды экстрагировали 5%-ным раствором К2С0з порциями по 80 мл. Объединенные водные фазы подкисляли конц. НС1, маслянистый осадок дважды экстрагировали
- 85 009219
ЕЮАс порциями по 100 мл и сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт.
Выход: 5,9 г (97% от теории).
МС(Е1): (М)+= 371.
11в. 1-метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)янтарной кислоты
Указанное соединение получали аналогично примеру 9ж из 5,9 г 1-метилового эфира 2-[1-(4-амино-
3.5- бистрифторметилфенил)-мет-(Е)-илиден] янтарной кислоты.
Выход: 5,9 г (97% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 374.
11г. Метиловый эфир (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты
Указанное соединение получали аналогично примеру 9з из 4,40 г (11,79 ммоля) 1-метилового эфира (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)янтарной кислоты и 2,89 г (11,78 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-
1.3.4.5- тетрагидро-1,3-бенздиазепин-2-она.
Выход: 6,75 г (95% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 601.
К£ = 0,13 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
11д. (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил] масляная кислота
К раствору 6,7 г (11,16 ммоля) метилового эфира (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 50 мл ТГФ при КТ добавляли раствор 0,72 г (16,75 ммоля) гидрида гидроксида лития в 30 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при КТ. После этого ТГФ отгоняли в вакууме, водный раствор охлаждали до 10°С и значение рН устанавливали на 1 с помощью конц. НС1, что сопровождалось выпадением продукта в осадок. Этот осадок отделяли вакуум-фильтрацией и сушили при 65°С. Высушенное вещество смешивали с 300 мл диизопропилового эфира, смесь разделяли путем перемешивания в течение ночи и полученный продукт отделяли вакуум-фильтрации, после чего его промывали диизопропиловым эфиром и сушили.
Выход: 5,6 г (86% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 587.
11е. (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
К раствору 400 мг (0,68 ммоля) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, 241 мг (0,75 ммоля) ТБТУ и 0,25 мл (1,8 ммоля) триэтиламина в 5 мл ДМФ добавляли 197 мг (1,0 ммоль) 1-метил-4-пиперидин-4илпергидро-1,4-диазепина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционный раствор медленно сливали в 150 мл 15%-ного раствора К2СО3, выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией и сушили на воздухе. Полученный сырой продукт очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до МеОН/NНз в соотношении 95:5).
Выход: 400 мг (77% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 767.
К£ = 0,2 (силикагель, ДХМ/МеОН/NНз в соотношении 85:15:1,5). Время удерживания (ЖХВД): 5,6 мин (метод А).
Аналогичным путем из (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, которую использовали порциями по 400 мг (в примере 11.7 порцией 387 мг), и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
- 86 009219
Пример В Выход (%) Массспектр Время удерживания при ЖХВД (метод)
11.1 ,Οό- 52 766 [М+Н]+ 5,7 мин (А)
11.2 64 752 [М+Н]+ 5,6 мин (А)
11.3 21 764 [М+Н]+ 6,2 мин (А)
11.4 74 752 [М+Н]+ 6,0 мин (А)
11.5 55 751 [М+Н]+ 6,8 мин (А)
11.6 62 737 [М+Н]+ 6,7 мин (А)
11.7 100 872 [М+Н]+
Соединение, полученное в примере 11.1, без очистки использовали в последующей реакции.
Пример 11.8. (8)-2-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил] -1 -(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион
Раствор 560 мг (0,64 ммоля) бензилового эфира 4-(1-{(8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (сырой продукт из примера 11.1) в 50 мл МеОН смешивали с 200 мг 10%-ного Рб/С и реакционную смесь гидрировали в течение 3 ч при КТ и давлении Н2 3 бара. После этого катализатор отделяли вакуум-фильтрацией, раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/NНз в соотношении 10:85:5).
Выход: 230 мг (49% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 138.
В(= 0,21 (силикагель, ДХМ/МеОН/NНз в соотношении 50:50:5).
Аналогичным путем можно получить следующие соединения:
Пример Структура
11.9
11.10 Ж Д N у 6Д
- 81 009219
Пример Структура
11.11 х5сНН1 О
11.12 г· γιΓΝΗ!
11.13 г- Лг о уст, 0 ОА
11.14 Г* χΧν о О-А
Пример 12.
{(К)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
12а. (4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)метанол
К раствору 7,2 г (28,0 ммолей) 4-амино-3,5-бистрифторметилбензальдегида (пример 11а) в 100 мл МеОН в атмосфере азота порциями добавляли 1,06 г (28 ммолей) МаВН.^ и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционный раствор подкисляли 1-молярной НС1, концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 150 мл воды и 150 мл ЕЮАс, отделяли органическую фазу и сушили ее №28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 9:1).
Выход: 5,1 г (70% от теории).
МС(Е8Ц: (М-Н)- = 258.
Кк = 0,15 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 9:1).
12б. 4-хлорметил-2,6-бистрифторметилфениламин
К раствору 5,1 г (19,68 ммоля) (4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)метанола в 80 мл ДХМ при КТ добавляли 4,35 мл (60 ммолей) тионилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Затем реакционный раствор сливали на лед и ледяной раствор NаНСОз, отделяли органическую фазу и сушили ее над №ь8О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 5,4 г (99% от теории).
К= 0,55 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 4:1).
12в. Диэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)малоновой кислоты
К раствору этанолята натрия (полученного реакцией 0,46 г (20,0 ммолей) натрия с ЕЮН) в 50 мл сухого ЕЮН в атмосфере азота добавляли 4,34 г (20,0 ммолей) диэтилового эфира 2ацетиламиномалоновой кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ. Далее в течение 5 мин по каплям добавляли раствор 5,4 г (19,45 ммоля) 4-хлорметил-2,6
- 88 009219 бистрифторметилфениламина в 100 мл 1,4-диоксана, после чего реакционный раствор перемешивали в течение последующих 4 ч при КТ, смешивали с 1 л воды и оставляли перемешиваться на ночь. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе.
Выход: 5,2 г (57% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 459.
К{= 0,65 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 2:1).
12г. Моноэтиловый эфир 2-ацетиламино-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)малоновой кислоты
К раствору 5,1 г (11,13 ммоля) диэтилового эфира 2-ацетиламино-2-(4-амино-3,5бистрифторметилбензил)малоновой кислоты в 80 мл сухого ЕЮН добавляли 2,0 мл 6-молярного раствора №1ОН и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 150 мл воды, подкисляли 1-молярной НС1, водную фазу экстрагировали 150 мл ЕЮАс и органическую фазу сушили над Ыа28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 4,3 г (90% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 431.
К{= 0,1 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 2:1).
12д. Этиловый эфир 2-ацетиламино-3-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)пропионовой кислоты
Раствор 4,3 г (10,0 ммолей) моноэтилового эфира 2-ацетиламино-2-(4-амино-3,5бистрифторметилбензил)малоновой кислоты в 200 мл изопропанола и 80 мл толуола нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 15 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 3,8 г (98% от теории).
К{= 0,60 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
12е. Этиловый эфир (К)-2-ацетиламино-3-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)пропионовой кислоты
К нагретому до 37°С раствору 3,65 г (20,5 ммоля) дигидрата Ыа2НРО4 в 130 мл воды добавляли 4 мл алкалазы 2.4 Ь ЕС (фирма №уохуте5 А/8, расположенная по адресу: ОК 2880 Вадкуаегф и добавлением дигидрата №1Н2РО4 значение рН устанавливали на 7,5. Далее при 37°С по каплям при перемешивании добавляли раствор 3,8 г (9,84 ммоля) этилового эфира 2-ацетиламино-3-(4-амино-3,5бистрифторметилфенил)пропионовой кислоты в 40 мл ацетона. При этом значение рН реакционной смеси постоянно поддерживали добавлением 1-молярного ЫаОН в пределах от 7,4 до 7,6. По завершении этой операции добавления смесь перемешивали в течение 4 ч при 37°С. После охлаждения до КТ реакционную смесь смешивали с 300 мл ДХМ, 300 мл 15%-ного раствора К2СО3 и 200 мл воды. Органическую фазу отделяли, промывали 7%-ным раствором К2СО3 и сушили над Ыа28О4. После удаления осушителя и растворителя сырой продукт (2,2 г) без очистки использовали в последующей реакции.
МС(Е8]): (М+Н)+ 387.
К(= 0,60 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
12ж. Этиловый эфир (К)-2-амино-3-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)пропионовой кислоты
Раствор 2,2 г полученного на предыдущей стадии сырого продукта в течение 1,5 ч кипятили с обратным холодильником в 4-молярной НС1. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 50 мл ЕЮН и 50 мл этанольной НС1 (11,5-молярной) и реакционную смесь оставляли на ночь перемешиваться при КТ. Затем реакционную смесь вновь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 50 мл 15%-ного раствора К2СО3, экстрагировали 200 мл ЕЮАс и отделяли органическую фазу, которую концентрировали в вакууме. Полученный сырой продукт (1,8 г) без очистки использовали в последующей реакции.
МС(Е8]): (М+Н)+345.
К£ = 0,50 (силикагель, ДХМ/МеОН/МН3 в соотношении 90:10:1).
12з. Этиловый эфир (К)-3-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил] амино (пропионовой кислоты
К охлажденному до -5°С раствору 1,8 г полученного на предыдущей стадии сырого продукта в 50 мл ТГФ добавляли 0,94 г (5,7 ммоля) КДТ и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 мин, а затем после удаления ледяной бани еще в течение 30 мин. Далее добавляли раствор 1,28 г (5,2 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-2-она в 50 мл ДМФ. После этого реакционный раствор нагревали до 80°С, выдерживали при этой температуре в течение 2 ч, после охлаждения концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 150 мл ЕЮАс и 150 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, органическую фазу отделяли, промывали ее 150 мл насыщенного раствора ЫаНСО3 и сушили над №ь8О4. После удаления осушителя и растворителя сырой продукт (3,7 г) без очистки использовали в последующей реакции.
МС(Е8]): (М+Н)+616.
К(= 0,25 (силикагель, ЕЮАс).
12и. (К)-3-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3-ил)пиперидин-1-карбонил] амино (пропионовая кислота
- 89 009219
К раствору 3,7 г полученного на предыдущей стадии сырого продукта в 50 мл ТГФ добавляли раствор 0,4 г (9,5 ммоля) гидрида гидроксида лития в 50 мл воды и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем ТГФ отгоняли в вакууме, остаток смешивали с 100 мл воды и подкисляли 1-молярной НС1. Выпавший в осадок продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали 50 мл воды и сушили при 60°С в сушильном шкафу.
Выход: 2,6 г (90% от теории в пересчете на соединение из примера 12е).
МС(Е8]): (М-Н)- = 586.
Время удерживания (ЖХВД): 7,1 мин (метод А).
12к. {(Я)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
К раствору 500 мг (0,85 ммоля) (Я)-3-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)-2-{ [4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты, 289 мг (0,9 ммоля) ТБТУ и 0,28 мл (2,0 ммоля) триэтиламина в 50 мл ТГФ добавляли 155 мг (0,85 ммоля) 1-метил-4пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 100 мл ЕЮАс и 100 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты, отделяли органическую фазу и растворитель отгоняли в вакууме. После этого остаток очищали хроматографией (силикагель, градиентное элюирование с изменением от ДХМ до ДХМ/МеОН/ХН3 в соотношении 10:85:5).
Выход: 570 мг (89% от теории).
МСХЕЗЦ: (М+Н)+ = 753.
Я{= 0,5 (силикагель, ДХМ/МеОН/НН3 в соотношении 85:15:1,5).
Аналогичным путем из (Я)-3-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
Пример К. Выход (%) Массспектр Значение при хроматографии на силикагеле (элюент)
12.1 * 89 753 [М+Н]+ 0,4 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 85:15:1,5)
12.2 64 738 [М+Н]+ 0,5 (ДХМ/МеОН/ИНз в соотношении 85:15:1,5)
12.3 80 873 [М+Н]+
Соединение, полученное в примере 12.3, без очистки использовали в последующей реакции.
Пример 12.4. [(Я)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-
1-ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное соединение получали аналогично примеру 11.8 из 450 мг (0,52 ммоля) бензилового эфира 4-[1-((Я)-3-(4-амино-3,5-бистрифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3
- 90 009219 ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (сырой продукт из примера 12.3).
Выход: 200 мг (53% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 739.
К(= 0,3 (силикагель, ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 50:50:5).
Аналогичным путем можно получить следующие соединения:
Пример Структура
12.5 . Д: Г'-'к/'б м о б-Л
12.6 Χ,ΝΗ, о ДДсг, Н о о-б
Пример Структура
12.7 9 /А, Н 0
12.8 О Д, > * о-б
12.9 Г’ Г^НА> о О-б
12.10 о (АЛ,, Γ ΛΑ¥'ΛγΝ<Α»Α)1 н о
Пример 13.
(К)-1-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кисло ты
- 91 009219
13а. (8)-3-[(Я)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-бензилоксипропионил]-4-бензилоксазолидин-2-он
К охлажденному до -60°С раствору 5,1 мл (5,1 ммоля, 1-молярный в ТГФ) бистриметилсилиламида натрия в 4 мл ТГФ в атмосфере азота в течение 10 мин по каплям добавляли охлажденный до -60°С раствор 1,33 г (4,1 ммоля) (8)-4-бензил-3-(2-бензилоксиацетил)оксазолидин-2-она в 15 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Далее реакционную смесь охлаждали до 70°С и по каплям медленно добавляли раствор 2,0 г (8,2 ммоля) 2-хлор-4-хлорметил-6трифторметилфениламина (пример 2а) в 15 мл ТГФ. Затем реакционный раствор в течение 1 ч выдерживали при -70°С, после чего ему в течение 2 ч давали нагреться до КТ. Далее смешивали с 50 мл насыщенного раствора МН4С1, экстрагировали 50 мл ЕЮАс, отделяли органическую фазу, водную фазу еще раз экстрагировали 50 мл ЕЮАс, объединенные органические фазы промывали 100 мл насыщенного раствора №1С1 и 1-молярного раствора КН8О4 и сушили над Ма28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 4:1).
Выход: 2,1 г (96% от теории).
МССЕБЦ: (М+Н)+ = 533/535.
Яг = 0,15 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 4:1).
13б. (Я)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-бензилоксипропионовая кислота
К охлажденному до 0°С раствору 2,1 г (3,94 ммоля) (8)-3-[(Я)-3-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил)-2-бензилоксипропионил]-4-бензилоксазолидин-2-она в 50 мл ТГФ добавляли раствор 0,34 г (8,0 ммолей) гидрида гидроксида лития и 1,38 мл (16 ммолей, 35%-ный в воде) Н2О2 в 25 мл воды и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Затем смешивали с 5 мл насыщенного раствора №28О3, и 5 мл насыщенного раствора МаНСО3, перемешивали в течение 30 мин и затем ТГФ удаляли в вакууме. Водный остаток дважды экстрагировали ЕЮАс порциями по 50 мл и объединенные органические фазы сушили над Мд8О4. После удаления осушителя и растворителя сырой продукт без очистки использовали в последующей реакции.
13в. (Я)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-бензилокси-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]пропан-1-он
К раствору 1,5 г (4,01 ммоля) (Я)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2бензилоксипропионовой кислоты в 50 мл ТГФ добавляли 1,35 г (4,20 ммоля) ТБТУ, 0,70 мл (5,0 ммолей) триэтиламина и 0,75 г (4,01 ммоля) 1-метил-4-пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Затем реакционный раствор концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 200 мл ЕЮАс и 200 мл насыщенного раствора МаНСО3, органическую фазу отделяли и экстрагировали 100 мл 5%-ного раствора лимонной кислоты. Лимоннокислый экстракт подщелачивали К2СО3 и дважды экстрагировали ЕЮАс порциями по 100 мл. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме и остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 1,75 г (81% от теории).
МС(Е8Ц: (М+Н)+ = 539/541 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 5,9 мин (метод А).
13г. (Я)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-гидрокси-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]пропан-1-он
К суспензии 450 мг (0,84 ммоля) (Я)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-бензилокси-1-[4(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]пропан-1-она и 380 мг (2,5 ммоля) NаI в 30 мл ацетонитрила добавляли 0,32 мл (2,5 ммоля) хлортриметилсилана и реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при 80°С. Затем смешивали с 30 мл ЕЮН и 20 мл изопропанола, перемешивали в течение 30 мин при КТ, добавляли 15 мл раствора ΝΉ3 и перемешивали еще в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 100 мл 15%-ного раствора К2СО3, экстрагировали 100 мл ЕЮАс и отделяли органическую фазу, которую промывали 3%-ным раствором №28О3, и сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 300 мг (80% от теории).
Время удерживания (ЖХВД): 3,7 мин (метод А).
13д. 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилхлорид
К охлажденному до 0°С раствору 2,5 г (10,2 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-1,3,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-2-она и 2,6 мл (14,9 ммоля) этилдиизопропиламина в 75 мл ДХМ добавляли 6 г (12,1 ммоля) фосгена (20 мас.% в толуоле) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Затем реакционной смеси давали нагреться до КТ, концентрировали в вакууме до объема примерно 50 мл, после чего фильтровали через силикагель, который затем промывали 200 мл ДХМ/ЕЮАс (в соотношении 1:1), и объединенные фильтраты вновь концентрировали в вакууме. Остаток размешивали с диизопропиловым эфиром, подвергали вакуум-фильтрации и сушили в вакууме.
Выход: 2,42 г (77% от теории).
Я(= 0,43 (силикагель, ДХМ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
13е. (Я)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]- 92 009219
2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
К охлажденному до 0°С раствору 300 мг (0,67 ммоля) (В)-3-(4-амино-3-хлор-5трифторметилфенил)-2-гидрокси-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]пропан-1-она в 30 мл ТГФ в атмосфере азота добавляли 31 мг (0,7 ммоля) №1Н (55%-ного в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Затем добавляли порциями 246 мг (0,8 ммоля) 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонилхлорида и реакционный раствор после удаления охлаждающей бани перемешивали в течение 3 ч при КТ. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 4 мл ацетонитрила и очищали с помощью ЖХВД-МС.
Выход: 88 мг (15% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 720/722 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,0 мин (метод А).
Аналогично примерам 13в, 13г и 13е из (В)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2бензилоксипропионовой кислоты и соответствующих аминов можно получить следующие соединения:
Пример Структура
13.1 Л г-^н-Ж1 0 О-Л
13.2
13.3
13.4 ιϊΓΝΗ| о (ХА
13.5 ж с О-Л
13.6 /г ί ? α ]
13.7 Ж όχ · 1
- 93 009219
Пример Структура
13.8 д о гГ-н
13.9 О сО-
Пример 14.
[2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-1 -(4-бром-3 -метилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
14а. Гидрохлорид этилового эфира 2-амино-3-(4-бром-3-метилфенил)пропионовой кислоты
Смесь из 31,4г (115 ммолей) этилового эфира №(дифенилметилен)глицина, 28,5 г (108 ммолей) (4бром-3-метилфенил)метилбромида, 3,55 г (11,0 ммолей) тетрабутиламмонийбромида, 116 г (550 ммолей) К2СО3 и 400 мл ацетонитрила в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. После этого твердое вещество отфильтровывали и маточный раствор упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 500 мл третбутилметилового эфира и после добавления 200 мл 10%-ной НС1 оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Далее органическую фазу отделяли, водную фазу дополнительно дважды промывали третбутилметиловым эфиром порциями по 50 мл, после чего при внешнем охлаждении льдом нейтрализовали 10%-ным раствором №2СО3, и тщательно экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы еще дважды промывали водой порциями по 50 мл, сушили над Мд§О4, фильтровали через активированный уголь и концентрировали в вакууме. Полученный маслянистый остаток растворяли в 50 мл безводного Е1ОН, смешивали с раствором НС1 в простом эфире и затем разбавляли трет-бутилметиловым эфиром, доводя общий объем реакционной смеси до 500 мл. После 20-минутного перемешивания выпадал бесцветный кристаллический осадок, который отделяли фильтрацией через нутч-фильтр и сушили на воздухе.
Выход: 17,6 г (47% от теории).
К£= 0,45 (силикагель, ДХМ/МеОΗ/NΗз в соотношении 9:1:0,1).
14б. Этиловый эфир 3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -карбонил] амино (пропионовой кислоты
К охлаждаемой льдом суспензии 6,45 г (20,0 ммолей) гидрохлорида этилового эфира 2-амино-3-(4бром-3-метилфенил)пропионовой кислоты в 50 мл ДМФ добавляли 3,28 г (20,0 ммолей) КДТ и 2,77 мл (20,0 ммолей) триэтиламина. Далее реакционную смесь сначала в течение 1 ч перемешивали при 0°С, а затем в течение 1 ч при КТ, после чего смешивали с суспензией 4,63 г (20,0 ммолей) 3-пиперидин-4-ил3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она в 50 мл ДМФ. Затем смесь нагревали до 80°С, выдерживали при этой температуре в течение 1,5 ч, после чего примешивали к 500 мл воды. Затвердевший по истечении некоторого времени осадок измельчали с помощью мешалки (гомогенизатора) иИга-Тиггах. тщательно промывали водой, отделяли фильтрацией через нутч-фильтр и сушили при 50°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 11,9 г (97% от теории; продукт содержит 1,0 экв. ДМФ).
К£= 0,40 (силикагель, ДХМ/МеОΗ/NΗз в соотношении 9:1:0,1).
14в. 3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино(пропионовая кислота
К раствору 10,9 г (20 ммолей) этилового эфира 3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино(пропионовой кислоты в 60 мл Е1ОН добавляли 60 мл 1-молярного №1ОН и затем смесь в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения смесь разбавляли 50 мл воды и подкисляли 20%-ным раствором лимонной кислоты. Выпавший осадок
- 94 009219 отделяли фильтрацией через нутч-фильтр, тщательно промывали водой и сушили при 50°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 9,6 г (93% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 513/515 (Вг).
= 0,10 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
14г. [2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-1-(4-бром-3-метилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 2е из 515 мг (1,00 ммоль) 3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты и 177 мг (1,00 ммоль) [1,4']бипиперидинила получали целевой продукт.
Выход: 320 мг (48% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 665/667 (Вг).
В(= 0,33 (силикагель, ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 9:1:0,1).
Аналогичным путем из 3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
Пример К. Выход (%) Массспектр (силикагель)
14.1 АЛД/н, 52 679/681 [М+Н]+ 0,28 (ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 9:1:0,1)
14.2 50 0,24 (ДХМ/МеОН/ΝΗί в соотношении 9:1:0,1)
14.3 25 680/682 [М+Н]+ 0,19 (ДХМ/МеОН/МНз в соотношении 9:1:0,1)
Пример к Выход (%) Массспектр Кг (силикагель)
14.4 О 25 ΊΊ4ΠΊ6 [Μ+Νη]+ 0,45 (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1)
14.5 о 40 751/753 [М+Н]4- 0,48 (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1)
14.6 О 28 774/776 [М+№]+ 0,39 (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1)
Пример 15. (4-[1-(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил}уксусная кислота
К раствору 80 мг (0,11 ммоля) этилового эфира {4-[1-(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбонил] амино }пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1ил}уксусной кислоты (пример 14.4) в 4 мл ТГФ добавляли 1,0 мл (1,00 ммоль) 1-молярного №ОН. Затем
- 95 009219 реакционную смесь оставляли перемешиваться на ночь при КТ, после чего растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли 1 мл 1-молярной НС1 и вновь упаривали досуха. Остаток растворяли в Е1ОН и после фильтрации маточный раствор упаривали в вакууме. Остаток растирали с диизопропиловым эфиром и после фильтрации сушили на воздухе.
Выход: 80 мг (100% от теории).
Время удерживания (ЖХВД): 5,9 мин (метод А).
Аналогичным путем из соответствующих этиловых эфиров (примеры 14.5 и 14.6) получали следующие соединения:
Н
Пример В. Выход (%) Массспектр кг (силикагель) или время удерживания при ЖХВД
15.1 О 59 745/747 [М+1Ча]+ 0,12 (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1)
15.2 О 81 722/724 [М-НУ 5,5 мин (А)
Пример 16.
2-(4-бром-3-метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
16а. 1-этиловый, 4-трет-бутиловый эфир 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной ки слоты
Аналогично примеру 2б из 11,4 г (41,7 ммоля) 1-этилового, 4-трет-бутилового эфира 2этоксикарбонилянтарной кислоты и 11,0 г (41,7 ммоля) 1-бром-4-бромметил-2-метилбензола получали целевой продукт.
Выход: 21,3 г (100% от теории).
К£= 0,64 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 8:2).
16б. Этиловый эфир 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной кислоты
Аналогично примеру 2в из 21,3 г (41,7 ммоля) 1-этилового, 4-трет-бутилового эфира 2-(4-бром-3метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 7,8 г (47% от теории).
К(= 0,26 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 8:2).
16в. Диэтиловый эфир 2-(4-бром-3-метилбензил)2-(2-оксо-2-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-
3-ил)пиперидин-1-ил]этил)малоновой кислоты
Аналогично примеру 2г из 7,80 г (19,4 ммоля) этилового эфира 2-(4-бром-3-метилбензил)-2этоксикарбонилянтарной кислоты и 4,50 г (19,4 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2она получали целевой продукт.
Выход: 8,30 г (70% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 613/615 (Вг).
К£ = 0,80 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН^Н3 в соотношении 70:15:15:2).
16г. 2-(4-бром-3 -метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 ил] масляная кислота
Аналогично примеру 2д из 8,30 г (13,5 ммоля) диэтилового эфира 2-(4-бром-3-метилбензил)-2-{2
- 96 009219 оксо-2-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}малоновой кислоты получали целевой продукт.
Выход: 5,10 г (74% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 513/515 (Вг).
В£ = 0,20 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОНАН3 в соотношении 70:15:15:2).
16д. 2-(4-бром-3 -метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 2е из 0,51 г (1,00 ммоль) 2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 0,18 г (1,00 ммоль) 1-метил-4пиперидин-4-илпиперазина получали целевой продукт.
Выход: 250 мг (37% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 678/680 (Вг).
В£ = 0,50 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОНАН3 в соотношении 70:15:15:2).
Аналогичным путем из 2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
н
Пример К Выход (%) Массспектр Β-ί (силикагель)
16.1 44 677/679 [М]+ 0,50 (ДХМ/Сус/МеОН/ЛНз в соотношении 70:15:15:2)
16.2 46 663/665 [М]+ 0,52 (ДХМ/Сус/МеОН/ЛНз в соотношении 70:15:15:2)
16.3 X . 1 27 742/744 [М]+ 0,56 (ДХМ/Сус/МеОН/ЛНз в соотношении 70:15:15:2)
Пример 16.4.
[4-(1-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
Синтез проводили в роботизированном синтезаторе СНепърееб А8\У2000 (фирма Сйешкрееб Ыб., расположенная по адресу ВйеткйаВе 32, СН-4302 Аидк!, 41ι\\όιζ).
Смесь (сокращение ИВ обозначает исходное вещество): ИВ 1: 102 мг (0,20 ммоля) 2-(4-бром-3метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 3 мл ТГФ, ИВ 2: 51 мг (0,20 ммоля) этилового эфира (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты в 2 мл ТГФ, ИВ3: 64 мг (0,20 ммоля) ТБТУ в 2 мл ДМФ, ИВ 4: 0,14 мл (1,00 ммоль) триэтиламина, ИВ 5: 1,00 мл 4-молярного МОН, ИВ 6: 1,00 мл 4-молярной НС1, ИВ 7: 6 мл ТГФ.
ИВ 1-4 помещали в соответствующие позиции, после чего их объединяли пипетированием с помощью робота и встряхивали в течение 8 ч при КТ. Затем реакционные смеси упаривали, каждую из них смешивали с 7 мл ЕЮАс, каждый из полученных растворов промывали 10 мл 10%-ного раствора К2СО3 и 6 мл воды и вновь удаляли растворитель. Каждый из полученных остатков растворяли в ИВ 7 и после добавления ИВ 5 перемешивали в течение 6 ч при КТ. Затем каждую реакционную смесь нейтрализовали добавлением ИВ 6 и после этого упаривали. Каждый из полученных остатков растворяли в 1,9 мл ДМФ и помещали на титрационный микропланшет. Образцы отделяли с помощью системы для ЖХВД-МС
- 97 009219 (фирма Адбеп! Тесбпо1од1ек, модули и системы для ЖХВД и ЖХ/МС Адбеп! 1100 8епек Моби1ек апб 8ук1етк £ог НРЬС апб ЬС/М8) и продукт собирали фракцией заданного объема. Конечный продукт сушили лиофилизацией.
Выход: 4 мг (3% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 721/723 (Вг) (М+Н)+ = 723/725 (Вг)
Пример 16.5. Метиловый эфир (1'-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты
Синтез проводили в роботизированном синтезаторе СВеткрееб А8\У2000 (фирма Сбеткрееб Ь!б., расположенная по адресу Р11еб1к1гаВе 32, СН-4302 Аидк!, 8Ηι\\όιζ).
Смесь (сокращение ИВ обозначает исходное вещество): ИВ 1: 206 мг (0,40 ммоля) 2-(4-бром-3метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 3 мл ТГФ, ИВ 2: 102 мг (0,40 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты в 4 мл ТГФ, ИВ 3: 128 мг (0,40 ммоля) ТБТУ в 4 мл ДМФ, ИВ 4: 0,14 мл (1,00 ммоль) триэтиламина.
ИВ 1-4 помещали в соответствующие позиции, после чего их объединяли пипетированием с помощью робота и встряхивали в течение 8 ч при КТ. Затем реакционные смеси упаривали, каждую из них смешивали с 7 мл Е!ОАс и 6 мл 10%-ного раствора К2СО3, интенсивно встряхивали, водную фазу отделяли и отбрасывали. Органическую фазу упаривали и растворяли в 6 мл МеОН. Затем отбирали треть этого раствора и помещали на титрационный микропланшет. Образцы отделяли с помощью системы для ЖХВД-МС (фирма Адбеп! Тесбпо1од1ек, модули и системы для ЖХВД и ЖХ/МС Адбеп! 1100 8епек Моби1ек апб 8ук!етк £ог НРЬС апб ЬС/М8) и продукт собирали фракцией заданного объема. Конечный продукт сушили лиофилизацией. Выход: 9 мг (9% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 735/737 (Вг).
В(= 0,38 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Остальные две трети раствора в МеОН упаривали и сырой продукт (195 мг) использовали в последующей реакции в примере 16.6.
Пример 16.6. (1'-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусная кислота
Синтез проводили в роботизированном синтезаторе СВеткрееб А8\У2000 (фирма СВеткрееб Ь!б., расположенная по адресу РВеВ1к1гаВе 32, СН-4302 Аидк!, 8Ηι\\όιζ).
Смесь (сокращение ИВ обозначает исходное вещество): ИВ 1: 195 мг (0,26 ммоля) метилового эфира (1'-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты, ИВ 2: 5 мл МеОН, ИВ 3: 1,00 мл 4 М ИаОН, ИВ 4: 1,00 мл 4М НС1.
ИВ 1 растворяли в ИВ 2 и затем добавляли ИВ 3. Полученную смесь встряхивали в течение 5 ч при 20°С и затем нейтрализовали добавлением ИВ 4. После этого реакционную смесь упаривали и растворяли в 2 мл ДМФ. Образцы отделяли с помощью системы для ЖХВД-МС (фирма Адбеп! ТесВпо1од1ек.. модули и системы для ЖХВД и ЖХ/МС Адбеп! 1100 8епек Моби1ек апб 8ук!етк £ог НРЬС апб ЬС/М8) и продукт собирали фракцией заданного объема. Конечный продукт сушили лиофилизацией.
Выход: 22 мг (11% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ =722/724 (Вг).
В(= 0,22 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 17.
{1-(4-хлор-3 -метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтиламид 4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
- 98 009219
17а. Гидрохлорид этилового эфира 2-амино-3-(4-хлор-3-метилфенил)пропионовой кислоты
Аналогично примеру 14а из 31,4 г (115 ммолей) этилового эфира А(дифенилметилен)глицина и 25,2 г (115 ммолей) 4-бромметил-1-хлор-2-метилбензола получали целевой продукт.
Выход: 20,4 г (64% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 241/243 (С1).
К(= 0,35 (силикагель, ДХМ/МеОН/ΝΗ в соотношении 9:1:0,1).
17б. Этиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -карбонил]амино (пропионовой кислоты
Аналогично примеру 14б из 5,56 г (20,0 ммолей) гидрохлорида этилового эфира 2-амино-3-(4-хлор3-метилфенил)пропионовой кислоты и 4,63 (20,0 ммолей) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-
2-она получали целевой продукт.
Выход: 9,50 г (95% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 497/499 (С1).
17в. 3 -(4-хлор-3 -метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-карбонил]амино (пропионовая кислота
Аналогично примеру 14в из 9,50 г (19,0 ммолей) этилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино(пропионовой кислоты получали целевой продукт.
Выход: 8,90 г (99% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 469/471 (С1).
К£ = 0,10 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
17г. {1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил(амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
Аналогично примеру 2е из 706 мг (1,50 ммоля) 3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино(пропионовой кислоты и 275 г (1,50 ммоля) 1-метил-4пиперидин-4-илпиперазина получали целевой продукт.
Выход: 250 мг (26% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 636/638 (С1).
К(= 0,17 (силикагель, ДХМ/МеОН/ΝΑ в соотношении 9:1:0,1).
Аналогичным путем из 3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-карбонил]амино(пропионовой кислоты и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
Пример К Выход (%) Массспектр Кг (силикагель)
17.1 54 621/623 [М+Н]+ 0,33 (ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 9:1:0,1)
- 99 009219
Пример К Выход (%) Массспектр Кг (силикагель)
17.2 35 636/638 [М+Н]+ 0,18 (ДХМ/МеОН/ΝΗ; в соотношении 9:1:0,1)
17.3 27 635/637 [М+Н]+ 0,26 (ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 9:1:0,1)
17.4 0 24 707/709 [М+Иа]+ 0,49 (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1)
17.5 О 1 37 736/738 [М+Иа]+ 0,39 (ДХМ/МеОН в соотношении 9:1)
17.6 р г 37 703/705 [М+Ыа]+ 0,36 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 9:1:0,1)
17.7 р Р 49 704/706 [М+№]+ 0,40 (ДХМ/МеОН/ΝΗί в соотношении 9:1:0,1)
Пример 18.
[1'-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1карбонил]амино}пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусная кислота
Аналогично примеру 15 из 220 мг (0,28 ммоля) этилового эфира [1'-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбонил] амино }пропионил)-[4,4']бипиперидинил1-ил]уксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 190 мг (99% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 679/681 (С1).
К(= 0,13 (силикагель, ДХМ/Ме0Н в соотношении 9:1).
Пример 19.
2-(4-хлор-3 -метилбензил)-1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
19а. 1-этиловый, 4-трет-бутиловый эфир 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной кислоты
Аналогично примеру 2б из 19,5 г (71,0 ммоля) 1-этилового, 4-трет-бутилового эфира 2этоксикарбонилянтарной кислоты и 15,5 г (71,0 ммоль) 4-бромметил-1-хлор-2-метилбензола получали целевой продукт.
Выход: 25,7 г (88% от теории).
К£ = 0,74 (силикагель, ДХМ).
19б. Этиловый эфир 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной кислоты
Аналогично примеру 2в из 21,3 г (41,7 ммоля) 1-этилового, 4-трет-бутилового эфира 2-(4-хлор-3
- 100 009219 метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 22,2 г (100% от теории).
К£ = 0,18 (силикагель, ДХМ).
19в. Диэтиловый эфир 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-(2-оксо-2-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-
3-ил)пиперидин-1-ил] этил}малоновой кислоты
Аналогично примеру 2г из 8,00 г (22,4 ммоля) этилового эфира 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2этоксикарбонилянтарной кислоты и 5,18 г (22,4 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2она получали целевой продукт.
Выход: 9,20 г (72% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 569/570 (С1).
К£= 0,64 (силикагель, ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 9:1:0,1).
19г. 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]масляная кислота
Аналогично примеру 2д из 9,20 г (16,2 ммоля) диэтилового эфира 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-{2оксо-2-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}малоновой кислоты получали целевой продукт.
Выход: 7,20 г (95% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 468/470 (С1).
19д. 2-(4-хлор-3 -метилбензил)-1-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 2е из 470 мг (1,00 ммоль) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 593 мг (1,10 ммоля) тристрифторацетата 1-этил-4-пиперидин-4-илпиперазина получали целевой продукт.
Выход: 280 мг (43% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 648/650 (С1).
К(= 0,47 (силикагель, ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 9:1:0,1).
Аналогичным путем из 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и соответствующего количества амина получали следующие со единения:
ц
Пример К Выход (%) Массспектр КГ (силикагель)
19.1 48 634/636 [М]+ 0,49 (ДХМ/Сус/МеОН/ЛНз в соотношении 70:15:15:2)
19.2 32 620/622 [М+Н]+ 0,54 (ДХМ/Сус/МеОН/ЫНз в соотношении 70:15:15:2)
- 101 009219
Пример К Выход (%) Массспектр (силикагель)
19.3 44 635/637 [М+Н]+ 0,50 (ДХМ/Сус/МеОН^Нз в соотношении 70:15:15:2)
19.4 39 635/637 [М+Н]+ 0,49 (ДХМ/Сус/МеОН/ЛНз в соотношении 70:15:15:2)
19.5 57 698/700 [М]+ 0,54 (ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 9:1:0,1)
19.6 50 662/664 [М]+ 0,48 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 9:1:0,1)
19.7 X 1 707/709 [М+Н]+ 0,76 (ДХМ/МеОН/МНз в соотношении 8:2:0,2)
19.8 _Ъ 30 707/709 [М+Н]+ 0,77 (ДХМ/МеОН/ΝΙ Ι3 в соотношении 8:2:0,2)
19.9 11 707/709 [М+Н]+ 0,56 (ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 8:2:0,2)
19.10 о Г * 'У-О 8 707/709 [М+Н]+ 0,56 (ЕЮДс/МеОН/ЛНз в соотношении 8:2:0,2)
19.11 Г 30 702/704 [М+Н]+ 0,36 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 9:1:0,1)
19.12 Е 41 703/705 [М+Н]+ 0,72 (ДХМ/МеОН/ЫН3 в соотношении 8:2:0,1)
Пример 19.13.
[4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
I н
Аналогично примеру 16.4 из 94 мг (0,20 ммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 51 мг (0,20 ммоля) этилового эфира (4пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 27 мг (19% от теории).
МС(Ы): (М)+ = 679/681 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 5,9 мин (метод А).
Пример 19.14.
Метиловый эфир (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1.4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил] бутирил }-[4,4'] бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты
- 102 009219
Аналогично примеру 16.5 из 188 мг (0,40 ммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 102 мг (0,40 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 27 мг (30% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+ = 692/694 (С1).
К{= 0,36 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 19.15.
(1'-{2-(4-хлор-3 -метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1ил] бутирил }-[4,4'] бипиперидинил-1-ил)уксусная кислота
Аналогично примеру 16.6 из 184 мг (0,26 ммоля) метилового эфира (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1ил)уксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 30 мг (16% от теории).
МССЕЗЦ: (М+Н)+ = 678/680 (С1).
К{= 0,21 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Аналогично примеру 15 из соответствующих этиловых эфиров (примеры 19.7-19.9) получали сле дующие соединения:
03? ·
I н
Пример К Выход (%) Массспектр Кг (силикагель)
19.16 °'° и 18 679/681 [М+Н]+ 0,05 (ЕЮАс/МеОН/ЫНз в соотношении 6:4:0,4)
19.17 о н 50 679/681 [М+Н]+ 0,21 (ДХМ/МеОН/ΝΗι в соотношении 8:2:0,2)
19.18 48 679/681 [М+Н]+ 0,14 (ЕЮАс/МеОН/ЫНз в соотношении 6:4:0,4)
Пример 20.
2-(4-хлор-3 -метилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
- 103 009219
20а. Диэтиловый эфир 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-{2-оксо-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}малоновой кислоты
Аналогично примеру 2г из 1,43 г (4,00 ммоля) этилового эфира 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2этоксикарбонилянтарной кислоты и 981 мг (4,00 ммоля) 3-(1-метилпиперидин-4-ил)-1,3,4,5-тетрагидро1,3-бенздиазепин-2-она получали целевой продукт.
Выход: 2,10 г (90% от теории).
Яг = 0,69 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/МН3 в соотношении 70:15:15:2).
20б. 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота
Аналогично примеру 2д из 2,10 г (3,60 ммоля) диэтилового эфира 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-{2оксо-2-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил}малоновой кислоты получали целевой продукт. Этот продукт без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 1,20 г (69% от теории).
20в. 2-(4-хлор-3-метилбензил)- 1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 2е из 800 мг (1,65 ммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 302 мг (1,65 ммоля) 1-(1метилпиперидин-4-ил)пиперазина получали целевой продукт.
Выход: 400 мг (37% от теории).
МССЕЦ: (М)+ = 648/650 (С1).
Яг = 0,50 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/МН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 20.1
2-(4-хлор-3 -метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 2е из 400 мг (0,83 ммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 152 мг (0,83 ммоля) 1метил-4-пиперидин-4-илпиперазина получали целевой продукт.
Выход: 200 мг (37% от теории).
МС(ЕЦ: (М)+ = 648/650 (С1).
Яг = 0,51 (силикагель, ДХМ/Сус/МеОН/МН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 21. [4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
- 104 009219
21а. Диэтиловый эфир 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-{2-оксо-2-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4триазол-1 -ил)пиперидин-1-ил]этил}малоновой кислоты
Аналогично примеру 2г из 5,00 г (14,0 ммолей) этилового эфира 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2этоксикарбонилянтарной кислоты и 3,42 г (14,0 ммолей) 5-фенил-2-пиперидин-4-ил-2,4-дигидро-1,2,4триазол-3-она получали целевой продукт.
Выход: 5,50 г (61% от теории).
В(= 0,50 (силикагель, ДХМ/МеОН/NНз в соотношении 9:1:0,1).
21б. 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота
Аналогично примеру 2д из 5,50 г (9,43 ммоля) диэтилового эфира 2-(4-хлор-3-метилбензил)-2-{2оксо-2-[4-(5-оксо-3 -фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]этил}малоновой кислоты получали целевой продукт.
Выход: 2,80 г (62% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)- = 481/483 (С1).
21в. [4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
Аналогично примеру 16.4 из 96 мг (0,20 ммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 51 мг (0,20 ммоля) этилового эфира (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 3 мг (2%) от теории).
МССЕБЦ: (М+Н)+ = 692/694 (С1).
Пример 21.1. Метиловый эфир (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}-4,4'-бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты
Аналогично примеру 16.5 из 193 мг (0,40 ммоля) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 102 мг (0,40 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 14 мг (15% от теории).
МССЕБЦ: (М+Н)+ = 105/101 (С1).
В(= 0,32 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 21.2. (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-
1-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-4,4'-бипиперидинил-1-ил)уксусная кислота
Аналогично примеру 16.6 из 181 мг (0,26 ммоля) метилового эфира (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-
4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-4,4'-бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 11 мг (6% от теории).
МС(Е8Ц (М+Н)+ = 691/693 (С1).
В(= 0,21 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 22. 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
- 105 009219
22а. 1-(3-бром-4-хлор-5-метилфенил)этанон
К 59,2 г (444 ммолей) трихлорида алюминия по каплям добавляли 25,0 г (148 ммолей) 1-(4-хлор-3метилфенил)этанона. При этом температура повышалась до 70°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 80°С и затем при этой температуре по каплям добавляли 10,7 мл (170 ммолей) брома. После этого реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч при 80°С, а затем сливали на лед. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором №1НСО3. Органическую фазу сушили над №28О4 и растворитель удаляли в вакууме. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (толуол).
Выход: 14,0 г (38% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 246/248/250 (Вг, С1).
Я£ = 0,28 (силикагель, толуол).
22б. 3-бром-4-хлор-5-метилбензойная кислота
К раствору 22,8 г (570 ммолей) №ЮН в 114 мл воды при 0°С по каплям добавляли 8,7 мл (171 ммоль) брома таким образом, чтобы температура не превышала 10°С. Далее при 10°С по каплям добавляли 14,0 г (57,0 ммолей) 1-(3-бром-4-хлор-5-метилфенил)этанона в 57 мл 1,4-диоксана и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем реакционную смесь разбавляли водой и отделяли образовавшийся бромоформ. Водную фазу подкисляли полуконц. НС1, осадок отделяли вакуум-фильтрацией и затем его промывали водой.
Выход: 11,0 г (78% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 248/250/252 (Вг, С1).
Температура плавления: 207-209°С.
22в. (3-бром-4-хлор-5-метилфенил)метанол
К раствору 11,0 г (44 ммоля) 3-бром-4-хлор-5-метилбензойной кислоты в 285 мл ТГФ при КТ добавляли 8,1 г (50 ммолей) КДИ. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С. Затем этот раствор добавляли к раствору 5,38 г (142 ммоля) №1ВН4 в 47,5 мл воды. Далее смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ, после чего разбавляли 300 мл воды и подкисляли полуконц. НС1. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс и органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным раствором NаНСОз. Органическую фазу сушили над №-ь8О4 и растворитель удаляли в вакууме.
Выход: 9,00 г (87% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 233/235/237 (Вг, С1).
К£= 0,62 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
22г. 1-бром-5-бромметил-2-хлор-3-метилбензол
К раствору 9,00 г (38 ммолей) (3-бром-4-хлор-5-метилфенил)метанола в 250 мл диэтилового эфира при КТ по каплям добавляли 5,2 мл (19 ммолей) трибромида фосфора и в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. Затем реакционную смесь сливали в насыщенный раствор NаНСОз, органическую фазу отделяли, промывали ее водой и сушили над №-ь8О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт.
Выход: 10,7 г (94% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 296/298/300/302 (2Вг, С1).
В£= 0,89 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс в соотношении 1:1).
22д. 1-этиловый, 4-трет-бутиловый эфир 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной кислоты
Аналогично примеру 2б из 9,86 г (36 ммолей) 1-этилового, 4-трет-бутилового эфира 2этоксикарбонилянтарной кислоты и 10,7 г (36 ммолей) 1-бром-5-бромметил-2-хлор-3-метилбензола получали целевой продукт.
Выход: 17,5 г (99% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 513/515/517 (Вг, С1).
Ю = 0,57 (силикагель, ДХМ).
22е. 1-этиловый эфир 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной кислоты
Аналогично примеру 2в из 18,0 г (37 ммолей) 1-этилового, 4-трет-бутилового эфира 2-(3-бром-4хлор-5-метилбензил)-2-этоксикарбонилянтарной кислоты получали целевой продукт. Сырой продукт, который все еще содержал ТФУК, без очистки использовали в последующей реакции.
- 106 009219
МС(Е81): (М-Н)- = 433/435/437 (Вг, С1).
22ж. Диэтиловый эфир 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-{2-оксо-2-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]этил(малоновой кислоты
Аналогично примеру 2г из 18,2 г (42 ммоля) 1-этилового эфира 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2этоксикарбонилянтарной кислоты и 9,60 г (42 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она получали целевой продукт.
Выход: 15,0 г (56% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 647/649/651(Вг, С1).
К(= 0,60 (силикагель, ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 9:1:0,1).
22з. 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляная кислота
Аналогично примеру 2д из 15,0 г (23 ммоля) диэтилового эфира 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-
2-{2-оксо-2-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]этил(малоновой кислоты получали целевой продукт.
Выход: 11,8 г (93% от теории).
К£ = 0,20 (силикагель, ЕЮЛс/МеОН/уксусной кислоты в соотношении 8:2:0,1).
22и. 2-(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Аналогично примеру 2е из 1,09 г (2,00 ммоля) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 367 мг (2,00 ммоля) 1-метил4-пиперидин-4-илпиперазина получали целевой продукт.
Выход: 773 мг (54% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 712/714/716 (Вг, С1).
К(= 0,24 (силикагель, ДХМ/МеОН/ЯН3 в соотношении 9:1:0,1).
Аналогичным путем из 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил] масляной кислоты и соответствующего количества амина получали следующие соединения:
н
Пример К Выход (%) Массспектр кг (силикагель)
22.1 74 711/13/15 [М]+ 0,63 (ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 8:2:0,1)
22.2 56 692/94/96 [М]+ 0,26 (ДХМ/МеОН/ЫНз в соотношении 9:1:0,1)
22.3 13 713/15/17 [М+Н]+ 0,43 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 8:2:0,1)
Пример 22.4.
[4-(1-{2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил(пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота
I н
Аналогично примеру 16.4 из 109 мг (0,20 ммоля) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 51 мг (0,20 ммоля) этилового эфира (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты получали целевой продукт.
- 107 009219
Выход: 10 мг (6% от теории).
МС(Е81): (М-Н)- = 755/757/759 (Вг, С1).
К£= 0,21 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 22.5.
Метиловый эфир (1'-{2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил(-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты
Аналогично примеру 16.5 из 220 мг (0,40 ммоля) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты и 102 мг (0,40 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 19 мг (18% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 770/772/774 (Вг, С1).
К£= 0,36 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 22.6. (1'-{2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил] бутирил (-[4,4'] бипиперидинил-1 -ил)уксусная кислота
Аналогично примеру 16.6 из 204 мг (0,26 ммоля) метилового эфира (1'-{2-(3-бром-4-хлор-5метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил(-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты получали целевой продукт.
Выход: 25 мг (12% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 756/758/760 (Вг, С1).
К£= 0,23 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 23. {1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил(амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты
23а. Гидрохлорид этилового эфира 2-амино-3-(3-бром-4-хлор-5-метилфенил)пропионовой кислоты
Аналогично примеру 14а из 6,06 г (22,2 ммоля) этилового эфира №(дифенилметилен)глицина и 6,30 г (115 ммолей) 1-бром-5-бромметил-2-хлор-3-метилбензола получали целевой продукт.
Выход: 5,82 г (77% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 320/322/324.
К£= 0,70 (силикагель, ДХМ/МеОН/NΗз в соотношении 9:1:0,1).
23б. Этиловый эфир 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-карбонил]амино(пропионовой кислоты
Аналогично примеру 14б из 5,82 г (16,3 ммоля) гидрохлорида этилового эфира 2-амино-3-(3-бром4-хлор-5-метилфенил)пропионовой кислоты и 3,77 (16,3 ммоля) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н
- 108 009219 хиназолин-2-она получали целевой продукт.
Выход: 7,60 г (81% от теории).
К(= 0,52 (силикагель, ДxМ/МеОН/NНз в соотношении 9:1:0,1).
23в. 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1карбонил]амино [пропионовая кислота
Аналогично примеру 14в из 7,60 г (13,1 ммоля) этилового эфира 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфенил)-2{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты получали целевой продукт.
Выход: 6,70 г (93% от теории).
МС(Е8]): (М-Н)- = 547/549/551 (Вг, С1).
К= 0,05 (силикагель, ДХМ/МеОН/NНз в соотношении 9:1:0,1).
г. {1 -(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Аналогично примеру 2е из 1,35 г (2,45 ммоля) 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты и 449 г (2,45 ммоля) 1метил-4-пиперидин-4-илпиперазина получали целевой продукт.
Выход: 1,10 г (63% от теории).
МС(Е8]): (М+Н)+ = 714/716/718 (Вг, С1).
К= 0,41 (силикагель, ДХМ/МеОН/NНз в соотношении 9:1:0,1).
Аналогичным путем из 3-(3-бром-4-хлор-5-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-
3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино}пропионовой кислоты и соответствующего количества амина полу чали следующие соединения:
н
Пример К Выход (%) Массспектр КГ (силикагель)
23.1 44 699/701/703 [М+Н]+ 0,40 (ДХМ/МсОН/ΝΗ; в соотношении 9:1:0,1)
23.2 X 55 714/716/718 [М+Н]+ 0,24 (ДХМ/МеОН/ΝΗ, в соотношении 9:1:0,1)
23.3 53 713/715/717 [М+Н]+ 0,37 (ДХМ/МеОН/14Н3 в соотношении 9:1:0,1)
23.4 '’елХ» 39 694/696/698 [М+Н]+ 0,49 (ДХМ/МеОН/ЛНз в соотношении 9:1:0,1)
Пример 24.
2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион:
24а. 1-метиловый эфир 2-[1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)мет-(Е)-илиден]янтарной кислоты
К свежеприготовленному раствору метилата натрия (полученному растворением 3,64 г (158 ммолей) натрия в МеОН) в 300 мл МеОН добавляли 20,7 мл (158 ммолей) диметилового эфира янтарной кислоты и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее добавляли 30 г (144 ммоля) 4
- 109 009219 хлор-3-трифторметилбензальдегида и реакционный раствор в течение 6 ч кипятили с обратным холодильником. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в воде, подкисляли 20%-ным раствором лимонной кислоты и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу пятикратно экстрагировали 3%-ным раствором ΝΉ3 порциями по 200 мл, объединенные водные фазы подкисляли раствором лимонной кислоты, тщательно экстрагировали ЕЮАс и сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт в виде желтого масла.
Выход: 12 г (26% от теории).
В£= 0,33 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс/АсОН в соотношении 75:25:5).
24б. 1-метиловый эфир 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)янтарной кислоты
К раствору 2,0 г (6,2 ммоля) 1-метилового эфира 2-[1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)мет-(Е)илиден]янтарной кислоты в 20 мл МеОН добавляли 200 мг 10%-ной Ρί/С и реакционную смесь гидрировали в течение 3 ч при КТ и давлении Н2 3 бара. После этого катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали в вакууме. Сырой продукт без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 1,85 г (92% от теории).
В(= 0,38 (силикагель, ПЭ/ЕЮАс/АсОН в соотношении 75:25:5).
24в. Метиловый эфир 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]масляной кислоты
Раствор 1,5 г (4,6 ммоля) 1-метилового эфира 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)янтарной кислоты, 1,64 г (5,1 ммоля) ТБТУ, 0,69 г (5,0 ммолей) ГОБТ и 1,32 мл (7,5 ммоля) этилдиизопропиламина в 100 мл смеси ТГФ/вода (в соотношении 9:1) перемешивали в течение 10 мин при КТ и затем смешивали с 1,2 г (5,0 ммолей) 3-пиперидин-4-ил-3,4-дигидро-1Н-хиназолин-2-она. После этого реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ, концентрировали в вакууме, остаток смешивали с насыщенным раствором NаНСО3, тщательно экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические экстракты сушили над М§8О4. После удаления осушителя и растворителя получили целевой продукт, который без очистки использовали в последующей реакции.
Выход: 2,2 г (89% от теории).
В£ = 0,6 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NН3 в соотношении 70:15:15:2).
24г. 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил] масляная кислота
К раствору 2,2 г (4,1 ммоля) метилового эфира 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты в 20 мл МеОН добавляли 16 мл 1-молярного раствора №ЮН и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при 50°С. Затем ее разбавляли 170 мл воды, дважды экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром порциями по 30 мл, водную фазу смешивали с 16 мл 1-молярной НС1, трижды экстрагировали ЕЮАс порциями по 70 мл и объединенные органические фазы сушили над №28О4. После удаления осушителя и растворителя остаток растирали с диизопропиловым эфиром, подвергали вакуум-фильтрации и сушили на воздухе.
Выход: 1,1 г (51% от теории).
В£ = 0,25 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NН3 в соотношении 70:15:15:2).
24д. 2-(4-хлор-3 -трифторметилбензил)-1 -(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро -2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион
Указанное соединение получали аналогично примеру 24в из 790 мг (1,5 ммоля) 2-(4-хлор-3трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляной кислоты и 370 мг (1,6 ммоля) 1-метил-[4,4']бипиперидинила.
Выход: 530 мг (51% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 687/689 (С1).
В£= 0,6 (силикагель, ДХМ/МеОН/Сус/NН3 в соотношении 70:15:15:2).
Пример 24.1. 2-(4-хлор-3 -трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
К раствору 800 мг (1,53 ммоля) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]масляной кислоты, 544 мг (1,7 ммоля) ТБТУ, 206 мг (1,53 ммоля) ГОБТ и 0,69 мл (4,94 ммоля) триэтиламина в 100 мл ТГФ добавляли 280 мг (1,53 ммоля) 1-метил-4пиперидин-4-илпиперазина и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при КТ. Затем реакци
- 110 009219 онную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в ДХМ, органическую фазу дважды промывали насыщенным раствором №НСО3 и сушили над Мд§О4 После удаления осушителя и растворителя остаток очищали хроматографией (силикагель, МеОН).
Выход: 400 мг (38% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 688/690 (С1).
К.£= 0,25 (силикагель, МеОН).
Пример 24.2. 1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
примеру 24.1 из 800 мг (1,53 ммоля) 2-(4-хлор-3Указанное соединение получали аналогично трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляной кислоты и 271 мг (1,61 ммоля) [1,4']бипиперидинила.
Выход: 470 мг (46% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 673/675 (С1).
К£ = 0,28 (силикагель, МеОН).
Пример 24.3. [4-(1-{2-(4-хлор-3-трифторметил6ензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]уксусная кислота
Указанное соединение получали аналогично примеру 16.4 из 105 мг (0,2 ммоля) 2-(4-хлор-3трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляной кислоты и 51 мг (0,2 ммоля) этилового эфира (4-пиперидин-4-илпиперазин-1-ил)уксусной кислоты.
Выход: 13 мг (8% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 733/735 (С1).
Время удерживания (ЖХВД): 6,3 мин (метод А).
Пример 24.4. Метиловый эфир (1'-{2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты
Указанное соединение получали аналогично примеру 16.5 из 209 мг (0,4 ммоля) 2-(4-хлор-3трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляной кислоты и 102 мг (0,4 ммоля) этилового эфира [4,4']бипиперидинил-1-илуксусной кислоты.
Выход: 17 мг (17% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 746/748 (С1).
К.£= 0,44 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 24.5. (1'-{2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин3-ил)пиперидин-1-ил] бутирил}-[4,4'] бипиперидинил-1-ил)уксусная кислота
- 111 009219
Указанное соединение получали аналогично примеру 16.6 из 198 мг (0,26 ммоля) метилового эфира (1'-{2-(4-хлор-3 -трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты.
Выход: 19 мг (9% от теории).
МС(Е81): (М+Н)+ = 732/734 (С1).
В£= 0,22 (силикагель, ДХМ/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 24.6. 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Указанное соединение получали аналогично примеру 24.1 из 800 мг (1,53 ммоля) 2-(4-хлор-3трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил] масляной кислоты и 279 мг (1,53 ммоля) 1-метил-[4,4']бипиперидинила.
Выход: 320 мг (30% от теории).
МС(Е1): (М)+ = 687/689 (С1).
В£= 0,20 (силикагель, МеОН).
По описанным выше методам можно получить также следующие соединения:
Пример Структура
25.1 /с о ΑΛι, О-Л
25.2 /г о сЛААла О-Л
- 112 009219
Пример Структура
25.3 Ас г-Ч-О 0 о-/·»
25.4 ΑγΗΜ· о цО-си.
25.5 вХ-ин> о χχ,. !---° ο-Λ
25.6 Γ· ХС
25.7 Γ’ Ζτ 0 Г-^СР» 1 рФ/ХА Γ-^ΝΧ> 0 Ο-Λ
25.8 о χ+ΑοΧ/χ+Ο Ο-Λ
25.9 Ас Ο ΑΉ, ρ·Ά> ο Ο-Λ I
- 113 009219
Пример Структура
25.10 Г’ А, о ДА'01. пДААА'” Α'νΛΉ 0
Пример Структура
26.1 о А? 0 Ο-|Λ
26.2 ΐρ· А/1*! ο Д^'^'вг ρΛ/γ^νν Ο-Λ
26.3 Α™· ο ΛΑ ΰ Οί4
26.4 . Д όΑ ’
26.5 ΐρ· >γΝ*Λ рДЛ'^ир,,· <Ά 0 Ο-Α
26.6 . Д рЛ 0 Ο-Λ»
- 114 009219
Пример Структура
26.7 Л-Д чД о А
26.8 Γν-Λ σ ОД
26.9 Г’ л™· О |ΐ^Ν р.% о АЛ
26.10 7’ Α<νη· о дХ с>д
Пример Структура
27.1 Д- о л^-в. н ® АЛ
27.2 Дг Н о Ал
27.3 г . д? н 0 АЛ
- 115 009219
I Пример Структура
27.4 . д? О-А-
27.5 . д н ° О-А’
27.6 . д /—Ν-О М ° О-А’
27.7 Г’ л- Γ-ΝΦ н 0 О-А”
27.8 « д н О О-А”
27.9 д 0 ^-Ν г^ДД^Л-'Ф1 Г-ЫА> Н о О-А”
27.10 Г1 . д <''Ν'^Ν-ΛγΜν;-:ΧΛ^Α>Η'Η γ-νΑ-> н 0 О-А”
- 116 009219
Пример Структура
28.1 СР, О н 0 0-5
28.2 Х^ННМе О АД н 0 о-5
28.3 Г1 ΝΗΜβ . ДА г—НА> » 0 о-л
28.4 Χλ,ΝΗΜί о Д, гГб Н 0 0-5
28.5 Α/,νημ* о XX Γ^'Ν'Ο н ° От4
28.6 СР, ис^кнм· о Дс, <^-Ν-Μ Η 0 0-5
28.7 СР, ДДыНМй » Х^с' 1 Д-^НЛ> н 0 0-5
- 111 009219
Пример Структура
28.8 Ι/,ΝΗΜ, о До. ΝΛ> н о Ο-ί^
28.9 се, ААНМ· γ^ΑνΑτ^ΑΑ'Α ηΆ н 0 б-Л
28.10 ΐρ· Э^-ИНМ. о Дс Λ-'-Ν'Ο Н 0 О-Л
Пример Структура
29.1 <>, Дх^-ΝΗΗ· 0А °
29.2 СЕ, ДЛмни. о АДС1 с£А ‘
29.3 Χλ,ΝΗΜ· о Ж г-ГГ 0 о-»4
29.4 Г’ о ^ХХ, Αϊ'ΑχΧγΝ5Α^\Αν-' /'ν-Ο 0 Ο^Λ°
- 118 009219
Пример Структура
29.5 ΑΑνημ» О ό7° '
29.6 )'· >γΝΗΗ· о ДХ 0?°
29.7 ДАннм· «Α· , 0?”
29.8 ΑΑνημ. о До 07° °
29.9 -КуИИМ· 0 ^'н ^^-^Жγы <;ίΛNΛ^1 67° ’
29.10 ΐ₽ί ^Ч-ΝΗΜβ 1 Ж 67·°
Пример Структура
30.1 . А” Χ'·-ΛοΑγ'^^Νχί\ _у--нА> θ <>?°
- 119 009219
Пример Структура
30.2 0 Ж ΟΥ°
30.3 ^^.ΝΗΜί о а* д^у'Л'о'ЛуЫ\^н-Л^м-·
30.4 Хачиме о ДХс, 0 СХ
30.5 А^ннм· о А. 0 Ού4
30.6 γ· Эх^-ННИ· о А· о ОУ·”
30.7 00, ним. ι А ι /'''Ν-'Γ-1 ° Ο-Υ
30.8 нФ ° сА
Пример Структура
30.9 Χζ,ΗΗΜ. О ДЛс1 А °
30.10 г ^ч^МНМ» О |φΧα ΓϊΛ°ΓίΝ'Γ:νχ?Λ'Ν'Η А4
С использованием 4-амино-3-хлор-5-метилбензойной кислоты в качестве исходного соединения можно получить следующие соединения:
- 120 009219
Пример Структура
31.1 ? Аг А
31.2 . Д“- А1· °
31.3 Аа о |АЛС| Ал°
31.4 ХАД> А
- 121 009219
Пример Структура
31.5 , д сД °
31.6 Ас СДгАУА' сД° °
31.7 О Д« , о-с
31.8 о Д’· όΑ°
31.9 Лд О-Л
31.10 , Д- Да °
Пример Структура
32.1 . Д ДДАИА Н о О-Λ
- 122 009219
Пример Структура
32.2 .X /-χΑΧ н ° От4°
32.3 А' о ХнЛ(ААЖ /Ж н 0 О-Х
32.4 Л· о ^-ЧА| /^„АХ 0 От4
32.5 Αχ о Ж-А-с, ΡΚ'ΑτΑ^νχν Х%А> н 0 От4
32.6 Хки, О |-ААс1 Α'Αϊ'\·ηΧν'χΑ'Η'η Χ^νΑΧ » 0 От4
32.7 А· ί (4^01 I ρΛ/γΧΟΧ г-«АХ » о От4
32.8 . А? ΛνΑΧ Н °
- 123 009219
Пример Структура
32.9 о-Л° Л· ДысРнАА о
32.10 5 Д' 07-
Пример Структура
33.1 . д рАД <Ά-> 0 от-
33.2 Л*' □ ДАО О-?
33.3 о Д Ру^оД^Ч^А,'' от-
33.4 8 Д рАоД\Рх^«'' ОТ-
33.5 . д Дг 0 от-
- 124 009219
Пример Структура
33.6 А* 0 рЖ о СаА
33.7 А4 ? 1 С1 | „АЭ о о-А
33.8 , А: 0 ОА
33.9 Аг <%А> о ОА
33.10 γιΓΝΗι О л--ЛА о 0~/-°
С использованием 2-хлор-6-трифторметилфенола в качестве исходного соединения можно получить следующие соединения, при этом фенольную гидроксифункцию при необходимости следует блокировать с использованием приемлемой защитной группы:
Пример Структура
34.1 О Д
Γ’^ΙΓ4'
<0-° О
- 125 009219
Пример Структура
34.2 о 0А
34.3 .Д о <у?·
34.4 о όΑ
34.5 гАЭ 0 Ο^Λ°
34.6 . Λ: όΑ
34.7 γα4α ζ—νΑ> ° ΟΫ·
34.8 х-ДД^лхО
- 126 009219
Пример Структура
34.9 да? А да^да 0
34.10 5 Аг
0 даЧ'^''· О~Л° ^>чАс1 0 <А ν*^·»
Пример Структура
35.1 А” с-дадач^^ г-%-4·1 * 0 0-5
35.2 . Д < ,/4 м 0 0-5
35.3 . Д ---нА> н о 0-5
35.4 Л“ о дач н 0 Ό?°
35.5 . д ζ-^да н о 0-5
- 127 009219
Пример Структура
35.6 д 0 (^Α·ϊΑν’Αν·λ^.<η г—νΑ> η 0 о-Л
35.7 ίρ· ο . λ+Α 0 От4
35.8 7= Д Η ° θ-Α
35.9 Γ’ Λ°Η Ю|А η 0 οΑ
35.10 . Д: [^Αχν:Μ?Α'Η /---η 0 Ού4
Пример Структура
36.1 X О А^С! <Ά> о А4
36.2 . Д: с0*°
- 128 009219
Пример Структура
36.3 д 0 О-А’
36.4 0 |^^С1 О ож
36.5 . л ΦοφΑνν Γ--Ν-Ο ° о-А’
36.6 л Ж ’
36.7 д О Г ¢1 > /Д> 0 О-А’
36.8 ΐρ· д Г-о СЖ
36.9 ΐρ’ А™ о Д^^а Дф рАфсА'Ф Г-„Л> 0 О-А°
Пример Структура
36.10 ΐρ’ д о Д α Дд^ЧА-в Γ-ΝΛ> ° О-А’
- 129 009219
Пример 37. (8)-2-(4 -амино -3 -хлор-5 -трифторметилбензил)-1-[4-(4 -метилпиперазин-1 -ил) диперидин1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-тиено [3,2-6] пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
Пример 37.1. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Пример 37.2. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[3,2-6]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
Пример 37.3. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-6]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1ил] бутан-1,4-дион
Пример 37.4. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-тиено [2,3-6] пиримидин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион
- 130 009219
Пример 37.5. (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4,4-дифтор-1,4'-бипиперидинил-1'ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион
В последующих примерах описаны фармацевтические лекарственные формы, содержащие в качестве действующего вещества любое из соединений общей формулы (I), и их получение.
Пример I.
Капсулы с порошком для ингаляции, содержащие 1 мг действующего вещества
Состав из расчета на 1 капсулу с порошком для ингаляции:
Действующее вещество Лактоза Твердожелатиновые капсулы 1,0 мг 20,0 мг 50,0 мг 71,0 мг
Получение:
Действующее вещество измельчают до частиц требуемого для ингаляции размера. Измельченное действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой. Эту смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсул.
Пример II.
Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для ингалятора типа РекрппаГ' Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи:
Действующее вещество Бензалконийхлорид Динатрийэдетат Очищенная вода Получение: 1,0 мг 0,002 мг 0,0075 мг до 15,0 мкл
Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и расфасовывают в сменные баллончики, предназначенные для ингалятора типа РекрппаГ'.
Пример III.
Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для аэрозольного распылителя Состав из расчета на содержимое 1 флакончика:
Действующее вещество Хлорид натрия Бензалконийхлорид Очищенная вода Получение: 0,1 г 0,18 г 0,002 г до 20,0 мл
Действующее вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в воде. Пример IV.
Дозированный аэрозоль с пропеллентом, содержащий 1 мг действующего вещества Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи:
Действующее вещество Лецитин Пропеллент Получение: 1,0 мг 0,1% до 50,0 мкл
Микронизированное действующее вещество суспендируют до гомогенности в смеси из лецитина и пропеллента. Полученную суспензию расфасовывают в находящийся под давлением аэрозольный баллончик с клапаном-дозатором.
Пример V.
Назальный спрей, содержащий 1 мг действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 1,0 мг
Хлорид натрия 0,9 мг
Бензалконийхлорид 0,025 мг
Динатрийэдетат 0,05 мг
Очищенная вода до 0,1 мл
- 131 009219
Получение:
Действующее вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость.
Пример VI.
Раствор для инъекций, содержащий 5 мг действующего вещества на 5 мл
Состав:
Действующее вещество 5 мг
Глюкоза 250 мг
Сывороточный альбумин человека 10 мг
Гликофурол 250 мг
Вода для инъекций до 5 мл
Получение:
Гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.
Пример VII.
Раствор для инъекций, содержащий 100 мг действующего вещества на 20 мл
Состав:
Действующее вещество 100 мг
монокалийдигидрофосфат
(ΚН2РО4) 12 мг
Динатрийгидрофосфат
(Ыа2НРО4-Н2О) 2 мг
Хлорид натрия 180 мг
Сывороточный альбумин человека 50 мг
Полисорбат 80 20 мг
Вода для инъекций до 10 мл
Получение:
Полисорбат 80, хлорид натрия, монокалийдигидрофосфат и динатрийгидрофосфат растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение расфасовывают в ампулы.
Пример VIII.
Лиофилизат, содержащий 10 мг действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 10 мг
Маннит 300 мг
Сывороточный альбумин человека 20 мг Вода для инъекций 2 мл
Получение:
Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше, расфасовывают в склянки и в завершение сушат вымораживанием.
Растворитель для лиофилизата:
Полисорбат 80 (твин 80) 20 мг
Маннит 200 мг
Вода для инъекций до 10 мл
Получение:
Полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ) и расфасовывают в ампулы.
Пример IX.
Таблетки, содержащие 20 мг действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 20 мг
Лактоза 120 мг
Кукурузный крахмал 40 мг
Стеарат магния 2 мг
Повидон К25 18 мг
Получение:
Действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, далее полученную смесь гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и в завершение прессуют на таблетировочном прессе. Масса одной таблетки составляет 200 мг.
- 132 009219
Пример X.
Капсулы, содержащие 20 г действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 20 мг
Кукурузный крахмал 80 мг
Высокодисперсная кремниевая кислота 5 мг
Стеарат магния 2,5 мг
Получение:
Действующее вещество смешивают до гомогенности с кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой, затем смешивают со стеаратом магния и в завершение смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3.
Пример XI.
Свечи, содержащие 50 мг действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 50 мг
Отвержденный жир (Аберк 8о11би8) д.8. до 1700 мг
Получение:
Отвержденный жир расплавляют при температуре приблизительно 38°С, затем в этом расплавленном отвержденном жире до гомогенности диспергируют измельченное действующее вещество и полученную массу после ее охлаждения примерно до 35°С разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример XII.
Раствор для инъекций, содержащий 10 мг действующего вещества на 1 мл
Состав:
Действующее вещество 10 мг
Маннит 50 мг
Сывороточный альбумин человека 10 мг
Вода для инъекций до 1 мл
Получение:
Маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. ССЯР-антагонисты общей формулы в которой
    А обозначает атом кислорода или серы, фенилсульфонилиминогруппу или цианиминогруппу,
    X обозначает атом кислорода или серы, необязательно замещенную С1-С6алкильной группой иминогруппу или необязательно замещенную С1-С6алкильной группой метиленовую группу, и обозначает С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
    V обозначает атом хлора или брома, амино-, метиламино- или гидроксигруппу, обозначает атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, дифтор- или трифторметильную группу, 1
    Я1 обозначает однократно или двукратно ненасыщенный 5-7-членный аза-, диаза-, триаза- или тиазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом углерода или азота, содержат одну или две карбонильные группы, смежные с атомом азота, и могут быть замещены по атому углерода фенильной, пиридинильной, диазинильной, тиенильной, пирролильной, 1,3-тиазолильной, изоксазолиль
    - 133 009219 ной, пиразолильной или 1-метилпиразолильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, нафтильным, пиридиновым, диазиновым, тиенильным или хинолиновым кольцом или с необязательно замещенным по атому азота метильной группой 1Н-хинолин-2-оновым кольцом, причем содержащиеся в К1 фенильные, пиридинильные, диазинильные, тиенильные, пирролильные, 1,3-тиазолильные, изоксазолильные, пиразолильные или 1-метилпиразолильные группы, а также сконденсированные с бензольным, пиридиновым и диазиновым кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, алкильной группы, алкоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы,
    К2 обозначает атом водорода или фенилметильную группу либо С2-С7алкильную группу, которая в ω-положении может быть замещена фенильной группой, пиридинильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, карбоксигруппой, алкоксикарбонильной группой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой или [бис(2гидроксиэтил)]аминогруппой, при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, С1-С3алкиламиногруппы, ди(С1-С3алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, амино-С1-С3алкильной группы, С1-С3алкиламино-С1С3алкильной группы и ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группы,
    К3 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу, при этом указанная С1-С3алкильная группа может быть соединена с присутствующей в К2 алкильной группой или с присутствующим в К2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 57-членного кольца, или
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой
    Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, С3С6циклоалкиламиногруппу, №(С3-С6циклоалкил)алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкильную группу, трифторметильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, диалкиламино-С2-С7алкильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфониламиногруппу или №(алкилсульфонил)алкиламиногруппу или же, когда Υ1 не представляет собой атом азота, обозначает также карбоксигруппу или диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, фенил-С1-С3алкильную, пиридинильную или диазинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, насыщенную или одно- либо многократно ненасыщенную 4-7-членную азациклоалкильную группу, 5-7-членную оксаза-, диаза- либо триазациклоалкильную группу, 7-9членную азабицикло- либо диазабициклоалкильную группу, 1-алкил-4-пиперидиниламиногруппу или 1алкил-4-пиперидиниламиносульфонильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода, метиленовая группа в вышеуказанных монои бициклических гетероциклах может быть заменена на карбонильную или сульфонильную группу, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть замещены одной или двумя С1С3алкильными группами, в которых каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и/или могут быть замещены С3С6циклоалкил-С1-С3алкильной группой, бензильной группой, С1-С4алканоильной группой, ди(С1С3алкил)аминогруппой, С1-С3алкилсульфонильной группой, алкоксикарбонильной группой, бензилокси
    - 134 009219 карбонильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, карбоксигруппой или карбоксиалкильной группой,
    В5 обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или алкоксикарбонильную группу либо, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов или
    В4 и В5 совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 5-6-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна или две метиленовые группы могут быть заменены на группу -ΝΉили -^метил)-, а одна или две другие метиленовые группы могут быть заменены на одну, соответственно две карбонильные группы,
    В6 и В7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или ди(С£-С3алкил)аминогруппу и
    В8 и В9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу, карбоксигруппу или С£-С3алкоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы и алкоксигруппы, а также присутствующие в других вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, причем каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, все вышеуказанные циклоалкильные группы, а также присутствующие в других вышеуказанных остатках циклоалкильные группы могут содержать, если не указано иное, от 3 до 10 атомов углерода, причем каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, и все вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их гидраты, их смеси и их соли, а также гидраты солей.
  2. 2. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой
    А, и, V, Α X, В2 и В3 имеют указанные в п.1 значения, а
    В1 обозначает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по атому углерода фенильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным или хинолиновым кольцом, причем содержащиеся в В1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метальной группы, метоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, предпочтительно, однако, являются незамещенными или однозамещены атомом фтора, хлора или брома, метильной группой или метоксигруппой, при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
  3. 3. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой
    А, и, V, Α X, В2 и В3 имеют указанные в п.1 значения, а
    В1 обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-
    1.4- дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1- ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -ильную, 4-(2оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4-б]пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -ильную, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нтиено[3,2-б]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[3,2-б]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1ильную, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[2,3-б]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную или 4-(2-оксо-
    1.4- дигидро-2Н-тиено[2,3-б]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой, при этом вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
  4. 4. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой А, и, V, Α X и В1 имеют указанные в п.1 значения, а
    В2 обозначает фенилметильную группу или С2-С7алкильную группу, которая может быть замещена в ω-положении фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-С1-С3алкильной, С1-С3алкиламино
    - 135 009219
    С1-С3алкильной или ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группой,
    К3 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу,
    К2 и К3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную или 2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[4,5-б]азепин-6-ильную группу либо
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой
    Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, фенильную, бензильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, гидроксигруппу, карбоксигруппу, метильную группу, трифторметильную группу, н-пропильную группу, фенильную группу, η-толильную группу, птрифторметилкарбонилфенильную группу, п-(3-диметиламинопропил)фенильную группу, аминогруппу, бензильную группу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, диэтиламинометильную группу, 2-диметиламиноэтильную группу, 2-диэтиламиноэтильную группу, 5аминопентильную группу, метоксикарбонильную группу, метоксикарбонилметильную группу, пергидроазепин-1-ильную группу, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метил-1-пиперидинил-4ильную группу, 4-пиперазин-1-ильную группу, 4-ацетилпиперазин-1-ильную группу, 4циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4ильную группу, морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифтор-1-пиперидин-1-ильную группу, 1-метил-1азабицикло[3.2.1]окт-4-ильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-1-ильную группу, 4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу, 1карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилоксикарбонилпиперазин-1-ильную группу, 1этоксикарбонилметилпиперидин-4-ильную группу, азетидин-1-ильную группу, 5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1ильную группу, 4-диметиламинометил-1-фенильную группу, 2,2,2-трифторэтилпиперазин-1-ильную группу, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ильную группу, пиперидин-1-илметильную группу, 1метилпиперидин-4-иламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, Аметилсульфонил-А метиламиногруппу, А(циклопентил)метиламиногруппу, 1,1-диоксо-Х6-изотиазолидин-2-ильную группу, 2-оксопергидро-1,3-оксазин-3-ильную группу, циклогексильную группу, 2-оксоимидазолидин-1-ильную группу, 2-метилимидазол-1-ильную группу, 4-метилимидазол-1-ильную группу, 4-тиазол-2-ильную группу, 2,4-диметилимидазол-1-ильную группу, 4-имидазол-1-ильную группу, 1,2,4-триазол-1-ильную группу, 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-илметилсульфонильную группу, 1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-этоксикарбонилметилпиперазин-1-ильную группу, 1этоксикарбонилпиперидин-4-ильную группу, 4-трет-бутоксикарбонилметилпиперазин-1-ильную группу,
    1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ильную группу, 4-метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу, 2карбокси-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 3-карбокси-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 2- этоксикарбонил-4-метилпиперазин-1 -ильную группу, 3 -этоксикарбонил-4-метилпиперазин-1-ильную группу или 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ильную группу,
    К5 обозначает атом водорода, метальную группу или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов либо
    К4 и К5 совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 1-метилпиперидин-4илиденовую, циклогексилиденовую или имидазолидин-2,4-дион-5-илиденовую группу, каждый из К6 и К7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и каждый из К8 и К9 обозначает атом водорода, карбоксигруппу или этоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли.
    - 136 009219
  5. 5. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой А обозначает атом кислорода, цианиминогруппу или фенилсульфонилиминогруппу,
    X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу, и обозначает неразветвленную С1-С6алкильную, С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
    V обозначает аминогруппу или гидроксигруппу, обозначает атом водорода, хлора или брома или трифторметильную группу,
    К1 обозначает однократно ненасыщенный 5-7-членный диаза- или триазагетероцикл, при этом вышеуказанные гетероциклы присоединены через атом азота, содержат карбонильную группу, смежную с атомом азота, и дополнительно могут быть замещены по атому углерода фенильной группой, а олефиновая двойная связь одного из вышеуказанных ненасыщенных гетероциклов может быть сконденсирована с фенильным, тиенильным или хинолиновым кольцом, причем содержащиеся в К1 фенильные группы, а также сконденсированные с бензолом гетероциклы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метальной группы, метоксигруппы, нитрогруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ацетиламиногруппы, ацетильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы и трифторметоксигруппы, предпочтительно, однако, являются незамещенными или однозамещены атомом фтора, хлора или брома, метильной группой или метоксигруппой,
    Р2 обозначает атом водорода либо фенилметильную группу или С2-С7алкильную группу, которая может быть замещена в ω-положении фенильной группой, пиридинильной группой, гидроксигруппой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, алкоксикарбонильной группой, карбоксигруппой, аминокарбонильной группой, аминокарбониламиногруппой, ацетиламиногруппой, 1пирролидинильной группой, 1-пиперидинильной группой, 4-морфолинильной группой или [бис-(2гидроксиэтил)]аминогруппой, при этом вышеуказанные гетероциклические остатки и фенильные группы дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены в углеродном скелете идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора, брома и иода, метильной группы, алкоксигруппы, дифторметильной группы, трифторметильной группы, гидроксигруппы, аминогруппы, С1-С3алкиламиногруппы, ди(С1-С3алкил)аминогруппы, ацетиламиногруппы, аминокарбонильной группы, цианогруппы, дифторметоксигруппы, трифторметоксигруппы, амино-С1-С3алкильной группы, С1-С3алкиламино-С1С3алкильной группы и ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группы,
    Р3 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу, при этом указанная С1-С3алкильная группа может быть соединена с присутствующей в Р2 алкильной группой или присутствующим в Р2 фенильным или пиридильным кольцом и атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 5-7членного кольца, либо
    К2 и К3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы в которой
    Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, С3С6циклоалкиламиногруппу, Х-(С3-С6циклоалкил)алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкильную группу, трифторметильную группу, С3-С6циклоалкильную группу, диалкиламино-С2-С7алкильную группу, карбоксиалкильную группу, алкоксикарбонилалкильную группу, алкилсульфонильную группу, алкилсульфониламиногруппу или Х-(алкилсульфонил)алкиламиногруппу или же, когда Υ1 не представляет собой атом азота, обозначает также карбоксигруппу или диалкиламинометильную группу либо обозначает фенильную, фенил-С£-С3алкильную, пиридинильную или диазинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, насыщенную или одно- либо многократно ненасыщенную 4-7-членную азациклоалкильную группу, 5-7-членную оксаза-, диаза- или триазациклоалкильную группу, 7-9членную азабицикло- или диазабициклоалкильную группу, 1-алкил-4-пиперидиниламиногруппу или 1
    - 137 009219 алкил-4-пиперидиниламиносульфонильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы присоединены через атом азота или углерода, метиленовая группа в вышеуказанных монои бициклических гетероциклах может быть заменена на карбонильную или сульфонильную группу, в вышеуказанных моно- и бициклических гетероциклах не связанная непосредственно с атомом азота, кислорода или серы метиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами фтора, вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы могут быть замещены одной или двумя С1-С3алкильными группами, в которых каждая метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а каждая метильнад группа может быть замещена 1-3 атомами фтора, и/или могут быть замещены С3-С6циклоалкилС1-С3алкильной группой, бензильной группой, С1-С4алканоильной группой, ди(С1С3алкил)аминогруппой группой, С1-С3алкилсульфонильной группой, алкоксикарбонильной группой, бензилоксикарбонильной группой, алкоксикарбонилалкильной группой, карбоксигруппой или карбоксиалкильной группой,
    В5 обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или алкоксикарбонильную группу либо, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов либо
    В4 и В5 совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 5-6-членное циклоалифатическое кольцо, в котором одна или две метиленовые группы могут быть заменены на группу -ΝΉили -№(метил)-, а одна или две другие метиленовые группы могут быть заменены на одну, соответственно две карбонильные группы,
    В6 и В7 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или ди(С1-С3алкил)аминогруппу и
    В8 и В9 могут иметь идентичные или различные значения и каждый из них обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу, карбоксигруппу или С£-С3алкоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы или присутствующие в вышеуказанных остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть разветвленными или неразветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их таутомеры, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их соли.
  6. 6. Соединения общей формулы (I) по п.1, в которой А обозначает атом кислорода,
    X обозначает атом кислорода, иминогруппу или метиленовую группу, и обозначает метильную, этильную, С2-С4алкенильную или С2-С4алкинильную группу, в которой метиленовая группа может быть замещена 1-2 атомами фтора, а метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора,
    V обозначает аминогруппу или гидроксигруппу, обозначает атом водорода, хлора или брома или трифторметильную группу,
    В1 обозначает 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-
    1.4- дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1- ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо [4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1 -ильную, 4-(2оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено [3,4-6] пиримидин-3-ил)пиперидин-1 -ильную, 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нтиено[3,2-6]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную, 4-(5-оксо-4,5,7,8-тетрагидро-2-тиа-4,6-диазаазулен-6ил)пиперидин-1-ильную, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидротиено[3,2-6]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1ильную, 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетраидротиено[2,3-6]-1,3-диазепин-3-ил)пиперидин-1-ильную или 4-(2-оксо-
    1.4- дигидро-2Н-тиено[2,3-6]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ильную группу, при этом вышеуказанные моно- и бициклические гетероциклы дополнительно могут быть однозамещены в углеродном скелете метоксигруппой,
    В2 обозначает фенилметильную группу или С2-С7алкильную группу, которая может быть замещена в ω-положении фенильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой или диалкиламиногруппой, при этом вышеуказанная фенильная группа может быть замещена амино-С1-С3алкильной группой, С1С3алкиламино-С1-С3алкильной группой или ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкильной группой,
    В3 обозначает атом водорода или С1-С3алкильную группу,
    В2 и В3 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, обозначают 7диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3-бензазепин-3-ильную или 2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[4,5-6]азепин-6-ильную группу либо
    В2 и В3 совместно с заключенным между ними атомом азота образуют остаток общей формулы
    К5
    - 138 009219 в которой
    Υ1 обозначает атом углерода или же, когда К5 представляет собой свободную пару электронов, обозначает также атом азота,
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают число 0 или 1 либо
    с.| и г, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначают число 1 или 2,
    К4 обозначает атом водорода, фенильную, бензильную или пиридинильную группу, каждая из которых может быть замещена атомом фтора, хлора или брома, трифторметилкарбонильной группой, метильной группой или метоксигруппой, гидроксигруппу, карбоксигруппу, метильную группу, трифторметильную группу, н-пропильную группу, фенильную группу, η-толильную группу, птрифторметилкарбонилфенильную группу, п-(3-диметиламинопропил)фенильную группу, аминогруппу, бензильную группу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, диэтиламинометильную группу, 2-диметиламиноэтильную группу, 2-диэтиламиноэтильную группу, 5аминопентильную группу, метоксикарбонильную группу, метоксикарбонилметильную группу, пергидроазепин-1-ильную группу, 4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ильную группу, 1-метил-1-пиперидинил-4ильную группу, 4-пиперазин-1-ильную группу, 4-ацетилпиперазин-1-ильную группу, 4циклопропилметилпиперазин-1-ильную группу, пирролидин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1ильную группу, 4-изопропилпиперазин-1-ильную группу, пиперидин-1-ильную группу, пиперидин-4ильную группу, морфолин-4-ильную группу, 4,4-дифтор-1-пиперидин-1-ильную группу, 1-метил-1азабицикло[3.2.1]окт-4-ильную группу, 4-метилпиперазин-1-ильную группу, 4-этилпиперазин-1-ильную группу, 1-метилпиперидин-1-ильную группу, 4-карбоксиметилпиперазин-1-ильную группу, 1карбоксиметилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилоксикарбонилпиперазин-1-ильную группу, 1этоксикарбонилметилпиперидин-4-ильную группу, азетидин-1-ильную группу, 5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1]гепт-2-ильную группу, 1-бензилпиперидин-4-ильную группу, 4-бензилпиперазин-1ильную группу, 4-диметиламинометил-1-фенильную группу, 2,2,2-трифторэтилпиперазин-1-ильную группу, 1-метилсульфонилпиперидин-4-ильную группу, пиперидин-1-илметильную группу, 1метилпиперидин-4-иламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, Ы-метилсульфонил-Ыметиламиногруппу, Ы-(циклопентил)метиламиногруппу, 1,1-диоксо-Х6-изотиазолидин-2-ильную группу,
    2-оксопергидро-1,3-оксазин-3-ильную группу, циклогексильную группу, 2-оксоимидазолидин-1-ильную группу, 2-метилимидазол-1-ильную группу, 4-метилимидазол-1-ильную группу, 4-тиазол-2-ильную группу, 2,4-диметилимидазол-1-ильную группу, 4-имидазол-1-ильную группу, 1,2,4-триазол-1-ильную группу, 1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ильную группу, 1-метилпиперидин-4-илметилсульфонильную группу, 1Н-имидазол-4-ильную группу, 4-этоксикарбонилметилпиперазин-1-ильную группу, 1- этоксикарбонилпиперидин-4-ильную группу, 4-трет-бутоксикарбонилметилпиперазин-1-ильную группу, 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ильную группу, 4-метилсульфонилпиперазин-1-ильную группу, 2карбокси-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 3-карбокси-4-метилпиперазин-1-ильную группу, 2этоксикарбонил-4-метилпиперазин-1 -ильную группу, 3 -этоксикарбонил-4-метилпиперазин-1-ильную группу или 4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ильную группу,
    К5 обозначает атом водорода, метильную группу или же, когда Υ1 представляет собой атом азота, обозначает также свободную пару электронов либо
    К4 и К5 совместно, когда Υ1 представляет собой атом углерода, обозначают 1-метилпиперидин-4илиденовую, циклогексилиденовую или имидазолидин-2,4-дион-5-илиденовую группу, каждый из К6 и К7 обозначает атом водорода или диметиламиногруппу и каждый из К8 и К9 обозначает атом водорода, карбоксигруппу или этоксикарбонильную группу, при этом все вышеуказанные алкильные группы, а также присутствующие в других остатках алкильные группы содержат, если не указано иное, от 1 до 7 атомов углерода и могут быть неразветвленными или разветвленными, а вышеуказанные ароматические и гетероароматические остатки дополнительно могут быть одно-, дву- либо трехзамещены идентичными или различными заместителями, выбранными из атомов фтора, хлора и брома, цианогруппы и гидроксигруппы, их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
  7. 7. Соединения общей формулы (I) по п.1, выбранные из группы, включающей (1) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5 -тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (2) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
    1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (3) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (4) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион, (5) 2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил] - 1-(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (6) 2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-( 1-метилпиперидин-4-иламино)пиперидин-1 ил]-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион,
    - 139 009219 (7) [4-(1-{2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]уксусную кислоту, (8) метиловый эфир (1'-{2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4- дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты, (9) (1'-{2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил] бутирил }-[4,4'] бипиперидинил-1 -ил)уксусную кислоту, (10) [(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (11) [(К)-1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-2оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (12) [(К)-1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (13) [(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-2оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (14) бензиловый эфир 4-[1-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино }пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-
    1- карбоновой кислоты, (15) этиловый эфир [1'-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5- тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино }пропионил)-4,4'-бипиперидинил-1ил]уксусной кислоты, (16) {(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-
    2- оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (17) {(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (18) [(К)-1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-(4-азетидин-1 -илпиперидин-1 -ил)-2оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (19) {(К)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты, (20) [(К)- 1-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1ил)этил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (21) [1'-((К)-3-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1-карбонил]амино }пропионил)-4,4'-бипиперидинил-1-ил]уксусную кислоту, (22) [ 1 -(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (23) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (24) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (25) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (26) (8)-2-(4-амино-3-бром-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (27) (8)-2-(4-амино-3 -бром-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (28) (8)-2-(4-амино-3 -трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (29) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (30) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(3-диметиламинопиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (31) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-техрагидро-1,3-бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пирролидин-1 -пипиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (32) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-4,4'-бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (33) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион, (34) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (35) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиа
    - 140 009219 зепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-пергидроазепин-1 -илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (36) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (37) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (38) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (3 9) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-( 1-метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4диазепин-1-ил] -4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (40) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[3-(4-метилпиперазин-1 -ил)азетидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (41) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3-пирролидин-1-илазетидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (42) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(3 -пиперидин-1-илазетидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (43) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(3-диэтиламиноазетидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
    1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (44) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-азетидин-1-илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (45) (8)-1-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (46) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1 -(4-диэтиламинометилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (47) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (48) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (49) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3,4,5,6-тетрагидро-2Н-4,4'-бипиридинил-1 -ил)бутан-1,4-дион, (50) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (51) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(3-пергидроазепин-1-илазетидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (52) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1 -бензилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (53) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-бензилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (54) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(7-диметиламинометил-1,2,4,5-тетрагидро-3бензазепин-3-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (55) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-диметиламинометилфенил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (56) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]- 1-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1-ил}бутан-1,4дион, (57) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(1'-метансульфонил-4,4'-бипиперидинил-1 ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (58) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(9-метил-3,9-диазаспиро[5.5]ундец-3-ил)-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3 -бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (59) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (60) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (61) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-метил-М-[2-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирамид, (62) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-М-метил-М-(1-метилпиперидин-4-илметил)-4оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирамид, (63) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -пиперидин-1 -илбутан-1,4-дион, (64) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-те1рагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-пропилпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (65) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-бензилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
    1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион,
    - 141 009219 (66) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-диэтиламиноэтил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (67) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(3-азаспиро[5.5]ундец-3-ил)-4-[4-(2-оксо-
    1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (68) Ы-(1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)-Ы-метилметансульфонамид, (69) Ы-(1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)метансульфонамид, (70) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(циклопентилметиламино)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (71) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-метилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (72) метиловый эфир (1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)уксусной кислоты, (73) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
    1.2.4.5- тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (74) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил )пиперидин-1 -ил]-1 -(4-трифторметилпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (75) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1,1-диоксо-1,6-изотиазолидин-2-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (76) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-оксопергидро-1,3-оксазин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (77) метиловый эфир 1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-карбоновой кислоты, (78) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-циклогексилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2-оксо-
    1.2.4.5- тетрагидро-1,3 -бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (79) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-трет-бутиламинопиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (80) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-фенилпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (81) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-п-толилпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (82) 8-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-1,3,8-триазаспиро [4,5]декан-2,4-дион, (83) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (84) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (85) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (86) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-(2-амино-4,5,7,8-тетрагидротиазоло[4,5ά]азепин-6-ил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (87) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2-метилимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (88) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилимидазол-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (89) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1 -(4-тиазол-2-илпиперазин-1-ил)бутан-1,4-дион, (90) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиперидин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (91) (8)-2-(4-амино-3 -хлор-5-трифторметилбензил)-1-(4-имидазол-1 -илпиперидин-1-ил)-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (92) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил )пиперидин-1-ил] -1 -(4- 1,2,4-триазол-1 -илпиперидин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (93) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)пиперазин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (94) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил] - 1-пиперазин-1 -илбутан-1,4-дион, (95) (1-метилпиперидин-4-ил)амид 4-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперазин-1-сульфоновой кислоты, (96) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-Ы-(5-аминопентил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5
    - 142 009219 тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирамид, (91) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-Ы-(3-аминометилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-
    1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирамид, (98) 1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-карбоновую кислоту, (99) (1-{(8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3бенз диазепин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)уксусную кислоту, (100) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (101) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]-1-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (102) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(1Н-имидазол-4-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (103) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]- 1-{4-[4-(2,2,2-трифторацетил)фенил]пиперазин-1 -ил}бутан-1,4-дион, (104) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (105) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (106) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (101) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]4-[4-(2-оксо-1,2-дигидро-4Н-тиено[3,4-б]пиримидин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (108) (8)-2-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-1-[4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4дион, (109) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпергидро-1,4-диазепин-1-ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (110) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пергидро-1,4диазепин-1-ил] -4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (111) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (112) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-ил)пиперазин-1ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (113) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (114) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-
    3-ил)пиперидин-1-ил]-1 -(4-пергидроазепин-1-ил)пиперидин-1 -ил))бутан-1,4-дион, (115) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (116) (8)-2-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин3 -ил )пиперидин-1-ил]-1 -(4-пиперазин-1 -илпиперидин-1-ил)бутан-1,4-дион, (111) {(В)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (118) {(В)-1 -(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-
    2-оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (119) [(В)-1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-1,4'-бипиперидинил-1'-ил-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (120) [(В)- 1-(4-амино-3,5-бистрифторметилбензил)-2-оксо-2-(4-пиперазин-1-илпиперидин-1-илэтил]амид 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (121) (В)-1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]2-оксоэтиловый эфир 4-(2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (122) [2-[ 1,4']бипиперидинил-1'-ил-1 -(4-бром-3 -метилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4- дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (123) [1-(4-бром-3-метилбензил)-2-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-
    1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (124) {1-(4-бром-3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (125) {1-(4-бром-3-метилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (126) этиловый эфир {4-[1-(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3
    - 143 009219 ил)пиперидин-1-карбонил]амино[пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил [уксусной кислоты, (127) этиловый эфир [1'-(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-карбонил]амино[пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусной кислоты, (128) этиловый эфир {4-[4-(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -карбонил] амино [пропионил)пиперазин-1-ил] пиперидин-1-ил [уксусной кислоты, (129) {4-[1-(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{ [4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -карбонил] амино [пропионил)пиперидин-4-ил] пиперазин-1-ил [уксусную кислоту, (130) [1 '-(3-(4-бром-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино[пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусную кислоту, (131) {4-[4-(3 -(4-бром-3 -метилфенил)-2-{ [4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -карбонил] амино [пропионил)пиперазин-1-ил] пиперидин-1-ил [уксусную кислоту, (132) 2-(4-бром-3 -метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (133) 2-(4-бром-3-метилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (134) 1 -[ 1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-(4-бром-3 -метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион, (135) 2-(4-бром-3-метилбензил)-1-{4-[4-(3-диметиламинопропил)фенил]пиперазин-1-ил[-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (136) [4-(1-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутирил[пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]уксусную кислоту, (137) метиловый эфир (1'-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н- хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил[-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты, (138) (1 '-{2-(4-бром-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутирил[-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусную кислоту, (139) {1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил[амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (140) [2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4- дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (141) {1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил[амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (142) [ 1 -(4-хлор-3 -метилбензил)-2-( 1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-
    1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (143) этиловый эфир [1'-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-карбонил]амино[пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусной кислоты, (144) трет-бутиловый эфир {4-[1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-2-{[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н- хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбонил]амино[пропионил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-ил[уксусной кислоты, (145) {1-(4-хлор-3-метилбензил)-2-оксо-2-[1'-(2,2,2-трифторэтил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]этил[амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (146) (1 -(4-хлор-3-метилбензил)-2-оксо-2-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1ил[этил)амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (147) [ 1'-(3 -(4-хлор-3 -метилфенил)-2-{ [4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 карбонил]амино[пропионил)-[4,4']бипиперидинил-1-ил]уксусную кислоту, (148) 2-(4-хлор-3 -метилбензил)-1-[4-(4-этилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (149) 2-(4-хлор-3 -метилбензил)-1 -(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (150) 1-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил] бутан-1,4-дион, (151) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (152) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (153) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (154) 2-(4-хлор-3 -метилбензил)-1-[4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил]-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (155) этиловый эфир 1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил[-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты, (156) этиловый эфир 1-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н- хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил[пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты,
    - 144 009219 (157) этиловый эфир 4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н- хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}пиперидин-4-ил)-1-метилпиперазин-2-карбоновой кислоты, (158) этиловый эфир 4-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновой кислоты, (159) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]-1-[1'(2,2,2-трифторэтил)-[4,4'] бипиперидинил-1 -ил] бутан-1,4 -дион, (160) 2-(4-хлор-3 -метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]-1-{4[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1 -ил]пиперидин-1 -ил}бутан-1,4-дион, (161) [4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]уксусную кислоту, (162) метиловый эфир (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н- хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты, (163) (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин1-ил] бутирил }-[4,4'] бипиперидинил-1 -ил)уксусную кислоту, (164) 1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин1-ил]бутирил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-2-карбоновую кислоту, (165) 1-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)-4-метилпиперазин-2-карбоновую кислоту, (166) 4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}пиперидин-4-ил)-1 -метилпиперазин-2-карбоновую кислоту, (167) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (168) 2-(4-хлор-3-метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-4-[4-(2-оксо-1,2,4,5тетрагидро-1,3-бенздиазепин-3-ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (169) [4-(1-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусную кислоту, (170) метиловый эфир (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4триазол-1 -ил)пиперидин-1-ил]бутирил}-4,4'-бипиперидинил-1-ил)уксусной кислоты, (171) (1'-{2-(4-хлор-3-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}-4,4'-бипиперидинил-1-ил)уксусную кислоту, (172) 2-(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо-
    1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (173) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (174) 2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1ил]-1 -(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)бутан-1,4-дион, (175) 2-(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-1-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил] -4-[4-(2-оксо-
    1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (176) [4-(1-{2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусную кислоту, (177) метиловый эфир (1'-{2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутирил}-[4,4']бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты, (178) (1'-{2-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -ил] бутирил }-[4,4'] бипиперидинил-1-ил)уксусную кислоту, (179) {1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил}амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (180) [2-[1,4']бипиперидинил-1'-ил-1 -(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-оксоэтил]амид 4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (181) {1 -(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-[4-(1 -метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил} амид 4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, (182) [1-(3-бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-2-оксоэтил]амид 4(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (183) [ 1-(3 -бром-4-хлор-5-метилбензил)-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илпиперазин-1 -ил)этил]амид 4-(2оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-1 -карбоновой кислоты, (184) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (185) 2-(4-хлор-3 -трифторметилбензил)-1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил] -4-[4-(2-оксо-
    1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1-ил]бутан-1,4-дион, (186) 1-[ 1,4']бипиперидинил-1'-ил-2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, (187) [4-(1-{2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3ил)пиперидин-1-ил]бутирил}пиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]уксусную кислоту,
    - 145 009219 (188) метиловый эфир (1'-{2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Нхиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] бутирил }-[4,4'] бипиперидинил-1 -ил)уксусной кислоты, (189) (1 '-{2-(4-хлор-3 -трифторметилбензил)-4-оксо-4-[4-(2-оксо-1,4-дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил] бутирил }-[4,4'] бипиперидинил-1-ил)уксусную кислоту, (190) 2-(4-хлор-3-трифторметилбензил)-1-(1'-метил-[4,4']бипиперидинил-1-ил)-4-[4-(2-оксо-1,4дигидро-2Н-хиназолин-3 -ил)пиперидин-1 -ил]бутан-1,4-дион, их энантиомеры, их диастереомеры и их соли.
  8. 8. Физиологически совместимые соли соединений по любому из пп.1-7 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  9. 9. Лекарственное средство, обладающее активностью ССЯР-антагониста и содержащее соединение по любому из пп.1-7 или физиологически совместимую соль по п.8, а также необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для экстренного и профилактического лечения головных болей, прежде всего мигрени, соответственно кластерной головной боли, головной боли вазомоторного характера и хронической головной боли.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактического лечения мигрени в период продромального явления или для экстренного и профилактического лечения мигрени, возникающей перед менструацией или во время нее.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с инсулиннезависимым диабетом (ИНД).
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, толерантности к морфину, обусловленных токсином клостридий заболеваний, протекающих с поносом, кожных болезней, прежде всего термических и радиационных повреждений кожи, включая солнечную эритему, воспалительных заболеваний, прежде всего воспалительных заболеваний суставов, таких как артрит, нейрогенных воспалений слизистой оболочки полости рта, воспалительных заболеваний легких, аллергического ринита, астмы, заболеваний, обусловленных избыточным расширением сосудов и связанным с этим пониженным кровоснабжением тканей, прежде всего шока либо сепсиса или покраснений кожи, для облегчения болевых состояний в целом, прежде всего при невропатических болях, при невропатических болевых состояниях, сопровождающих системные заболевания с токсическим поражением нервной системы, а также при болевых состояниях, причиной которых являются воспалительные процессы, или для профилактического или экстренного терапевтического воздействия на обусловленную расширением сосудов и повышенным кровотоком симптоматику приливов в период менопаузы у женщин с дефицитом эстрогенов, а также приливов у страдающих раком простаты пациентов после гормональной терапии.
  14. 14. Способ получения лекарственного средства по п.9, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-8 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  15. 15. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы (I), в которой X обозначает атом кислорода или группу ИН, а Я1-Я3 имеют указанные в п.1 значения, при условии, что эти группы не содержат свободную карбоксильную функцию, пиперидины общей формулы
    ΝΗ в которой Я1 имеет указанные в п.1 значения, подвергают взаимодействию (I) с производными угольной кислоты общей формулы (3 (IV), в которой А имеет указанные в п.1 значения, а С обозначает нуклеофобную группу, при условии, что X представляет собой группу -ΝΗ или (II) с производными угольной кислоты общей формулы в которой А обозначает атом кислорода, а оба С обозначают нуклеофобные группы, которые могут иметь идентичные или различные значения, при условии, что X представляет собой атом кислорода, и с соединениями общей формулы
    - 146 009219 в которой X обозначает атом кислорода или группу -ΝΉ, а и, V, ^, К2 и К3 имеют указанные в п.1 значения, при условии, что К2 и К3 не содержат свободную карбоксильную функцию и/или другую свободную первичную или вторичную алифатическую аминофункцию либо другую свободную гидроксифункцию, и затем при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся в описанных выше реакциях защитную группу и/или при необходимости в полученном таким путем соединении трансформируют необязательно использовавшиеся в предшественниках функциональные группы и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы (I) разделяют на его стереоизомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы (I) переводят в его соли, прежде всего для фармацевтического применения переводят в его физиологически совместимые соли.
  16. 16. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы (I), в которой X обозначает метиленовую группу, а К!-К3 имеют указанные в п.1 значения при условии, что эти группы не содержат свободную карбоксильную функцию и/или другую свободную первичную или вторичную алифатическую аминофункцию, карбоновую кислоту общей формулы в которой и, V, ^, К2 и К3 имеют указанные в п.1 значения, подвергают сочетанию с пиперидином общей формулы в которой К1 имеет указанные в п.1 значения, и затем при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся в описанных выше реакциях защитную группу и/или при необходимости в полученном таким путем соединении трансформируют необязательно использовавшиеся в предшественниках функциональные группы и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы (I) разделяют на его стереоизомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы (I) переводят в его соли, прежде всего для фармацевтического применения переводят в его физиологически совмести мые соли.
  17. 17. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы (I), в которой X обозначает метиленовую группу, а К2 и К3 имеют указанные в п.1 значения при условии, что эти группы не содержат свободный первичный или вторичный амин, соединение общей формулы в которой и, V, ^, К2 и К3 имеют указанные в п.1 значения, при условии, что К2 и К3 не содержат свободный первичный или вторичный амин, а Νυ обозначает уходящую группу, подвергают сочетанию с пиперидином общей формулы
    - 147 009219 в которой В1 имеет указанные в п.1 значения, и затем при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся в описанных выше реакциях защитную группу и/или при необходимости в полученном таким путем соединении трансформируют необязательно использовавшиеся в предшественниках функциональные группы и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы (I) разделяют на его стереоизомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы (I) переводят в его соли, прежде всего для фармацевтического применения переводят в его физиологически совмести мые соли.
  18. 18. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы (I), в которой все остатки имеют указанные в п.1 значения, карбоновую кислоту общей формулы в которой все остатки имеют указанные в п.1 значения, подвергают сочетанию с амином общей формулы НNΚ2В3, в которой В2 и В3 имеют указанные в п.1 значения, при условии, что эти группы не содержат свободную карбоксильную функцию и/или другую свободную первичную или вторичную алифатическую аминофункцию, и затем при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся в описанных выше реакциях защитную группу и/или при необходимости в полученном таким путем соединении трансформируют необязательно использовавшиеся в предшественниках функциональные группы и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы (I) разделяют на его стереоизомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы (I) переводят в его соли, прежде всего для фармацевтического применения переводят в его физиологически совместимые соли.
  19. 19. Способ получения соединений общей формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что для получения соединений общей формулы (I), в которой В имеет указанные в п.1 значения, при условии, что в нем не содержится свободный первичный или вторичный амин, соединение общей формулы в которой все остатки имеют указанные в п.1 значения, а Νυ обозначает уходящую группу, подвергают сочетанию с амином общей формулы НNΚ2В3, в которой В2 и В3 имеют указанные в п.1 значения, при условии, что эти группы не содержат свободную карбоксильную функцию и/или другую свободную первичную или вторичную алифатическую аминофункцию, и затем при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся в описанных выше реакциях защитную группу и/или при необходимости в полученном таким путем соединении трансформируют необязательно использовавшиеся в предшественниках функциональные группы и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы (I) разделяют на его стереоизомеры и/или полученное таким путем соединение общей формулы (I) переводят в его соли, прежде всего для фармацевтического применения переводят в его физиологически совместимые соли.
EA200500600A 2002-10-25 2003-10-23 Селективные cgrp-антагонисты, способ их получения, их физиологически совместимые соли, а также их применение в качестве лекарственных средств EA009219B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250080A DE10250080A1 (de) 2002-10-25 2002-10-25 Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2003/011762 WO2004037810A1 (de) 2002-10-25 2003-10-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500600A1 EA200500600A1 (ru) 2006-02-24
EA009219B1 true EA009219B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=32103086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500600A EA009219B1 (ru) 2002-10-25 2003-10-23 Селективные cgrp-антагонисты, способ их получения, их физиологически совместимые соли, а также их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP1558600B1 (ru)
JP (1) JP4401296B2 (ru)
KR (1) KR20050074970A (ru)
CN (1) CN1708493A (ru)
AR (1) AR041718A1 (ru)
AT (1) ATE394392T1 (ru)
AU (1) AU2003276156A1 (ru)
BR (1) BR0315665A (ru)
CA (1) CA2503455A1 (ru)
CO (1) CO5570704A2 (ru)
DE (2) DE10250080A1 (ru)
DK (1) DK1558600T3 (ru)
EA (1) EA009219B1 (ru)
EC (1) ECSP055747A (ru)
ES (1) ES2306918T3 (ru)
HR (1) HRP20050364A2 (ru)
IL (1) IL168056A0 (ru)
MX (1) MXPA05004375A (ru)
NO (1) NO20052496L (ru)
PE (1) PE20040592A1 (ru)
PL (1) PL376450A1 (ru)
RS (1) RS20050311A (ru)
TW (1) TW200413317A (ru)
UA (1) UA79323C2 (ru)
UY (1) UY28034A1 (ru)
WO (1) WO2004037810A1 (ru)
ZA (1) ZA200502248B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2767652C2 (ru) * 2017-08-16 2022-03-18 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Новые соединения

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19963868A1 (de) * 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2003208105C1 (en) 2002-02-07 2009-08-13 J-Pharma Co., Ltd. Aromatic amino acid derivatives and medicinal compositions
US7842808B2 (en) 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2005004869A1 (en) * 2003-07-07 2005-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2008512459A (ja) * 2004-09-09 2008-04-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アリールスピロラクタムｃｇｒｐ受容体拮抗薬
US7384931B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384930B2 (en) 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
DE102004063752A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten zur Bekämpfung menopausaler Hitzewallungen
DE102004063753A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung ausgewählter CGRP-Antagonisten in Kombination mit anderen Arzneistoffen gegen Migräne für die Behandlung von Migräne
DE102004063755A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von CGRP-Antagonisten zur Behandlung und Vorbeugung von Hitzewallungen bei Patienten mit Prostatakrebs
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CN101146799A (zh) 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) * 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102006017827A1 (de) * 2006-04-13 2007-10-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue kristalline Verbindungen
PE20080370A1 (es) 2006-06-08 2008-06-13 Boehringer Ingelheim Int Derivados de quinazolinona como antagonistas de cgrp
DE102007038250A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
EP2065381A1 (de) 2007-10-18 2009-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP Antagonisten
CN101827845A (zh) 2007-10-18 2010-09-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂
EP2225223B1 (de) 2007-11-22 2017-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Organische verbindungen
EP2325165B1 (en) 2008-08-01 2020-02-19 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Amide derivative, pest control agent containing the amide derivative and pest controlling method
WO2010091892A2 (en) 2009-02-16 2010-08-19 Giuliani International Limited Alkylamido compounds and uses thereof
JP6301844B2 (ja) 2012-02-09 2018-03-28 ノグラ ファーマ リミテッド 線維症の処置方法
WO2018021447A1 (ja) 2016-07-28 2018-02-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
BR112020014875A2 (pt) 2018-01-26 2020-12-08 Shionogi & Co., Ltd. Composto cíclico condensado tendo antagonismo de receptor de dopamina d3
CN113825739A (zh) 2019-02-08 2021-12-21 诺格拉制药有限公司 制备3-(4’-氨基苯基)-2-甲氧基丙酸及其类似物和中间体的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018764A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
WO2001010425A2 (de) * 1999-08-10 2001-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000018764A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
WO2001010425A2 (de) * 1999-08-10 2001-02-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Verwendung von cgrp-antagonisten und cgrp-release-hemmern zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHN J. MALLEE ET AL.: "Receptor Activity-modifying Protein 1 Determines the Species Selectivity of Non-peptide CGRP Receptor Antagonists," J. BIOL. CHEM., Bd. 277, Nr. 16, 19. April 2002 (2002-04-19), Seiten 14294-14298, XP002271313, das ganze Dokument *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2767652C2 (ru) * 2017-08-16 2022-03-18 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Новые соединения

Also Published As

Publication number Publication date
AR041718A1 (es) 2005-05-26
DE10250080A1 (de) 2004-05-13
EP1558600A1 (de) 2005-08-03
UY28034A1 (es) 2004-05-31
CN1708493A (zh) 2005-12-14
CO5570704A2 (es) 2005-10-31
DK1558600T3 (da) 2008-09-01
ATE394392T1 (de) 2008-05-15
ECSP055747A (es) 2005-07-06
JP4401296B2 (ja) 2010-01-20
IL168056A0 (en) 2009-02-11
MXPA05004375A (es) 2005-07-05
UA79323C2 (en) 2007-06-11
ZA200502248B (en) 2006-08-30
TW200413317A (en) 2004-08-01
EP1558600B1 (de) 2008-05-07
EA200500600A1 (ru) 2006-02-24
KR20050074970A (ko) 2005-07-19
PE20040592A1 (es) 2004-10-27
PL376450A1 (en) 2005-12-27
AU2003276156A1 (en) 2004-05-13
CA2503455A1 (en) 2004-05-06
WO2004037810A1 (de) 2004-05-06
BR0315665A (pt) 2005-08-30
ES2306918T3 (es) 2008-11-16
DE50309807D1 (de) 2008-06-19
NO20052496D0 (no) 2005-05-24
NO20052496L (no) 2005-06-24
RS20050311A (en) 2007-08-03
HRP20050364A2 (en) 2006-05-31
JP2006516244A (ja) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009219B1 (ru) Селективные cgrp-антагонисты, способ их получения, их физиологически совместимые соли, а также их применение в качестве лекарственных средств
EA009984B1 (ru) Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
EA012111B1 (ru) Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
US20100113411A1 (en) Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
AU783275B2 (en) Substituted piperidines, medicaments containing these compounds, and methods for the production thereof
JP2007533689A (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
JP2007530617A6 (ja) 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7985747B2 (en) Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CZ20021812A3 (cs) Nové cyklopropany jako antagonisté CGRP, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby
NZ540051A (en) Selected CGRP antagonists, method for production and use thereof as medicament
NZ540006A (en) Process of production and use of CGRP antagonists for the treatment of headaches and cardiovascular diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU