CN101827845A - Cgrp拮抗剂 - Google Patents

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CN101827845A CN200880112297A CN200880112297A CN101827845A CN 101827845 A CN101827845 A CN 101827845A CN 200880112297 A CN200880112297 A CN 200880112297A CN 200880112297 A CN200880112297 A CN 200880112297A CN 101827845 A CN101827845 A CN 101827845A
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乔治·达曼
亨利·杜兹
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斯蒂芬·G·米勒
克劳斯·鲁道夫
格哈德·谢恩兹勒
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Abstract

本发明涉及通式(I)的新CGRP-拮抗剂，其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如下文所定义；其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐，以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，含有这些化合物的药物组合物，其用途以及其制备方法。

Description

CGRP拮抗剂
本发明涉及通式I的新CGRP-拮抗剂，其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如下文所定义；
Figure GPA00001103894700011
其互变异构体、异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，含有这些化合物的药物组合物，其用途以及其制备方法。
发明详述
在第一实施方案中，在上述通式I中
R1表示通式IIa或IIb的基团
Figure GPA00001103894700012
且
R2表示H或C1-3-烷基，或
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示通式IIIa或IIIb的基团
Figure GPA00001103894700021
G表示C-R1.1或N，
T表示N-R1.2或O，
R1.1彼此独立地表示
(a)H，
(b)卤素、C1-3-烷基、-OH、-CN、-O-C1-3-烷基、-C(O)-O-C1-3-烷基、C2-4-烯基、-C2-4-炔基、C1-3-烷基-S、环丙基、-NH2、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-3-烷基、-NH-C(O)-C1-3-烷基，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R1.2彼此独立地表示
(a)H或
(b)C1-3-烷基，
R1.3表示
(a)H，
(b)F、-CN、C1-3-烷基、-CO2-R1.3.1或
(c)C1-3-烷基，其中每一亚甲基可被至多2个氟原子取代且每一甲基可被至多3个氟原子取代，
R1.3.1表示
(a)H，
(b)C1-6烷基，
R3表示被基团R3.1、R3.2和R3.3取代的6元或10元芳基，或
表示通过碳原子连接的被基团R3.1、R3.2和R3.3取代的6元杂芳基，
R3.1表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、R3.1.1-C1-3亚烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、环丙基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.1.2，
(f)-S(O)2-R3.1.3，
R3.1.1表示
(a)H，
(b)C3-6环烷基、C5-6环烯基，
(c)(R3.1.1.1)2N，
(d)在氮原子处被基团R3.1.1.1取代且在碳原子处被一或两个基团R3.1.1.2取代的饱和、单不饱和或二不饱和5元或6元杂环基团，或
(e)在碳原子处被基团R3.1.1.2取代的杂芳基，
R3.1.1.1彼此独立地表示
(a)H、C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)杂环基，
(c)芳基-C0-3-亚烷基或杂芳基-C0-3-亚烷基，
R3.1.1.2彼此独立地表示
(a)H、F、C1-3-烷基、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N，
(b)苯基或苯基-CH2，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，或
R3.1.1.2.1表示H、C1-6烷基、苄基，
R3.1.2表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.1.2.1R3.1.2.2，
R3.1.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.1.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.1.2.1与R3.1.2.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.1.3表示-O-C1-3-烷基、-NR3.1.3.1R3.1.3.2，
R3.1.3.1表示H、C1-3-烷基，
R3.1.3.2表示H、C1-3-烷基，
R3.1.3.1与R3.1.3.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.2表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、环丙基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.2.1，
(f)-S(O)2-R3.2.2，
R3.2.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2，
R3.2.1.1表示H、C1-3-烷基，
R3.2.1.2表示H、C1-3-烷基，
R3.2.1.1与R3.2.1.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.2.2表示-NR3.2.2.1R3.2.2.2，
R3.2.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.2.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.2.2.1与R3.2.2.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.3表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、环丙基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.3.1，
(f)-S(O)2-R3.3.2，
R3.3.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.3.1.1R3.3.1.2，
R3.3.1.1表示H、C1-3-烷基，
R3.3.1.2表示H、C1-3-烷基，
R3.3.1.1与R3.3.1.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.3.2表示-O-C1-3-烷基、-NR3.3.2.1R3.3.2.2，
R3.3.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.3.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.3.2.1与R3.3.2.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，或
R3.2和R3.3连同与其键接的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环可含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基，或
(b)C3-6环烷基，
R3.3.4彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基，或
(b)C3-6环烷基，
(c)卤素、CN、-O-C1-3-烷基、-NH2，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
U表示N、N-氧化物或C-R4，
V表示N、N-氧化物或C-R5，
X表示N、N-氧化物或CR6，
Y表示N或C-R7，
而先前所提及的基团U、V、X或Y中至多三个同时表示氮原子，
R4表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R4.1取代，
(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R4.1表示H、OH或-O-CH3，
R4.2表示H或C1-3-烷基，
R4.3表示H或C1-3-烷基，或
R4.2和R4.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，
R5表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R5.1取代，
(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)芳基-C0-3-亚烷基-O-基团，
(f)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R5.1表示H、OH或-O-CH3，
R5.2表示H或C1-6烷基，
R5.3表示H、C1-6烷基或-SO2-C1-3-烷基，或
R5.2和R5.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，
R6表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R6.1取代，
(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R6.1表示H、OH或-O-CH3，
R6.2表示H或C1-3-烷基，
R6.3表示H或C1-3-烷基，或
R6.2和R6.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，且
R7表示H、卤素或C1-3-烷基，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第二实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R2和R3如上文在第一实施方案中所定义，且
R1表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700071
R1.1表示
(a)H，
(b)卤素、C1-3-烷基、-OH、-CN、-O-C1-3-烷基、-C(O)-O-C1-3-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-S、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，且
R1.2表示
(a)H，或
(b)CH3，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第三实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y和R3如上文在第一实施方案中所定义，且
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700081
且
R1.1表示
(a)H，
(b)卤素、C1-3-烷基、-OH、-CN、-O-C1-3-烷基、-C(O)-O-C1-3-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-S、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第四实施方案包括上述通式I的化合物，基中U、V、X、Y、R2和R3如上文在第一实施方案中所定义，且
R1表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700091
且
R1.1表示
(a)F、CH3、-OH、-O-CH3，或
(b)CF3，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第五实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y和R3如上文在第一实施方案中所定义，且
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700092
R1.1表示
(a)F、CH3、-OH、-O-CH3或CF3，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第六实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R2和R3如上文在第一实施方案中所定义，且
R1表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700101
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第七实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y和R3如上文在第一实施方案中所定义，且
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700102
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第八实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第四或第六实施方案中所定义，且
R3表示通式IV的基团
Figure GPA00001103894700111
A彼此独立地表示C-H、C-F或N，
R3.1表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、R3.1.1-C1-3亚烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.1.2，
(f)-S(O)2-R3.1.3，
R3.1.1表示
(a)H，
(b)C3-6环烷基、C5-6环烯基，
(c)(R3.1.1.1)2N，
(d)在氮原子处被基团R3.1.1.1取代且在碳原子处被一或两个基团R3.1.1.2取代的饱和、单不饱和或二不饱和5元或6元杂环基团，或
(e)在碳原子处被基团R3.1.1.2取代的杂芳基，
R3.1.1.1彼此独立地表示
(a)H、C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)杂环基，
(c)芳基-C0-3-亚烷基或杂芳基-C0-3-亚烷基，
R3.1.1.2彼此独立地表示
(a)H、F、C1-3-烷基、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4-烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N，
(b)苯基或苯基-CH2，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，或
R3.1.1.2.1表示H、C1-6烷基、苄基，
R3.1.2表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.1.2.1R3.1.2.2，
R3.1.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.1.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.1.3表示-NR3.1.3.1R3.1.3.2，
R3.1.3.1表示H、C1-3-烷基，
R3.1.3.2表示H、C1-3-烷基，
R3.2表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.2.1，
(f)-S(O)2-R3.2.2，
R3.2.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2，
R3.2.1.1表示H、C1-3-烷基，
R3.2.1.2表示H、C1-3-烷基，
R3.2.2表示-NR3.2.2.1R3.2.2.2，
R3.2.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.2.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.3表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.3.1，
(f)-S(O)2-R3.3.2，
R3.3.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.3.1.1R3.3.1.2，
R3.3.1.1表示H、C1-3-烷基，
R3.3.1.2表示H、C1-3-烷基，
R3.3.2表示-O-C1-3-烷基、-NR3.3.2.1R3.3.2.2，
R3.3.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.3.2.2表示H、C1-3-烷基，或
R3.2和R3.3连同与其键接的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环可含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基，或
(b)C3-6环烷基，
R3.3.4彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)卤素、CN、C1-3-烷基-O-、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第九实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第四或第六实施方案中所定义，且
R3表示通式IV的基团
Figure GPA00001103894700141
A彼此独立地表示C-H、C-F或N，
R3.1表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.3表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2和R3.3连同与其键接的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环可含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基，或
(b)C3-6环烷基，
R3.3.4彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)卤素、CN、C1-3-烷基-O-、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第四或第六实施方案中所定义，且
R3表示通式IVa的基团
R3.1表示
(a)H，
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2表示
(a)H，
(b)F、Cl、Br、H2N、(C1-4-烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N、(C1-3-烷基)-C(O)-NH、-OH，
(c)C1-4-烷基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.3表示
(a)H，
(b)F、Cl、Br、H2N、(C1-4-烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N、(C1-3-烷基)-C(O)-NH、-OH，
(c)C1-4-烷基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2和R3.3连同与其键接的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环可含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基，或
(b)C3-6环烷基，
R3.3.4彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)卤素、CN、C1-3-烷基-O-、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，且
R3.4表示H或F，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十一实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第四或第六实施方案中所定义，且
R3表示选自下列的基团：
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十二实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所定义，且
R3表示通式IVb的基团
Figure GPA00001103894700181
R3.1表示
(a)H，
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2和R3.3连同与其键结的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可各自任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
可各自任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基，或
(b)C3-6环烷基，且
R3.3.4彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)卤素、-CN、-O-C1-3-烷基、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十三实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所定义，且
R3表示通式IVb的基团
Figure GPA00001103894700191
R3.1表示
(a)H，
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2和R3.3连同与其键结的碳原子一起形成单不饱和5元杂环基团或5元杂芳基，其中
先前所提及的杂环含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
可各自任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
可各自任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基，或
(b)C3-6环烷基，且
R3.3.4彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)卤素、-CN、-O-C1-3-烷基、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十四实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所定义，且
R3表示通式IVc的基团
Figure GPA00001103894700201
T表示O、S、CH2、NH或N-R3.3.3，
R3.1表示
(a)H，
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，且
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基，或
(b)C3-6环烷基，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十五实施方案包括上述通式I的化合物，其中U、V、X、Y、R1和R2如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案中所定义，且
R3表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700211
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十六实施方案包括上述通式I的化合物，其中Y、R1、R2和R3如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施方案中所定义，且
U-V-X表示选自下列的基团：
-N＝N-(C-R6)＝、-N＝(C-R5)-N＝、-N＝(C-R5)-(C-R6)＝、-(N-氧化物)＝(C-R5)-(CR6)＝、-(CR4)＝N-N＝、-(CR4)＝N-(CR6)＝、-(C-R4)＝N(氧化物)-(C-R6)＝、-(CR4)＝(C-R5)-N＝、-(CR4)＝(C-R5)-(N-氧化物)＝、-(CR4)＝(C-R5)-(CR6)＝，且
R4表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R4.1取代，
(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R4.1表示H、OH或-O-CH3，
R4.2表示H或C1-3-烷基，
R4.3表示H或C1-3-烷基，或
R4.2和R4.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，
R5表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R5.1取代，
(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)芳基-C0-3-亚烷基-O-基团，
(f)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R5.1表示H、OH或-O-CH3，
R5.2表示H或C1-6烷基，
R5.3表示H、C1-6烷基或-SO2-C1-3-烷基，
R6表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R6.1取代，
(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R6.1表示H、OH或-O-CH3，
R6.2表示H或C1-3-烷基，
R6.3表示H或C1-3-烷基，或
R6.2和R6.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十七实施方案包括上述通式I的化合物，其中Y、R1、R2和R3如上文在第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一、第十二、第十三、第十四或第十五实施方案中所定义，且
环表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700232
Figure GPA00001103894700241
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十八实施方案包括上述通式I的化合物，其中
R1表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700242
R2表示H，
R3表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700251
环
Figure GPA00001103894700252
表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700253
Figure GPA00001103894700261
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
本发明的第十九实施方案包括上述通式I的化合物，其中
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700262
R3表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700271
且环
Figure GPA00001103894700272
表示选自下列的基团：
Figure GPA00001103894700273
其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
下列化合物作为最尤其优选的上述通式I化合物的实例而提及：
Figure GPA00001103894700282
Figure GPA00001103894700291
其对映异构体、非对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
所用的术语和定义
根据化学键的惯例和规则来解释本发明的说明书。
本发明中所包括的化合物为那些化学稳定的化合物。
除非另外说明，否则所有取代基彼此独立。若(例如)在一基团中存在复数个C1-4-烷基作为取代基，在3个C1-4-烷基取代基的情况下，则彼此独立地，一个可表示甲基、一个表示乙基且一个表示正丙基。
在本申请的范围内，在可能取代基的定义中，这些取代基亦可以以结构式的形式来表示。若存在，则取代基结构式中的星号(*)应当理解为与分子其余部分的连接点。举例而言，苯基显示如下：
Figure GPA00001103894700292
此外，继连接点之后的取代基的原子视作处于1号位置的原子。
本发明的主题亦包括本发明的化合物(包括其盐)，其中一或多个氢原子(例如1个、2个、3个、4个或5个氢原子)被氘置换。
术语“C1-3-烷基”(包括那些作为其它基团一部分的C1-3-烷基)是指具有1至3个碳原子的支链和直链烷基，术语“C1-4-烷基”是指具有1至4个碳原子的支链和直链烷基，且术语“C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的支链和直链烷基。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或正己基。缩写Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等亦可任选用于上文所提及的基团。除非另外说明，否则定义丙基和丁基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，举例而言，丙基包括正丙基和异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基和叔丁基等。
术语“C1-6-亚烷基”(包括那些作为其它基团一部分的C1-6亚烷基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链亚烷基，且术语“C1-3-亚烷基”是指具有1至3个碳原子的支链和直链亚烷基。实例包括：亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、亚戊基、1，1-二甲基亚丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，2-二甲基亚丙基、1，3-二甲基亚丙基或亚己基。除非另外说明，否则定义亚丙基包括具有相同碳数的所述基团的所有可能异构形式。因此，举例而言，亚丙基亦包括1-甲基亚乙基，且亚丁基包括1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基。
C0-亚烷基的定义表示化学键。
术语“C2-6-烯基”(包括那些作为其它基团一部分的C2-6-烯基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链烯基，术语“C2-4-烯基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链烯基，其条件为其包含至少一个双键。具有2至4个碳原子的烯基为优选的。实例包括：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外说明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，举例而言，丙烯基包括1-丙烯基和2-丙烯基，丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
术语“C2-6-炔基”(包括那些作为其它基团一部分的C2-6-炔基)是指具有2至6个碳原子的支链和直链炔基，术语“C2-4-炔基”是指具有2至4个碳原子的支链和直链炔基，其条件为其包含至少一个叁键。实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另外说明，否则定义丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基包括所述基团的所有可能异构形式。因此，举例而言，丙炔基包括1-丙炔基和2-丙炔基，丁炔基包括1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
术语“C3-6-环烷基”(包括那些作为其它基团一部分的C3-6环烷基)是指具有3至6个碳原子的环状烷基，且术语“C5-6环烷基”是指具有5至6个碳原子的环状烷基。实例包括：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。除非另外说明，否则环状烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
术语“C5-6-环烯基”(包括那些作为其它基团一部分的C5-6环烯基)是指具有5个或6个碳原子的环状烯基，其含有不饱和键。实例包括：环戊烯基或环己烯基。除非另外说明，否则环状烯基可被一或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。
除非在定义中另外描述，否则术语“杂环基”或“杂环基团”是指稳定的5元、6元或7元单环杂环体系或8元、9元、10元或11元二环杂环体系，其在至少一个环中不形成芳环体系，除碳原子外可带有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子。氮原子和硫原子均可任选被氧化，且氮原子可被季铵化。杂环可含有一或两个与氮原子相邻的羰基、硫羰基(thiocarbonyl)或氰基亚氨基。先前所提及的杂环可通过碳原子或氮原子连接至分子的其余部分。
除非另外说明，否则杂环可经一或多个选自下列的基团取代：
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2，
(b)卤素，优选氟或氯，
(c)C1-6烷基，优选C1-3-烷基，尤其优选乙基、甲基、异丙基或叔丁基，
(d)-SO2-O-C1-3-烷基，优选-O-甲基，
(e)-O-C1-3-烷基，优选-O-甲基或-O-乙基，
(f)COOH、COO-C1-3-烷基，优选CO-O-甲基或CO-O-乙基，
而基团可为相同或不同的。
下列化合物以实施例的方式提及，但本发明不限于它们：氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、硫杂环丁烷二氧化物(thietane dioxide)、四氢呋喃、二氢呋喃、二氧杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、咪唑烷酮、二氢咪唑酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、吡咯烷酮、二氢吡唑、吡咯烷、吡咯啉、吗啉、四氢吡啶、二氢吡喃、四氢吡喃、二噁烷、哌嗪、哌啶、哌嗪酮、哌啶酮、吡喃、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S-二氧化物、硫代吗啉、二氢噁嗪、吗啉二酮、吗啉硫酮、全氢噻嗪二氧化物(perhydrothiaznedioxide)、-己内酰胺、氧氮杂环庚烷酮(oxazepanone)、二氮杂环庚烷酮(diazepanone)、硫氮杂环庚烷酮(thiazepanone)、全氢氮杂二氢喹唑啉酮、二氢吲哚、二氢异吲哚、苯并噁唑酮、苯并咪唑酮、苯并二氢吡喃-4-酮(chromanone)、四氢喹啉、四氢苯并噁唑、四氢苯并异噁唑、四氢苯并噻吩、四氢噻吩并吡啶、四氢苯并呋喃、四氢噁唑并吡啶、四氢异噁唑并吡啶。
根据本发明，下列杂环为优选的：
Figure GPA00001103894700323
术语“芳基”(包括那些作为其它基团一部分的芳基)是指具有6个碳原子的单环芳环体系或具有10个碳原子的二环芳环体系。实例包括苯基、1-萘基或2-萘基；优选芳基为苯基。
除非另外说明，否则芳基可被一或多个选自下列的基团取代：
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2，
(b)卤素，优选氟或氯，
(c)C1-6烷基，优选C1-3-烷基，尤其优选乙基、甲基、异丙基或叔丁基，
(d)-SO2-O-C1-3-烷基，优选-O-甲基，
(e)-O-C1-3-烷基，优选-O-甲基或-O-乙基，
(f)COOH、CO-O-C1-3-烷基，优选CO-O-甲基或CO-O-乙基，
而所述基团可为相同或不同的。
术语“杂芳基”是指稳定的5元或6元杂环芳香基团或8元至10元二环杂芳环，其在各环中可含有1个、2个或3个选自氧、硫和氮的杂原子，以及另外足以形成芳香体系的共轭双键。5元或6元杂环芳香基团的实例如下(但本发明不限于这些杂环芳香基团)：
呋喃、吡咯、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、三唑、四唑、呋咱、噻二唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪。
根据本发明，下列5元杂环芳香基团为优选的：
Figure GPA00001103894700331
根据本发明，下列6元杂环芳香基团为优选的：
Figure GPA00001103894700332
9元或10元二环杂芳环的实例如下(但本发明不限于这些二环杂芳环)：
吲哚、异吲哚、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并三唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、嘧啶并嘧啶、蝶啶、嘌呤、喹嗪、苯并噁唑腈、喹啉、异喹啉、喹嗪、蝶啶、嘌呤、喹嗪、苯并噁唑腈。
根据本发明，下列二环杂芳环为优选的：
除非另外说明，否则先前所提及的杂芳基可被一或多个选自下列的基团取代：
(a)OH、NO2、CN、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2，
(b)卤素，优选氟或氯，
(c)C1-6烷基，优选C1-3-烷基，尤其优选乙基、甲基、异丙基或叔丁基，
(d)-SO2-O-C1-3-烷基，优选-O-甲基，
(e)-O-C1-3-烷基，优选-O-甲基或-O-乙基，
(f)COOH、CO-O-C1-3-烷基，优选CO-O-甲基或CO-O-乙基，
而所述基团可为相同或不同的。
二环杂芳环可优选在苯基被取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
通式I化合物可具有酸性基团(主要为羧基)和/或碱性基团(如氨基官能团)。因此通式I化合物可以以内盐的形式存在，可以为与药学上可使用的无机酸(如氢溴酸、磷酸、硝酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸)形成的盐，或与有机酸(如苹果酸、琥珀酸、乙酸、富马酸、马来酸、扁桃酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸)形成的盐；药学上可使用的碱，如碱金属或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)或碳酸盐、氨、氢氧化锌或氢氧化铵，或有机胺(如二乙胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺)形成的盐。
本发明的化合物可以以外消旋体的形式存在，其条件为其仅具有一个手性元素，但亦可以以纯对映异构体形式(亦即以(R)或(S)形式)获得。
具有碳碳双键的化合物可以以E和Z两种形式存在。
下列含氮杂芳基可以不同的互变异构形式存在：
Figure GPA00001103894700351
此是指在每一情况下制备的化合物不限于一种互变异构形式而包括所有的互变异构形式。
然而，本申请亦包括单个对映体的非对映异构体对或其混合物(如果在通式I化合物中存在一个以上对手性元素的条件下获得)，以及组成上文所提及的外消旋体的单个光学活性对映异构体。
本发明涉及所述的化合物，其任选呈单个光学异构体、单个对映异构体或外消旋体的混合物的形式，呈互变异构体的形式以及呈游离碱或与药理学上可接受的酸形成的相应酸加成盐的形式。
本发明亦包括通式I化合物的所谓前药。术语前药用于表示向哺乳动物给药后在体内释放通式I的活性成份的任何分子。前药本身可具有极低药理活性或不具有药理活性，但给药后在体内释放通式I的活性成份，且此活性成份具有所述的活性。正如本领域技术人元所熟知的，通式I化合物的前药可通过修饰通式I化合物中的适宜的官能团来制备(H.Bundgaard(编)，Design of Prodrugs.(1986)，Elsevier)。
本发明亦包括源自通式I化合物的那些代谢物。在本文中，代谢物是指给药后在体内由通式I化合物形成的化合物。代谢物的实例包括：
-可使通式I化合物的甲基转变为相应羟基甲基(-CH3-＞-CH2OH)；
-可使通式I化合物的烷氧基转变为相应的羟基(-OR-＞-OH)；
-可使通式I化合物的仲胺转变为相应的伯胺(-NR1R2-＞-NHR1或-NHR2)；
-可使通式I化合物的氮原子转变为相应的氮氧化物(＝N--＞＝N+-(O-)-)。
制备方法
本发明亦涉及一种制备通式I化合物的方法，其中取代基具有先前所指定的意义。
在下列合成反应方程式及实施例中示例性地说明制备本发明的通式I化合物的一些方法：
Figure GPA00001103894700361
其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定义。
在一些情况下，进行反应反应方程式的顺序可改变以使反应简化或防止不需要的副产物。提供以下实施例以使本发明易于理解。这些实施例意欲示例性地说明本发明而不应以任何方式限制本发明。
在一些情况下，最终产物可(例如)通过利用取代基而进一步衍生化。这些手段通常为本领域技术人元所熟知，如氧化、还原、烷基化、酰化和水解，但不限于此。
起始化合物通过本领域中已知或本文中所述的方法制备。进行反应之前，可将化合物中相应的官能团通过常规保护基保护。可在反应顺序中的合适阶段使用本领域中已知的方法再将这些脱除(P.G.M.Wuts，T.W.Greene″Greene′s Protective Groups in Organic Synthesis″，第四版，Wiley Interscience)。
本发明的化合物可根据所提供的反应方程式和特定的实施例或相应修改，利用已知和/或可用的起始物质、试剂和常规的合成方法制备。亦可实施本领域的技术人元已知但在本文中未加以详细描述的对这些反应的改变。
下列制备本发明的通式I化合物及其前体的方法经证明为尤其合适的：
起始化合物为市售的或通过文献中所述、本领域技术人元已知或本文中所述的方法制备。进行反应前，可将化合物中的任何相应的官能团经常规保护基保护。可在反应顺序中的合适阶段使用本领域中已知的方法再将这些保护基脱除。
在下文所述的反应中，可在反应期间通过常规的保护基来保护所存在的如羟基、羧基、氨基、烷基氨基、酰氨基或亚氨基的任何活性基团，在反应后再将这些常规保护基脱除。
举例而言
-用于羟基的适宜的保护基可为甲氧基、苯甲氧基、三甲基硅基、乙酰基、苯甲酰基、叔丁基、三苄基、苄基或四氢吡喃基，
-用于羧基的适宜的保护基可为三甲基硅基、甲基、乙基、叔丁基、苄基或四氢吡喃基，且
-用于酰氨基的适宜的保护基可为N-甲氧基甲基(MOM)、N-苯甲氧基甲基(BOM)、N-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、N-叔丁基二甲基硅氧基甲基、N-叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、N-三异丙基硅基(TIPS)、N-苄基、N-4-甲氧基苄基(PMB)、N-三苯基甲基(Trt)、N-叔丁氧基羰基(BOC)、N-苯甲氧基羰基(Cbz)或N-三甲基硅基乙基磺酰基(SES)，
-用于氨基、烷基氨基或亚氨基的适宜的保护基可为乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或2，4-二甲氧基苄基，以及另外用于氨基的酞酰基。
其它保护基及其脱除描述于T.W.Greene，P.G.M.Wuts，″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，Wiley，2006中。
任选随后例如通过在如三氟乙酸、盐酸或硫酸的酸存在下或在如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属碱存在下，于水性溶剂中，例如于水、异丙醇/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水中水解，或通过(例如)在三甲基碘硅烷存在下在0℃与100℃之间的温度下，优选在10℃与50℃之间的温度下醚裂解来使所用的任何保护基脱除。
然而，苄基、甲氧基苄基或苯甲氧基羰基(例如)用氢在如钯/炭的催化剂存在下在如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸中，任选添加如盐酸的酸，在0℃与50℃之间的温度下，但优选在环境温度下且在1巴至7巴，但优选1巴至5巴的氢压力下以氢解方式脱除。
甲氧基苄基亦可在如硝酸铈(IV)铵的氧化剂存在下在如二氯甲烷、乙腈或乙腈/水的溶剂中，在0℃与50℃之间的温度下，但优选在环境温度下脱除。
甲氧基适宜在三溴化硼存在下于如二氯甲烷的溶剂中在-35℃与-25℃之间的温度下分解。
2，4-二甲氧基苄基优选在苯甲醚存在下于三氟乙酸中分解。
叔丁基或叔丁氧基羰基优选通过任选使用如二氯甲烷、二噁烷或乙醚的溶剂用如三氟乙酸或盐酸的酸处理来脱除。
酞酰基优选在肼或伯胺(如甲胺、乙胺或正丁胺)存在下于如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷的溶剂中在20℃与50℃之间的温度下脱除。
甲氧基甲基可在如浓盐酸的酸存在下于如二甲氧基乙烷的溶剂中脱除。或者，亦可在无溶剂的情况下使用如三氟乙酸的酸。
N-(三甲基硅基)乙氧基甲基可在TBAF和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮存在下脱除。或者，SEM保护基亦可在如二噁烷或乙醇的有机溶剂中用如氯化氢的酸来脱除。
烯丙基氧基羰基通过优选在如四氢呋喃的溶剂中且优选在过量碱(如吗啉)存在下于0℃与100℃之间的温度下，优选在环境温度下且在惰性气体下用催化量的肆-(三苯基膦)-钯(0)处理，或通过在如含水乙醇的溶剂中且任选在如1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷的碱存在下于20℃于70℃之间的温度下用催化量的氯化叁-(三苯基膦)-铑(I)处理来脱除。
下列制备本发明的通式I化合物及其前体的方法经证明为尤其合适的：
最终的通式I化合物(其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定义)可通过将通式(1-1)化合物与具有离去基LG的通式(1-2)的缺电子化合物反应获得。卤素(优选氯和溴)、-SO2CH3、-OSO2CH3、-OSO2C6H4-CH3或-S-CH3(-S-CH3需要进一步与有机过氧化物反应以转变为实际的离去基团)等可用作离去基LG，但不限于此。使用氯为最尤其优选的。
反应方程式1：
反应可通过在0℃至溶剂回流温度的温度范围内，使用助剂碱在惰性溶剂中亲核性芳香取代来进行。该反应在如四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二烷基甲酰胺(尤其优选二甲基甲酰胺)、环状酰胺(尤其优选N-甲基-吡咯烷酮)、1，4-二噁烷、乙腈的合适惰性溶剂中或在惰性溶剂混合物中进行。合适助剂碱包括叔胺如三乙胺或乙基二异丙胺、碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸钠、氢化钠(NaH)或二异丙基氨基锂(LDA)。所用的惰性溶剂必须可与所用的碱兼容。该反应优选在二甲基甲酰胺中，在环境温度与溶剂回流温度之间的温度下，在叔胺碱的存在下进行。
或者，反应方程式1中所示的通式(1-3)的结构(其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定义)可通过过渡金属催化的反应来合成。在催化剂和助剂碱的存在下，通式(1-1)化合物可与具有离去基LG的通式(1-2)化合物在惰性溶剂中反应。另外，催化剂可使用适宜的配体。氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根和甲苯磺酸根，但并限于此。二甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、1，4-二噁烷、乙腈或溶剂混合物可用作惰性溶剂。优选的溶剂为二甲苯。适宜的碱尤其为胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺，亦或无机碱如碳酸铯、乙酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。在常压下，优选反应温度为室温至溶剂回流温度。典型的催化剂为(例如)过渡金属催化剂，如叁(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、肆-(三苯基膦)-钯(0)、乙酸钯(II)、Pd(PPH3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或氯化钯(II)类型的钯催化剂。典型的配体为(例如)三苯基膦、三苯基砷、BINAP、XPhos、XantPhos或2-(二叔丁基膦基)联苯。
可如反应方程式2中所示来制备通式(2-4)化合物(其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定义)。
反应方程式2：
反应自通式(2-1)化合物开始，其中Hal表示卤素原子，优选氯、溴或碘。通式(2-2)的格氏(Grignard)或锂化的化合物可自通式(2-1)的相应卤化的化合物通过所谓的卤素-金属交换或通过将金属插入卤素-碳键中来制备。为合成通式(2-2)的相应锂化的化合物，可(例如)用有机-锂化合物如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂来进行卤素-金属交换。相应的镁化合物(格氏化合物)亦可通过用如异丙基溴化镁或仲丁基溴化镁或异丙基氯化镁或仲丁基氯化镁或二异丙基氯化镁或二仲丁基氯化镁的相应格氏试剂连同可加速金属化过程的如氯化锂的盐或在该盐存在下进行卤素-金属交换而获得。相应的金属转移化有机镁化合物亦可由相应的前体原位合成(参看(例如)Angew.Chem.2004，116，3396-3399及Angew.Chem.2006，118，165-169及其中所含有的参考文献)。另外，亦可使用有机镁化合物的酸根型络合物，其由(例如)丁基氯化镁或丁基溴化镁或异丙基氯化镁或异丙基溴化镁与丁基锂的混合所产生(参见Angew.Chem.2000，112，2594-2596及Tetrahedron Lett.2001，42，4841-4844及其中所引用的参考文献)。卤素-金属交换优选在-100℃与40℃之间(尤其优选者为-80℃至10℃的温度范围)于优选烷基醚(尤其优选乙醚)、环状醚(尤其优选1，4-二噁烷或四氢呋喃)、甲苯、己烷的惰性溶剂或其溶剂混合物中进行。可任选用如三氯化铈、氯化锌或溴化锌、氯化铟或溴化铟的金属盐将由此获得的镁或有机锂化合物金属转移化，以合成亦适于所述反应的通式(2-2)的替代性有机金属化合物。或者，有机金属化合物(2-2)亦可通过将金属插入碳-卤素键中来制备。对于此转化而言，锂或镁为合适的元素金属。插入反应优选在-80℃与100℃之间(而尤其优选者为-70℃至40℃的温度范围)在优选烷基醚(尤其优选乙醚)、环状醚(尤其优选1，4-二噁烷或四氢呋喃)、甲苯、己烷的惰性溶剂或其溶剂混合物中进行。在不发生自发反应的情形下，可能需要用(例如)1，2-二溴乙烷、碘、三甲基氯硅烷、乙酸、氯化氢或超声来使金属活化。通式(2-2)的有机金属化合物与化合物(2-3)的反应优选在-100℃至100℃的温度范围内进行，而-80℃至50℃的温度范围尤其优选。在如优选烷基醚(尤其优选乙醚、二甲氧基乙烷)、环状醚(尤其优选1，4-二噁烷或四氢呋喃)、芳香烃(尤其优选甲苯或苯)、己烷的惰性溶剂或其溶剂混合物中进行反应。所有反应可在空气中进行，但其优选在如氩气或氮气的保护气体氛围中进行。经证明暂时性保护化合物(2-3)中的官能团是有利的。
通式(2-2)的锂取代或镁取代的化合物可以以所需的方式与含有羧基的通式(2-3)化合物或其衍生物(如酯、腈、酰氯或酰胺(诸如葡萄藤(grapevine)酰胺))反应。这些反应通常可在无任何额外过渡金属催化剂或不与如铈、铟或锌的另一金属发生金属转移化反应的情形进行。然而，在一些情形下，所提及的两种变化亦证明为有利的。芳香硼酸、自其衍生的酯、二烷基芳基硼烷或芳基三氟硼酸酯可与酰氯或羧酸在作为催化剂的过渡金属(如钯)存在下反应，得到相应的酮(V.Polackova，St.Toma，I.Augustinova，Iveta；Tetrahedron；2006；62；50；11675-11678及其中所引用的参考文献和R.Kakino，H.Narahashi，I.Shimizu，A.Yamamoto，Bull.Chem.Soc.Jpn.，2002，75，1333-1345)。
可自金属化的物质通过与如硼亲电子试剂硼酸酯或其衍生物的反应来合成相应的硼取代的化合物，如硼酸、二烷基芳基硼烷或硼酸酯。亦可使用过渡金属催化剂(优选钯)和硼(boron)或硼杂环戊烷(borolan)化合物自卤化或类卤化(pseudohalogenated)的前体分子来合成硼取代的化合物(Tetrahedron Lett.2003，4895-4898及其中所引用的参考文献)。
亦可在微型反应器中和/或在微型混合器中进行金属化和/或偶合反应。可在不作任何另外添加的情形下进行加成反应，或在非活性反应物的情形下，亦可添加如BF3*OEt2的促进剂(参见M.Schlosser，Organometallics in Synthesis，John Wiley & Sons，Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore，1994)。
通式(2-1)的卤化的化合物为市售的或可通过有机化学领域中已知的专业文献中所述的方法来合成(参见(例如)J.March，Advanced OrganicReactions，Reactions Mechanism，and Structure，第四版，John Wiley &Sons，Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore，1992及其中所引用的文献)。用于合成的用途的过渡金属和有机金属化合物在专论中详细地进行了描述(参见(例如)L.Brandsma，S.F.Vasilevsky，H.D.Verkruijsse，Application of Transition Metals Catalysts in Organic Synthesis，Springer-Verlag，Berlin/Heidelberg，1999；M.Schlosser，Organometallicsin Synthesis，John Wiley & Sons，Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore，1994；P.J.Stang，F.Diederich，Metal-Catalyzed Cross-CouplingReactions，Wiley-VCH，Weinheim，1997及其中所引用的参考文献)。
反应方程式3中示例性地说明合成通式(3-4)化合物(其中U、V、X、Y和R3如上文所定义)的方法。
反应方程式3：
Figure GPA00001103894700421
自通式(3-1)的经卤化的化合物(尤其优选者为氯化物、溴化物及碘化物)开始，可通过(例如)与丁基锂、卤化异丙基镁或二异丙基镁的卤素-金属交换反应或通过将元素金属插入卤素-碳键中来合成相应的锂或镁取代的化合物。可自金属化的物质通过与硼亲电子试剂如硼酸酯或其衍生物的反应来合成相应的硼取代的化合物，如硼酸、二烷基芳基硼烷或硼酸酯。亦可使用过渡金属催化剂(优选钯)和硼或硼杂环戊烷化合物自卤化或类卤化的前体分子来合成硼取代的化合物(Tetrahedron Lett.2003，4895-4898及其中所引用的参考文献)。可将通式(3-2)的锂取代或镁取代的化合物添加至含有羧基的通式(3-3)化合物或其衍生物(如酯、腈、酰氯或酰胺(如葡萄藤酰胺))中。这些反应通常可在无任何额外过渡金属催化剂或不与如铈、铟或锌的另一金属进行金属转移化反应的情况下进行。然而，在一些情形下，所提及的两种变化亦证明为有利的。芳香硼酸、自其衍生的酯、二烷基芳基硼烷或芳基三氟硼酸酯可与酰氯或羧酸在作为催化剂的过渡金属(如钯)存在下反应，获得相应的酮(V.Polackova，St.Toma，I.Augustinova，Iveta；Tetrahedron；2006；62；50；11675-11678及其中所引用的参考文献和R.Kakino，H.Narahashi，I.Shimizu，A.Yamamoto，Bull.Chem.Soc.Jpn.，2002，75，1333-1345)。
可如反应方程式4中所示来制备通式(4-3)化合物(其中U、V、X、Y和R3如上文所定义)。
反应方程式4：
Figure GPA00001103894700431
Hal＝卤素
具有离去基LG和酰卤基团的通式(4-1)化合物可与通式(4-2)的芳香化合物在Friedel-Crafts酰化条件或其变化形式下反应。在以催化量或化学计量使用的催化剂的存在下进行Friedel-Crafts反应。具体而言，适宜的催化剂为AlCl3、FeCl3、碘、铁、ZnCl2、硫酸或三氟甲磺酸。亦可使用相应的羧酸、酸酐、酯或腈来替代酸卤化物。反应优选在卤代烃中进行。二氯甲烷和1，2-二氯乙烷尤其优选。在-30℃至120℃，优选30℃至100℃的温度范围内进行Friedel-Crafts反应。然而，亦可在无溶剂的情况下进行反应。亦可在微波中进行反应。
可如反应方程式5中所示的制备通式(5-3)化合物(其中U、V、X、Y、R1、R2和R3如上文所定义)。
反应方程式5：
Figure GPA00001103894700441
类似于T.Ishiyama等人的方法(J.Org.Chem.，1998，63，4726)，可(优选)在环境温度至溶剂回流温度的温度范围内，将具有离去基LG的通式(5-1)化合物与硼取代的化合物(如硼酸(R＝H)、硼酸酯(R＝烷基)、二烷基芳基硼烷)在催化剂和碱的存在下于惰性溶剂和一氧化碳气氛中反应。优选地，在高的一氧化碳压力下，使用80℃至110℃的高反应温度。另外，对于催化剂亦可使用适宜的配体。可添加碱金属碘化物如碘化钠或碘化钾作为添加剂。溴离子、碘离子、三氟乙酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基和甲苯磺酸酯基可用作离去基LG，但不限于此。所用的惰性溶剂可为二甲苯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、甲苯、苯、苯甲醚、1，4-二噁烷、乙腈或溶剂混合物。优选的溶剂为苯甲醚。适宜的碱为无机碱如碳酸铯、乙酸铯、碳酸钾、碳酸钠或磷酸钾。反应在一氧化碳气氛中进行，其中一氧化碳压力可为1巴至50巴。典型的催化剂为(例如)钯催化剂，如叁(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、肆-(三苯基膦)-钯(0)、乙酸钯-(II)、Pd(PPH3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)Cl2或氯化钯(II)。典型的配体为(例如)三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三苯基砷、2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)、2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(XPhos)、4，5-双-二苯基膦基(diphenylphosphanyl)-9，9-二甲基-9H-二苯并吡喃(XantPhos)或2-(二叔丁基膦基)联苯、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(Dppf)、1，2-双(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(dPPP)及1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb)。
尤其优选使用Pd(PPH3)2Cl2作为催化剂、碳酸钾作为碱、1巴一氧化碳、碘化钾作为添加剂以及苯甲醚作为溶剂。相应的经硼取代的化合物为市售的或可自经金属化的化合物通过与硼亲电子试剂如硼酸酯或其衍生物的反应来合成。此外，可在过渡金属催化的反应中用(例如)钯和二硼杂环戊烷(diborolane)或硼杂环戊烷化合物自相应的卤化或类卤化的前体分子制备硼取代的化合物(Tetrahedron Lett.2003，4895-4898及其中所引用的参考文献)。
反应方程式6中显示的为合成通式(6-3)化合物(其中U、V、X、Y和R3如上文所定义)的方法。
反应方程式6：
Figure GPA00001103894700451
类似于A.Miyashita等人的方法(Heterocycles，1997，第45卷，第11期，2159-2173)，可将具有离去基LG的通式(6-1)化合物与芳香醛在催化剂和碱的存在下于惰性溶剂中反应，得到通式(6-3)化合物。氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基和甲苯磺酸基可用作离去基LG，但不限于此。尤其优选的为氯离子和溴离子。环状醚(优选四氢呋喃)和烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)可用作惰性溶剂。适宜的催化剂为唑鎓盐，如碘化1，3-二甲基咪唑鎓或碘化1，3-二甲基苯并咪唑鎓。适宜的碱为金属氢化物。氢化钠尤其优选。在室温至溶剂回流温度的温度范围内进行反应。高温为优选的。
亦可在高温下用对甲苯亚磺酸钠替代唑鎓盐及碱在碱金属氰化物(优选氰化钾)存在下于惰性溶剂中进行反应(A.Miyashita等人，Heterocycles，1998，第47卷，第1期，407-414)。
可类似于A.Miyashita等人(Heterocycles，1997，第45卷，第11期，2159-2173)及其中所引用的文献，如反应方程式7中所示来制备通式(7-4)化合物(其中U、V、X、Y和R3如上文所定义)。
反应方程式7：
将具有离去基LG的通式(7-1)化合物与2-芳基乙腈或2-杂芳基乙腈在碱的存在下于惰性溶剂中反应，得到通式(7-3)化合物。氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基和甲苯磺酸酯基可用作离去基LG，但不限于此。尤其优选的为氯和溴。惰性溶剂可为二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)。金属氢化物适于作为碱。氢化钠尤其优选。在室温至溶剂回流温度的温度范围内进行反应。优选在高温下进行反应。通过将通式(7-3)化合物氧化脱氰反应合成通式(7-4)化合物。氧化脱氰反应在碱的存在下于惰性溶剂(使氧气通过该等惰性溶剂)中进行。环状醚(优选四氢呋喃)可用作惰性溶剂。适宜的碱为金属氢化物。氢化钠尤其优选。在-20℃至溶剂回流温度的温度范围内进行反应。优选在室温进行反应。
本发明的通式I的新化合物可含有一或多个手性中心。若(例如)存在两个手性中心，则化合物可以以两个非对映的对映体对形式存在。本发明包括单个异构体以及其混合物。非对映异构体可基于其不同物理化学特性，(例如)通过自适宜的溶剂中分步结晶、通过高压液相色谱或柱层析，使用手性或(优选)非手性固定相来分离。
通式I所包括的外消旋体可(例如)通过HPLC于适宜的手性固定相(例如手性AGP，Chiralpak AD)上分离。含有碱性或酸性官能团的外消旋体亦可经由非对映的光学活性盐来分离，这些盐可通过与光学活性酸例如(+)或(-)-酒石酸、(+)或(-)-二乙酰酒石酸、(+)或(-)-酒石酸单甲酯或(+)或(-)-樟脑磺酸，或光学活性碱例如(R)-(+)-1-苯乙胺、(S)-(-)-1-苯乙胺或(S)-马钱子碱的反应而产生。
根据分离异构体的常规方法，将通式I化合物的外消旋体与上文所提及的光学活性的酸或碱中之一以等摩尔量在溶剂中反应，并利用其不同溶解度来使所得的结晶、非对映光学活性盐分离。该反应可在任何类型的溶剂中进行，其条件为该溶剂对所述盐的溶解度显著地不同。优选地，使用甲醇、乙醇或其混合物(例如体积比为50∶50)。接着将每一光学活性盐溶于水中，小心地用碱如碳酸钠或碳酸钾或用适宜的酸如稀盐酸或甲磺酸水溶液中和，且以此方式获得呈(+)或(-)形式的相应的游离化合物。
通式I所包括的单独(R)或(S)对映异构体或两种光学活性非对映化合物的混合物页可通过用(R)或(S)构型的适宜的反应组份进行上文所述的合成获得。
通式I的新化合物及其生理学上可接受的盐基于其选择性CGRP-拮抗特性而具有重要的药理学特性。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物、其用途以及其制备。
上文所提及的新化合物及其生理学上可接受的盐具有CGRP-拮抗特性，并在CGRP受体结合研究中显示出良好的亲和性。这些化合物在下文所述的药理测试体系中显示出CGRP-拮抗特性。
进行下列实验以证明上文所提及的化合物对于人CGRP-受体的亲和性以及它们的拮抗特性：
A.SK-N-MC细胞(表达人CGRP受体)的结合研究
将SK-N-MC细胞于“Dulbecco改良的Eagle培养基”中培养。自融合的培养物中移除培养基。细胞用PBS缓冲液(Gibco 041-04190M)洗涤两次，通过添加混合有0.02％EDTA的PBS缓冲液将细胞剥离，并通过离心分离。再悬浮于20ml“平衡盐溶液”[BSS(以mM计)：NaCl 120，KCl 5.4，NaHCO3 16.2，MgSO4 0.8，NaHPO4 1.0，CaCl2 1.8，D-葡萄糖5.5，HEPES30，pH 7.40]中后，细胞以100×g离心两次，并再悬浮于BSS中。测定细胞数目后，使用Ultra-Turrax将细胞均质化，并以3000×g离心10分钟。弃去上清液，并将沉淀在富含1％牛血清白蛋白和0.1％杆菌肽的Tris缓冲液(10mM Tris、50mM NaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA，pH 7.40)中再离心，并再悬浮(每1000000个细胞1ml)。将经均质化的产物于-80℃冷冻。膜制剂在这些条件下是稳定的，超过6周。
解冻后，将经均质化的产物用测试缓冲液(50mM Tris、150mMNaCl、5mM MgCl2、1mM EDTA，pH 7.40)以1∶10稀释，并用Ultra-Turrax均质化30秒。将230μl经均质化的产物与50pM 125I-碘酪氨酰基-降钙素-基因相关的肽(Amersham)和总体为250μl的浓度递增的测试物质在环境温度培养180分钟。培养通过使用细胞收集器经由聚乙烯亚胺(0.1％)处理的GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤而结束。使用γ计数器测量白质结合放射性。非特异性结合定义为培养期间1μM人CGRP-α的存在后的结合放射性。
浓度结合曲线使用计算机辅助的非线性曲线拟合分析。
上文所提及的化合物在所述的测试中显示出了≤50μM的Ki值。
B.在SK-N-MC细胞中的CGRP拮抗作用
SK-N-MC细胞(1百万个细胞)用250μl培养缓冲液(Hanks′HEPES、1mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、1％BSA，pH 7.4)洗涤2次，并在37℃预先培养15分钟。以递增浓度(10-11M至10-6M)添加CGRP(10μl)作为激动剂或另外添加3至4个不同浓度的物质后，将混合物再培养15分钟。
接着细胞内cAMP通过添加20μl的1M HCl并离心(2000×g，4℃，15分钟)来萃取。将上清液在液氮中冷冻，并储存于-20℃。
样品的cAMP含量通过放射免疫测试(Messrs.Amersham)来测定，并以图解方式来测定起拮抗作用的物质的pA2值。
在所述的体外测试模型中，本发明的化合物在10-12M与10-4M之间的剂量范围内显示出CGRP-拮抗特性。
为证明通式I化合物在不同结构部分下显示良好至极好的CGRP-拮抗活性，下表提供根据上文所述的测试步骤获得的Ki值。应当注意，化合物针对其不同结构部分来选择，而并非为了强调特定的化合物：
  实施例   Ki[nM]
  (1)   6
  (2)   27
适应症
鉴于其药理学性质，因此根据本发明的化合物及其与生理学上可接受的酸形成的盐适于急性与预防性治疗头痛(尤其是偏头痛或丛集性头痛以及紧张性头痛)。此外，根据本发明的化合物对以下疾病也具有积极作用：非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)，心血管疾病，吗啡耐受，由梭状芽胞杆菌毒素引起的腹泻(diarrhoea caused by clostridium toxin)，皮肤疾病，尤其是热及辐射引起的皮肤损伤包括晒伤、苔藓病(lichen)、痒疹(pruritis)、痒疹性中毒性皮炎(pruritic toxidermies)及严重的搔痒刺激，炎性疾病，例如，关节的炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎、神经性关节炎)，全身性软组织风湿病(generalized soft-tissue rheumatism)(肌肉纤维疼痛)，口腔粘膜的神经性炎症，炎性肺疾病，过敏性鼻炎，哮喘，COPD，随着过度血管舒张及所导致的对组织的血液供应减少而引起的疾病，例如，休克和脓毒症，慢性疼痛，例如，糖尿病神经病，因化学疗法引起的神经病，HIV引起的神经病，疱疹后的神经病，因组织创伤引起的神经病，三叉神经痛，颞下颌机能障碍，CRPS(复杂性区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome))，背痛，和内脏疾病，例如肠易激综合征(IBS)，炎性肠综合征。另外，根据本发明的化合物具有一般缓解疼痛的作用。雌激素缺乏女性以及经激素治疗的前列腺癌患者以及阉割男性中因血管舒张和血流增加引起的绝经性潮热的症状经本申请的CGRP拮抗剂的预防性及急性治疗应用的有利地影响，这种治疗方式由于无副作用而区别于激素替代。
当经静脉内或皮下给药时，达到相应作用所需的剂量适宜地为0.0001至3毫克/千克体重、优选为0.01至1毫克/千克体重，而当经口、经鼻或通过吸入给药时为0.01至10毫克/千克体重、优选为0.1至10毫克/千克体重，在各情况中皆为每天1至3次。
若用CGRP拮抗剂及/或CGRP释放抑制剂治疗以补充常规的激素替代，则建议降低上述指定的剂量，在该状况中，剂量可为上述下限的1/5直至所指定上限的1/1。
本发明进一步涉及本发明化合物用作有价值的佐剂在制造及纯化(亲和色谱法)抗体以及在适宜的放射性标记之后例如通过适合的前体的氚化(例如用氚的催化氢化作用或以氚替代卤素原子)在RIA及ELISA检测中的应用，以及在神经递质研究中作为诊断或分析助剂。
组合
可用于组合使用的活性物质种类包括止吐剂、促胃肠蠕动剂(prokinetic)、精神安定剂、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、镇痉剂、组胺-H1-受体拮抗剂、β-阻断剂、α-激动剂及α-拮抗剂、麦角生物碱、温和止痛剂、非类固醇消炎剂、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT1B/1D激动剂或其它抗偏头痛药剂，上述物质可与一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂一起配制成常规的盖伦制剂如普通或包衣片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶液、计量剂量气雾剂或栓剂，所述载体和/或稀释剂例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质如硬脂或其合适的混合物。
因此，可用于上述组合中的其它活性物质包括(例如)非类固醇消炎剂醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、乙酰胺苯酚(扑热息痛)、硫唑嘌呤、双氯酚酸、二氟尼柳、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、来氟米特、氯诺昔康、甲芬那酸、萘普生、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、佐美酸或其可药用盐以及美洛昔康及其它选择性COX2-抑制剂，例如(例如)罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔及塞来考昔、以及抑制前列腺素合成的早期或后期阶段的物质或前列腺素受体拮抗剂例如EP2-受体拮抗剂及IP-受体拮抗剂。
也可使用麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、赛克力嗪、异丙嗪、氯丙嗪、氨己烯酸、噻吗洛尔、异美汀、苯噻啶、肉毒素(botox)、加巴喷丁、普加巴林、度洛西汀、托吡酯、核黄素(riboflavin)、孟鲁司特、赖诺普利、替米沙坦、诺安命锭(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂利嗪、右丙氧芬、哌替啶、美托洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、可乐定、吲哚拉明、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)、丙米嗪、文拉法辛、利多卡因或地尔硫
Figure GPA00001103894700501
及其它5-HT1B/1D-激动剂例如阿莫曲坦、阿维曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦及佐米曲坦。
另外，可加入CGRP-拮抗剂以及如下的物质：香草精类(vanilloid)受体拮抗剂例如VR-1拮抗剂，谷氨酸受体拮抗剂例如MGlu5-受体拮抗剂、mGlu1-受体拮抗剂、iGlu5-受体拮抗剂、AMPA-受体拮抗剂，嘌呤受体阻断剂例如P2X3拮抗剂、NO-合酶抑制剂例如INOS抑制剂、钙离子通道阻断剂例如PQ-型阻断剂、N-型阻断剂，钾离子通道开启剂例如KCNQ通道开启剂、钠离子通道阻断剂例如PN3通道阻断剂、NMDA-受体拮抗剂、酸敏感的离子通道拮抗剂例如ASIC3拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂例如B1-受体拮抗剂、大麻碱受体促效剂例如CB2激动剂、CB1激动剂，生长抑素受体激动剂例如sst2受体激动剂。
这些活性物质的剂量适宜地为通常所推荐的最低剂量的1/5至通常所推荐的剂量的1/1，亦即(例如)20mg至100mg舒马曲坦(sumatriptan)。
制剂
根据本发明制备的化合物可以以其单独或任选地与其它用于治疗偏头痛的活性物质组合以静脉内、皮下、肌肉内、关节内、直肠内、鼻内途径、通过吸入、局部、经皮或经口给药，而气雾剂制剂尤其适用于吸入。组合物可同时或相继给药。
适于给药的形式为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉末或气雾剂。在各种情形下，药物活性化合物的比例应占总组合物的0.1至90重量％、优选0.5至50重量％的范围内，即，以足以达到下文提及的剂量范围的量。
口服给药可以以片剂、粉剂、在胶囊(例如，硬的明胶胶囊)中的粉剂的形式或以溶液或悬浮液给予。在以吸入给药时，该活性物质组合物可作为粉剂、水性或水性-乙醇性溶液或经推进剂气体制剂来给药。
因此，优选药物制剂的特征在于其含有一种或多种根据本发明的化合物。
如果式I化合物经口服给药则尤其优选，且若以一天一次或两次给药也是特别优选的。适宜的片剂可(例如)通过将活性物质与已知赋性剂(例如惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂例如玉米淀粉或藻酸、粘合剂例如淀粉或明胶、润滑剂例如硬脂酸镁或滑石粉及/或延迟释出的试剂(例如羧甲基纤维素、酞酸乙酯纤维素、或聚乙酸乙烯酯混合来获得。这些片剂也可包含多层。
包衣片可通过以一般用于片剂涂层的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖)涂覆类似于片剂制造的片芯来制备。为达到延迟释放或预防不相容性，该片芯也可由多层组成。类似地，为达到延迟释放该片剂涂层可由多层组成，可以使用上述用于片剂的赋性剂。
根据本发明含有该活性物质或其组合的糖浆可另外含有甜味剂例如糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖和增味剂(例如，芳香剂例如香兰素或橙萃取物(orange extract)。此外它也可含悬浮液助剂或增稠剂例如羧甲基纤维素钠、润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物、或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。
含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可(例如)通过将该活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合，并将其封装至明胶胶囊中来制备。
适合的栓剂可(例如)通过将其与适于此目的的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。
可使用的赋性剂包括(例如)水、可药用的有机溶剂例如石蜡(例如，石油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如，乙醇或甘油)、载体例如天然矿物粉(例如，高岭土、粘土、滑石、白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散的硅酸和硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
对于口服给药，这些片剂当然地可含有除了前述的规定的载体之外的添加剂例如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙与各种添加剂例如淀粉(优选为马铃薯淀粉)、明胶等。此外，在制造片剂的时候，可使用润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石。在水性悬浮液的情况下，活性物质除了上述赋性剂外可与各种增味剂或着色剂混合。
如果本发明的化合物通过吸入给药则同样优选，若其是一天一次或两次给药则尤其优选。为达到此目的，必须将本发明的化合物制成适于吸入的剂型。可吸入剂型包括可吸入粉剂、含推进剂的计量剂量气雾剂或无推进剂的可吸入溶液，任选地其与常规的生理学上可接受的赋性剂混合。
在本发明的范围内，术语不含推进剂的可吸入溶液亦包括浓缩物或无菌即用型可吸入溶液。在本说明书的下一部分中更详细描述可根据本发明使用的制剂。
实验部分
通常，获得了所制备化合物的IR、1H-NMR和/或质谱。除非另外说明，否则使用未进行展开槽饱和的预制TLC硅胶板60F254(E.Merck，Darmstadt，项目编号：1.05714)来测定Rf值。
所给定的洗脱液比率针对特定溶剂的体积单位。给定的NH3的体积单位针对NH3于水中的浓溶液。
除非另外说明，否则用于处理反应溶液的酸、碱和盐溶液为指定浓度的水溶液。Millipore制成的硅胶(MATREXTM，35μm-70μm)用于层析纯化。
所提供的HPLC数据在下文所列的参数下且使用所提及的柱测定。
所用的柱：
(柱温：30℃；注射体积：5μL；在254nm下检测)
S1   Zorbax柱(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)C 18；3.5μm；4.6×75mm
S2   Zorbax柱(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)C18；1.8μm；3.0×30mm
  S3   Zorbax柱(Agilent Technologies)、SB(Stable Bond)C18；5μm；4.6×75mm
  S4   Xbridge(Waters)C18；3.0×30mm，2.5μm
  S5   Sunfire C18(Waters)；3.5μm；4.6×75mm
  S6   Symmetry C18(Waters)；4.6×75mm，3.5μm
所用的溶剂：
溶剂A：水(含有0.1％甲酸)；溶剂B：乙腈(含有0.1％甲酸)；溶剂C：水(含有0.1％氨)；溶剂D：乙腈(含有0.1％氨)，百分比以总体积计。
梯度：
Figure GPA00001103894700531
Figure GPA00001103894700532
Figure GPA00001103894700541
Figure GPA00001103894700542
Figure GPA00001103894700544
Figure GPA00001103894700545
Figure GPA00001103894700551
方法：
Figure GPA00001103894700552
在制备型HPLC纯化中，通常使用与获得分析HPLC数据所用梯度相同的梯度。在质谱控制下收集产物，将含有产物的级分合并，并冷冻干燥。
在缺乏关于构型的任何更多信息的情况下，不清楚是否涉及纯对映异构体或是否已发生部分或甚至完全消旋。
在测试描述中使用下列缩写：
AcOH     乙酸
BINAP    2，2′-双(二苯基膦基-)1，1′-联萘
BOC      叔丁氧基羰基
CDI      1，1′-羰基二咪唑
cvc      环己烷
DCM      二氯甲烷
DIPE     二异丙基醚
DIPEA    二异丙基乙胺
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
of th.   理论值的
d-水     去离子水
EI       电冲击电离(MS中)
ESI      电喷雾电离(MS中)
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
el.      洗脱剂
HCl      盐酸
HCOOH    甲酸
HPLC     高效液相层析
HPLC-MS  HPLC联用质谱
HV       高真空
i.vac.   在真空下(在真空中)
conc.    浓
MeOH     甲醇
MS       质谱
MW       分子量[g/mol]
NaOH     氢氧化钠
NH4OH    氢氧化铵(氨水溶液，30％)
NMP      N-甲基-2-吡咯烷
Pd2dba3  双(二亚苄基丙酮)钯-(0)
PE       石油醚
Rf       保留系数(TLC中)
RT       环境温度
Rt       保留时间(HPLC中)
TEA      三乙胺
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
DC     干燥箱
CAD    循环空气干燥器
起始化合物的制备
中间体1
6-氯嘧啶-4-甲酰氯
Figure GPA00001103894700571
步骤1：6-羟基嘧啶-4-甲酸
Figure GPA00001103894700572
将63.5g(287mmol)草酰乙酸二乙酯钠(sodium diethyl-oxalacetate)和30.2g(287mmol)乙酸甲脒添加至于3.6L水中的24.1g(0.597mol)NaOH中。在室温将混合物搅拌过夜。接着添加活性炭，并将该混合物回流1小时。将其趁热过滤，并在冷却后用HCl水溶液酸化。通过旋转蒸发将溶液浓缩至干。残余物含有所需产物，且不用任何进一步纯化即用于下一步骤中。
产量：83.0g
步骤2：6-氯嘧啶-4-甲酰氯
Figure GPA00001103894700573
取50g(0.352mol)的6-羟基嘧啶-4-甲酸，并向其中添加500mL氯化氧磷(phosphorus oxychloride)。接着在搅拌下分批添加150g(0.720mol)五氯化磷(phosphorus pentachloride)。将反应混合物回流5小时。蒸馏出氯化氧磷，并通过经柱真空蒸馏将残余物纯化。
产量：52(理论值的83％)
EI-MS：m/z＝176/178/180(M)+(2Cl)
中间体2
4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
将25.0g(200mmol)的2-氨基-间甲基苯酚和70.4mL(400mmol)的DIPEA置于1.0L DCM中，并冷却至0℃。经30分钟，向其中滴加38.0g(227mmol)的1，1′-羰基二咪唑的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟，接着在室温搅拌过夜。在真空中将反应混合物蒸发至其一半体积之后，水相用水(2×250mL)、1M硫酸氢钾水溶液(1×250mL)且再用水(1×250mL)洗涤。在真空中蒸发有机相。用乙醚和PE的混合物研磨残余的呈固体状的粗产物，将沉淀的固体抽滤，用PE洗涤，并在真空下干燥。
产量：25.0g(理论值的86％)
ESI-MS：m/z＝150(M+H)+
Rt(HPLC)＝2.67分钟(方法C)
中间体3
6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
将2.34g(13.2mmol)的6-氯嘧啶-4-甲酰氯、8.00g(60.0mmol)三氯化铝和1.79g(12.0mmol)的4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮加热至130℃，持续1.5小时。冷却至室温后，将混合物与冰水混合，接着用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，并在真空下蒸发。将所剩下的呈固体状的粗产物用乙醚研磨，抽滤，并在空气下干燥。
产量：2.00g(理论值的52％)
ESI-MS：m/z＝290/292(M+H)+(Cl)
Rt(HPLC)＝3.17分钟(方法C)
中间体4
6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
将0.35g(8.0mmol)氢化钠(55％，于矿物油中的悬浮液)添加至于10mL DMF中的2.2g(7.6mmol)的6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。接着添加0.95mL(15.0mmol)碘甲烷，并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物与冰水混合，并用EtOAc将水相萃取若干次。将混合的有机相用硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发而蒸发至干。将残余物用乙醚研磨，抽滤，并干燥。
产量：1.6g(理论值的69％)
ESI-MS：m/z＝304/306(M+H)+
Rt(HPLC)：3.55分钟(方法C)
中间体5
1′H-螺[哌啶-4，4′-喹唑啉]-2′(3′H)-酮
Figure GPA00001103894700601
如WO2003/104236中所述来合成此化合物及其前体。
ESI-MS：m/z＝218(M+H)+
Rf：0.08(硅胶，DCM/cyc/MeOH/NH4OH＝70/15/15/2)
中间体6
螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮盐酸盐
Figure GPA00001103894700602
如US 6,436,962中所述来合成此化合物及其前体。
ESI-MS：m/z＝219(M+H)+
Rf：0.14(硅胶，DCM/cyc/MeOH/NH4OH＝70/15/15/2)
中间体7
螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪]-2′(1′H)-酮盐酸盐
Figure GPA00001103894700603
步骤1：(6-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001103894700604
在氮气氛下，将32.7g(0.150mol)的BOC酸酐于100mL THF中的溶液在室温滴加至17.4g(0.135mol)的6-氯吡啶-2-基胺和300mL(0.300mol)的双(三甲基硅烷)氨基钠(sodium hexamethyldisilazide)溶液(1M的THF溶液)于200mL THF中的混合物中。在室温将反应混合物搅拌过夜，并在真空下蒸发。在EtOAc与1N盐酸水溶液之间搅拌残余物。分离出有机相，并用EtOAc萃取水相。将混合的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，并蒸发。将残余物自EtOH中重结晶，抽滤固体，并干燥。
产量：29.2g(理论值的95％)
ESI-MS：m/z＝228(M+)
Rt(HPLC)：1.70分钟(方法B)
步骤2：7′-氯-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪]-1-甲酸苄酯
Figure GPA00001103894700611
在氮气氛下，将180mL THF中的26.0mL(173mmol)的N，N，N，N-四亚甲基-乙二胺冷却至-20℃，并与70.0mL(175mmol)的2.5M丁基锂溶液混合。搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃，且在此温度下逐滴缓慢添加120mL THF中的17.8g(78.0mmol)的(6-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。将反应混合物在-78℃搅拌2.5小时，并接着与60mL THF中的27.2g(117mmol)的Cbz保护的哌啶酮混合。在-78℃1小时后，将混合物加热至室温，并接着在40℃搅拌18小时。通过滴加150mL饱和碳酸氢钠溶液来将反应混合物分解。接着将其用DCM萃取。将混合的有机相用水洗涤，干燥且蒸发。用PE/EtOAc(1/1)研磨残余物，将所形成的沉淀抽滤，用PE/EtOAc(1/1)洗涤，并干燥。
产量：16.4g(理论值的54％)
ESI-MS：m/z＝388(M+H)+
Rt(HPLC)：1.57分钟(方法B)
步骤3：螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪]-2′(1′H)-酮盐酸盐
Figure GPA00001103894700621
在室温和氢气氛下，将于500mL EtOH中的16.4g(42.0mmol)的7′-氯-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪]-1-甲酸苄酯和2.00g钯/炭(Pd/C 10％)氢化6小时。接着添加1.0g钯/炭(Pd/C 10％)，并在室温于氢气氛中将反应混合物再氢化3小时。过滤反应混合物后，在真空中除去溶剂。用EtOH研磨残余物，将所形成的沉淀抽滤，用EtOH洗涤，并干燥。
产量：5.40g(理论值的50％)
ESI-MS：m/z＝220(M+H)+
Rt(HPLC)：0.90分钟(方法C)
中间体8
6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
Figure GPA00001103894700622
步骤1：6-氯-2-甲基-嘧啶-4-甲酰氯
Figure GPA00001103894700623
将2.00g(13.0mmol)的6-羟基-2-甲基嘧啶-4-甲酸与11.9mL(130mmol)氯化氧磷一起回流2小时。冷却至室温后，添加2.70g(13.0mmol)氯化磷(V)，并将该混合物煮2小时。将反应混合物冷却至室温，在真空中蒸发至干。并与甲苯共沸2次。用DCM将残余物研磨若干次，并倾析出过量DCM。蒸发混合的DCM相，并将残余物作为粗产物进一步反应。
产量：2.48g(定量)
步骤2：6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
Figure GPA00001103894700631
在搅拌下，将2.48g(13.0mmol)的6-氯-2-甲基-嘧啶-4-甲酰氯、1.94g(13.0mmol)的4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮和6.93g(52.0mmol)三氯化铝加热至125℃，持续1.5小时。将混合物与冰水混合，并将所形成的沉淀抽滤，并用水洗涤。接着将沉淀溶解于MeOH/DCM中，并通过硅胶抽滤。蒸发滤液，并通过快速层析将残余物纯化。将含有产物的级分混合，蒸发，并用乙醚研磨。将沉淀抽滤，用乙醚洗涤，并在真空下干燥。
产量：0.600g(理论值的15％)
ESI-MS：m/z＝304(M+H)+
Rt(HPLC)：1.42分钟(方法B)
中间体9
6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-基)-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
Figure GPA00001103894700632
将59mg(1.4mmol)氢化钠(55％，于矿物油中之悬浮液)在室温添加至于5.0mL DMF中的0.37g(1.2mmol)的6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。接着添加0.10mL(1.60mmol)碘甲烷，并将混合物在室温搅拌1小时。接着再添加0.10mL(1.60mmol)碘甲烷，并将混合物在室温搅拌过夜。用冰水稀释反应混合物，并抽滤所形成的沉淀。将残余物用水洗涤，并在真空下干燥。
产量：0.37g(理论值的96％)
ESI-MS：m/z＝318(M+H)+
Rt(HPLC)：1.53分钟(方法B)
中间体10
(6-氯-嘧啶-4-基)-(7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮
步骤1：7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇
Figure GPA00001103894700642
在氮气氛下，将0.945g(7.35mmol)的氯化三甲基亚砜(trimethylsulphoxonium chloride)置于20mL THF中，并分批与0.300g(7.50mmol)氢化钠(55％，矿物油中之悬浮液)混合。将反应混合物回流2小时。接着，将20mL THF中的1.00g(7.35mmol)的2-羟基-3-甲基苯甲醛滴加至反应混合物中，并回流过夜。接着添加PE，并过滤所获得的悬浮液。将滤液在真空中蒸发，并通过快速层析纯化。将含有产物的级分混合，并蒸发。
产量：0.615g(理论值的56％)
ESI-MS：m/z＝133(M-H2O+H)+
Rt(HPLC)：1.09分钟(方法B)
步骤2：7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃
在氮气氛下，将5mL乙酸中的0.610g(4.06mmol)的7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-醇与770μL(8.16mmol)乙酸酐一起回流2小时。冷却至室温后，添加60mg钯/炭(Pd/C 10％)，并在氢气氛(3巴)下将混合物氢化3.5小时。过滤出催化剂，并蒸发溶剂。
产量：0.350g(理论值的64％)
MS：m/z＝134(M+)
步骤3：(6-氯-嘧啶-4-基)-(7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮
Figure GPA00001103894700652
在室温，将10mL DCM中的0.396g(2.24mmol)的6-氯嘧啶-4-甲酰氯和0.328g(2.46mmol)三氯化铝搅拌20分钟。接着将DCM中的0.300g(2.24mmol)的7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃滴加至反应混合物中，并将此混合物在室温搅拌1.5小时。向反应混合物中添加水和DCM后，分离各相，并用DCM萃取水相。将混合的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。
产量：0.550g(理论值的62％)
纯度：70％
ESI-MS：m/z＝275/277(Cl)(M+H)+
Rt(HPLC)：1.54分钟(方法B)
中间体11
5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
Figure GPA00001103894700661
如WO2006/029153中所述合成此化合物。
ESI-MS：m/z＝252(M+H)+
Rf(DC)＝0.4(10％甲醇/氯仿)
中间体12：
(6-氯-嘧啶-4-基)-(2，3-二氟-苯基)-甲酮
Figure GPA00001103894700662
步骤1：6-氯-嘧啶-4-硫代羟酸(carbothionate)S-苯基酯
Figure GPA00001103894700663
在0℃，将1.58mL(15.4mmol)苯硫酚(thiophenol)和2.75mL(16.08mmol)的DIPEA添加至于100mL DCM中的3.00g(16.1mmol)的6-氯嘧啶-4-甲酰氯中，并在0℃搅拌1小时，并在室温搅拌1小时。接着将反应混合物用DCM稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，另外通过硅胶过滤，并用DCM洗涤。接着蒸发滤液。
产量：3.80g(理论值的99％)
MS：m/z＝250/252(Cl)(M+)
Rt(HPLC)：2.95分钟(方法F)
步骤2：(6-氯-嘧啶-4-基)-(2，3-二氟-苯基)-甲酮
Figure GPA00001103894700671
用管道输送氩气使其通过25mL THF中的0.50g(2.0mmol)的6-氯-嘧啶-4-硫代羟酸S-苯酯、0.38g(2.4mmol)的2，3-二氟苯硼酸和0.46g(2.4mmol)噻吩-2-甲酸铜，持续3分钟，且接着添加46mg(0.05mmol)的Pd2dba3和35μL(0.20mmol)亚磷酸三乙酯。在室温将反应混合物再搅拌48小时，接着过滤出所形成的沉淀，并蒸发滤液。通过快速层析将残余物纯化。
产量：0.47g(理论值的83％)
纯度：90％
ESI-MS：m/z＝255/257(Cl)(M+H)+
Rt(HPLC)：4.23分钟(方法C)
最终化合物的制备
实施例1：
4-甲基-6-(6-(2′-氧代-2′，3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹唑啉]-1-基)嘧啶-4-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure GPA00001103894700672
将144mg(0.500mmol)的6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮、108mg(0.500mmol)的1′H-螺[哌啶-4，4′-喹唑啉]-2′(3′H)-酮和0.174mL(1.00mmol)的DIPEA在5.0mL DMF中混合，并在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC将反应混合物纯化，将含有产物的级分合并，并在真空中去除有机溶剂。水相通过添加4N NaOH水溶液来中和。将所沉淀的呈固体状的产物滤出，用水洗涤，并干燥。
产量：130mg(理论值的55％)
ESI-MS：m/z＝471(M+H)+
Rt(HPLC)＝2.55分钟(方法C)
实施例2：
4-甲基-6-(6-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基氨基)嘧啶-4-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure GPA00001103894700681
将144mg(0.500mmol)的6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮、126mg(0.500mmol)的5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮和16.1mg(0.100mmol)苯磺酸在5.0mL的2-戊醇中混合，并回流4小时。蒸发反应混合物，将残余物用PE研磨，抽滤，并用PE洗涤。通过制备型HPLC将残余物纯化，将含有产物的级分合并，并在真空中去除有机溶剂。水相通过添加1N NaOH水溶液来中和。将所沉淀的呈固体状的产物滤出，用水洗涤，并干燥。
产量：85mg(理论值的34％)
ESI-MS：m/z＝505(M+H)+
Rt(HPLC)＝2.88分钟(方法C)
实施例3
3，4-二甲基-6-(6-(2′-氧代-2′，3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹唑啉]-1-基)嘧啶-4-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure GPA00001103894700691
将87.0mg(0.400mmol)的1′H-螺[哌啶-4，4′-喹唑啉]-2′(3′H)-酮、122mg(0.400mmol)的6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮和0.140mL(0.800mmol)的DIPEA在3.0mL DMF中混合，并在室温搅拌48小时。用MeOH稀释反应混合物，将沉淀抽滤，用乙醚洗涤，并干燥。
产量：184mg(理论值的95％)
ESI-MS：m/z＝485(M+H)+
Rt(HPLC)：1.14分钟(方法A)
实施例4
3，4-二甲基-6-(6-(2′-氧代-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-基氨基)嘧啶-4-羰基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure GPA00001103894700692
将16.0mg(0.100mmol)苯磺酸添加至于5.0mL的2-戊醇中的126mg(0.500mmol)的5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮和152mg(0.500mmol)的6-(6-氯-嘧啶-4-羰基)-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮中，并煮沸4小时。将反应混合物蒸发，并通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分合并，在真空中去除有机溶剂，残余的水相用1MNaOH水溶液中和。将所沉淀的呈固体状的产物抽滤，用水洗涤，并在真空下干燥。
产量：110mg(理论值的42％)
ESI-MS：m/z＝519(M+H)+
Rt(HPLC)＝1.3分钟(方法B)
实施例5
1′-(6-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)嘧啶-4-基)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮
Figure GPA00001103894700701
将102mg(0.400mmol)螺[苯并[d][1，3]噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮盐酸盐、122mg(0.400mmol)的6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-4-甲基-3H-苯并噁唑-2-酮和0.210mL(1.20mmol)的DIPEA在3.0mL DMF中混合，并搅拌48小时。通过制备型HPLC-MS将混合物纯化。将含有产物的级分合并，在真空中去除有机溶剂，残余的水相用4M NaOH水溶液中和。将所沉淀的呈固体状的产物抽滤，用水洗涤，并在CAD中干燥。
产量：90mg(理论值的46％)
ESI-MS：m/z＝486(M+H)+
Rt(HPLC)：1.25分钟(方法B)
实施例6
1-(6-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)嘧啶-4-基)螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2.3-d][1，3]噁嗪-2′(1′H)-酮
Figure GPA00001103894700702
将55mg(0.21mmol)螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2.3-d][1，3]噁嗪]-2′(1′H)-酮盐酸盐、65mg(0.21mmol)的6-(6-氯嘧啶-4-羰基)-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮和0.15mL(0.84mmol)的DIPEA在1.8mL DMF中混合，并在室温搅拌过夜。接着通过制备型HPLC-MS将反应混合物纯化。将含有产物的级分合并，并冷冻干燥。
产量：73.0mg(理论值的70％)
ESI-MS：m/z＝487(M+H)+
Rt(HPLC)：2.60分钟(方法C)
实施例7
1-(6-(3，4-二甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-羰基)-2-甲基嘧啶-4-基)螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2′(1′H)-酮
Figure GPA00001103894700711
将77mg(0.30mmol)螺[哌啶-4，4′-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪]-2′(1′H)-酮盐酸盐、88mg(0.28mmol)的6-(6-氯-2-甲基-嘧啶-4-羰基)-3，4-二甲基-3H-苯并噁唑-2-酮和0.17mL(1.0mmol)的DIPEA在2mL DMF中混合，并在室温搅拌过夜。接着通过制备型HPLC-MS将反应混合物纯化。将含有产物的级分合并，并蒸发有机溶剂。残余物用4N氢氧化钠水溶液中和。将所形成的沉淀抽滤，用水洗涤，并在真空下干燥。
产量：53mg(理论值的35％)
ESI-MS：m/z＝501(M+H)+
Rt(HPLC)：1.07分钟(方法B)
实施例8
5-(6-(7-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-5-羰基)嘧啶-4-基氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
Figure GPA00001103894700712
将一刮刀头的苯磺酸添加至于2mL的1-戊醇中的70mg(0.28mmol)的5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮和0.10g(0.26mmol)的(6-氯-嘧啶-4-基)-(7-甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-甲酮中，并将该混合物在85℃搅拌1小时。将反应混合物蒸发，溶于DMF中，用几滴盐酸酸化，并通过制备型HPLC纯化。将含有产物的级分合并，并冷冻干燥。
产量：60mg(理论值的48％)
ESI-MS：m/z＝490(M+H)+
Rt(HPLC)：1.39分钟(方法B)
实施例9
5-(6-(2，3-二氟苯甲酰基)嘧啶-4-基氨基)-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮
在80℃，将70mg(0.28mmol)的5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮、80mg(0.28mmol)的(6-氯-嘧啶-4-基)-(2，3-二氟-苯基)-甲酮和60μL DIPEA于600μL二甲亚砜中搅拌1小时。冷却后，将反应混合物与约10mL冰水混合。倾析出液体，并将残余物溶解于DCM和MeOH中。用硫酸钠干燥后，过滤混合物，并蒸发溶剂。将残余物用乙醚研磨，抽滤，并干燥。
产量：82mg(理论值的60％)
ESI-MS：m/z＝470(M+H)+
Rt(HPLC)：3.97分钟(方法C)
下列实施例描述含有任何所需的通式I化合物作为活性物质的医药制剂的制备：
实施例I
含有1mg活性成份的吸入用粉末的胶囊
组成：
1粒吸入用粉末的胶囊含有：
活性成份                            1.0mg
乳糖                                20.0mg
硬明胶胶囊                         50.0mg
                                    71.0mg
制备方法：
将活性成份研磨成吸入物质所需的粒径。将经研磨的活性成份与乳糖均匀混合。将混合物转移至硬明胶胶囊中。
实施例II
含有1mg活性成份的用于
Figure GPA00001103894700731
的可吸入溶液
组成
喷雾一次含有：
活性成份                            1.0mg
苯扎氯铵                            0.002mg
乙二胺四乙酸二钠                    0.0075mg
添加纯水至                          15.0μl
制备方法：
将活性成份和苯扎氯铵溶解于水中，并转移至药筒中。
实施例III
含有1mg活性成份的用于喷雾器的可吸入溶液
成份：
1小瓶含有：
活性成份                            0.1g
氯化钠                              0.18g
苯扎氯铵                            0.002g
添加纯水至                          20.0ml
制备方法：
将活性成份、氯化钠和苯扎氯铵溶解于水中。
实施例IV
含有1mg活性成份的经推进剂气体操作的计量剂量气雾剂
组成：
喷雾一次含有：
活性成份                            1.0mg
卵磷脂                              0.1％
添加推进剂气体至                    50.0μl
制备方法：
将微粉化的活性成份均匀悬浮于卵磷脂和推进剂气体的混合物中。将悬浮液转移至具有定量阀的加压容器中。
实施例V
含有1mg活性成份的鼻喷雾剂
组成：
活性成份                            1.0mg
氯化钠                              0.9mg
苯扎氯铵                            0.025mg
乙二胺四乙酸二钠                    0.05mg
添加纯水至                          0.1ml
制备方法：
将活性成份和赋形剂溶解于水中，并转移至合适的容器中。
实施例VI
每5ml含有5mg活性物质的可注射溶液
组成：
活性物质                            5mg
葡萄糖                              250mg
人血清白蛋白                        10mg
聚乙二醇四氢呋喃甲基醚              250mg
添加注射用水至                      5ml
制备：
将聚乙二醇四氢呋喃甲基醚和葡萄糖溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；将活性成份加热溶解；用WfI补足至指定体积；在氮气下转移至安瓿中。
实施例VII
每20ml含有100mg活性物质的可注射溶液
组成：
活性物质                              100mg
磷酸二氢钾＝KH2PO4                    12mg
磷酸氢二钠＝Na2HPO4*2H2O              2mg
氯化钠                                180mg
人血清白蛋白                          50mg
聚山梨醇酯80                          20mg
添加注射用水至                        20ml
制备：
将聚山梨醇酯80、氯化钠、磷酸二氢钾及磷酸氢二钠溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；将活性成份加热溶解；用WfI补足至指定体积；转移至安瓿中。
实施例VIII
含有10mg活性物质的冻干粉剂(Lyophilisate)
组成：
活性物质                              10mg
甘露糖醇                              300mg
人血清白蛋白                          20mg
添加注射用水至                        2ml
制备：
将甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；将活性成份加热溶解；用WfI补足至指定体积；转移至小瓶中；冷冻干燥。
用于冻干粉剂的溶剂：
聚山梨醇酯80＝吐温80                    20mg
甘露糖醇                                200mg
添加注射用水至                          10ml
制备：
将聚山梨醇酯80和甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；转移至安瓿中。
实施例IX
含有20mg活性物质的片剂
组成
活性物质                                20mg
乳糖                                    120mg
玉米淀粉                                40mg
硬脂酸镁                                2mg
聚维酮K 25(Povidone K 25)               18mg
制备：
将活性物质、乳糖和玉米淀粉均匀混合；用聚维酮水溶液制粒；与硬脂酸镁混合；在制片机中压制；片剂重量为200mg。
实施例X
含有20m活性物质的胶囊
组成：
活性物质                                20mg
玉米淀粉                                80mg
高度分散的硅酸盐                        5mg
硬脂酸镁                                2.5mg
制备：
将活性物质、玉米淀粉和硅酸盐均匀混合；与硬脂酸镁混合；在胶囊填充机中将混合物装填至3号硬明胶胶囊中。
实施例XI
含有50mg活性物质的栓剂
组成：
活性物质                                      50mg
添加硬脂(固体动物脂(Adeps solidus))足量至     1700mg
制备：
将硬脂在约38℃下熔融；将经研磨的活性物质均匀分散于熔融的硬脂中；冷却至约35℃后，将其注入经冷却的模具中。
实施例XII
每1ml含有10mg活性物质的可注射溶液
组成：
活性物质                                      10mg
甘露糖醇                                      50mg
人血清白蛋白                                  10mg
添加注射用水至                                1ml
制备：
将甘露糖醇溶解于注射用水(WfI)中；添加人血清白蛋白；将活性成份加热溶解；用WfI补足至指定体积；在氮气下转移至安瓿中。

Claims (25)

1.通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐
Figure FPA00001103894600011
其中
R1表示通式IIa或IIb的基团
Figure FPA00001103894600012
且
R2表示H或C1-3-烷基，或
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示通式IIIa或IIIb的基团。
Figure FPA00001103894600013
G表示C-R1.1或N，
T表示N-R1.2或O，
R1.1彼此独立地表示
(a)H，
(b)卤素、C1-3-烷基、-OH、-CN、-O-C1-3-烷基、-C(O)-O-C1-3-烷基、C2-4-烯基、-C2-4-炔基、C1-3-烷基-S、环丙基、-NH2、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-3-烷基、-NH-C(O)-C1-3-烷基，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R1.2彼此独立地表示
H或
C1-3-烷基，
R1.3表示
(a)H，
F、-CN、C1-3-烷基、-CO2-R1.3.1或
C1-3-烷基，其中每一亚甲基可被至多2个氟原子取代且每一甲基可被至多3个氟原子取代，
R1.3.1表示
(a)H，
(b)C1-6烷基，
R3表示被基团R3.1、R3.2和R3.3取代的6元或10元芳基或
表示通过碳原子连接的被基团R3.1、R3.2和R3.3取代的6元杂芳基，
R3.1表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、R3.1.1-C1-3-亚烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、环丙基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.1.2，
(f)-S(O)2-R3.1.3，
R3.1.1表示
(a)H，
C3-6环烷基、C5-6环烯基，
(R3.1.1.1)2N，
在氮原子处被基团R3.1.1.1取代且在碳原子处被一或两个基团R3.1.1.2取代的饱和、单不饱和或二不饱和的5元或6元杂环基团，或
在碳原子处被基团R3.1.1.2取代的杂芳基，
R3.1.1.1彼此独立地表示
(a)H、C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)杂环基，
(c)芳基-C0-3-亚烷基或杂芳基-C0-3-亚烷基，
R3.1.1.2彼此独立地表示
(a)H、F、C1-3-烷基、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4-烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N，
(b)苯基或苯基-CH2，
(c)C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，或
R3.1.1.2.1表示H、C1-6烷基、苄基，
R3.1.2表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.1.2.1R3.1.2.2，
R3.1.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.1.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.1.2.1和R3.1.2.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.1.3表示-O-C1-3-烷基、-NR3.1.3.1R3.1.3.2，
R3.1.3.1表示H、C1-3-烷基，
R3.1.3.2表示H、C1-3-烷基，
R3.1.3.1和R3.1.3.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.2表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、环丙基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.2.1，
(f)-S(O)2-R3.2.2，
R3.2.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2，
R3.2.1.1表示H、C1-3-烷基，
R3.2.1.2表示H、C1-3-烷基，
R3.2.1.1和R3.2.1.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.2.2表示-NR3.2.2.1R3.2.2.2，
R3.2.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.2.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.2.2.1和R3.2.2.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.3表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O2)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S(O)m、环丙基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
(e)-C(O)-R3.3.1，
(f)-S(O)2-R3.3.2，
R3.3.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.3.1.1R3.2.1.2，
R3.3.1.1表示H、C1-3-烷基，
R3.3.1.2表示H、C1-3-烷基，
R3.3.1.1和R3.3.1.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，
R3.3.2表示-O-C1-3-烷基、-NR3.3.2.1R3.3.2.2，
R3.3.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.3.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.3.2.1和R3.3.2.2一起亦可形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，或
R3.2和R3.3连同与其键接的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环可含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基或
(b)C3-6环烷基，
R3.3.4彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基或
(b)C3-6环烷基，
(c)卤素、CN、-O-C1-3-烷基、-NH2，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
U表示N、N-氧化物或C-R4，
V表示N、N-氧化物或C-R5，
X表示N、N-氧化物或CR6，
Y表示N或C-R7，
而先前所提及的基团U、V、X或Y中至多三个同时表示氮原子，
R4表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R4.1取代，
(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R4.1表示H、OH或-O-CH3，
R4.2表示H或C1-3-烷基，
R4.3表示H或C1-3-烷基，或
R4.2和R4.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，
R5表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R5.1取代，
(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)芳基-C0-3-亚烷基-O-基团，
(f)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R5.1表示H、OH或-O-CH3，
R5.2表示H或C1-6烷基，
R5.3表示H、C1-6烷基或-SO2-C1-3-烷基，或
R5.2和R5.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，
R6表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R6.1取代，
(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R6.1表示H、OH或-O-CH3，
R6.2表示H或C1-3-烷基，
R6.3表示H或C1-3-烷基，或
R6.2和R6.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，且
R7表示H、卤素或C1-3-烷基。
2.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R2和R3如权利要求1中所定义，且
R1表示选自下列的基团：
R1.1表示
(a)H，
(b)卤素、C1-3-烷基、-OH、-CN、-O-C1-3-烷基、-C(O)-O-C1-3-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-S、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，且
R1.2表示
(a)H或
(b)CH3。
3.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R2和R3如权利要求1中所定义，且
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600072
且
R1.1表示
(a)H，
卤素、C1-3-烷基、-OH、-CN、-O-C1-3-烷基、-C(O)-O-C1-3-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-S、-NH2，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代。
4.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y和R3如权利要求1中所定义，且
R1表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600082
且
R1.1表示
(a)F、CH3、-OH、-O-CH3或
(b)CF3。
5.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R2和R3如权利要求1中所定义，且
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600091
R1.1表示
(a)F、CH3、-OH、-O-CH3或CF3。
6.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R2和R3如权利要求1中所定义，且
R1表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600092
7.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y和R3如权利要求1中所定义，且
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600093
Figure FPA00001103894600101
8.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R1和R2如权利要求1、2、4或6中所定义，且
R3表示通式IV的基团
A彼此独立地表示C-H、C-F或N，
R3.1表示
(a)H，
卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O)2-NH、-CN、-OH 、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
C1-4-烷基、R3.1.1-C1-3亚烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
-C(O)-R3.1.2，
-S(O)2-R3.1.3，
R3.1.1表示
(a)H，
C3-6环烷基、C5-6环烯基，
(R3.1.1.1)2N，
在氮原子处被基团R3.1.1.1取代且在碳原子处被一或两个基团R3.1.1.2取代的饱和、单不饱和或二不饱和5元或6元杂环基团，或
在碳原子处被基团R3.1.1.2取代的杂芳基，
R3.1.1.1彼此独立地表示
H、C1-4-烷基、C3-6环烷基，
杂环基，
芳基-C0-3-亚烷基或杂芳基-C0-3-亚烷基，
R3.1.1.2彼此独立地表示
H、F、C1-3-烷基、-CN、-OH、-O-C1-3-烷基、-CO(O)R3.1.1.2.1、H2N、(C1-4-烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N，
苯基或苯基-CH2，
C1-3-烷基或-O-C1-3-烷基，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，或
R3.1.1.2.1表示H、C1-6烷基、苄基，
R3.1.2表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.1.2.1R3.1.2.2，
R3.1.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.1.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.1.3表示-NR3.1.3.1R3.1.3.2，
R3.1.3.1表示H、C1-3-烷基，
R3.1.3.2表示H、C1-3-烷基，
R3.2表示
(a)H，
卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
-C(O)-R3.2.1，
-S(O)2-R3.2.2，
R3.2.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.2.1.1R3.2.1.2，
R3.2.1.1表示H、C1-3-烷基，
R3.2.1.2表示H、C1-3-烷基，
R3.2.2表示-NR3.2.2.1R3.2.2.2，
R3.2.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.2.2.2表示H、C1-3-烷基，
R3.3表示
(a)H，
卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、C1-3-烷基-S(O)2-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
-C(O)-R3.3.1，
-S(O)2-R3.3.2，
R3.3.1表示-O-C1-3-烷基、-OH、-NR3.3.1.1R3.3.1.2，
R3.3.1.1表示H、C1-3-烷基，
R3.3.1.2表示H、C1-3-烷基，
R3.3.2表示-O-C1-3-烷基、-NR3.3.2.1R3.3.2.2，
R3.3.2.1表示H、C1-3-烷基，
R3.3.2.2表示H、C1-3-烷基，或
R3.2和R3.3连同与其键接的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环可含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
C1-4-烷基，或
C3-6环烷基，
R3.3.4彼此独立地表示
C1-4-烷基、C3-6环烷基，
卤素、CN、C1-3-烷基-O-、-NH2，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代。
9.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R1和R2如权利要求1、2、4或6中所定义，且
R3表示通式IV的基团
Figure FPA00001103894600131
A彼此独立地表示C-H、C-F或N，
R3.1表示
(a)H，
卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2表示
(a)H，
(b)卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.3表示
H，
卤素、-NH2、C1-4-烷基-NH、(C1-4-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH、-O-C(O)-NH-C1-3-烷基，
C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2和R3.3连同与其键接的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环可含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
C1-4-烷基或
C3-6环烷基，
R3.3.4彼此独立地表示
C1-4-烷基、C3-6环烷基，
卤素、CN、C1-3-烷基-O-、-NH2，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代。
10.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R1和R2如权利要求1、2、4或6中所定义，且
R3表示通式IVa的基团
Figure FPA00001103894600141
R3.1表示
(a)H，
F、C1、Br、-NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH，
C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2表示
(a)H，
F、Cl、Br、H2N、(C1-4-烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N、(C1-3-烷基)-C(O)-NH、-OH，
C1-4-烷基，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.3表示
(a)H，
(b)F、Cl、Br、H2N、(C1-4-烷基)-NH、(C1-4-烷基)2N、(C1-3-烷基)-C(O)-NH、-OH，
(c)C1-4-烷基，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2和R3.3连同与其键接的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环可含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
C1-4-烷基或
C3-6环烷基，
R3.3.4彼此独立地表示
C1-4-烷基、C3-6环烷基，
卤素、CN、C1-3-烷基-O-、-NH2，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，且
R3.4表示H或F。
11.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R1和R2如权利要求1、2、4或6中所定义，且
R3表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600161
Figure FPA00001103894600171
12.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R1和R2如权利要求1、2、3、4、5、6或7中所定义，且
R3表示通式IVb的基团
Figure FPA00001103894600172
R3.1表示
(a)H，
F、Cl、Br、-NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH，
C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2和R3.3连同与其键结的碳原子一起形成单不饱和5元或单不饱和或二不饱和6元杂环基团或5元至6元杂芳基，其中
先前所提及的杂环含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
C1-4-烷基或
C3-6环烷基，且
R3.3.4彼此独立地表示
C1-4-烷基、C3-6环烷基，
卤素、-CN、-O-C1-3-烷基、-NH2，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代。
13.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R1和R2如权利要求1、2、3、4、5、6或7中所定义，且
R3表示通式IVb的基团
Figure FPA00001103894600181
R3.1表示
(a)H，
F、Cl、Br、-NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH，
C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R3.2和R3.3连同与其键结的碳原子一起形成单不饱和5元杂环基团或5元杂芳基，其中
先前所提及的杂环含有与氮原子相邻的羰基、硫羰基或氰基亚氨基，且
在各种情况下可任选在一或两个氮原子处另外被基团R3.3.3取代，且
在各种情况下可任选在一或两个碳原子处另外被一或两个基团R3.3.4取代，
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基或
(b)C3-6环烷基，且
R3.3.4彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基、C3-6环烷基，
(b)卤素、-CN、-O-C1-3-烷基、-NH2，
(c)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代。
14.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R1和R2如权利要求1、2、3、4、5、6或7中所定义，且
R3表示通式IVc的基团
Figure FPA00001103894600191
T表示O、S、CH2、NH或N-R3.3.3，
R3.1表示
(a)H，
(b)F、Cl、Br、-NH2、C1-3-烷基-NH、(C1-3-烷基)2N、C1-3-烷基-C(O)-NH、-CN、-OH，
(c)C1-4-烷基、C2-4-烯基、C2-4-炔基、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-S，
(d)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，且
R3.3.3彼此独立地表示
(a)C1-4-烷基或
(b)C3-6环烷基。
15.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中U、V、X、Y、R1和R2如权利要求1、2、3、4、5、6或7中所定义，且
R3表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600201
16.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中Y、R1、R2和R3如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中所定义，且
U-V-X表示选自下列的基团：
-N＝N-(C-R6)＝、-N＝(C-R5)-N＝、-N＝(C-R5)-(C-R6)＝、-(N-氧化物)＝(C-R5)-(CR6)＝、-(CR4)＝N-N＝、-(CR4)＝N-(CR6)＝、-(C-R4)＝N(氧化物)-(C-R6)＝、-(CR4)＝(C-R5)-N＝、-(CR4)＝(C-R5)-(N-氧化物)＝、-(CR4)＝(C-R5)-(CR6)＝，且
R4表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R4.1取代，
(c)R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R4.1表示H、OH或-O-CH3，
R4.2表示H或C1-3-烷基，
R4.3表示H或C1-3-烷基，或
R4.2和R4.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团，
R5表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R5.1取代，
(c)-NR5.2R5.3、NR5.2R5.3-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)芳基-C0-3-亚烷基-O-基团，
(f)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R5.1表示H、OH或-O-CH3，
R5.2表示H或C1-6烷基，
R5.3表示H、C1-6烷基或-SO2-C1-3-烷基，
R6表示
(a)H，
(b)C1-6烷基或C1-3-烷基-O-基团，其在各种情况下被基团R6.1取代，
(c)R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3亚烷基，
(d)卤素、-CN、-OH、-COOH、C1-3-烷基-O、C1-3-烷基-O-C1-3亚烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4亚烷基、C1-3-烷基-C(O)-O-C1-3亚烷基，
(e)C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-基团，其中每一亚甲基被至多2个氟原子取代且每一甲基被至多3个氟原子取代，
R6.1表示H、OH或-O-CH3，
R6.2表示H或C1-3-烷基，
R6.3表示H或C1-3-烷基，或
R6.2和R6.3连同与其键结的氮原子一起表示3元至6元杂环基团。
17.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中Y、R1、R2和R3如权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15中所定义，且
环
Figure FPA00001103894600221
表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600222
18.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中
R1表示选自下列的基团：
R2表示H，
R3表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600233
Figure FPA00001103894600241
Figure FPA00001103894600242
且
环
Figure FPA00001103894600243
表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600244
Figure FPA00001103894600251
19.权利要求1的通式I化合物，其互变异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中
R1和R2连同与其键结的氮原子一起表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600252
R3表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600261
且环
Figure FPA00001103894600262
表示选自下列的基团：
Figure FPA00001103894600263
Figure FPA00001103894600271
20.权利要求1的下列通式I化合物，其对映异构体、非对映异构体、水合物、其混合物及其盐以及所述盐的水合物，尤其是其与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐，
其中通式I化合物选自：
Figure FPA00001103894600272
Figure FPA00001103894600281
21.权利要求1至20中任一项的化合物与无机或有机酸或碱形成的生理学上可接受的盐。
22.药物组合物，其含有权利要求1至20中任一项的化合物或权利要求21的生理学上可接受的盐，任选地以及一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
23.权利要求1至21中任一项的化合物或其生理学上可接受的盐在制备下述药物组合物中的用途，所述药物组合物用于急性与预防性治疗头痛，尤其偏头痛或丛集性头痛。
24.权利要求1至21中任一项的化合物或其生理学上可接受的盐在制备下述药物组合物中的用途，所述药物组合物用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，复杂性区域性疼痛综合征(CRPS1)，心血管疾病，吗啡耐受，由梭状芽胞杆菌毒素引起的腹泻，皮肤疾病，尤其是热及辐射引起的损伤，包括晒伤，炎性疾病，例如关节炎性疾病(关节炎)，口腔粘膜神经性炎症，炎性肺疾病，过敏性鼻炎，哮喘，伴随过度血管舒张及由此导致的血管血流下降而引起的疾病，例如休克和脓毒症，用于缓解疼痛，或用于用于预防性或急性治疗性处理雌激素缺乏女性以及经激素治疗的前列腺癌患者以及阉割男性中因血管舒张和血流增加引起的绝经性潮热的症状。
25.一种制备权利要求22的药物组合物的方法，其特征在于通过非化学方法将权利要求1至21中任一项的化合物或其生理学上可接受的盐掺入至一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
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