CN101595100A - 作为orl-1配体的杂环取代的哌啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环取代的哌啶化合物、包含有效量的杂环取代的哌啶化合物的组合物和包括将有效量的杂环取代的哌啶化合物施用于有需要的动物以预防或治疗病症例如疼痛的方法。

Description

作为ORL-1配体的杂环取代的哌啶
本申请要求于2007年1月16日提交的美国临时申请60/880,955和于2007年5月11日提交的美国临时申请60/930,035的优先权，通过引用将这两个申请的每一个的公开内容全部并入本文。
技术领域
本发明涉及杂环取代的哌啶化合物、包含有效量的杂环取代的哌啶化合物的组合物、和包括将有效量的杂环取代的哌啶化合物施用于有需要的动物的治疗或预防病症例如疼痛的方法。
背景技术
慢性疼痛是失能的主要原因并是许多痛苦的起因。治愈急性和慢性疼痛是医生的首要目标，阿片样镇痛药是治愈急性和慢性疼痛的优选药物。
直到最近，才证实中枢神经系统(central nervous system，CNS)中存在三大类阿片样受体，每一类均具有亚型受体。已知这些受体类型是μ、δ和κ。由于虽然阿片类物质对这些受体具有高亲和性但对身体来说却不是内源性，因此为了确认并分离这些受体的内源性配体而进行了研究。这些配体被确认为脑啡肽、内啡肽和强啡肽。
近来的实验已经确认了编码与已知受体类型高度同源的阿片受体样(ORL-1)受体的cDNA。由于ORL-1受体没有表现出药理学同源性，因此仅基于结构将该受体归类为阿片样受体。起初证明对μ、δ和κ受体具有高亲和性的非选择性配体对ORL-1受体具有低的亲和性。该特性以及尚未发现内源性配体的事实导致产生了术语“孤儿受体(orphanreceptor)”。
后来的研究分离出ORL-1受体的内源性配体(即，伤害感受肽)并得到其结构。该配体是结构类似于阿片样肽家族成员的十七氨基酸肽。
ORL-1受体的发现为发现可施用于疼痛控制或由该受体调控的其它综合征的新型化合物的药物提供了机会。
Poulain等人的文献″From Hit to Lead：Combining TwoComplementary Methods″和″From Hit to Lead：AnalyzingStructure-Profile Relationships″(J.Med.Chem.44：分别为3378-3390和3391-3401(2001))描述了用作阿片样受体配体的氨基甲酸酯和氨基甲酸酯类似物。
国际PCT公开WO 95/03299描述了用作CCK或胃泌素拮抗剂的苯并二氮杂
Figure A20088000221900301
衍生物。
国际PCT公开WO 00/06545A1描述了作为伤害感受肽受体ORL-1的高亲和性配体的哌啶衍生物。
国际PCT公开WO 01/07050A1描述了取代的哌啶作为伤害感受肽受体ORL-1激动剂以用于治疗咳嗽。
国际PCT公开WO 01/34571描述了用于抑制β-淀粉样肽释放的β-氨基酸化合物。
国际PCT公开WO 02/080895A2描述了包含双环基团的法呢基蛋白转移酶抑制剂用于治疗疟疾。
Windsor等人的美国公开专利申请US 2003/0134846描述了用于治疗布氏锥虫(Trypanosoma Brucei)感染的法呢基蛋白转移酶抑制剂，其中的一些包含双环基团。
Oi等人的美国公开专利申请US 2003/0149027描述了用于调节促生长素抑制素受体的苯并二氮杂
Figure A20088000221900302
化合物。
Plücker等人的美国公开专利申请US 2003/0207886描述了用于保护人表皮或毛发免于紫外线辐照的喹喔啉衍生物。
Sielecki-Dzurdz等人的美国公开专利申请US 2004/0082784描述了用作促肾上腺皮质素释放因子受体拮抗剂以治疗焦虑和抑郁的吡啶并吡嗪酮和嘧啶并吡嗪酮。
Kath等人的美国公开专利申请US 2004/0220177描述了用于治疗癌症中异常细胞生长的嘧啶衍生物。
日本申请JP 08/291071 A2和Sakamoto等人的美国专利5,283,244各自描述了分别用作稳定的注射溶液和谷氨酸拮抗剂的稠合吡嗪衍生物。
Aquino等人的美国专利5,739,129和5,859,007描述了用作CCK或胃泌素调节物的苯并二氮杂
Figure A20088000221900311
衍生物。
Bi等人的美国专利6,576,644和6,835,737描述了用作cGMP磷酸二酯酶抑制剂的氨基喹啉。
Yang的美国专利7,001,901描述了用作Aβ蛋白产生的抑制剂的四唑基丙酰胺。
本申请第2部分中任何参考文献的引用不被解释为承认这样的参考文献是本申请的现有技术。
发明内容
本发明的一个目的是提供表现出ORL-1受体亲和性的新型化合物。
在本发明的某些实施方案中，这样的新型化合物表现出ORL-1受体激动剂活性。
在本发明的某些其它实施方案中，这样的新型化合物表现出ORL-1受体拮抗剂活性。
在本发明的某些实施方案中，这样的新型化合物表现出对ORL-1受体以及μ、δ或κ受体中的一种或更多种的亲和性。在一个具体的实施方案中，本发明的新型化合物表现出对ORL-1受体和μ受体的亲和性。在一个更具体的实施方案中，本发明的新型化合物作为ORL-1受体拮抗剂并作为μ受体激动剂。
本发明的某些新化合物可用于治疗患有慢性或急性疼痛的动物。
本发明的另一个目的是提供通过将一种或更多种本发明的杂环取代的哌啶化合物施用于需要治疗的动物来治疗动物中慢性或急性疼痛的方法。在某些实施方案中，这类新型杂环取代的哌啶化合物有效地治疗动物中的慢性或急性疼痛，同时与以前可获得的化合物相比产生较少或降低的副作用。
本发明涵盖式(I)化合物和其药学上可接受的衍生物：
Figure A20088000221900321
其中：
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a是选自0、1或2的整数；
R3选自：
(a)-H；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A20088000221900341
桥、或桥；
其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
Z是键；
R1选自：
Figure A20088000221900351
m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
每个p是独立地选自0或1的整数；
R11选自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I。
本发明涵盖式(II)化合物和其药学上可接受的衍生物：
Figure A20088000221900371
其中：
Q选自萘并或吡啶并；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a是选自0、1或2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A20088000221900391
桥、或
Figure A20088000221900392
桥；
其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
Z是任选地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或者
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p是独立地选自0或1的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2；
前提是当Q为吡啶并时，R2不是咪唑基或三唑基；
前提是当Q为吡啶并和R2为-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基时，R2基团不连接到键合至5位或6位碳原子的吡啶并原子上；以及
前提是R3不包括咪唑基。
本发明涵盖式(III)化合物和其药学上可接受的衍生物：
Figure A20088000221900431
其中：
Q选自苯并、萘并、(C14)芳基、(C3-C12)环烷基、(C6-C14)双环烷基、(C5-C10)环烯基、(C7-C14)双环烯基、(3元至7元)杂环、或(5元至10元)杂芳基；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a是选自0、1或2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
X是-C(R4)(R5)-、-N(R13)-、-C(R4)(R5)-C(R4′)(R5′)-、-C(R4)＝C(R4′)-、-C(R4)(R5)-N(R13)-、或-N(R13)-C(R4)(R5)-；
每个R4和R4′独立地选自-H、-OR6、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基；或者，独立地，R4和R5、或R4′和R5′中的任意两个可一起形成氧代基团；或者R4和R4′中的任意两个可形成4元至8元环烷基环，所述环中的原子数目包括所述R4和R4′中的两个所连接的原子和任何插入原子(如果存在的话)；
每个R5和R5′独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基；
R13选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-C(O)O(C3-C8)环烷基、-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W2、或-(C1-C6)烷基-W2；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：-N(R6)2；-C(O)OR9；-C(O)N(R9)2；-OC(O)(C3-C8)环烷基；-NHS(O)2(C3-C8)环烷基；-NHC(O)W2；-NHS(O)2W2；-(C3-C12)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；
每个W2独立地选自-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、(3元至7元)杂环、-CH2CH2OH、和-N(R6)2；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A20088000221900461
桥、或桥；
其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
Z是任选地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或者
Figure A20088000221900481
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p是独立地选自0或1的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2；
前提是当Q为苯并时，X不是-N(R13)-；
前提是当Q为苯并时，R3不是被-C(O)N(V1)2取代的-(C1-C2)烷基；以及
前提是R3不包括咪唑基。
本发明涵盖式(IV)化合物和其药学上可接受的衍生物：
Figure A20088000221900501
其中：
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a是选自0、1或2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
R12选自：
(a)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)-(C14)芳基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7所取代；或者
(c)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：C(O)OR9、C(O)N(R9)2、未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代的-(C3-C12)环烷基、未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代的-(C3-C12)环烷氧基、未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代的-(3元至7元)杂环、或者未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R7基团所取代的-(C14)芳基；或者
(d)-C(O)O(C3-C8)环烷基、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)烷基(＝O)W2、或-(C1-C6)烷基-W2；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：-OC(O)(C3-C8)环烷基、-NHS(O)2(C3-C8)环烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)环烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2；
每个W2独立地选自-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、(3元至7元)杂环、-CH2CH2OH、和-N(R6)2；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、桥、或
Figure A20088000221900532
桥；
其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
Z是任选地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-[(C1-C10)烷基]-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或者
Figure A20088000221900541
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p是独立地选自0或1的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或者
(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2。
式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的衍生物(″杂环取代的哌啶化合物″)可用作例如镇痛药、抗炎药、利尿药、麻醉剂、神经保护剂、抗高血压药、抗焦虑剂、食欲控制剂、听力调节剂(hearingregulator)、镇咳药、平喘药、运动行为调节剂、学习和记忆调控剂、神经递质释放调节剂、激素释放调节剂、肾功能调节剂、抗抑郁药、治疗由阿尔茨海默病和/或其它痴呆造成的记忆力丧失的药剂、抗癫痫药、抗惊厥药、戒酒药剂、戒药物成瘾药剂、控制水平衡药剂、控制钠排泄药剂、和/或控制动脉血压异常的药剂。
杂环取代的哌啶化合物可用于治疗和/或预防动物中的疼痛、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食/恶病质、尿失禁、药物滥用、记忆障碍、肥胖、便秘、抑郁、痴呆、或帕金森病(每一种都为″病症″)。
本发明还涉及包含有效量的杂环取代的哌啶化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。所述组合物可用于治疗或预防动物中的病症。
本发明进一步涉及治疗病症的方法，所述方法包括给有需要的动物施用有效量的杂环取代的哌啶化合物。
本发明进一步涉及预防病症的方法，所述方法包括给有需要的动物施用有效量的杂环取代的哌啶化合物。
本发明进一步涉及用作药物的杂环取代的哌啶化合物。
本发明进一步涉及杂环取代的哌啶化合物例如式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的化合物在制备用于治疗病症的药物中的用途。
本发明进一步涉及杂环取代的哌啶化合物例如式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的化合物在制备用于预防病症的药物中的用途。
本发明进一步涉及抑制细胞中ORL-1受体功能的方法，所述方法包括使能够表达ORL-1受体的细胞与ORL-1受体功能抑制量的杂环取代的哌啶化合物接触。
本发明进一步涉及活化细胞中ORL-1受体功能的方法，所述方法包括使能够表达ORL-1受体的细胞与ORL-1受体功能活化量的杂环取代的哌啶化合物接触。
本发明进一步涉及制备组合物的方法，所述方法包括混合杂环取代的哌啶化合物与药学上可接受的载体或赋形剂的步骤。
本发明进一步涉及试剂盒，所述试剂盒包括容纳有效量的杂环取代的哌啶化合物的容器。
参考下面的详细描述和说明性的实例可以更充分地理解本发明，这些详细描述和说明性的实例意在举例说明本发明的非限制性实施方案。本发明的其它目的和优点通过下面的详细描述变得明显。
发明详述
4.1式(I)的杂环取代的哌啶化合物
如上所述，本发明涵盖式(I)的杂环取代的哌啶化合物及其药学上可接受的衍生物：
Figure A20088000221900581
其中R1、R2、R3、Y、Z、A、B、C、D、a和虚线为如上对于式(I)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。
在一个实施方案中，每个Y是O。
在另一个实施方案中，每个Y是S。
在另一个实施方案中，A是H。
在另一个实施方案中，B是H。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2)桥、-HC＝CH-桥、或(C3)桥，其中的每一个都是未取代的；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，C是H。
在另一个实施方案中，D是H。
在另一个实施方案中，a是0或1。
在另一个实施方案中，a是0。
在另一个实施方案中，a是1。
在另一个实施方案中，a是2。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、或被R8基团取代的-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3是-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或被选自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C2)烷基。
在另一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基、或异丙基。
在另一个实施方案中，R3是被R8基团取代的-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是被-CN取代的-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基、或异丙基，其中的每一个被R8基团取代。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基、或异丙基，其中的每一个被-CN所取代。
在另一个实施方案中，R3是-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3是环戊基、环己基、或环庚基。
在另一个实施方案中，R3是-H或被-CN取代的甲基。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基，被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一个实施方案中，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，每个R2独立地是-卤素。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、或苯基。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、或苯基。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，R1选自：
Figure A20088000221900681
在另一个实施方案中，R1选自式(i)，m是5。
在另一个实施方案中，R1选自式(i)，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，R1选自式(i)，m是5，p是0，R11是-H。
在另一个实施方案中，R1选自式(i)，m是3。
在另一个实施方案中，R1选自式(i)，m是3，p是1。
在另一个实施方案中，R1选自式(i)，m是3，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，R1选自式(i)，m是3，R11是-H，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，R1选自式(iii)，j+k＝1。
在另一个实施方案中，R1选自式(iii)，j+k＝1，p是0。
在另一个实施方案中，R1选自：
Figure A20088000221900691
其中m是选自3、4或5的整数；
j是选自1或2的整数；
k是0；以及
每个p是独立地选自0或1的整数。
在另一个实施方案中，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，j是1，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，j是1，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，式(I)的杂环取代的哌啶化合物为
Figure A20088000221900701
在另一个实施方案中，式(I)的杂环取代的哌啶化合物为
Figure A20088000221900711
在式(I)的杂环取代的哌啶化合物的另一个实施方案中：
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-OH、-NH2、-CN、或-NO2；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；
a是0到2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、-苯基、-萘基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或者
(c)-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(d)被1、2或3个独立地选自-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、-苯基、-萘基、和-(5元至10元)杂芳基的取代基所取代的-(C1-C4)烷基；或者
(e)被选自-N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C3)烷基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或者
(b)任选被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)杂芳基；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自-H、-N(R6)2、-(C3-C12)环烷基、或-(C1-C6)烷基，所述-(C1-C6)烷基的每一个是未取代的或被-OH、-S(O)2NH2、或1至3个独立选择的-卤素所取代，或者A-B一起形成(C2-C6)桥；
C是-H；
D是-H；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线不存在；
Z是键；
R1选自：
Figure A20088000221900731
m为1至7的整数；
e和f独立地为0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地为0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、或-C(O)OR9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基、或-苄基；
每个p独立地为0或1；
R11选自-H、-(C1-C4)烷基、或-卤素；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I。
在式(I)的杂环取代的哌啶化合物的另一个实施方案中：
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
a是0至2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或者
(b)任选被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)杂芳基；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代，或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或任选被1至3个-OH所取代或在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-，或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A20088000221900751
桥、或
Figure A20088000221900752
桥；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环，
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代，或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
Z是键；
R1选自：
Figure A20088000221900771
m是1至7的整数；
e和f独立地是0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地是0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个T1、T2、和T3独立地是-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧杂、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
每个p独立地为0或1；
R11选自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I。
4.2式(II)的杂环取代的哌啶化合物
如上所述，本发明涵盖式(II)的杂环取代的哌啶化合物及其药学上可接受的衍生物：
Figure A20088000221900781
其中R1、R2、R3、Q、Y、Z、A、B、C、D、a和虚线为如上对于式(II)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。
在一个实施方案中，每个Y是O。
在另一个实施方案中，每个Y是S。
在另一个实施方案中，A是H。
在另一个实施方案中，B是H。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2)桥、-HC＝CH-桥、或(C3)桥，其中的每一个都是未取代的；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，C是H。
在另一个实施方案中，D是H。
在另一个实施方案中，a是0或1。
在另一个实施方案中，a是0。
在另一个实施方案中，a是1。
在另一个实施方案中，a是2。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、或被R8基团取代的-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3是-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或被选自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C2)烷基。
在另一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，R3是被R8基团取代的-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是被-CN取代的-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团所取代。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被-CN所取代。
在另一个实施方案中，R3是-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3是环戊基、环己基、或环庚基。
在另一个实施方案中，R3是-H或被-CN取代的甲基。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基，被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一个实施方案中，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，每个R2独立地是-卤素。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、或苯基。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、或苯基。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是-H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，Q是萘并。
在另一个实施方案中，Q是吡啶并。
在另一个实施方案中，Z是键。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自：
Figure A20088000221900881
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5，p是0，R11是-H。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，p是1。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，R11是-H，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(iii)，j+k＝1。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(iii)，j+k＝1，p是0。
在另一个实施方案中，Q是吡啶并，Z是键，R1选自：
Figure A20088000221900891
其中m是选自3、4或5的整数；
j是选自1或2的整数；
k是0；以及
每个p是独立地选自0或1的整数。
在另一个实施方案中，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，j是1，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，j是1，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，式(II)的杂环取代的哌啶化合物为
Figure A20088000221900901
在式(II)的杂环取代的哌啶化合物的另一个实施方案中：
Q选自萘并或吡啶并；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-OH、-NH2、-CN、或-NO2；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；
a是0到2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、-苯基、-萘基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或者
(c)-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(d)被1、2或3个独立地选自-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、-苯基、-萘基、和-(5元至10元)杂芳基的取代基所取代的-(C1-C4)烷基；或者
(e)被选自-N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自-H、-N(R6)2、-(C3-C12)环烷基、或-(C1-C6)烷基，所述-(C1-C6)烷基是未取代的或被-OH、-S(O)2NH2、或1至3个独立选择的-卤素所取代，或者A-B一起形成(C2-C6)桥；
C是-H；
D是-H；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线不存在；
Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、或-C(O)OR9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基、或-苄基；
R11选自-H、-(C1-C4)烷基、或-卤素；
m为1至7的整数；
e和f独立地为0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地为0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p独立地为0或1；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2；
前提是当Q为吡啶并时，R2不是咪唑基或三唑基；
前提是当Q为吡啶和R2为-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基时，R2基团不连接到键合至5位或6位碳原子的吡啶并原子上；以及
前提是R3不包括咪唑基。
在式(II)的杂环取代的哌啶化合物的另一个实施方案中：
Q选自萘并或吡啶并；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
a是0至2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代，或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或任选被1至3个-OH所取代或在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-，或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、桥、或
Figure A20088000221900952
桥；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环，
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代，或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或
Figure A20088000221900961
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是1至7的整数；
e和f独立地是0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地是0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p独立地为0或1；
每个T1、T2、和T3独立地是-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2；
前提是当Q为吡啶并时，R2不是咪唑基或三唑基；
前提是当Q为吡啶和R2为-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基时，所述R2基团不连接到键合至5位或6位碳原子的吡啶并原子上；以及
前提是R3不包括咪唑基。
4.3式(III)的杂环取代的哌啶化合物
如上所述，本发明涵盖式(III)的杂环取代的哌啶化合物及其药学上可接受的衍生物：
Figure A20088000221900991
其中R1、R2、R3、Q、X、Y、Z、A、B、C、D、a和虚线为如上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。
在一个实施方案中，每个Y是O。
在另一个实施方案中，每个Y是S。
在另一个实施方案中，A是H。
在另一个实施方案中，B是H。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2)桥、-HC＝CH-桥、或(C3)桥，其中的每一个都是未取代的；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，C是H。
在另一个实施方案中，D是H。
在另一个实施方案中，a是0或1。
在另一个实施方案中，a是0。
在另一个实施方案中，a是1。
在另一个实施方案中，a是2。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、或被R8基团取代的-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3是-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或被选自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C2)烷基。
在另一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，R3是被R8基团取代的-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是被-CN取代的-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团所取代。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被-CN所取代。
在另一个实施方案中，R3是-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3是环戊基、环己基、或环庚基。
在另一个实施方案中，R3是-H或被-CN取代的甲基。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基，被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一个实施方案中，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，每个R2独立地是-卤素。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、或苯基。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、或苯基。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，Q是苯并、萘并、或(5元至10元)杂芳基。
在另一个实施方案中，Q是苯并。
在另一个实施方案中，Q是萘并。
在另一个实施方案中，Q是吡啶并、嘧啶并、吡嗪并、哒嗪并、吡咯啉并、咪唑啉并、吡唑啉并、三唑啉并、呋喃并、噁唑啉并、异噁唑啉并、噁二唑啉并、噻吩并、噻唑啉并、异噻唑啉并、或噻二唑啉并。
在另一个实施方案中，Q是吡啶并。
在另一个实施方案中，Q是苯并、萘并、或吡啶并。
在另一个实施方案中，Q是苯并或吡啶并。
在另一个实施方案中，Z是键。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自：
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5，p是0，R11是-H。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，p是1。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，R11是-H，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(iii)，j+k＝1。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(iii)，j+k＝1，p是0。
在另一个实施方案中，Q是苯并，Z是键，R1选自：
其中m是选自3、4或5的整数；
j是选自1或2的整数；
k是0；
每个p是独立地选自0或1的整数；以及
R11是-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代。
在另一个实施方案中，Q是吡啶并，Z是键，R1选自：
Figure A20088000221901102
其中m是选自3、4或5的整数；
j是选自1或2的整数；
k是0；
每个p是独立地选自0或1的整数；以及
R11是-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或未取代的或被-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2所取代的-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R11是-H、-C(O)OR9或-C(O)N(R6)2。
在另一个实施方案中，R11是-H或-C(O)OR9。
在另一个实施方案中，R11是-H。
在另一个实施方案中，R11是-C(O)OR9。
在另一个实施方案中，R11是-C(O)OH或-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R11是-C(O)OH或-C(O)OCH3。
在另一个实施方案中，R11是-H或-C(O)OCH3。
在另一个实施方案中，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，j是1，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，j是1，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，m是3，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，m是5，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，m是3，p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，j是1，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，R11是-H或-C(O)O(C1-C6)烷基，j是1，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，X是-C(R4)(R5)-或-N(R13)-。
在另一个实施方案中，X是-C(R4)(R5)-。
在另一个实施方案中，X是-CH2-。
在另一个实施方案中，X是-C(R4)(R5)-，R4是-(C1-C6)烷基，R5是-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，X是-C[(C1-C6)烷基]2-。
在另一个实施方案中，X是-C(C2H5)2-。
在另一个实施方案中，X是-N(R13)-。
在另一个实施方案中，R13是被1、2或3个独立地选自-(C3-C12)环烷基或-(3元至7元)杂环的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述-(C3-C12)环烷基是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述-(3元至7元)杂环是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代。
在另一个实施方案中，R13是被1、2或3个独立地选自-OC(O)(C3-C8)环烷基、-NHS(O)2(C3-C8)环烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2的取代基取代的-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)W2或-(C1-C6)烷基-W2。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)W2。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)N(R6)2。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)NH(R6)。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)NH(C1-C6)烷基)。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)N[(C1-C6)烷基]2。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基(＝O)N(CH3)2。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-W2。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-N(R6)2。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-NH(R6)。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基)。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-N[(C1-C6)烷基]2。
在另一个实施方案中，R13是-(C1-C6)烷基-N(C2H5)2。
在另一个实施方案中，X是-NH-。
在另一个实施方案中，X是-N(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基任选被1、2或3个独立选择的R8基团取代。
在另一个实施方案中，X是-N(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-N(R6)2取代。
在另一个实施方案中，X是-N(C2)烷基，其中(C2)烷基被-N(R6)2取代。
在另一个实施方案中，X是-N(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-C(O)N(R9)2取代。
在另一个实施方案中，X是-N(C1)烷基，其中(C1)烷基被-C(O)N(R9)2取代。
在另一个实施方案中，X是-N(C1-C4)烷基，其中(C1-C4)烷基被-C(O)OR9取代。
在另一个实施方案中，X是-N(C1)烷基，其中(C1)烷基被-C(O)OR9取代。
在另一个实施方案中，式(III)的杂环取代的哌啶化合物为
Figure A20088000221901151
在另一个实施方案中，式(III)的杂环取代的哌啶化合物为
Figure A20088000221901152
在式(III)的杂环取代的哌啶化合物的另一个实施方案中：
Q选自苯并、萘并、(C14)芳基、(C3-C12)环烷基、(C6-C14)双环烷基、(C5-C10)环烯基、(C7-C14)双环烯基、(3元至7元)杂环、或(5元至10元)杂芳基；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-OH、-NH2、-CN或-NO2；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；
a是0到2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、-苯基、-萘基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或者
(c)-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(d)被1、2或3个独立地选自-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、-苯基、-萘基、和-(5元至10元)杂芳基的取代基所取代的-(C1-C4)烷基；或者
(e)被选自-N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
X是-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-C(R4)(R5)-C(R4′)(R5′)-、-C(R4)(R5)-N(R6)-、或-N(R6)-C(R4)(R5)-；
每个R4和R4′独立地选自-H、-OR6、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基；或者，独立地，R4和R5、或R4′和R5′中的任意两个可一起形成氧代基团；或者R4和R4′中的任意两个可形成4元至8元环烷基环，所述环中的原子数目包括所述R4和R4′中的两个所连接的原子和任何插入原子(如果存在的话)；
每个R5和R5′独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基；
A和B独立地选自-H、-N(R6)2、-(C3-C12)环烷基、或-(C1-C6)烷基，所述-(C1-C6)烷基中的每一个是未取代的或被-OH、-S(O)2NH2、或1至3个独立选择的-卤素所取代，或者A-B一起形成(C2-C6)桥；
C是-H；
D是-H；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线不存在；
Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代；
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、或-C(O)OR9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基、或-苄基；
R11选自-H、-(C1-C4)烷基、或-卤素；
m为1至7的整数；
e和f独立地为0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地为0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p独立地为0或1；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2；
前提是当Q为苯并时，X不是-N(R6)-；
前提是当Q为苯并时，R3不是被-C(O)N(V1)2取代的-(C1-C2)烷基；以及
前提是R3不包括咪唑基。
在式(III)的杂环取代的哌啶化合物的另一个实施方案中：
Q选自苯并、萘并、(C14)芳基、(C3-C12)环烷基、(C6-C14)双环烷基、(C5-C10)环烯基、(C7-C14)双环烯基、(3元至7元)杂环、或(5元至10元)杂芳基；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
a是0至2的整数；
R3选自：
(a)-H；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；或
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
X是-C(R4)(R5)-、-N(R6)-、-C(R4)(R5)-C(R4′)(R5′)-、-C(R4)＝C(R4′)-、-C(R4)(R5)-N(R6)-、或-N(R6)-C(R4)(R5)-；
每个R4和R4′独立地选自-H、-OR6、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基；或者，独立地，R4和R5、或R4′和R5′中的任意两个可一起形成氧代基团；或者R4和R4′中的任意两个可形成4元至8元环烷基环，所述环中的原子数目包括所述R4和R4′中的两个所连接的原子和任何插入原子(如果存在的话)；
每个R5和R5′独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代，或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或任选被1至3个-OH所取代或在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-，或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A20088000221901211
桥、或
Figure A20088000221901212
桥；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环，
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代，或
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或
Figure A20088000221901221
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是1至7的整数；
e和f独立地是0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地是0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p独立地为0或1；
每个T1、T2、和T3独立地是-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2；
前提是当Q为苯并时，X不是-N(R6)-；
前提是当Q为苯并时，R3不是被-C(O)N(V1)2取代的-(C1-C2)烷基；以及
前提是R3不包括咪唑基。
4.4式(IV)的杂环取代的哌啶化合物
如上所述，本发明涵盖式(IV)的杂环取代的哌啶化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A20088000221901241
其中R1、R2、R3、R12、Y、Z、A、B、C、D、a和虚线为如上对于式(IV)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。
在一个实施方案中，每个Y是O。
在另一个实施方案中，每个Y是S。
在另一个实施方案中，A是H。
在另一个实施方案中，B是H。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，A-B一起形成(C2)桥、-HC＝CH-桥、或(C3)桥，其中的每一个都是未取代的；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象。
在另一个实施方案中，C是H。
在另一个实施方案中，D是H。
在另一个实施方案中，a是0或1。
在另一个实施方案中，a是0。
在另一个实施方案中，a是1。
在另一个实施方案中，a是2。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1。
在另一个实施方案中，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、或被R8基团取代的-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3是-H、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或被选自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C2)烷基。
在另一个实施方案中，R3是-H。
在另一个实施方案中，R3是-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在另一个实施方案中，R3是被R8基团取代的-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是被-CN取代的-(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团所取代。
在另一个实施方案中，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被-CN所取代。
在另一个实施方案中，R3是-(C3-C7)环烷基。
在另一个实施方案中，R3是环戊基、环己基、或环庚基。
在另一个实施方案中，R3是-H或被-CN取代的甲基。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0或1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是0。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H、-(C1-C6)烷基、被R8基团取代的-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一个实施方案中，每个Y是S，A、B、C和D各自是H，R3是-H或被-CN取代的甲基，a是1。
在另一个实施方案中，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，每个R2独立地是-卤素。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、或苯基。
在另一个实施方案中，a是2，每个R2独立地是-卤素。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素、-OH、-NH2、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基或-(5元或6元)杂芳基。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素、-OH、-NH2、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、环庚基、或苯基。
在另一个实施方案中，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是0，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A、B、C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的或被R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，每个Y是O，A-B一起形成(C2-C3)桥，其是未取代的，所述桥在(C2-C3)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象，C和D各自是H，a是1，R2是-卤素，任选-F，R3是甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中的每一个被R8基团取代，或-H。
在另一个实施方案中，R12是被1、2或3个独立地选自-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基或-(3元至7元)杂环的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述-(C3-C12)环烷基是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述-(C3-C12)环烷氧基是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述-(3元至7元)杂环是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代。
在另一个实施方案中，R12是被1、2或3个独立地选自-OC(O)(C3-C8)环烷基、-NHS(O)2(C3-C8)环烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)环烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2的取代基取代的-(C1-C4)烷基。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)W2或-(C1-C6)烷基-W2。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)W2。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)N(R6)2。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)NH(R6)。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)NH(C1-C6)烷基)。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)NH[(3元至7元)杂环]
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)N[(C1-C6)烷基]2。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基(＝O)N(CH3)2。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-W2。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-N(R6)2。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-NH(R6)。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-NH(C1-C6)烷基)。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-N[(C1-C6)烷基]2。
在另一个实施方案中，R12是-(C1-C6)烷基-N(C2H5)2。
在另一个实施方案中，Z是键。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自：
Figure A20088000221901351
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是5，p是0，R11是-H。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，p是1。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(i)，m是3，R11是-H，p是1，R8是-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(iii)，j+k＝1。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自式(iii)，j+k＝1，p是0。
在另一个实施方案中，Z是键，R1选自：
Figure A20088000221901361
其中m是选自3、4或5的整数；
j是选自1或2的整数；
k是0；以及
每个p是独立地选自0或1的整数。
在另一个实施方案中，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是3，p是0。
在另一个实施方案中，在式(ia)和(ib)中，m是5，p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，j是1，每个p是0。
在另一个实施方案中，在式(iii)中，j是1，一个p是0，另一个p是1，R8选自-(C1-C4)烷基，任选异丙基。
在式(IV)的杂环取代的哌啶化合物的另一个实施方案中：
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-OH、-NH2、-CN、或-NO2；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(5元或6元)杂环、-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；
a是0到2的整数；
R3选自：
(a)-H；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、-苯基、-萘基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或
(c)-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或
(d)被1、2或3个取代基所取代的-(C1-C4)烷基，所述取代基独立地选自-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、-苯基、-萘基、和-(5元至10元)杂芳基；或
(e)被选自-N(R6)2、-S(O)2NH2、-NHC(O)W1、-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
R12选自：
(a)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(C14)芳基、-(3元至7元)杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或
(b)被1、2或3个独立地选自-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、和-(C14)芳基的取代基取代的-(C1-C4)烷基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、和-(C14)芳基中的每一个是未取代的或进一步被1、2或3个R8基团所取代；或
(c)-C(O)O(C3-C8)环烷基、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)环烷基、或-(C1-C6)烷基(＝O)W2；或
(d)被1、2或3个独立地选自-OC(O)(C3-C8)环烷基、-NHS(O)2(C3-C8)环烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)环烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个W2独立地选自-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、和-N(R6)2；
A和B独立地选自-H、-N(R6)2、-(C3-C12)环烷基、或-(C1-C6)烷基，所述-(C1-C6)烷基的每一个是未取代的或被-OH、-S(O)2NH2、或1至3个独立选择的-卤素所取代，或者A-B一起形成(C2-C6)桥；
C是-H；
D是-H；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线不存在；
Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或者Z是-[(C1-C10)烷基]NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或
Figure A20088000221901391
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代；或
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-O(C1-C4)烷基、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-OH、-卤素、或-C(O)OR9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-苯基、或-苄基；
R11选自-H、-(C1-C4)烷基、或-卤素；
m为1至7的整数；
e和f独立地为0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地为0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p独立地为0或1；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2。
在式(IV)的杂环取代的哌啶化合物的另一个实施方案中：
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
a是0至2的整数；
R3选自：
(a)-H；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；或
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
R12选自：
(a)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代；或
(b)-(C14)芳基，其是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；或
(c)被1、2或3个独立地选自-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(3元至7元)杂环、或-(C14)芳基的取代基取代的-(C1-C4)烷基，所述-(C3-C12)环烷基是未取代的或进一步被1、2或3个R8基团所取代，所述-(C3-C12)环烷氧基是未取代的或进一步被1、2或3个R8基团所取代，所述-(3元至7元)杂环是未取代的或进一步被1、2或3个R8基团所取代，所述-(C14)芳基是未取代的或进一步被1、2或3个R7基团所取代；或
(d)-C(O)O(C3-C8)环烷基、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)环烷基、或-(C1-C6)烷基(＝O)W2；或
(e)被1、2或3个独立地选自-OC(O)(C3-C8)环烷基、-NHS(O)2(C3-C8)环烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)环烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个W2独立地选自-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、和-N(R6)2；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代，或
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或任选被1至3个-OH所取代或在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-，或
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、桥、或
Figure A20088000221901432
桥；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环，
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代，或
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个R7基团所取代；
Z是-[(C1-C10)烷基]h-，其中h是0或1；或者Z是-[(C1-C10)烷基]NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或
Figure A20088000221901441
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的3，3-二苯基丙基-；或
-Z-R1是四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至6元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、或-(C1-C4)烷基，所述-(C1-C4)烷基是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是1至7的整数；
e和f独立地是0至5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k独立地是0至4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p独立地是0或1；
每个T1、T2、和T3独立地是-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基所取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2。
4.5定义
如关于本文中杂环取代的哌啶化合物所用的，本文所用的术语具有如下含义：
″-(C1-C10)烷基″指的是具有1至10个碳原子的直链或支链非环烃。有代表性的直链-(C1-C10)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基、和-正癸基。支链烷基表示一个或更多个直链-(C1-C8)烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直链烷基的-CH2-基团中的一个或两个氢。支链非环烃表示一个或更多个直链-(C1-C10)烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直链非环烃的-CH2-基团中的一个或两个氢。有代表性的支链-(C1-C10)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基、和3，3-二甲基庚基。
″-(C1-C6)烷基″指的是具有1至6个碳原子的直链或支链非环烃。有代表性的直链-(C1-C6)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、和-正己基。有代表性的支链-(C1-C6)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、和3，3-二甲基丁基。
″-(C1-C4)烷基″指的是具有1至4个碳原子的直链或支链非环烃。有代表性的直链-(C1-C4)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、和-正丁基。有代表性的支链-(C1-C4)烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、和-叔丁基。
″-(C1-C3)烷基″指的是具有1至3个碳原子的直链或支链非环烃。有代表性的直链-(C1-C3)烷基包括-甲基、-乙基、和-正丙基。有代表性的支链-(C1-C3)烷基包括-异丙基。
″-(C1-C2)烷基″指的是具有1或2个碳原子的直链非环烃。有代表性的直链-(C1-C2)烷基包括-甲基和-乙基。
″-(C2-C10)烯基″指的是具有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环烃。支链烯基表示一个或更多个直链-(C1-C8)烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直链烯基的-CH2-或-CH＝基团中的一个或两个氢。有代表性的直链和支链(C2-C10)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
″-(C2-C6)烯基″指的是具有2至6个碳原子且包括至少一个碳-碳双键的直链或支链非环烃。有代表性的直链和支链(C2-C6)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
″-(C2-C10)炔基″指的是具有2至10个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直链或支链非环烃。支链炔基表示一个或更多个直链-(C1-C8)烷基(例如甲基、乙基或丙基)替代直链炔基的-CH2-基团中的一个或两个氢。有代表性的直链和支链-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。
″-(C2-C6)炔基″指的是具有2至6个碳原子且包括至少一个碳-碳三键的直链或支链非环烃。有代表性的直链和支链(C2-C6)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基等。
″-(C1-C6)烷氧基″指的是具有一个或更多个醚基和1至6个碳原子的直链或支链非环烃。有代表性的直链和支链-(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、5-甲氧基戊基、3-乙氧基丁基等。
″-(C3-C12)环烷基″指的是具有3至12个碳原子的饱和单环烃。有代表性的(C3-C12)环烷基为-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、-环辛基、-环壬基、-环癸基、和-环十二烷基。
″-(C4-C8)环烷基″或″4元至8元环烷基环″指的是具有4至8个碳原子的饱和单环烃，除非如果X是-C(R4)(R5)-N(R6)-C(R4′)(R5′)-、R4和R4′形成4元至8元环烷基环，那么该4元至8元环烷基环包括(R6所连接的)插入氮原子、该环的原子数包括该插入氮原子。有代表性的-(C4-C8)环烷基是-环丁基、环戊基、环己基、-环庚基、和-环辛基。
″-(C3-C8)环烷基″指的是具有3至8个碳原子的饱和单环烃。有代表性的(C3-C8)环烷基包括-环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、-环庚基、和-环辛基。
″-(C3-C7)环烷基″指的是具有3至7个碳原子的饱和单环烃。有代表性的(C3-C7)环烷基包括环丙基、-环丁基、-环戊基、-环己基、和-环庚基。
″-(C6-C14)双环烷基″指的是具有6至14个碳原子和至少一个饱和环烷基环的双环烃环体系。有代表性的-(C6-C14)双环烷基包括-茚满基、-降冰片基、-1，2，3，4-四氢萘基、-5，6，7，8-四氢萘基、-全氢萘基等。
″-(C8-C20)三环烷基″指的是具有8至20个碳原子和至少一个饱和环烷基环的三环烃环体系。有代表性的-(C8-C20)三环烷基包括-芘基，-金刚烷基，-1，2，3，4-四氢蒽基，-全氢蒽基-醋蒽基，-1，2，3，4-四氢菲基，-5，6，7，8-四氢菲基，-全氢菲基，十四氢-1H-环庚三烯并[a]萘基，十四氢-1H-环辛四烯并[e]茚基，十四氢-1H-环庚三烯并[e]薁基，十六氢环辛四烯并[b]萘基，十六氢环庚三烯并[a]庚搭烯基，三环-十五烷基，三环-十八烷基，三环-十九烷基，三环-二十烷基等。
″-(C5-C12)环烯基″指的是环体系中具有至少一个碳-碳双键和5至12个碳原子的非芳香环烃。有代表性的(C5-C12)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基、-环十二碳二烯基、-降冰片烯基等。
″-(C5-C10)环烯基″指的是环体系中具有至少一个碳-碳双键和5至10个碳原子的非芳香环烃。有代表性的(C5-C10)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-环壬烯基、-环壬二烯基、-环癸烯基、-环癸二烯基、-降冰片烯基等。
″-(C5-C8)环烯基″指的是环体系中具有至少一个碳-碳双键和5至8个碳原子的非芳香环烃。有代表性的(C5-C8)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基、-环辛烯基、-环辛二烯基、-环辛三烯基、-环辛四烯基、-降冰片烯基等。
″-(C5-C7)环烯基″指的是环体系中具有至少一个碳-碳双键和5至7个碳原子的非芳香环烃。有代表性的(C5-C7)环烯基包括-环戊烯基、-环戊二烯基、-环己烯基、-环己二烯基、-环庚烯基、-环庚二烯基、-环庚三烯基等。
″-(C7-C14)双环烯基″指的是具有7至14个碳原子且每个环中具有至少一个碳-碳双键的双环烃环体系。有代表性的-(C7-C14)双环烯基包括-双环[3.2.0]庚-2-二烯基、-茚基、-戊搭烯基、-萘基、-薁基、-庚搭烯基、-1，2，7，8-四氢萘基等。
″-(C8-C20)三环烯基″指的是具有8至20个碳原子且每个环中具有至少一个碳-碳双键的三环烃环体系。有代表性的-(C8-C20)三环烯基包括-蒽基、-菲基、-非那烯基(phenalenyl)、-苊基、不对称引达省基、对称引达省基、2，3，6，7，8，9，10，11-八氢-1H-环辛四烯并[e]茚基、2，3，4，7，8，9，10，11-八氢-1H-环庚三烯并[a]萘基、8，9，10，11-四氢-7H-环庚三烯并[a]萘基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氢-1H-环庚三烯并[a]庚搭烯基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14-十四氢-双环庚三烯并[a，c]环辛烯基、2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13-十二氢-1H-二苯并[a，d]环壬烯基等。
″-(3元至7元)杂环″指的是饱和、不饱和的非芳香或芳香3元至7元单环杂环。3元杂环可以包含高达1个杂原子，4元杂环可以包含高达2个杂原子，5元杂环可以包含高达4个杂原子，6元杂环可以包含高达4个杂原子，7元杂环可以包含高达5个杂原子。每个杂原子独立地选自氮，其是季铵化的；氧；和硫，包括亚砜和砜。-(3元至7元)杂环可通过氮或碳原子连接。有代表性的-(3元至7元)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″-(3元至6元)杂环″指的是饱和、不饱和的非芳香或芳香3元至6元单环杂环。3元杂环可以包含高达1个杂原子，4元杂环可以包含高达2个杂原子，5元杂环可以包含高达4个杂原子，6元杂环可以包含高达4个杂原子。每个杂原子独立地选自氮，其可以是季铵化的；氧；和硫，包括亚砜和砜。-(3元至6元)杂环可通过氮或碳原子连接。有代表性的-(3元至6元)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″-(5元或6元)杂环″指的是饱和、不饱和的非芳香或芳香5元或6元单环杂环。5元杂环可以包含高达4个杂原子，6元杂环可以包含高达4个杂原子。每个杂原子独立地选自氮，其可以是季铵化的；氧；和硫，包括亚砜和砜。-(5元或6元)杂环可通过氮或碳原子连接。有代表性的-(5元或6元)杂环包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2，3-二氢呋喃基、二氢吡喃基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″-(3元至5元)杂环″指的是饱和、不饱和的非芳香或芳香3元至5元单环杂环。3元杂环可以包含高达1个杂原子，4元杂环可以包含高达2个杂原子，5元杂环可以包含高达4个杂原子。每个杂原子独立地选自氮，其可以是季铵化的；氧；和硫，包括亚砜和砜。-(3元至5元)杂环可以通过氮或碳原子连接。有代表性的-(3元至5元)杂环包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑烷基、噻二唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、2，3-二氢呋喃基、乙内酰脲基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基等。
″-(7元至10元)双环杂环″指的是饱和、不饱和的非芳香或芳香7元至10元双环杂环。-(7元至10元)双环杂环包含1至4个独立地选自以下的杂原子：氮，其可以是季铵化的；氧；和硫，包括亚砜和砜。-(7元至10元)双环杂环可通过氮或碳原子连接。有代表性的-(7元至10元)双环杂环包括-喹啉基、-异喹啉基、-色酮基、-香豆素基、-吲哚基、-中氮茚基、-苯并[b]呋喃基、-苯并[b]噻吩基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-异喹啉基、-喹啉基、-酞嗪基、-二氮杂萘基、-咔唑基、-β-咔啉基、-二氢吲哚基、-异二氢吲哚基、-1，2，3，4-四氢喹啉基、-1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡咯并吡咯基等。
″-(C3-C12)环烷氧基″指的是具有3至12个碳原子且所述碳原子中的至少一个被氧原子替代的饱和单环烃。有代表性的(C3-C12)环烷氧基为-环氧乙烷基、-氧杂环丁烷基、-四氢呋喃基、-四氢-2H-吡喃基、-1，4-二噁烷基、-氧杂环庚烷基、-1，4-二氧杂环庚烷基、-氧杂环辛烷基、-1，5-二氧杂环辛烷基、-1，3，5-三氧杂环辛烷基、-氧杂环壬烷基、-1，5-二氧杂环壬烷基、-1，4，7-三氧杂环壬烷基、-氧杂环十二烷基、-1，7-二氧杂环十二烷基、和-1，5，9-三氧杂环十二烷基。
″-(C3-C7)环烷氧基″指的是具有3至7个碳原子且所述碳原子中的至少一个被氧原子替代的饱和单环烃。有代表性的(C3-C7)环烷氧基为-环氧乙烷基、-氧杂环丁烷基、-四氢呋喃基、-四氢-2H-吡喃基、-1，4-二噁烷基、-氧杂环庚烷基、和-1，4-二氧杂环庚烷基。
″-(C14)芳基″指的是14元芳香碳环部分，例如-蒽基或-菲基。
″-(5元至10元)杂芳基″指的是5元至10元芳杂环，包括单环和双环体系，其中所述环的一个或两个中的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧、和硫的杂原子替代，或者所述环的一个或两个中的至少两个碳原子被独立地选自氮、氧、和硫的杂原子替代。在一个实施方案中，-(5元至10元)杂芳基环中之一包含至少一个碳原子。在另一个实施方案中，-(5元至10元)杂芳基的环都包含至少一个碳原子。有代表性的-(5元至10元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噁唑基、噁二唑啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、噻吩基、噌啉基、酞嗪基、和喹唑啉基。
″-(5元或6元)杂芳基″指的是5元或6元单环芳杂环，其中至少一个碳原子被独立地选自氮、氧、和硫的杂原子替代。在一个实施方案中，-(5元或6元)杂芳基环中之一包含至少一个碳原子。有代表性的-(5元或6元)杂芳基包括吡啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，3-三唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，5-三嗪基、和噻吩基。
″-CH2(卤素)″指的是甲基的一个氢被卤素替代的甲基。有代表性的-CH2(卤素)基团包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br、和-CH2I。
″-CH(卤素)2″指的是甲基的两个氢被卤素替代的甲基。有代表性的-CH(卤素)2基团包括-CHF2、-CHCl2、-CHBr2、-CHBrCl、-CHClI、和-CHI2。
″-C(卤素)3″指的是甲基的每个氢都被卤素替代的甲基。有代表性的-C(卤素)3基团包括-CF3、-CCl3、-CBr3、和-CI3。
″-卤素″指的是-F、-Cl、-Br、或-I。
本文所用的″(C2-C6)桥″指的是连接式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的哌啶环的两个原子以形成稠合双环环体系的含有2至6个碳原子的烃链。例如，本发明的化合物可包含连接哌啶环的2位和6位的(C2-C6)桥(A-B可一起形成(C2-C6)桥)。A-B可一起形成(C2-C6)桥的化合物的实例包括包含以下环体系的化合物：8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷；9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷；10-氮杂-双环[4.3.1]癸烷；11-氮杂-双环[5.3.1]十一烷；和12-氮杂-双环[6.3.1]十二烷。
此处所用的″氧代″、″＝O″等指的是以双键键合到碳或其他元素上的氧原子。″(＝O)″在与具有可变原子数的烃基组合使用时例如-(C1-C6)烷基(＝O)W1表示任意亚甲基的两个氢被氧代基团替代。
此处所用的″硫代″、″＝S″等指的是以双键键合到碳或其他元素上的硫原子。
″(＝NH)″在与具有可变原子数的烃基组合使用时例如-(C1-C6)烷基(＝NH)W1表示任意亚甲基的两个氢被亚氨基替代。
如本文关于式(I)所用的，当哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线不存在时，那么式(I)呈现为如下的
Figure A20088000221901541
如本文关于式(I)所用的，当哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在键时，那么式(I)呈现为如下的
Figure A20088000221901542
如本文关于式(II)所用的，当哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线不存在时，那么式(II)呈现为如下的
Figure A20088000221901551
如本文关于式(II)所用的，当哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在键时，那么式(II)呈现为如下的
Figure A20088000221901552
如本文关于式(III)所用的，当哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线不存在时，那么式(III)呈现为如下的
Figure A20088000221901561
如本文关于式(III)所用的，当哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在键时，那么式(III)呈现为如下的
Figure A20088000221901562
如本文关于式(IV)所用的，当哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线不存在时，那么式(IV)呈现为如下的
Figure A20088000221901571
如本文关于式(IV)所用的，当哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在键时，那么式(IV)呈现为如下的
Figure A20088000221901572
如本文关于Z所用的″-[任选被R1取代的(C1-C10)烷基]h-″表示当h是0时Z是键。当h是1时，Z-R1，在连接到带有A和B取代基的哌啶环上时，为
Figure A20088000221901573
其中，当i是0时，所述(C1-C10)烷基在除距带有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子之外的任何位置处均未被R1基团取代；当i是1时(即所述(C1-C10)烷基任选被R1基团取代)，所述(C1-C10)烷基在距带有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子处被R1基团取代且在该(C1-C10)烷基的包括距带有A和B取代基的哌啶环最远的碳原子在内的任意碳原子处被另一个独立选择的R1基团取代。
如此处关于R1的式(i)所用的，当虚线表示存在键时，那么式(i)呈现为如下的
Figure A20088000221901581
如此处关于R1的式(i)所用的，当虚线不存在时，那么式(i)呈现为如下的
短语″3，3-二苯基丙基-″等，在关于-Z-R1基团使用时，指的是
Figure A20088000221901583
其中，丙基的3位碳由上述结构中的数字3表示。
短语″四唑基″指的是
Figure A20088000221901591
在一个实施方案中，四唑基是
Figure A20088000221901592
在另一个实施方案中，四唑基是
Figure A20088000221901593
短语″喹啉基″指的是
Figure A20088000221901594
其中，R7为以上对于式(I)、(II)和(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的，b为零或正整数。
短语″咪唑基″指的是
Figure A20088000221901601
其中，R2和a为以上对于式(II)的杂环取代的哌啶化合物所定义的，R7为以上对于式(II)和(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的，b为零或正整数。咪唑基取代基和所述咪唑基取代基所连的基团的原子之间的键可通过除去咪唑基取代基的任意氢原子、包括与咪唑基氮原子键合的氢原子来实现。
短语″三唑基″指的是
Figure A20088000221901602
其中，R2和a为以上对于式(II)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。三唑基取代基和所述三唑基取代基所连接基团的原子之间的键可通过除去三唑基取代基的任意氢原子、包括与三唑基氮原子键合的氢原子来实现。
短语″苯并″、″苯并基团″等，当关于Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901603
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。
短语″吡啶并″、″吡啶并基团″等，当关于Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901611
其中R2和a为以上对于式(II)和(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的吡啶并Q基团为
Figure A20088000221901612
在另一个实施方案中，任选取代的吡啶并Q基团为
Figure A20088000221901613
在另一个实施方案中，任选取代的吡啶并Q基团为
Figure A20088000221901614
在另一个实施方案中，任选取代的吡啶并Q基团为
Figure A20088000221901615
短语″萘并″、″萘并基团″等，当关于Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901621
其中，R2和a为以上对于式(II)和(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的，R2基团可连接到萘并基团的任一个或两个环的任何可取代的环碳原子上。在一个实施方案中，任选取代的萘并Q基团为
Figure A20088000221901622
其中R2基团可连接到萘并基团的任一个或两个环的任何可取代的环碳原子上。在另一个实施方案中，任选取代的萘并Q基团为
其中R2基团可连接到萘并基团的任一个或两个环的任何可取代的环碳原子上。在另一个实施方案中，任选取代的萘并Q基团为
Figure A20088000221901624
其中R2基团可连接到萘并基团的任一个或两个环的任何可取代的环碳原子上。
短语″嘧啶并″、″嘧啶并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901631
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的嘧啶并Q基团为
Figure A20088000221901632
在另一个实施方案中，任选取代的嘧啶并Q基团为
Figure A20088000221901633
短语″吡嗪并″、″吡嗪并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901634
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。
短语″哒嗪并″、″哒嗪并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901641
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的哒嗪并Q基团为
Figure A20088000221901642
在另一个实施方案中，任选取代的哒嗪并Q基团为
Figure A20088000221901643
在另一个实施方案中，任选取代的哒嗪并Q基团为
Figure A20088000221901644
短语″吡咯啉并″、″吡咯啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901645
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的吡咯啉并Q基团为
Figure A20088000221901651
在另一个实施方案中，任选取代的吡咯啉并Q基团为
Figure A20088000221901652
在另一个实施方案中，任选取代的吡咯啉并Q基团为
短语″咪唑啉并″、″咪唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901654
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的咪唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901655
在另一个实施方案中，任选取代的咪唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901661
短语″吡唑啉并″、″吡唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901662
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的吡唑啉并Q基团为
在另一个实施方案中，任选取代的吡唑啉并Q基团为
在另一个实施方案中，任选取代的吡唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901665
在另一个实施方案中，任选取代的吡唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901671
短语″三唑啉并″、″三唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901672
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的三唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901673
在另一个实施方案中，任选取代的三唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901674
短语″呋喃并″、″呋喃并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901675
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的呋喃并Q基团为
Figure A20088000221901681
在另一个实施方案中，任选取代的呋喃并Q基团为
Figure A20088000221901682
在另一个实施方案中，任选取代的呋喃并Q基团为
Figure A20088000221901683
短语″噁唑啉并″、″噁唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901684
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的噁唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901685
在另一个实施方案中，任选取代的噁唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901691
短语″异噁唑啉并″、″异噁唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的异噁唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901693
在另一个实施方案中，任选取代的异噁唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901694
在另一个实施方案中，任选取代的异噁唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901695
在另一个实施方案中，任选取代的异噁唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901701
短语″噁二唑啉并″、″噁二唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901702
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的噁二唑啉并Q基团为
在另一个实施方案中，任选取代的噁二唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901704
在另一个实施方案中，任选取代的噁二唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901705
短语″噻吩并″、″噻吩并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901711
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的噻吩并Q基团为
在另一个实施方案中，任选取代的噻吩并Q基团为
Figure A20088000221901713
在另一个实施方案中，任选取代的噻吩并Q基团为
Figure A20088000221901714
短语″噻唑啉并″、″噻唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901715
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的噻唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901721
在另一个实施方案中，任选取代的噻唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901722
短语″异噻唑啉并″、″异噻唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
Figure A20088000221901723
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的异噻唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901724
在另一个实施方案中，任选取代的异噻唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901725
在另一个实施方案中，任选取代的异噻唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901731
在另一个实施方案中，任选取代的异噻唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901732
短语″噻二唑啉并″、″噻二唑啉并基团″等，当关于任选取代的Q基团使用时，指的是
其中R2和a为以上对于式(III)的杂环取代的哌啶化合物所定义的。在一个实施方案中，任选取代的噻二唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901734
在另一个实施方案中，任选取代的噻二唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901735
在另一个实施方案中，任选取代的噻二唑啉并Q基团为
Figure A20088000221901741
当第一基团被一个或更多个第二基团取代时，所述第一基团的一个或更多个氢原子被相应数目的第二基团替代。当第二基团的数目为两个或更多个时，每个第二基团可以相同或不同。
在一个实施方案中，第一基团被至多三个第二基团取代。
在另一个实施方案中，第一基团被一个或两个第二基团取代。
在另一个实施方案中，第一基团仅被一个第二基团取代。
术语″动物″包括但不限于人或非人动物，例如伴侣动物或家畜，例如牛、猴、狒狒、黑猩猩、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。
本文所用的短语″药学上可接受的衍生物″包括例如本发明的杂环取代的哌啶化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、放射性标记的、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其它立体异构形式、外消旋混合物、几何异构体、和/或互变异构体。在一个实施方案中，药学上可接受的衍生物为例如本发明的杂环取代的哌啶化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、放射性标记的、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、其它立体异构形式、外消旋混合物、几何异构体、和/或互变异构体。在另一个实施方案中，药学上可接受的衍生物为例如本发明的杂环取代的哌啶化合物的药学上可接受的盐。
本文所用的短语″药学上可接受的盐″为可由杂环取代的哌啶化合物制备的任何药学上可接受的盐，包括由杂环取代的哌啶化合物的酸性和碱性官能团例如氮基团所形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和扑酸盐(即，1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语″药学上可接受的盐″还包括由具有酸性官能团(例如羧酸官能团)的杂环取代的哌啶化合物与药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。合适的碱包括但不限于碱金属例如钠、钾、铯、和锂的氢氧化物；碱土金属例如钙和镁的氢氧化物；其它金属例如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，例如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺；双环己基胺；三丁基胺；吡啶；甲基吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙胺；单-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)、双-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)或三-(2-羟基-(C1-C3)烷基胺)，例如单-(2-羟乙基)胺、双-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺、或三-(羟甲基)甲基胺，N，N-二-[(C1-C3)烷基]-N-(羟基-(C1-C3)烷基)-胺，例如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。本领域技术人员将认识到例如杂环取代的哌啶化合物的酸加成盐可通过使所述化合物与适当的酸经由多种已知方法反应来制备。
此处所公开的发明还意在涵盖杂环取代的哌啶化合物的所有溶剂化物。″溶剂化物″在本领域中是已知的，并被认为是杂环取代的哌啶化合物与溶剂分子的结合体、物理缔合体和/或溶剂化物，例如当溶剂分子：杂环取代的哌啶化合物分子的比率为2∶1、1∶1或1∶2时分别为二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，例如当将一个或更多个溶剂分子引入到结晶固体的晶格中时，可分离溶剂化物。因此，此处所用的″溶剂化物″涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。本发明的杂环取代的哌啶化合物可以以与药学上可接受的溶剂(例如水、甲醇、乙醇等)溶剂化的形式存在，本发明意在包括溶剂化的和非溶剂化的杂环取代的哌啶化合物形式。由于″水合物″涉及溶剂化物的特定亚组，即溶剂分子为水，因此水合物包括在本发明的溶剂化物内。溶剂化物的制备在本领域中是已知的。例如，M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)描述了氟康唑与乙酸乙酯和与水的溶剂化物的制备。类似的溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的制备由E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.，5(1)：Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.，603-604(2001)描述。一种典型的非限制性的方法包括在高于约20℃到约25℃的温度下将杂环取代的哌啶化合物溶解于所希望量的所希望的溶剂(有机物、水或其混合物)中，以足以形成晶体的速率冷却溶液，和通过已知方法例如过滤分离晶体。分析技术例如红外光谱法可用来显示溶剂化物晶体中溶剂的存在。
本文公开的发明还意在涵盖杂环取代的哌啶化合物的所有前药。″前药″在本领域中是已知的，虽然其本身不必具有任何药用活性，但认为其是在活体内释放活性母体药物的任意共价键合的载体。一般而言，这样的前药是式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的杂环取代的哌啶化合物的官能衍生物，其在体内可容易地例如通过代谢转化为所需的式(I)、(II)、(III)和/或(IV)的杂环取代的哌啶化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规步骤描述在例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard编著，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology中的″Drug and EnzymeTargeting，Part A，″K.Widder等人编著，Vol.112，Academic Press(1985)；Bundgaard，A Textbook of Drug Design and Development中的″Design and Application of Prodrugs，″第5章(113-191页)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，Harwood AcademicPublishers(1991)；Bundgaard等人，Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard等人，J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)；以及Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中。
此外，杂环取代的哌啶化合物的一个或更多个氢、碳或其它原子可以被氢、碳或其它原子的同位素替代。这样的杂环取代的哌啶化合物的″放射性标记的″、″放射性标记形式″等(本发明涵盖了其中的每一种)可用作药物代谢动力学研究中和结合测定中的研究和/或诊断工具。可引入到本发明的杂环取代的哌啶化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。本发明的放射性标记的化合物可通过在本领域中已知的方法制备。例如，式(I)的氚标记化合物可通过例如用氚催化脱卤而将氚引入到特定的式(I)化合物中来制备。该方法可包括在存在或不存在碱的情况下，在合适的催化剂例如Pd/C的存在下，使适当地被卤素取代的式(I)化合物的前体与氚气反应。其它合适的制备氚标记的化合物的方法可见Filer，Isotopes in the Physical andBiomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，第6章(1987)。14C标记的化合物可通过采用含有14C碳的起始物料来制备。
杂环取代的哌啶化合物可包含一个或更多个不对称中心，因此可形成对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。本发明还意在涵盖所有这样的可能形式以及它们的外消旋和拆分形式或其任意混合物。当杂环取代的哌啶化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外指明，否则意在包括所有″几何异构体″，例如E和Z几何异构体。本发明还意在涵盖所有″互变异构体″，例如酮-烯醇、酰胺-亚氨酸、内酰胺-内酰亚胺、烯胺-亚胺、胺-亚胺和烯胺-烯亚胺互变异构体。
用于本文时，术语″立体异构体″、″立体异构形式″等是对仅在原子的空间取向上不同的单个分子的所有异构体的通称。其包括对映异构体和具有多于一个手性中心的化合物的彼此不为镜像的异构体(″非对映异构体″)。
术语″手性中心″指的是连接四个不同基团的碳原子。
术语″对映异构体″或″对映异构体的″指的是与其镜像不能重叠且因此具有旋光性的分子，其中对映异构体使偏振光的平面向一个方向旋转，而其镜像使偏振光的平面向相反方向旋转。
术语″外消旋″指的是等份对映异构体的无旋光性的混合物。
术语″拆分″是指两种对映异构形式的分子之一的分离或浓缩或贫化。
杂环取代的哌啶化合物的光学异构体可通过已知技术例如手性色谱法或由具有旋光性的酸或碱形成非对映异构的盐来获得。
短语″有效量″，当用于杂环取代的哌啶化合物时，指的是用于(a)治疗或预防病症；(b)可检测地抑制细胞中ORL-1受体功能；或(c)可检测地活化细胞中ORL-1受体功能的有效量。
短语″有效量″，当用于第二治疗剂时，指的是提供第二治疗剂的治疗效果的量。
本文关于ORL-1受体所用的术语″调节″等是指由(i)抑制或活化受体或者(ii)直接或间接影响受体活性的正常调节来介导动物中的药效反应(例如，镇痛)。调节受体活性的化合物包括激动剂、拮抗剂、混合的激动剂/拮抗剂以及直接或间接影响受体活性调节的化合物。
术语″MeOH″指的是甲醇，即甲基醇。
术语″EtOH″指的是乙醇，即乙基醇。
术语″THF″指的是四氢呋喃。
术语″DMF″指的是N，N-二甲基甲酰胺。
术语″DCM″指的是二氯甲烷化物，即二氯甲烷。
术语″DCE″指的是二氯乙烷。
术语″EtOAc″指的是乙酸乙酯。
术语″NH4OH″指的是氢氧化铵。
术语″TEA″指的是三乙胺。
术语″MeCN″指的是乙腈。
术语″NaH″指的是氢化钠。
术语″AcOH″指的是乙酸。
术语″DIEA″指的是N，N-二异丙基乙基胺或N-乙基-N-异丙基丙-2-胺。
术语″TFFA″指的是三氟乙酸酐或2，2，2-三氟乙酸酐。
术语″DMSO″指的是二甲基亚砜，即甲基亚磺酰基甲烷。
术语″Bn″指的是苄基或
术语″BOC″指的是叔丁氧基羰基或
Figure A20088000221901792
术语″CBZ″指的是苄氧基羰基或
Figure A20088000221901793
术语″IBD″指的是炎症性肠病。
术语″IBS″指的是肠易激综合征。
术语″ALS″指的是肌萎缩侧索硬化。
短语″治疗″等包括病症或其症状的改善或停止。在一个实施方案中，治疗包括抑制，例如降低病症或其症状的总的发作频率。
短语″预防″等包括避免病症或其症状的发生。
4.6制备杂环取代的哌啶化合物的方法
鉴于本发明的公开内容，杂环取代的哌啶化合物可采用常规有机合成法制备，包括如下面的方案所示的以下示例性方法，其中A、B、Y、Z、R1、R2、R3、R12和a为如上所定义的，L为卤素离去基团例如Br或I，L′为F或Cl，每个R独立地为例如-(C1-C4)烷基，q为0、1或2的整数。
方案A
Figure A20088000221901801
在方案A中以及在其它方案中，″文献1″指出版物D.A.Tortolini和M.A.Poss，Org.Lett.1：1261(1999)和/或Euro-Celtique S.A.的国际PCT公开WO 2005/075459A1中描述的步骤，″文献2″指Goehring等人的美国专利6,635,653中公开的步骤。
式A1和A2的化合物是市售的或者可通过本领域的已知方法制备。
如参考资料″文献1″中所描述的，在合适的溶剂(例如乙醇)中在碱(例如碳酸钾)的存在下，在回流条件下，结构A1的哌啶鎓盐可与伯胺反应，以得到1-(取代的)哌啶-4-酮化合物A3。如参考资料″文献2″中所描述的，也可以通过在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈或二甲基亚砜)中在无机碱(例如碳酸钾)或有机碱(例如二异丙基乙基胺)的存在下，用例如烷基溴或烷基碘使结构A2的哌啶-4-酮烷基化来制备化合物A3。如参考资料″文献2″中所描述的，还可以通过在合适的溶剂例如二氯甲烷或甲醇中，利用酸例如乙酸以及三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，分别用醛或酮还原胺化化合物A2来制备化合物A3。然后可以在合适的溶剂例如二氯甲烷或甲醇中，采用酸例如乙酸以及三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，用取代的或未取代的1，2-亚苯基二胺还原胺化化合物A3，以得到化合物A4，如参考资料″文献2″中所描述的。可将化合物A4溶于合适的溶剂例如二氯甲烷中并用环化试剂例如二酰基氯(例如，乙二酰氯或丙二酰氯)(分别为q＝0，q＝1)环化得到化合物A5。
方案B
在方案B中，″文献1b″指Euro-Celtique S.A的国际PCT公开WO 2005/075459A1中描述的步骤。
如参考资料″文献1b″中所描述的，化合物A3可与50％羟胺水溶液在合适的溶剂例如己烷中反应，以得到中间体羟胺，所述中间体羟胺可通过采用Dean-Stark装置在合适的溶剂例如甲苯中在回流条件下脱水而转化为肟。根据参考资料″文献1b″，可通过在合适的装置例如Parr氢化器中在氢气氛下，在1大气压或更大的压力下，在合适的溶剂例如乙醇中，采用催化剂例如5％在氧化铝上的铑，通过催化氢化将所述肟中间体还原为伯胺化合物B1。化合物B1可在碱例如三乙胺的存在下与环化剂例如2-氯-2-氧代乙酸乙酯或3-氯-3-氧代丙酸乙酯反应，以得到化合物B2。在碱例如碳酸钾存在下，在合适的溶剂例如乙腈中在回流条件下，化合物B2可与取代的或未取代的2-卤素-1-硝基苯例如2-氟-1-硝基苯反应，以得到化合物B3。可在合适的溶剂例如乙醇中在氢气氛下，用氢化催化剂例如Raney镍处理化合物B3，立即在合适的溶剂例如甲醇或乙醇中用碱金属醇盐例如乙醇钠处理所得产物，以得到化合物A5。
方案C
如方案B中所描述的，化合物B1可在碱的存在下与取代的或未取代的2-卤素-1-硝基苯例如取代的或未取代的2-氟-1-硝基苯反应，以得到化合物C1。然后，通过与牺牲酰化剂乙酰氯反应掩蔽哌啶氮的反应性，得到乙酰基-哌啶鎓盐C2。然后，化合物C2可在合适的溶剂例如二氯甲烷中与环化剂例如二酰基氯(例如乙二酰氯或丙二酰氯)反应，随后用乙醇处理混合物，以得到化合物C3。如方案B中所描述的，然后可在氢气氛下用催化剂例如Raney镍处理化合物C3，以得到中间体，中间体立即环化以得到化合物A5。
方案D
Figure A20088000221901831
可在微波反应器(Ethos MicroSYNTH，Milestone Inc.，Shelton，CT)中在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷中用乙氧羰基异氰酸酯处理化合物A4，以得到化合物D1。
方案E
Figure A20088000221901832
可在合适的溶剂例如DMF中用氢化钠处理化合物A5，随后用具有离去基团取代基的R3例如烷基溴处理，以得到化合物E1。
方案F
Figure A20088000221901841
可利用合适的碱用具有离去基团取代基的R3基团例如烷基溴烷基化化合物D1，以得到化合物F1。可利用合适的碱用具有离去基团取代基的R12基团例如烷基溴进一步烷基化化合物F1，以得到化合物F2。
方案G
Figure A20088000221901851
可在合适的溶剂例如甲醇中在氢气氛下，用催化剂例如钯炭氢化化合物G1，以得到化合物G2。如方案A中所述，可例如采用烷基化或还原胺化条件使-Z-R1基团连接到化合物G2，以得到化合物A5。
方案H
Figure A20088000221901861
可根据″文献3″中描述的步骤，通过例如使式A5化合物(即，其中每个Y是O)与Lawesson试剂(即，2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)反应来制备式H1合物(即，其中每个Y是S)，所述″文献3″涉及出版物S.O.Lawesson等人，Bull.Soc.Chim.Belg.86：679(1977)。在一个实施方案中，如上所示，可在非极性溶剂例如THF或甲苯中在约100℃的温度下，使式A5化合物与Lawesson试剂反应约2-3小时来制备式H1化合物。
方案I
Figure A20088000221901862
化合物C1可在合适的溶剂例如乙醇中在氢气氛下用催化剂例如Raney镍转化为化合物A4。
方案J
Figure A20088000221901871
在合适的碱存在下，化合物A5可与表氯醇反应，以得到化合物J1。在合适的溶剂中，化合物J1可与合适的胺例如NH(R)2反应，以得到化合物J2。
方案K
Figure A20088000221901881
可在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在有机碱例如三乙胺存在下，例如分别用三氟乙酸酐或氯甲酸苄酯将化合物A2的哌啶氮保护为三氟乙酰胺或氨基甲酸苄酯，以得到化合物K1。可在溶剂例如二氯甲烷中在乙酸存在下，利用三乙酰氧基硼氢化钠使用取代的或未取代的1，2-亚苯基二胺还原胺化化合物K1，以得到化合物K2。可用环化剂例如二酰基氯(例如，乙二酰氯或丙二酰氯)环化化合物K2，以得到化合物K3。可在标准条件下(参见例如″Protective Groups in Organic Synthesis，″T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.，3rd Ed.，New York(1999)，第531-535，556-557页)除去所述保护基(例如上述-C(O)R)，以得到化合物K4。如方案A中所述，可例如采用烷基化或还原胺化条件使-Z-R1基团连接到化合物K4，以得到化合物A5。
方案L
Figure A20088000221901891
可以以如下的三步骤法将化合物L1转化为化合物L2。可在合适的溶剂中，用二碳酸二叔丁酯和4-二甲基氨基吡啶处理取代的吡啶化合物L1，以得到二BOC保护的中间体。可用碳酸钾处理该中间体，以得到单BOC保护的中间体，该单BOC保护的中间体可通过用Raney镍或其它标准条件(用钯碳等)氢化而转化为化合物L2。可在合适的溶剂例如二氯甲烷中，利用三乙酰氧基硼氢化钠和酸例如乙酸用适当官能化的4-哌啶酮(含有在哌啶氮上的Z-R1基团以及取代基A和B)还原胺化化合物L2，以得到化合物L3。可在酸性条件下(例如使用在乙酸乙酯中的氯化氢)除去BOC保护基，以得到化合物A4。
方案M
Figure A20088000221901901
可在合适的溶剂中在有机碱或无机碱存在下，用4-甲氧基-苯甲酰氯将化合物A4转化为4-甲氧基苯甲酰基衍生物化合物M1。例如可用氢化铝锂将化合物M1还原为化合物M2。如方案D中所述的，可在微波反应器中用乙氧羰基异氰酸酯将化合物M2转化为化合物M3。或者，化合物A4可在合适的溶剂例如二氯甲烷中与环化剂例如2-氯-2-氧代乙酸乙酯或3-氯-3-氧代丙酸乙酯以及碱例如三乙胺反应，以得到化合物M4。可在合适的溶剂例如乙醇中用碱金属醇盐例如乙醇钠将化合物M4转化为化合物A5。
方案N
Figure A20088000221901911
可在合适的溶剂例如四氢呋喃中，用二异丙基氨基锂随后用具有离去基团取代基的D例如碘甲烷处理，将化合物N1转化为化合物N2。可以以两步骤法将化合物N2转化为化合物N3。首先，可以用碱例如氢氧化钠水溶液将酯水解为羧酸。随后可以在Curtius重排条件下，用二苯基磷酰基叠氮化物和苄醇处理所述羧酸。可在氢解条件下例如使用钯炭除去化合物N3的苄氧基羰基基团，以得到化合物N4。可通过在合适的溶剂例如乙腈中在碱例如碳酸钾存在下，与取代的或未取代的2-卤素-1-硝基苯例如取代的或未取代的2-氟-1-硝基苯反应，将化合物N4转化为化合物N5。可以以两步骤法将化合物N5转化为化合物N6。首先，可通过在合适的溶剂例如乙醇中，用金属催化剂例如Raney镍氢化来还原硝基。随后可在合适的溶剂例如二氯甲烷中，与环化剂例如2-氯-2-氧代乙酸乙酯或3-氯-3-氧代丙酸乙酯以及碱例如三乙胺反应。可在合适的溶剂例如乙醇中，用碱金属醇盐例如乙醇钠，随后在标准条件下除去保护基R，将化合物N6转化为化合物N7。可如方案A中所述，例如采用烷基化或还原胺化条件使-Z-R1基团连接到化合物N7，以得到化合物N8。
方案O
Figure A20088000221901921
化合物O1可在Dean-Stark装置中在合适的溶剂例如共沸除水的甲苯中与取代的或未取代的1，2-亚苯基二胺和催化量的酸例如乙酸反应，以得到化合物O2。可通过在合适的溶剂例如二氯甲烷中在高倍稀释条件下与环化剂例如二酰基氯(例如，乙二酰氯或丙二酰氯)反应，将化合物O2环化为化合物O3。可在合适的溶剂中在碱性条件下，例如通过在乙醇中与氢氧化钠水溶液反应，将化合物O3转化为化合物O4。或者，可在合适的溶剂例如DMF中，利用合适的碱例如氢化钠用具有离去基团取代基的R3基团烷基化化合物O3，以得到化合物O5。
方案P
Figure A20088000221901931
例如通过适当改变在出版物J.Louie和J.F.Hartwig，TetrahedronLett.36(21)：3609-3612(1995)中描述的步骤，可在Buchwald-Hartwig钯催化胺化条件下，用所希望的胺将化合物P1转化为化合物P2。
4.7杂环取代的哌啶化合物的治疗用途
根据本发明，将杂环取代的哌啶化合物施用于需要治疗或预防病症的动物。
在一个实施方案中，有效量的杂环取代的哌啶化合物可用于预防或治疗可通过抑制ORL-1受体的活性而治疗或预防的任何病症。可通过抑制ORL-1受体的活性治疗或预防的病症的实例包括但不限于疼痛(CNS作用)、记忆障碍、肥胖、便秘、抑郁、痴呆和帕金森病。
在另一个实施方案中，有效量的杂环取代的哌啶化合物可用于预防或治疗可通过活化ORL-1受体治疗或预防的任何病症。可通过活化ORL-1受体治疗或预防的病症的实例包括但不限于疼痛(PNS作用)、焦虑、咳嗽、腹泻、血压病症(通过血管舒张和通过利尿)、癫痫、厌食/恶病质、尿失禁和药物滥用。
杂环取代的哌啶化合物可用于预防或治疗急性或慢性疼痛。可使用杂环取代的哌啶化合物治疗或预防的疼痛的实例包括但不限于癌痛、神经性疼痛、产痛、心肌梗死痛、胰痛、绞痛、术后疼痛、头痛、肌肉痛、关节痛、以及与牙周病包括牙龈炎和牙周炎有关的疼痛。
杂环取代的哌啶化合物还可用于治疗或预防动物中与炎症或与炎性疾病有关的疼痛。当身体组织有炎症(可以是局部炎症反应或全身炎症)时可出现这样的疼痛。例如，杂环取代的哌啶化合物可用于治疗或预防与以下有关的疼痛：炎性疾病，包括但不限于器官移植排斥；由器官移植产生的再给氧损伤(参见Grupp等人，J.Mol，Cell Cardiol.31：297-303(1999))，所述器官移植包括但不限于心、肺、肝或肾的移植；慢性炎性关节疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎以及与骨吸收增加有关的骨病；炎症性肠病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征和克罗恩病；炎性肺疾病，例如哮喘，成人型呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；炎性眼病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；慢性炎性牙龈疾病，包括牙龈炎和牙周炎；肺结核；麻风；炎性肾疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾炎；炎性皮肤病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；炎性中枢神经系统疾病，包括慢性神经系统脱髓鞘病、多发性硬化、AIDS相关的神经变性和阿尔茨海默病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(例如微量白蛋白尿(microaluminuria)和进行性糖尿病肾病)、足坏疽、冠状动脉粥样硬化疾病、周围动脉疾病、非酮症高血糖-高渗性昏迷、足溃疡、关节问题、和皮肤或粘膜并发症(例如感染、皮肤斑点、念珠菌感染或糖尿病性类脂质渐进性坏死)、免疫综合征血管炎、以及系统性红斑狼疮(SLE)；炎性心脏病，例如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化(artherosclerosis)；以及各种可具有明显炎性要素的其它疾病，包括先兆子痫、慢性肝功能衰竭、脑和脊髓损伤、以及癌症。杂环取代的哌啶化合物还可用于预防或治疗与可以为例如全身性炎症的炎性疾病有关的疼痛，所述炎性疾病例如为革兰氏阳性感染休克或革兰氏阴性感染休克、失血性休克或过敏性休克、或应答促炎细胞因子的由癌症化疗引起的休克(例如，与促炎细胞因子有关的休克)。这样的休克可由例如为治疗癌症而施用的化学治疗剂引起。
杂环取代的哌啶化合物还可用于治疗或预防与神经损伤相关的疼痛(即神经病理性疼痛)。慢性神经病理性疼痛是一种病因不明的异源性疾病状态。在慢性神经病理性疼痛中，所述疼痛可通过多种机制介导。这种疼痛通常由于外周或中枢神经组织的损伤而产生。综合征包括与脊髓损伤相关的疼痛、多发性硬化、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼性神经痛、和反射交感性营养不良以及腰骶痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于：慢性神经病理性疼痛患者遭受可描述为自发性疼痛、持续性浅表灼热和/或深度酸痛的异常疼痛感。这种疼痛可通过热痛敏、冷痛敏和机械痛敏、或者通过热异常性疼痛、冷异常性疼痛或机械异常性疼痛引起。
慢性神经病理性疼痛可由周围感觉神经损伤或感染引起。其包括但不限于由周围神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼性神经痛、丛神经撕脱、神经瘤、截肢和血管炎引起的疼痛。神经病理性疼痛还可以由慢性酒精中毒、人免疫缺陷病毒感染、甲状腺功能减退、尿毒症或维生素缺乏症所致的神经损伤引起。中风(脊柱或脑)和脊髓损伤也可引起神经病理性疼痛。与癌症有关的神经病理性疼痛由肿瘤生长压迫相邻神经、脑或脊髓产生。此外，癌症治疗，包括化疗和放疗，可导致神经损伤。神经病理性疼痛包括但不限于神经损伤导致的疼痛，例如，糖尿病患者遭受的疼痛。
杂环取代的哌啶化合物可用于预防或治疗偏头痛，包括但不限于无先兆型偏头痛(″普通型偏头痛″)、先兆型偏头痛(″典型偏头痛″)、无头痛性偏头痛、基底性偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、偏头痛性梗死和先兆延长型偏头痛。
根据本发明，一些杂环取代的哌啶化合物是ORL-1受体激动剂，一些杂环取代的哌啶化合物是ORL-1受体拮抗剂。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物是ORL-1受体激动剂和是μ、κ和/或δ阿片样受体、特别是μ阿片样受体激动剂。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物是ORL-1受体拮抗剂和是μ、κ和/或δ阿片样受体、特别是μ阿片样受体激动剂。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物是ORL-1受体激动剂和是μ、κ和/或δ阿片样受体、特别是μ阿片样受体拮抗剂。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物是ORL-1受体拮抗剂和是μ、κ和/或δ阿片样受体、特别是μ阿片样受体拮抗剂。
本发明还提供抑制细胞中ORL-1受体功能的方法，所述方法包括使能够表达ORL-1受体的细胞与有效抑制细胞中ORL-1受体功能的量的杂环取代的哌啶化合物接触。该方法可适合作为用来选择可用于治疗或预防动物中的病症的化合物的测定的一部分在体外使用。或者，该方法可适合于通过使动物中的细胞与有效量的杂环取代的哌啶化合物接触在体内(即，在动物例如人体内)使用。在一个实施方案中，所述方法可用于治疗或预防需要这种治疗或预防的动物中的疼痛。在另一个实施方案中，所述方法可用于治疗或预防需要这种治疗或预防的动物中的记忆障碍、肥胖、便秘、抑郁、痴呆或帕金森病。
本发明还涉及活化细胞中ORL-1受体功能的方法，所述方法包括使能够表达ORL-1受体的细胞与有效活化细胞中ORL-1受体功能的量的杂环取代的哌啶化合物接触。该方法可适合作为用来选择可用于治疗或预防、疼痛、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食/恶病质、尿失禁或药物滥用的化合物的测定的一部分在体外使用。或者，该方法可适合于通过使动物中的细胞与有效量的杂环取代的哌啶化合物化合物接触在体内(即，在动物例如人体内)使用。在一个实施方案中，该方法可用于治疗或预防需要这种治疗或预防的动物中的疼痛。在另一个实施方案中，该方法可用于治疗或预防需要这种治疗或预防的动物中的焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食/恶病质、尿失禁、或药物滥用。
包含能够表达ORL-1受体的细胞的组织的实例包括但不限于脑、脊髓、输精管和胃肠道组织。测定表达ORL-1受体的细胞的方法在本领域中是已知的；例如，参见Y.Shimohigashi等人，″Sensitivity of opioidreceptor-like receptor ORL1 for chemical modification on nociception，a naturally occurring nociceptive peptide，″J.Biol.Chem.271(39)：23642-23645(1996)；M.Narita等人，″Identification of theG-protein coupled ORL1 receptor in the mouse spinal cord by[35S]-GTPγS binding and immunohistochemistry，″Brit.J.Pharmacol.128：1300-1306(1999)；G.Milligan，″Principles：Extending then utility of[35S]GTPγS binding assays，″TIPS 14：110-112(2003)；和S.Lazareno，″Measurement of agonist-stimulated [35S]GTPγS binding to cellmembranes，″Methods in Molecular Biology 106：231-245(1999)。
4.8治疗/预防性施用以及本发明的组合物
由于杂环取代的哌啶化合物的活性，杂环取代的哌啶化合物可有利地用在人用药物和兽用药物中。如上所述，杂环取代的哌啶化合物可用于治疗或预防需要其的动物中的病症。本发明的杂环取代的哌啶化合物可施用于需要调节阿片样和/或ORL-1受体的任何动物。
当施用于动物时，杂环取代的哌啶化合物可作为包含药学上可接受的载体或赋形剂的组合物的组分施用。本发明的包含杂环取代的哌啶化合物的组合物可口服施用。杂环取代的哌啶化合物还可以通过任何其它方便的途径施用，例如通过输注或推注、通过经由上皮或粘膜皮肤衬里(例如，口腔粘膜、直肠粘膜、和肠粘膜等)吸收，并且可以与第二治疗活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。各种递送体系是已知的，例如包囊在脂质体、微颗粒、微胶囊、多颗粒、胶囊等中，并可用于施用杂环取代的哌啶化合物。
施用方法包括但不限于皮内的、肌肉内的、腹膜内的、胃肠外的、静脉内的、皮下的、鼻内的、硬膜外的、口服的、舌下的、脑内的、阴道内的、经皮的、直肠的、通过吸入的、或局部的，特别是包括但不限于耳、鼻、眼或皮肤。施用方法由医师决定。在大多数情况下，施用会使得杂环取代的哌啶化合物释放到血流中。
在特定的实施方案中，可能希望局部施用杂环取代的哌啶化合物。这可例如但不限于通过手术期间局部输注、局部施用(例如手术后与伤口敷料一起施用)、通过注射、借助于导管、借助于栓剂或灌肠剂、或者借助于植入物来实现，所述植入物为多孔、无孔或凝胶材料，包括膜(例如硅橡胶(sialastic)膜)或纤维。
在某些实施方案中，可能希望通过任何合适的途径(包括心室内注射、鞘内注射和硬膜外注射以及灌肠)将杂环取代的哌啶化合物引入到中枢神经系统或胃肠道中。通过例如连接至储存器例如Ommaya储存器的心室内导管，可更易于心室内注射。
例如通过使用吸入器或雾化器以及含有雾化剂的制剂、或通过在碳氟化合物或合成肺表面活性剂中灌注，还可以采用肺部施用。在某些实施方案中，杂环取代的哌啶化合物可与传统的粘结剂和赋形剂例如甘油三酸酯一起配制成栓剂。
在引入本发明的杂环取代的哌啶化合物用于通过注射(例如，连续输注或推注)进行胃肠外施用时，用于胃肠外施用的制剂可为混悬剂、溶液、在油性或水性载体中的乳剂的形式，这样的制剂还可以包含药学上所必需的添加剂，例如一种或更多种稳定剂、助悬剂、分散剂等。本发明的杂环取代的哌啶化合物还可以为用于再构建可注射制剂的粉末形式。
在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物可在囊、尤其是脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；和Treat等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer第317-327和353-365页(1989))。
在又一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物可在控释体系或缓释体系中递送(参见例如Goodson，″Dental Applications″(第115-138页)，Medical Applications of Controlled Release，Vol.2，Applications andEvaluation，R.S.Langer和D.L.Wise编著，CRC Press(1984))。可以使用综述Langer，Science 249：1527-1533(1990)中所讨论的其它控释或缓释体系。在一个实施方案中，可以使用泵(Langer，Science249：1527-1533(1990)；Sefion，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery 88：507(1980)；和Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise编著，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design andPerformance(Smolen和Ball编著，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61(1983)；Levy等人，Science228：190(1985)；During等人，Ann.Neurol.25：351(1989)；和Howard等人，J.Neurosurg.71：105(1989))。在又一个实施方案中，可将控释或缓释体系置于杂环取代的哌啶化合物的靶标例如脊柱、脑或胃肠道附近，因此仅需要全身剂量的一部分。
本发明的组合物可任选包含合适量的药学上可接受的赋形剂，以提供适当地施用给动物的形式。这样的药用赋形剂可为稀释剂、助悬剂、增溶剂、粘结剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、润滑剂等。药用赋形剂可为液体例如水或油，包括石油、动物、植物或合成源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药用赋形剂可以为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。此外、可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当施用给动物时，药学上可接受的赋形剂是无菌的。当静脉内施用杂环取代的哌啶化合物时，水是特别有用的赋形剂。盐水溶液、和葡萄糖以及丙三醇水溶液也可用作液体赋形剂，特别是用于可注射溶液的液体赋形剂。合适的药用赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸丙三醇酯、滑石、氯化纳、脱脂乳粉、丙三醇、丙二醇、水、乙醇等。如果希望的话，本发明的组合物还可以包含少量润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。Handbook of PharmaceuticalExcipients，American Pharmaceutical Association(1986)中描述了可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的具体实例。
本发明的组合物可呈溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、丸粒、胶囊、含有液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂的形式或任何其它适于使用的形式。在一个实施方案中，所述组合物为胶囊形式(参见例如美国专利5,698,155)。合适的药用赋形剂的其它实例记载于Remington′s Pharmaceutical Sciences1447-1676(Alfonso R.Gennaro编著，第19版，1995)中，其通过引用并入本文。
在一个实施方案中，根据常规方法将杂环取代的哌啶化合物配制成适合于口服施用于人的组合物。待口服递送的杂环取代的哌啶化合物可为片剂、胶囊、明胶胶囊、囊片、锭剂、水性或油性溶液、混悬剂、颗粒剂、粉末、乳剂、糖浆剂、或酏剂的形式。当将杂环取代的哌啶化合物引入口服片剂中时，这样的片剂可以是压制的、模印片、包有肠溶衣的、包有糖衣的、包薄膜衣的、多重压制的或多层的。用于制备固体口服剂型的技术和组合物描述于Marcel Dekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz编著，第2版)中。用于制备片剂(压制的和模制的)、胶囊(硬明胶和软明胶)和丸剂的技术和组合物在描述于Remington′sPharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol编著，第16版，MackPublishing，Easton，PA 1980)中。
液体口服剂型包括水溶液和非水溶液、乳剂、混悬剂以及由非泡腾颗粒剂再构建的溶液和/或混悬剂，其任选包含一种或更多种合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、着色剂、调味剂等。用于制备液体口服剂型的技术和组合物描述于Marcel Dekker，Inc.出版的Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems，(Lieberman，Rieger和Banker编著)中。
当胃肠外注射杂环取代的哌啶化合物时，其可以为例如等渗无菌溶液的形式。或者，当吸入杂环取代的哌啶化合物时，其可配制成干气雾剂或可配制成水溶液或部分水溶液。
口服施用的杂环取代的哌啶化合物可以包含一种或更多种试剂，例如甜味剂，例如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，例如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以得到药用可口的制剂。此外，在片剂或丸剂的情况下，组合物可被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此提供时间延长的持续作用。包封渗透活性驱动化合物的选择性渗透膜也可适合于口服施用的组合物。在这些后者的平台中，来自包围胶囊的环境的流体被驱动化合物吸收，所述驱动化合物膨胀以通过孔将试剂或试剂组合物排出。与立即释放制剂的峰值特征曲线不同，这些递送平台可以提供基本上零级的释放特征曲线。还可以使用延时材料，例如单硬脂酸丙三醇酯或硬脂酸丙三醇酯。口服组合物可以包含标准赋形剂，例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、和碳酸镁。在一个实施方案中，所述赋形剂是药用级的。
在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物可配制用于静脉内施用。通常，用于静脉内施用的组合物包含无菌等渗缓冲水溶液。需要时，所述组合物还可以包含增溶剂。用于静脉内施用的杂环取代的哌啶化合物可任选包含局部麻醉剂例如苯佐卡因或丙胺卡因，以减轻注射部位的疼痛。一般而言，所述成分单独或混在一起以单位剂型提供，例如以在密闭容器(例如标明活性剂的量的安瓿或小袋(sachette))中的干燥的冻干粉末或无水浓缩物的形式提供。当通过输注施用杂环取代的哌啶化合物时，例如可以用容纳无菌药用级水或盐水的输注瓶对所述杂环取代的哌啶化合物进行配药。当通过注射施用杂环取代的哌啶化合物时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿，以便可以在施用前混合成分。
可以通过控释或缓释装置或通过本领域技术人员已知的递送装置施用杂环取代的哌啶化合物。实例包括但不限于在美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566中记载的那些，通过引用将每一专利并入本文。利用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透体系、多层包衣、微粒、多颗粒、脂质体、微球或其组合，这样的剂型可用于提供一种或更多种活性成分的控释或缓释，从而以变化的比例提供所希望的释放曲线。可容易地选择本领域技术人员已知的合适的控释或缓释制剂(包括本文所描述的那些)以用于本发明的活性成分。因此，本发明涵盖适合于口服施用的单一单位剂型，例如但不限于，适于控释或缓释的片剂、胶囊、明胶胶囊和囊片。
控释或缓释药用组合物相对于它们的非控释或非缓释的相应组合物所获得的药物疗效可以具有改善药物疗效的共同目标。在一个实施方案中，控释或缓释组合物包含在最短时间内治疗或预防病症或其症状的最少量的杂环取代的哌啶化合物。控释或缓释组合物的优点包括药物活性延长、给药频率降低以及顺从性增加。此外，控释或缓释组合物可以有利地影响作用的起效时间或其它特征，例如杂环取代的哌啶化合物的血液水平，因此可以减少有害副作用的发生。
控释或缓释组合物最初可以释放迅速产生所希望的治疗或预防效果的量的杂环取代的哌啶化合物，并逐渐地和连续地释放其它量的所述杂环取代的哌啶化合物以长时间维持该治疗或预防效果的水平。为了保持体内杂环取代的哌啶化合物的恒定水平，可以以补偿被代谢和排出体外的量的杂环取代的哌啶化合物的速率从剂型释放杂环取代的哌啶化合物。可以通过多种条件激发活性成分的控释或缓释，所述条件包括但不限于pH变化、温度变化、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或者其它生理条件或化合物。
可以通过标准临床技术确定有效治疗或预防病症的杂环取代的哌啶化合物的量。此外，可以任选地采用体外和/或体内测定来辅助确定最佳的剂量范围。所用的精确剂量还取决于例如施用途径和病症的严重程度，和可以根据医师的判断和/或每个动物的情况来决定。在其它实例中，须根据其中待治疗动物的体重和身体状况(例如，肝功能和肾功能)、待治疗的病患、症状的严重性、给药的间隔频率、任何有害副作用的发生以及所使用的具体化合物，而进行变化。
然而，合适的有效剂量为从每天约0.01mg/kg动物体重到约3000mg/kg动物体重，但是它们通常为从每天约0.01mg/kg动物体重到约2500mg/kg动物体重、或从每天约0.01mg/kg动物体重到约1000mg/kg动物体重。在一个实施方案中，有效剂量为每天约100mg/kg动物体重或更少。在另一个实施方案中，有效剂量为从每天约0.01mg杂环取代的哌啶化合物/kg动物体重到约100mg杂环取代的哌啶化合物/kg动物体重，在另一个实施方案中，从每天约0.02mg/kg动物体重到约50mg/kg动物体重，在另一个实施方案中，从每天约0.025mg/kg动物体重到约20mg/kg动物体重。
可以以单次剂量或以分开的剂量施用。在一个实施方案中，约每隔24h施用一次有效剂量，直到病症减轻。在另一个实施方案中，约每隔12h施用一次有效剂量，直到病症减轻。在另一个实施方案中，约每隔8h施用一次有效剂量，直到病症减轻。在另一个实施方案中，约每隔6h施用一次有效剂量，直到病症减轻。在另一个实施方案中，约每隔4h施用一次有效剂量，直到病症减轻。此处所描述的有效剂量是指所施用的总量；也就是说，如果施用一种以上的杂环取代的哌啶化合物，有效剂量对应于所施用的总量。
当能够表达ORL-1受体的细胞与杂环取代的哌啶化合物在体外接触时，有效抑制或活化细胞中ORL-1受体功能的量通常为药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或悬浮液的约10-12mol/L到约10-4mol/L，在一个实施方案中，约10-12mol/L到约10-5mol/L，在另一个实施方案中，约10-12mol/L到约10-6mol/L，在另一个实施方案中，约10-12mol/L到约10-9mol/L。在一个实施方案中，包含杂环取代的哌啶化合物的溶液或悬浮液的体积为约0.01μL到约1mL。在另一个实施方案中，溶液或悬浮液的体积为约200μL。
在一个实施方案中杂环取代的哌啶化合物对人ORL-1受体的结合亲和性(Ki)为约1000nM或更小，或者在另一个实施方案中约500nM或更小，在另一个实施方案中约100nM或更小，在另一个实施方案中约50nM或更小，或者在另一个实施方案中约20nM或更小，或者在另一个实施方案中约5nM或更小。可以以本领域已知的方式例如通过使用来自表达ORL-1受体的重组HEK-293细胞的膜的测定来测量结合亲和性Ki。
通常，杂环取代的哌啶化合物结合至ORL-1受体的Ki(nM)为约300到约0.1。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约300到约100。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约100到约35。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约35到约20。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约20到约15。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约15到约10。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10到约4。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约4到约1。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1到约0.4。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约0.4到约0.1或更小。
ORL-1GTP EC50是化合物提供该化合物对ORL-1受体最大反应50％时的浓度。杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)通常为约5000到约0.1，以刺激ORL-1受体功能。在一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约5000到约1000。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约1000到约100。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约100到约80。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTPEC50(nM)为约80到约50。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约50到约35。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约35到约15。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约15到约10。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约10到约4。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约4到约1。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约1到约0.4。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约0.4到约0.1或更小。
ORL-1 GTP E最大(％)是由化合物所引起的相对于由伤害感受肽(标准ORL-1激动剂)所引起效果的最大效果。通常，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为约50％到约110％。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为约50％到约75％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTPE最大(％)为约75％到约85％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为约85％到约95％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为约95％到约100％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为约100％到约110％或更大。
当能够表达μ-阿片样受体的细胞与杂环取代的哌啶化合物在体外接触时，有效抑制或活化细胞中μ-阿片样受体功能的量通常为药学上可接受的载体或赋形剂的溶液或悬浮液的约10-12mol/L到约10-4mol/L，在一个实施方案中，约10-12mol/L到约10-5mol/L，在另一个实施方案中，约10-12mol/L到约10-6mol/L，在另一个实施方案中，约10-12mol/L到约10-9mol/L。在一个实施方案中，包含杂环取代的哌啶化合物的溶液或混悬液的体积为约0.01μL到约1mL。在另一个实施方案中，溶液或混悬液的体积为约200μL。
在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物对人μ-阿片样受体的结合亲和性(Ki)为约1000nM或更小，或者在另一个实施方案中约500nM或更小，在另一个实施方案中约100nM或更小，在另一个实施方案中约50nM或更小，或者在另一个实施方案中约20nM或更小，或者在另一个实施方案中约5nM或更小。
一般而言，Ki值越低，杂环取代的哌啶化合物治疗病症例如疼痛或腹泻越有效。通常，杂环取代的哌啶化合物结合至μ-阿片样受体的Ki(nM)为约3000到约0.1。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约3000到约1000。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1000到约650。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约650到约525。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约525到约250。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约250到约100。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约100到约10。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10到约1。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1到约0.1或更小。
μGTP EC50是化合物提供该化合物对μ-阿片样受体最大反应50％时的浓度。杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)通常为约5000到约0.1，以刺激μ-阿片样受体功能。在一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约5000到约4100。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约4100到约3100。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约3100到约2000。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约2000到约1000。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTPEC50(nM)为约1000到约100。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约100到约10。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约10到约1。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约1到约0.4。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约0.4到约0.1或更小。
μGTP E最大(％)是由化合物引起的相对于由DAMGO(标准μ激动剂)所引起效果的最大效果。一般而言，μGTP E最大(％)值是化合物预防或治疗病症例如疼痛或腹泻的功效的量度。通常，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为约10％到约100％。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为约10％到约20％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为约20到约50％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为约50到约65％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为约65％到约75％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为约75％到约88％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为约88％到约100％或更大。
通常，杂环取代的哌啶化合物对κ受体的Ki(nM)为约10,000到约10。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物没有活性。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10,000到约5000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约5000到约1000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1000到约500。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约500到约300。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约300到约100。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约100到约50。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约50到约20。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约20到约15。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约15到约10或更小。
κGTP EC50是化合物提供该化合物对κ受体最大反应50％时的浓度。杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)通常为约10,000到约10，以刺激κ阿片样受体功能。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约10,000到约5000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约5000到约2000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约2000到约1500。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约1500到约800。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约800到约500。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约500到约300。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约300到约100。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约100到约50。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约50到约25。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTPEC50(nM)为约25到约10或更小。
κGTP E最大(％)是由化合物引起的相对于由U69,593所引起效果的最大效果。通常，本发明的杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为约15％到约100％。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为约15％到约30％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为约30到约40％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为约40到约45％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为约45％到约75％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为约75％到约90％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为约90％到约100％或更大。
通常，杂环取代的哌啶化合物对δ受体的Ki(nM)为约10,000到约10。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物没有活性。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10,000到约9000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约9000到约7500。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约7500到约6500。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约6500到约5000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约5000到约3000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约3000到约2500。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约2500到约1000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1000到约500。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约500到约350。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约350到约250。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约250到约100。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约100到约10或更小。
δGTP EC50是化合物提供该化合物对δ受体最大反应50％时的浓度。杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)通常为约10,000到约10，以刺激δ阿片样受体功能。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约10,000到约1000。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约1000到约100。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约100到约90。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约90到约50。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTPEC50(nM)为约50到约25。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约25到约10或更小。
δGTP E最大(％)是由化合物引起的相对于由蛋氨酸-脑啡肽所引起效果的最大效果。通常，本发明的杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约10％到约110％。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约10％到约30％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约30％到约50％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约50％到约75％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约75％到约90％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约90％到约100％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约100％到约110％或更大。
在用于人之前，可以针对所希望的治疗或预防活性在体外或体内测定杂环取代的哌啶化合物。动物模型系统可用于证明安全性和功效。
本发明的用于治疗或预防有需要的动物中的病症的方法还可以包括将第二治疗剂共施用给施用了杂环取代的哌啶化合物(即，第一治疗剂)的动物。在一个实施方案中，以有效量施用所述第二治疗剂。
第二治疗剂有效量取决于药剂在本领域中是已知的。但是，确定第二治疗剂的最佳有效量范围是在本领域技术人员的能力范围之内的。在本发明的一个实施方案中，当将第二治疗剂施用给动物以治疗病症(例如，疼痛)时，杂环取代的哌啶化合物的最低有效量将低于未施用第二治疗剂时该杂环取代的哌啶化合物的最低有效量。在该实施方案中，杂环取代的哌啶化合物和第二治疗剂可以协同作用以预防或治疗病症。
所述第二治疗剂可以为但不限于阿片样激动剂、非阿片样镇痛药、非甾体抗炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、5-脂加氧酶抑制剂、镇吐药、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥药、抗抑郁药、Ca2+通道阻断剂、抗癌剂、治疗或预防UI的试剂、治疗或预防焦虑的试剂、治疗或预防记忆障碍的试剂、治疗或预防肥胖的试剂、治疗或预防便秘的试剂、治疗或预防咳嗽的试剂、治疗或预防腹泻的试剂、治疗或预防高血压的试剂、治疗或预防癫痫的试剂、治疗或预防厌食/恶病质的试剂、治疗或预防药物滥用的试剂、治疗或预防溃疡的试剂、治疗或预防IBD的试剂、治疗或预防IBS的药剂、治疗或预防上瘾症的药剂、治疗或预防帕金森病和帕金森综合征的药剂、治疗或预防中风的药剂、治疗或预防癫痫发作的药剂、治疗或预防搔痒症的药剂、治疗或预防精神病的药剂、治疗或预防亨廷顿舞蹈症的药剂、治疗或预防ALS的药剂、治疗或预防认知障碍的药剂、治疗或预防偏头痛的药剂、治疗或预防或抑制呕吐的药剂、治疗或预防运动障碍的药剂、治疗或预防抑郁的药剂、或者其任意混合物。
可用的阿片样激动剂的实例包括但不限于阿芬他尼、烯丙罗定、阿法罗定、苄胺哌替啶、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、环丁羟吗喃、氯尼他秦、可待因、去氧吗啡、右吗拉米、地佐辛、二苯丙二胺、双醋吗啡酮(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、美诺沙多、美沙醇、甲嗯丁胺、吗苯丁酯、哌美散痛、依他佐辛、氢氮乙酯、乙甲噻嗯丁烯、乙基吗啡、乙氧硝唑、芬太尼、海洛因、二氢可待因酮、氢吗啡酮、羟哌替定、异美沙酮、酮基度冷丁、左啡诺、左旋苯酰甲吗喃、罗芬太尼、哌替啶、美普他芬、美他佐辛、美沙酮、氢甲吗啡酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、烟酰吗啡、羟啡烷、氨苯乙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹帕酮、阿片、羟考酮、氢羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、吗苯庚酮、羟苯乙吗喃、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、氰苯双哌酰胺、普罗庚嗪、盐酸三甲利定、异丙度冷丁、哌丙吡胺、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
在某些实施方案中，阿片样激动剂选自可待因、氢吗啡酮、二氢可待因酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的非阿片样镇痛药的实例包括但不限于非甾体消炎药，例如阿司匹林、布洛芬、双氯酚酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸钙、氟罗布芬(flubufen)、酮基布洛芬、吲哚布洛芬、吡咯布洛芬、卡洛芬、奥沙普嗪、普拉洛芬(pramoprofen)、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、氯环己苯酰丙酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、苯酰吡酸、噻匹莱克、叠氮吲酸、阿西美辛、芬噻唑酸、环氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、氟尼酸、托芬那酸、二氟尼柳(difiurisal)、氟苯沙酸、吡罗昔康、噻氧噻嗪、伊索昔康、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。其它合适的非阿片样镇痛药包括以下非限制性化学类别的镇痛药、解热药、非甾体抗炎药：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪；对氨基酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西丁；吲哚乙酸和茚乙酸类，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基乙酸类，包括托美汀、双氯酚酸钠和酮洛来克；邻氨基苯甲酸类(安芬钠)、包括甲芬钠酸和甲氯芬那酸；烯醇酸、包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮类(保泰松、oxyphenthartazone)；烷酮类，包括萘丁美酮；其药学上可接受的衍生物；或其任意混合物。对于NSAID更详细的描述，参见Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout，Goodman和Gilman的ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon编著，第9版1996)；和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221(A.R.Gennaro编著第19版1995)，其由此通过引用全部并入本文。
可用的Cox-II抑制剂和5-脂加氧酶抑制剂以及其组合的实例记载于美国专利6,136,839中，通过引用将该专利整体并入本文。可用的Cox-II抑制剂的实例包括但不限于塞来昔布、DUP-697、氟舒胺、美洛昔康、6-MNA、L-745337、洛非克西、萘丁美酮、尼美舒利、NS-398、SC-5766、T-614、L-768277、GR-253035、JTE-522、RS-57067-000、SC-58125、SC-078、PD-138387、NS-398、氟舒胺、D-1367、SC-5766、PD-164387、依托考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的抗偏头痛剂的实例包括但不限于阿吡咯瑞德、溴隐亭、氢化麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角隐亭碱、麦角新碱、麦角、麦角胺、三氟甲地孕酮、二甲替嗪、酮舍林、稠环乙脲、洛美利嗪、甲基麦角新碱、二甲麦角新碱、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、普萘洛尔、维思通、雷扎曲坦、磺马曲坦、噻马洛尔、曲唑酮、佐米曲坦、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的抗惊厥药的实例包括但不限于乙酰苯丁脲、丁硫妥因、丙烯噁唑酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、醒隆酰胺、氯甲噻唑、氯硝西泮、得昔酰胺、乙酮噁嗪、二甲双酮、doxenitroin、甲醚苯巴比妥、甲乙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟基色氨酸、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、甲妥因、甲苯比妥、美沙比妥、甲苯乙妥因、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、硝甲西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲比妥、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、普瑞巴林、扑癫酮、卤加比、溴化钠、茄属植物、溴化锶、琥氯苯磺胺、噻嗪磺胺、氢萘妥英、硫加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸、唑尼沙胺、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的Ca2+通道阻断剂的实例包括但不限于苄普地尔、克仑硫
Figure A20088000221902111
地尔硫
Figure A20088000221902112
芬地林、加洛帕米、米非地尔、普尼拉明、司莫地尔、特罗地林、维拉帕米、阿洛地平、阿雷地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马丽地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、苄环烷、依他苯酮、范托法伦、派克昔林、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的治疗或预防UI的治疗剂的实例包括但不限于丙胺太林、丙咪嗪、莨菪碱、奥昔布宁、双环维林、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的治疗或预防焦虑的治疗剂的实例包括但不限于苯并二氮
Figure A20088000221902113
类，例如阿普唑仑、溴替唑仑、氯氮
Figure A20088000221902114
氯巴扎姆、氯硝西泮、利眼宁、地英西泮、地西泮、艾司唑仑、氟马泽尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沂西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、和三唑仑；非苯并二氮杂
Figure A20088000221902115
类药剂，例如丁螺酮、吉吡隆、依沙匹隆、噻斯匹隆、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦、和扎来普隆；镇静剂，例如巴比妥类，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲苯比妥、甲己炔巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、和戊硫巴比妥；氨基甲酸丙二醇酯类，例如甲丙氨酯和泰巴氨酯；其药学上可接受的衍生物；或其任意混合物。
可用的治疗或预防腹泻的治疗剂的实例包括但不限于地芬诺酯、洛哌丁胺、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的治疗或预防癫痫的治疗剂的实例包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑癫酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮类、γ乙烯基GABA、乙酰唑胺、非氨酯、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
可用的治疗或预防药物滥用的治疗剂的实例包括但不限于美沙酮、去甲丙咪嗪、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、阿片激动剂、3-苯氧基吡啶、左旋乙酰美沙酮盐酸盐、5-羟色胺拮抗剂、其药学上可接受的衍生物、或其任意混合物。
非甾体抗炎剂、5-脂加氧酶抑制剂、镇吐药、β-肾上腺素能阻断剂、抗抑郁剂、和抗癌剂的实例在本领域中是已知的，可以由本领域技术人员选择。可用的治疗或预防记忆障碍、肥胖、便秘、咳嗽、高血压、厌食/恶病质、溃疡、IBD、IBS、上瘾症、帕金森病和帕金森综合征、中风、癫痫发作、搔痒症、精神病、亨廷顿舞蹈症、ALS、认知障碍、偏头痛、运动障碍、抑郁、和/或治疗、预防或抑制呕吐的治疗剂的实例包括本领域中已知的那些，可以由本领域技术人员选择。
杂环取代的哌啶化合物与第二治疗剂组合可增效地或协同地起作用以治疗同一病症，或者它们可以彼此独立地起作用，使得杂环取代的哌啶化合物治疗或预防第一病症，第二治疗剂治疗或预防第二病症。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物与第二治疗剂作为包含有效量的杂环取代的哌啶化合物和有效量的第二治疗剂的单一组合物同时施用。作为替代方案，包含有效量的杂环取代的哌啶化合物的组合物和包含有效量的第二治疗剂的第二组合物同时施用。在另一个实施方案中，在施用有效量的第二治疗剂之前或之后施用有效量的杂环取代的哌啶化合物。在该实施方案中，为治疗或预防病症，当第二治疗剂发挥其疗效时施用杂环取代的哌啶化合物，或者当杂环取代的哌啶化合物发挥其疗效时，施用第二治疗剂。
通过包括将杂环取代的哌啶化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的方法，制备本发明的组合物。可使用已知的混合化合物(或衍生物)与药学上可接受的载体或赋形剂的方法实现混合。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物以有效量存在于组合物中。
4.9试剂盒
本发明还提供可以简化处理和给动物的施用的杂环取代的哌啶化合物的试剂盒。
本发明的典型的试剂盒包含单位剂型的杂环取代的哌啶化合物。在一个实施方案中，所述单位剂型包含第一容器，其可以是无菌的，其容纳有效量的杂环取代的哌啶化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。试剂盒还可以包含标签或印刷的说明书，标明杂环取代的哌啶化合物预防或治疗病症的使用。试剂盒还可以包含单位剂型的第二治疗剂，例如容纳有效量的第二治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的第二容器。在另一个实施方案中，试剂盒包含容纳有效量的杂环取代的哌啶化合物、有效量的第二治疗剂和药学上可接受的载体或赋形剂的容器。第二治疗剂的实例包括但不限于上面所列出的那些。
本发明的试剂盒还可以包含可用于施用单位剂型的装置。这样的装置的实例包括但不限于注射器、滴注袋、贴布、吸入器和灌肠袋。
阐释下面的实施例以帮助理解本发明，下面的实施例不应当解释为是对本文所描述且要求保护的本发明的具体限制。本领域技术人员可预见的本发明的变化，包括现在已知的或以后开发的所有等价方案的替代，以及制剂的变化或实验设计的变化，均被认为落在本文所体现的发明的范围内。
5.实施例
下面的实施例说明了本发明的各个方面，但无论如何不解释为以任何方式限制权利要求。
5.1实施例1
Figure A20088000221902141
根据本领域技术人员已知的文献方法(Bachmann等人，″Synthesis of 4，4-Methylenephenanthrene，″J.A.C.S.63：204-206(1941))制备7-溴-苊(AB)。将式AB化合物加入到20mL乙腈中。其后，将混合物一次加入到DIEA(4.1mL，23.4mmol，Sigma-Aldrich)和式AA化合物哌啶-4-酮(1.20g，7.8mmol，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)的100mL溶液中。将该混合物加热回流48h，冷却到约25℃，并吸附到硅胶上，以得到残留物，利用从100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱(COMBIFLASH，Teledyne Isco，Inc.，Lincoln，NE)色谱分离该残留物。合并产物级分并减压浓缩至干，得到1.31g式AC化合物，其通过液相色谱/质谱(″LC/MS″)测定纯度约90％(收率44.3％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式AC化合物1-(1，2-二氢苊-1-基)哌啶-4-酮。
化合物AC：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.68(2H，m)，7.47(4H，m)，5.04(1H，m)，3.39(2H，m)，2.86(2H，m)，2.70(2H，m)，2.45(4H，m)；LC/MS(90.1％，tr＝2.434分钟)，m/z＝252.2[M+H]+(计算值：251.3)。
5.2实施例2
Figure A20088000221902151
1-环辛基哌啶-4-酮(式BA的化合物)购自Vasudha Pharma ChemLTD(Hyderabad，Andhra Pradesh，印度)。
使式BA的化合物(10.00g，48.0mmol)和邻亚苯基二胺(10.38g，96.0mmol，Sigma-Aldrich)悬浮在200mL二氯甲烷中。将三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3，30.42g，144.0mmol，Acros Organics，Geel，比利时)和乙酸(10mL)加入到该混合物中。将这些成分在约25℃的温度下搅拌24h，其后每次用约200mL水萃取反应混合物10次。干燥(MgSO4)有机层、过滤并减压浓缩至干，得到9.48g浅橙色油状式BB化合物(收率65.6％)。
用LC/MS证实了式BB化合物，N1-(1-环辛基哌啶-4-基)苯-1，2-二胺。
化合物BB：LC/MS(95％，tr＝1.832分钟)，m/z＝301.1[M+H]+(计算值：302.2)。
将式BB化合物(14.40g，47.84mmol)加入到100mL无水DCE中。将该混合物逐滴加入到丙二酰氯(10.1g，71.77mmol，Sigma-Aldrich)在200mL无水DCE中的溶液。将所得的混合物在约25℃的温度下，在氩气氛下，磁力搅拌1h。然后将混合物温热至60℃10h。然后将混合物冷却到约25℃的温度并减压除去溶剂。将剩下的物质加入到300mL甲醇中并吸附到硅胶上，以得到残留物，利用从100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱色谱分离该残留物。合并产物级分并减压浓缩至干，得到10.0g作为浅橙色固体的杂环取代的哌啶化合物5(收率58％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物5，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902161
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物5：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.43(1H，m)，7.26(2H，m)，7.14(1H，m)，4.17(1H，m)，3.37(4H，m)，3.10-2.99(3H，m)，2.69(2H，m)，2.02(2H，m)，1.87-1.46(14H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.944分钟)，m/z＝370.4[M+H]+(计算值：369.5)。
将杂环取代的哌啶化合物5(1g)加入到20mL甲醇中。向其中加入1当量在1，4-二噁烷中的4M HCl。减压除去溶剂并研磨所得的固体，用甲醇清洗并过滤。减压干燥该物质，得到0.55g杂环取代的哌啶化合物5的盐酸盐(收率50％)。
将杂环取代的哌啶化合物5(60mg，0.163mmol)和K2CO3(45mg，0.036mmol)加入到在约25℃的温度下的2mL DMF中。向其中加入甲基碘(20μL，0.32mmol，TCI America，Portland，OR)，将混合物在约25℃的温度下搅拌16h。其后，向混合物中加水，然后用EtOAc萃取。有机层用水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干。利用从100％∶0％氯仿∶MeOH到10％∶90％氯仿∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，合并产物级分并减压浓缩至干。将残留物加入到1mL EtOAc中。向其中加入0.5mL在EtOAc中的4M HCl。将混合物减压浓缩至干，用10∶1的EtOAc∶MeOH研磨所得的固体并过滤。将残留物减压浓缩至干，得到9.8mg杂环取代的哌啶化合物29的盐酸盐(收率14.3％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物29，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902162
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物29：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.74(1H，brs)，7.55(2H，m)，7.41(1H，m)，7.35(1H，m)，4.32(1H，m)，3.41(2H，d，J＝8.0Hz)，3.31(3H，s)，3.15(2H，m)，2.98(2H，d，J＝8.0Hz)，2.63(1H，m)，2.45(1H，m)，2.09(1H，m)，1.94(2H，m)，1.31-1.70(15H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.89分钟)，m/z＝384.0[M+H]+(计算值：383)。
Figure A20088000221902171
除了用5-氯吡啶-2，3-二胺(BD)代替邻亚苯基二胺之外，如上所述制备杂环取代的哌啶化合物30的二盐酸盐。用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物30，8-氯-1-(1-环辛基哌啶-4-基)-1H-吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902172
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物30：1H NMR：δH(300MHz，CD3OD)：8.37(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，4.21(1H，m)，3.56-3.41(4H，m)，3.19-3.13(3H，m)，2.88-2.65(2H，m)，2.21-1.52(16H，m)，m/z＝405[M+H]+(计算值：404.9)。
如下制备式BD化合物。在约25℃的温度下，在氢气氛下，搅拌式BC化合物(5-氯-3-硝基吡啶-2-胺，1736mg，10mmol，Sigma-Aldrich)和2％铂碳(200mg，Sigma-Aldrich)在甲醇(20mL)中的混合物2h。滤出Pt/C并用EtOAc清洗后，减压浓缩滤液。所得的固体用1∶1正己烷∶乙醚清洗，过滤，用正己烷清洗，在约25℃的温度下减压干燥，得到作为淡褐色固体的式BD化合物(收率88％)。
用1H NMR证实了式BD化合物。
化合物BD：1H NMR：δH(300MHz，DMSO)：7.21(1H，d，J＝1.2Hz)，6.69(1H，d，J＝1.2Hz)，5.57(2H，m)，5.01(2H，m)。
Figure A20088000221902181
除了用5-溴吡啶-2，3-二胺代替5-氯吡啶-2，3-二胺之外，如上所述制备杂环取代的哌啶化合物31的二盐酸盐。用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物31，8-溴-1-(1-环辛基哌啶-4-基)-1H-吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902182
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物31：1H NMR：δH(300MHz，CD3OD)：8.45(1H，d，J＝2.1Hz)，8.12(1H，d，J＝2.1Hz)，4.19(1H，m)，3.52-3.41(4H，m)，3.19-3.13(3H，m)，2.69(2H，m)，2.20-1.48(16H，m)，m/z＝450.9[M+H]+(计算值：449.4)。
5.3实施例3
以与实施例2类似的方式，由式BB化合物制备下面的杂环取代的哌啶化合物：
Figure A20088000221902183
通过用乙二酰氯(8.37g，66.44mmol，Sigma-Aldrich)代替丙二酰氯制备杂环取代的哌啶化合物6。用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物6，1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物6：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.81(1H，m)，7.31(3H，m)，3.57(3H，m)，3.43(2H，m)，3.22(2H，m)，2.17(4H，m)，1.99(4H，m)，1.78-1.46(14H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.011分钟)，m/z＝356.3[M+H]+(计算值：355.5)。
Figure A20088000221902191
通过用2，2-二乙基丙二酰氯(Sigma-Aldrich)代替丙二酰氯制备杂环取代的哌啶化合物7。用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物7，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3，3-二乙基-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物7：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.30(2H，m)，6.99(1H，m)，6.80(1H，m)，3.72(1H，m)，3.50(3H，m)，2.41(2H，m)，2.21(1H，m)，2.10-1.41(21H，m)，1.10(6H，m)；LC/MS(96.9％，tr＝8.655分钟)，m/z＝426.3[M+H]+(计算值：425.6)。
5.4实施例4
Figure A20088000221902201
根据S.Kolczewski等人，J.Med.Chem.46：255(2003)中的步骤制备式CA化合物，1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-酮。
以与实施例2和3类似的方式，由式CA化合物制备下面的杂环取代的哌啶化合物：
Figure A20088000221902202
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物9，1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物9：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.77(1H，m)，7.29(3H，m)，3.70(2H，m)，3.38(2H，m)，3.26(3H，m)，2.21(1H，m)，2.13-1.90(5H，m)，1.78(2H，m)，1.55(3H，m)，1.24(2H，m)，0.98(6H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.446分钟)，m/z＝370.4[M+H]+(计算值：369.5)。
Figure A20088000221902211
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物10，1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物10：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.57(1H，m)，7.39(2H，m)，7.26(1H，m)，4.29(1H，m)，3.59(2H，m)，3.48(1H，m)，3.30-3.07(4H，m)，2.89(2H，m)，2.17(3H，m)，1.91(2H，m)，1.72(1H，m)，1.51(2H，m)，1.18(2H，m)，0.95(6H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.538分钟)，m/z＝384.3[M+H]+(计算值：383.5)。
Figure A20088000221902213
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物11，3，3-二乙基-1-(1-(4-异丙基环己基)哌啶-4-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物11：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.31(2H，m)，7.00(1H，m)，6.81(1H，m)，3.81-3.51(2H，m)，3.45(1H，m)，3.28(2H，m)，2.41(1H，m)，2.20(2H，s)，2.93(7H，m)，2.78(3H，m)，2.59(3H，m)，1.18(8H，m)，0.99(7H，m)；LC/MS(100％，tr＝9.045分钟)，m/z＝440.4[M+H]+(计算值：439.6)。
5.5实施例5
以与实施例3类似的方式，由式AC化合物制备下面的杂环取代的哌啶化合物：
Figure A20088000221902222
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物12，1-(1-(1，2-二氢苊-1-基)哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物12：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.83(2H，m)，7.65(3H，m)，7.49(1H，m)，7.38(1H，m)，7.16(3H，m)，6.51(1H，m)，3.79(2H，m)，3.57-3.31(2H，m)，3.28-3.03(6H，m)，1.91(2H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.009分钟)，m/z＝356.3[M+H]+(计算值：355.5)。
5.6实施例6
Figure A20088000221902231
通过本领域技术人员已知的步骤例如在2005年8月18日公开的Euro-Celtique S.A.的国际PCT公开WO 2005/075459 A1中所描述的步骤，将式BA化合物转化为式DA化合物，4-氨基-N-环辛基哌啶。
将式DA化合物(2.00g，9.52mmol)溶解在25mL甲醇中，装料进100mL高压微波反应容器(MicroSYNTH Model HTR-300/6 S，Milestone Inc.，Shelton，CT)中。向其中加入2，4-二氟-1-硝基苯(1.43g，9.52mmol)。密封该容器，将其置入微波反应器(MicroSYNTH)中，搅拌温热至100℃，并在该温度下保持1h。将反应混合物冷却到约25℃的温度，在二氧化硅上浓缩得到残留物，利用从100％∶0％EtOAc∶MeOH到50％∶50％EtOAc∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱色谱分离该残留物。合并产物级分并减压浓缩至干，得到1.57g作为亮橙色固体的式DB化合物。
用1H NMR和LC/MS证实了式DB化合物，1-环辛基-N-(5-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-胺。
化合物DB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.21(2H，m)，6.48(1H，m)，6.32(1H，m)，4.41(1H，m)，2.80(2H，m)，2.63(1H，m)，2.40(2H，m)，2.06(2H，m)，2.38-2.82(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝2.456分钟)，m/z＝350.2[M+H]+(计算值：349.4)。
将式DB化合物加入到100mL甲醇中并加入1g Raney镍(AlfaAesar，Ward Hill，MA)。在密封的容器中，将混合物在氢气氛下(5大气压)搅拌18h。滤出Raney镍并将混合物浓缩至干，得到式DC化合物，N1-(1-环辛基哌啶-4-基)-5-氟苯-1，2-二胺，LC/MS显示其为纯度＞99％的物质。
其后，以与实施例2类似的方式，由式DC化合物制备杂环取代的哌啶化合物16。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物16，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-8-氟-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902241
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物16：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)7.35(1h，d，J＝15Hz)，7.23(1H，m)，7.15(1H，m)，4.30(1H，m)，3.45(4H，m)，3.30(1H，d，J＝15Hz)，3.20(2H，t，J＝10Hz)，3.10(1H，d，J＝15Hz)，2.80(2H，m)，2.10(2H，m)，1.95(2H，m)，1.90-1.50(12H，m)；LC/MS，m/z＝388.2[M+H]+。
Figure A20088000221902242
除了用4-甲基苯磺酸3-氟-4-硝基苯酯(DF)代替2，4-二氟-1-硝基苯之外，如上所述由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物32。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物32，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-8-甲苯磺酰基-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902251
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物32：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.08(1H，m)，7.01(2H，m)，4.43(1H，m)，3.91(3H，s)，3.45(4H，m)，3.05-3.29(3H，m)，2.71(2H，m)，2.18(1H，m)，2.00(3H，m)，1.51-1.89(12H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.139分钟)，m/z＝400.4[M+H]+(计算值：399.5)。
如下制备杂环取代的哌啶化合物33。将杂环取代的哌啶化合物32(280mg，0.7mmol)加入到无水乙醇(10mL)中。向其中加入在10mL水中的氢氧化钾(1.4g，25mmol)。将反应混合物温热回流18h。其后，使混合物吸附到硅胶上以得到残留物，利用从100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱(COMBIFLASH)色谱分离该残留物。合并产物级分并减压浓缩至干，得到杂环取代的哌啶化合物33。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物33，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-8-羟基-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902252
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物33：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.19(1H，m)，6.89(1H，m)，6.79(1H，m)，4.25(1H，m)，3.48(1H，m)，3.27(1H，m)，3.05(3H，m)，2.60(2H，m)，2.11(1H，m)，1.90(5H，m)，1.41-1.81(11H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.809分钟)，m/z＝386.2[M+H]+(计算值：385.5)。
如下制备式DF化合物4-甲基苯磺酸3-氟-4-硝基苯酯。
Figure A20088000221902253
将3-氟-4-硝基苯酚(DD，5g，31.83mmol，Sigma-Aldrich)加入到100mL无水丙酮中。向其中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(DE，7.28g，38.19mmol，Sigma-Aldrich)和碳酸钾(11.0g，79.57mmol)。在密封的容器中，反应混合物温热回流2h。将反应混合物冷却到约25℃的温度并减压浓缩至干。将残留物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。分离有机部分，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩至干，得到式DF化合物。
5.7实施例7
除了用4-甲基-2-氟-1-硝基苯代替2，4-二氟-1-硝基苯之外，以与实施例6类似的方式，由式DA化合物制备下面的杂环取代的哌啶化合物：
Figure A20088000221902261
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物34，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-8-甲基-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902262
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物34：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.23(1H，m)，7.09(1H，m)，7.01(1H，m)，4.19(1H，m)，4.38(4H，m)，3.12(2H，m)，2.98(1H，m)，2.68(2H，m)，2.33(3H，s)，1.97(4H，m)，1.72(4H，m)，1.32-1.65(10H，m)；LC/MS(97.4％，tr＝5.258分钟)，m/z＝384.3[M+H]+(计算值：383.5)。
以与实施例3和6类似的方式，由式DA化合物制备下面的杂环取代的哌啶化合物：
Figure A20088000221902271
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物17，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-7-氟喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物17：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.61(1H，d)，7.22(1H，t)，6.98(1H，m)，4.74(1H，m)，3.53(3H，m)，3.38(2H，m)，3.19(2H，m)，2.09(4H，m)，1.90(4H，m)，1.80-1.49(8H，m)；LC/MS(97.3％，tr＝7.689分钟)，m/z＝374.2[M+H]+(计算值：373.5)。
Figure A20088000221902272
除了用2，6-二氟-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物18。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物18，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-5-氟喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物18：δH(400MHz，MeOD)：7.57(1H，m)，7.28(1H，m)，7.11(1H，m)，4.86(1H，m)，3.58(3H，m)，3.41(2H，m)，3.20(2H，m)，2.10(4H，m)，1.90(4H，m)，1.80-1.49(8H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.862分钟)，m/z＝374.2[M+H]+(计算值：373.5)。
Figure A20088000221902281
除了用草酸代替实施例3中的乙二酰氯，和用2-氟-5-(三氟甲基)-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物35。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物35，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物35：δH(400MHz，MeOD)：7.91(1H，m)，7.58(1H，m)，7.51(1H，s)，4.22(3H，q)，3.55(3H，m)，3.39(2H，m)，3.18(2H，m)，2.09(4H，m)，1.87(4H，m)，1，48-1.81(8H，m)，1.32(4H，t)；LC/MS(100％，tr＝5.705分钟)，m/z＝424.2[M+H]+(计算值：423.5)。
Figure A20088000221902291
除了用草酸代替实施例3中的乙二酰氯和用1-(4-氟-3-硝基苯基)乙酮代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物36。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物36，6-乙酰基-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物36：δH(400MHz，MeOD)：7.91(1H，m)，7.82(2H，m)，4.22(1H，q)，3.44(2H，m)，3.17(4H，m)，2.64(3H，s)，2.02(4H，m)，1.50-1.98(14H，m)，1.32(1H，t)；LC/MS(97.1％，tr＝4.841分钟)，m/z＝398.3[M+H]+(计算值：397.5)。
Figure A20088000221902292
除了用草酸代替实施例3中的乙二酰氯，和用2，3-二氟-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物37。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物37，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-8-氟喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物37：δH(400MHz，MeOD)：7.23(1H，m)，7.08(2H，m)，4.66(1H，m)，4.22(2H，q)，3.57(2H，m)，3.54(1H，m)，3.28(2H，m)，3.19(2H，m)，2.20(2H，m)，2.02(2H，m)，1.89(4H，m)，1.45-1.79(8H，m)，1.32(3H，t)；LC/MS(100％，tr＝5.109分钟)，m/z＝374.2[M+H]+(计算值：373.5)。
Figure A20088000221902301
除了用草酸代替实施例3中的乙二酰氯，和用2-氟-5-(甲磺酰基)-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物38。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物38，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-6-(甲磺酰基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物38：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.92(1H，m)，7.81(2H，m)，4.22(1H，q)，3.67(2H，m)，3.51(1H，m)，3.40(2H，m)，3.18(5H，m)，2.11(4H，m)，1.91(4H，m)，1.51-1.79(8H，m)，1.32(2H，t)；LC/MS(97.0％，tr＝4.730分钟)，m/z＝434.2[M+H]+(计算值：433.6)。
Figure A20088000221902311
除了用草酸代替实施例3中的乙二酰氯，和用6-氯-2-氟-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物39。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物39，5-氯-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物39：δH(400MHz，MeOD)：7.70(1H，m)，7.39(1H，m)，7.30(1H，m)，4.22(4H，q)，3.78(2H，m)，3.56(3H，m)，3.21(2H，m)，2.10(4H，m)，1.90(4H，m)，1.48-1.79(8H，m)，1.34(6H，t)；LC/MS(100％，tr＝5.258分钟)，m/z＝390.1[M+H]+(计算值：389.9)。
Figure A20088000221902312
除了用草酸代替实施例3中的乙二酰氯，和用5-氯-2-氟-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物40。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物40，6-氯-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物40：δH(400MHz，MeOD)：7.68(1H，m)，7.29(2H，m)，4.78(1H，m)，4.22(2H，q)，3.58(3H，m)，3.40(2H，m)，3.18(2H，m)，2.09(4H，m)，1.90(4H，m)，1.47-1.79(8H，m)，1.34(3H，t)；LC/MS(97.1％，tr＝5.356分钟)，m/z＝390.1[M+H]+(计算值：389.9)。
Figure A20088000221902321
除了用草酸代替实施例3中的乙二酰氯，和用4-甲基-2-氟-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物41。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物41，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-7-甲基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物41：δH(400MHz，MeOD)：7.59(1H，s)，7.14(2H，m)，4.88(1H，m)，3.59(4H，m)，3.47(2H，m)，3.23(2H，m)，2.49(3H，s)，2.09(4H，m)，1.92(4H，m)，1.47-1.82(8H，m)；LC/MS(100％，tr＝5.347分钟)，m/z＝370.4[M+H]+(计算值：369.5)。
Figure A20088000221902331
除了用草酸代替实施例3中的乙二酰氯，和用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物42。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物42，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯。
杂环取代的哌啶化合物42：δH(400MHz，MeOD)：7.91(2H，m)，7.82(1H，m)，4.78(1H，m)，4.22(1H，q)，3.95(3H，s)，3.50(3H，m)，3.18(2H，m)，2.09(4H，m)，1.90(4H，m)，1.48-1.81(8H，m)，1.34(1H，t)；LC/MS(97.0％，tr＝5.085分钟)，m/z＝414.3[M+H]+(计算值：413.5)。
5.8实施例8
以与实施例2和6类似的方式，由式DA化合物制备下面的杂环取代的哌啶化合物：
Figure A20088000221902341
除了用2，6-二氟-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物20。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物20，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-6-氟-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902342
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物20：1H NMR：δH(400MHz，(CD3)2SO)：9.55(1H，bs)，7.30(1H，m)，7.25(2H，m)，4.30(1H，m)，3.50(1H，d，J＝20Hz)，3.10(2H，m)，2.90(1H，d，J＝20Hz)，2.67(1H，m)，2.54(2H，m)，1.95(4H，m)，1.80-1.40(14H，m)；LC/MS，m/z＝388.4[M+H]+。
除了用2，5-二氟-1-硝基苯代替实施例6中的2，4-二氟-1-硝基苯之外，由式DA化合物制备杂环取代的哌啶化合物21。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物21，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-7-氟-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物21：1H NMR：δH(400MHz，(CD3)2SO)：9.65(1H，bs)，7.55(1H，m)，7.10(1H，m)，7.00(1H，m)，4.27(1H，m)，3.45(1H，d，J＝20Hz)，3.10(2H，m)，2.90(1H，d，J＝20Hz)，2.55(1H，m)，2.38(2H，m)，2.0-1.80(4H，m)，1.75-1.35(14H，m)；LC/MS，m/z＝520.3[M+H]+。
5.9实施例9
将3-位氮原子任选被如上所述的保护基保护的杂环取代的哌啶化合物5加入到无水DMF中，并向该混合物中加入氢化钠。在氩气氛下温热混合物，然后冷却随后一次加入在DMF中的2-溴乙酰胺。搅拌所得的混合物，直到获得所希望的产物；其后，如果使用任选的保护基，则脱除该保护基。减压除去溶剂，得到残留物，利用从100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱色谱分离该残留物。合并产物级分并减压浓缩至干，得到固体的杂环取代的哌啶化合物22。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物22，2-(5-(1-环辛基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-1-基)乙酰胺。
杂环取代的哌啶化合物22：1H NMR：δH(400MHz，MeOD)：7.58(1H，m)，7.50(1H，m)，7.41(2H，m)，4.85(1H，m)，4.49(1H，m)，4.29(1H，m)，3.61-3.40(4H，m)，3.31-3.10(3H，m)，2.71(2H，m)，2.41(1H，m)，2.20(1H，m)，2.01(2H，m)，1.83(4H，m)，1.71-1.42(8H，m)；LC/MS(96.1％，tr＝4.741分钟)，m/z＝427.4[M+H]+(计算值：426.6)。
5.10实施例10
以与实施例9类似的方式，由之前合成的杂环取代的哌啶化合物制备下面的杂环取代的哌啶化合物。
通过使杂环取代的哌啶化合物6与溴乙酸乙酯反应来制备杂环取代的哌啶化合物23。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物23，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-7-氟-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902362
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物23：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.65(1H，m)，7.20(2H，m)，6.95(1H，d，J＝12Hz)，4.92(2H，s)，4.80(1H，m)，4.24(2H，q，J＝10Hz)，2.96(2H，m)，2.85-2.60(3H，m)，2.50(2H，t，J＝12Hz)，1.85-1.40(16H，m)；LC/MS，m/z＝441.0[M+H]+。
Figure A20088000221902371
通过使杂环取代的哌啶化合物6与乙基碘(Sigma-Aldrich)反应来制备杂环取代的哌啶化合物43。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物43，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-4-乙基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物43：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.78-7.81(1H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.31-7.36(2H，m)，4.74(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，3.15(2H，m)，2.88-3.10(3H，m)，2.66-2.70(2H，m)，1.84-1.92(6H，m)，1.52-1.70(10H，m)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)；LC/MS，m/z＝384.3[M+H]+。
Figure A20088000221902372
通过使杂环取代的哌啶化合物6与溴乙腈(Sigma-Aldrich)反应来制备杂环取代的哌啶化合物44。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物44，2-(4-(1-环辛基哌啶-4-基)-2，3-二氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙腈。
杂环取代的哌啶化合物44：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.71-7.73(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，5.21(2H，s)，4.60(1H，m)，2.96-3.05(2H，m)，2.79-2.85(3H，m)，2.53-2.76(2H，m)，1.71-1.81(6H，m)，1.43-1.59(10H，m)；LC/MS，m/z＝395.2[M+H]+。
Figure A20088000221902381
通过使杂环取代的哌啶化合物12与溴乙酰胺反应来制备杂环取代的哌啶化合物24。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物24，2-(4-(1-(1，2-二氢苊-1-基)哌啶-4-基)-2，3-二氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)乙酰胺。
杂环取代的哌啶化合物24：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.18-7.05(12H，m)，5.63(1H，m)，4.79(2H，s)，3.98(1H，m)，3.78(1H，m)，3.56(1H，s)，3.31(4H，m)，3.05(2H，m)，1.91(2H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.936分钟)，m/z＝455.3[M+H]+(计算值454.5)。
5.11实施例11
Figure A20088000221902391
将杂环取代的哌啶化合物6(4.0g，11.25mmol)在10mL DMF中的溶液加入到氢化钠(0.56g，在油中60％，14.07mmol)在15mL DMF中的悬浮液中。将所得的溶液在约25℃的温度下搅拌3h。逐滴加入3-溴-1，2-环氧丙烷(2.0g，14.63mmol)在5mL DMF中的溶液，在50℃的温度下，在搅拌下加热所得的混合物。冷却到约25℃后，将反应混合物倾入250mL水中，每次用100mL乙酸乙酯萃取三次。干燥(MgSO4)合并的有机层，减压浓缩，得到橙色玻璃状的杂环取代的哌啶化合物25，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-4-(环氧乙烷-2-基甲基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
在50℃的温度下将杂环取代的哌啶化合物25(0.58g，1.41mmol)和吡咯烷(0.2g，2.8mmol)在15mL DMF中的溶液加热20h。将反应混合物冷却到约25℃的温度并倾入200mL水中。每次用100mL乙酸乙酯萃取含水混合物三次，干燥(MgSO4)合并的有机层，减压浓缩，得到橙色的粘性油状物。利用以10∶10∶80EtOH∶TEA∶EtOAc洗脱的硅胶柱色谱分离该油状物，得到黄色固体，该黄色固体由乙酸乙酯重结晶，得到255mg作为灰白色固体的杂环取代的哌啶化合物26。
用1H NMR证实了杂环取代的哌啶化合物26，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-4-(2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物26：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：d7.7(m，2H)；7.2(m，2H)；4.9(m，2H)；4.4(bs，1H)；4.25(m，1H)；4.1(bs，1H)；2.9-2.3(bm，13H)；1.8-1.3(bm，20H)。
5.12实施例12
除了用吗啉代替吡咯烷之外，以与实施例11类似的方式，由杂环取代的哌啶化合物25制备下面的杂环取代的哌啶化合物：
Figure A20088000221902401
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物27，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-4-(2-羟基-3-吗啉基丙基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物27：1H NMR：δH(400MHz，(CD3)2SO)：10.75(1H，bs)，7.95(1H，bs)，7.68(1H，dd)，7.27(3H，m)，6.05(1H，bs)，5.00(1H，bs)，4.50(1H，m)，4.17(2H，m)，3.85(2H，t)，3.80(2H，m)，3.60-3.00(15H，m)，2.10(2H，m)，1.90(2H，m)，1.80-1.40(12H，m)；LC/MS，m/z＝499.2[M+H]+。
5.13实施例13
Figure A20088000221902411
将式BB化合物(1.00g，3.32mmol)加入到50mL DCE中。向其中加入O-乙基羰基异氰酸酯(O-ethyl carbonisocyanatidate)(0.0735mL；6.64mmol，Sigma-Aldrich)。将混合物密封于100mL高压微波反应容器(MicroSYNTH Model HTR-300/6 S)中，置于微波反应器(MicroSYNTH)中，搅拌温热至150℃，在该温度下保持30分钟。将反应混合物冷却到约25℃的温度，在二氧化硅上浓缩以得到残留物，利用从100％∶0％EtOAc∶MeOH到0％∶100％EtOAc∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱色谱分离该残留物。合并产物级分并减压浓缩至干，得到120mg作为白色固体的式EA化合物(收率10％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式EA化合物，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
化合物EA：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.92(1H，s)，10.24(1H，m)，7.83(1H，s)，7.00(3H，s)，4.62(1H，m)，3.42(3H，m)，3.29(2H，m)，2.85(2H，q)，1.99(2H，m)，1.85(2H，m)，1.70(4H，m)，1.48(8H，m)；LC/MS(100.0％，tr＝4.958分钟)，m/z＝371.2[M+H]+(计算值：370.5)。
5.14实施例14
Figure A20088000221902421
将4-氯-2-硝基苯胺(FA，1.726g，10mmol，Sigma-Aldrich)、二碳酸二叔丁酯([BOC]2O，20mmol，Sigma-Aldrich)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP，催化量，Sigma-Aldrich)在THF(34mL)中的混合物在90℃的温度下搅拌1h。冷却到约25℃的温度后，减压浓缩反应混合物。利用从1∶9EtOAc∶正己烷到1∶4EtOAc∶正己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，得到作为无色固体的式FB化合物(收率＞99％)。
用1H NMR证实了FB化合物。
化合物FB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.06(1H，d，J＝4Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，J＝4Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，1.41(18H，s)。
将K2CO3(29.7mmol)加入到式FB化合物(3.70g，9.9mmol)和甲醇(40mL)的混合物中，在约25℃的温度下搅拌反应混合物3h。用水(20mL)淬熄后，用1N HCl中和反应混合物，将pH调节至约7到约8，用EtOAc萃取，用盐水清洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩。利用从1∶19EtOAc∶正己烷到3∶17EtOAc∶正己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，得到作为黄色固体的式FC化合物(收率90％)。
用1H NMR证实了式FC化合物，4-氯-2-硝基苯基氨基甲酸叔丁酯。
化合物FC：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：9.59(1H，s)，8.57(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝4Hz)，7.55(1H，dd，J＝8Hz，J＝4Hz)，1.54(9H，s)。
在氢气氛中在约25℃的温度下，搅拌式FC化合物(1.00g，3.67mmol)、2％铂碳(200mg)和甲醇(20mL)的混合物2h。通过CELITE过滤并用EtOAc清洗滤垫后，减压浓缩滤液，利用从1∶4EtOAc∶正己烷到1∶1EtOAc∶正己烷梯度洗脱的氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)色谱分离，得到作为无色固体的式FD化合物(收率94％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式FD化合物，2-氨基-4-氯苯基氨基甲酸叔丁酯。
化合物FD：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.18(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，J＝4Hz)，6.80(1H，dd，J＝8Hz，J＝4Hz)，6.25(1H，s)，1.50(9H，s)；LC/MS，m/z＝243.0[M+H]+(计算值：242.7)。
在约25℃的温度下，搅拌式FD化合物(840mg，3.46mmol)、式BA化合物(5.54mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(10.4mmol)、乙酸(3.46mmol)和氯仿(30mL)的混合物16h。用饱和NaHCO3溶液淬熄后，用氯仿萃取混合物，干燥(MgSO4)，减压浓缩。利用从3∶17EtOAc∶正己烷到3∶7EtOAc∶正己烷梯度洗脱的氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)色谱分离残留物，得到作为无色固体的式FE化合物(收率56％)。
用1H NMR证实了式FE化合物，4-氯-2-(1-环辛基哌啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
化合物FE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.15(1H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，s)，6.65(1H，s)，5.98(1H，m)，3.84(1H，m)，3.23(1H，m)，2.84-2.70(3H，m)，2.42(2H，m)，2.04(2H，m)，1.92-1.39(24H，m)。
将在1，4-二噁烷(19.3mmol)中的4N HCl加入到式FE化合物(844mg，1.93mmol)在1，4-二噁烷(8mL)中的悬浮液中，在约25℃的温度下搅拌反应混合物2h。其后，将反应混合物加热到50℃并搅拌30分钟。减压浓缩后，用28％的氨水中和混合物，以调节pH为约13至约14。用氯仿萃取后，干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，得到作为褐色固体的式FF化合物(收率＞99％)。
用1H NMR证实了式FF化合物，5-氯-N1-(1-环辛基哌啶-4-基)苯-1，2-二胺。
化合物FF：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：6.63-6.58(3H，m)，5.98(1H，m)，3.37(1H，m)，3.22(2H，m)，2.85-2.83(2H，m)，2.44(1H，d，J＝12Hz)，2.41(2H，t，J＝12Hz)，2.08(2H，d，J＝12Hz)，1.83-1.45(17H，m)。
在0℃的温度下，用10分钟将2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.55mmol，Sigma-Aldrich)和二氯甲烷(1.5mL)的混合物逐滴加入到式FF化合物(168mg，0.5mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物中。在0℃的温度下搅拌所得的反应混合物30分钟。用饱和NaHCO3溶液淬熄后，用氯仿萃取混合物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到油状物。利用从97％∶3％CHCl3∶MeOH到90％∶10％CHCl3∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱色谱分离所述油状物，得到181mg作为黄色无定形固体的式FG化合物(收率86％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式FG化合物，2-(4-氯-2-(1-环辛基哌啶-4-基氨基)苯基氨基)-2-氧代乙酸甲酯。
化合物FG：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：8.80(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.7Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，6.69(1H，d，J＝2.4Hz)，3.98(3H，s)，3.40-2.83(7H，m)，2.84-1.45(17H，m)；LC/MS，m/z＝421.8[M+H]+(计算值：422.0)。
在约25℃的温度下，将甲醇钠(133mg，2.46mmol，Sigma-Aldrich)加入到式FG化合物(259mg，0.614mmol)和乙醇(6mL)的混合物中。将反应混合物加热到70℃，然后在该温度下搅拌3h。减压浓缩后，加入1N HCl水溶液，以将pH调节为约2到约3；其后形成白色沉淀。过滤该沉淀，用水清洗，用甲醇清洗，在50℃的温度下减压干燥，得到171mg作为无色固体的杂环取代的哌啶化合物45的盐酸盐(收率65％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物45，7-氯-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物45：1H NMR：δH(300MHz，MeOD)：7.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，J＝8.7Hz)，7.18(1H，d，J＝8.7Hz)，4.77(1H，m)，3.60-3.37(6H，m)，3.32-3.10(3H，m)，2.09-1.48(15H，m)；LC/MS(97％，tr＝2.09分钟)，m/z＝390.0[M+H]+(计算值：389.9)。
5.15实施例15
Figure A20088000221902451
除了用4-溴-2-硝基苯胺(Sigma-Aldrich)代替4-氯-2-硝基苯胺之外，以与实施例14中的杂环取代的哌啶化合物45类似的方式制备杂环取代的哌啶化合物46。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物46，7-溴-1-(1-环辛基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物46：1H NMR：δH(300MHz，MeOD)：7.88(1H，d，J＝1.8Hz))，7.38(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，4.81(1H，m)，3.60-3.34(6H，m)，3.25-3.10(3H，m)，1.48-2.12(15H，m)；LC/MS(97％，tr＝2.10分钟)，m/z＝435.9[M+H]+(计算值：434.4)。
在约25℃的温度下，将1mol/L六甲基二硅基胺基锂(LHMDS，1.15mmol，4.6当量，Sigma-Aldrich)的THF溶液加入到在试管中的杂环取代的哌啶化合物46的盐酸盐(120mg，0.25mmol，1当量)、吗啉(0.61mmol，2.4当量，Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，Osaka，日本)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(Pd2(DBA)3，0.013mmol，0.05当量，Sigma-Aldrich)、(2-联苯基)-双环己基膦(BDCHP，0.013mmol，0.05当量，Sigma-Aldrich)和DMF(3mL)的混合物中，密封该试管。其后，在微波辐照下，在150℃的温度下搅拌反应混合物30分钟。冷却到约25℃的温度后，将2N HCl(0.5mL)加入到反应混合物中，搅拌混合物5分钟。减压浓缩后，利用从90％∶10％EtOAc∶MeOH到70％∶30％EtOAc∶MeOH梯度洗脱的氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)色谱分离所得的黑色油状物，得到黄色固体。用4∶1MeOH∶EtOAc对该固体重结晶，得到作为浅黄色固体的杂环取代的哌啶化合物47(收率38％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物47，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-7-吗啉基喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物47：1H NMR：δH(300MHz，CD3OD)：7.12-7.09(2H，m)，6.88(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.7Hz)，4.88(1H，m)，3.86(4H，t，J＝4.5Hz)，3.17(4H，t，J＝4.5Hz)，3.02-2.99(2H，m)，2.84-2.74(4H，m)，2.58-2.50(2H，m)，1.89-1.54(15H，m)；LC/MS，m/z＝441.0[M+H]+(计算值：440.6)。
5.16实施例16
Figure A20088000221902471
除了用4-溴-2-硝基苯胺代替4-氯-2-硝基苯胺之外，以与实施例14中的式FE化合物类似的方式，制备式GA化合物，4-溴-2-(1-环辛基哌啶-4-基氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯。
用10分钟将3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.66mmol，Sigma-Aldrich)和二氯甲烷(2mL)的混合物逐滴加入到在0℃的温度下的式GA化合物(300mg，0.624mmol)、吡啶(1.25mmol)和二氯甲烷(8mL)的混合物中。在0℃的温度下搅拌所得的反应混合物1h。用水淬熄并用氯仿萃取后，干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩。利用从3∶97EtOAc∶正己烷到1∶4EtOAc∶正己烷梯度洗脱的氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)色谱分离所得的油状物，得到166mg作为无色无定形固体的式GB化合物(收率44％)。
用1H NMR证实了式GB化合物，3-((5-溴-2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)(1-环辛基哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物GB：1H NMR：δH(400MHz，DMSO)：8.84(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.4Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝4Hz)，4.21(1H，m)，3.99(2H，q，J＝8Hz)，2.97(2H，m)，2.64(2H，m)，2.44(1H，s)，2.15(2H，m)，1.77-1.32(14H，m)，1.14(3H，t，J＝8Hz)。
将在1，4-二噁烷(5.4mmol)中的4N HCl加入到在约25℃的温度下的式GB化合物(160mg，0.27mmol)和1，4-二噁烷(3mL)的混合物中。将所得的反应混合物冷却到0℃，搅拌2h。其后，将反应混合物温热到约25℃温度，搅拌1h。用水淬熄后，用28％的氨水中和该混合物，以将pH调节为约13至约14。其后，用氯仿萃取后，干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩。利用从97％∶3％CHCl3∶MeOH到90％∶10％CHCl3∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱色谱分离所得的油状物，得到30mg作为无色无定形固体的式GC化合物(收率23％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式GC化合物，3-((2-氨基-5-溴苯基)(1-环辛基哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物GC：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，d，J＝2Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，4.11(2H，q，J＝8Hz)，3.99(1H，s)，3.13(2H，s)，2.95-2.23(7H，m)，2.02-1.38(14H，m)，1.22(3H，t，J＝8Hz)；LC/MS，m/z＝496.0[M+H]+(计算值：494.5)。
将甲醇钠(28mg，0.53mmol)加入到在约25℃的温度下的式GC化合物(65mg，0.13mmol)在乙醇(4mL)中的混合物中。将反应混合物加热到70℃，然后在该温度搅拌1h。减压浓缩后，通过制备薄层色谱(TLC，用10∶1∶0.1CHCl3∶MeOH∶氨水洗脱)分离所得的油状物，得到无色无定形固体。向该固体中加入在1，4-二噁烷中的4N HCl。减压浓缩所得的混合物。在50℃的温度下减压干燥残留物，得到50mg作为无色固体的杂环取代的哌啶化合物48的盐酸盐(收率79％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物48，8-溴-1-(1-环辛基哌啶-4-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902481
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物48：1H NMR：δH(300MHz，MeOD)：7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝8.4Hz)，4.22(1H，m)，3.59-3.02(8H，m)，2.65(2H，m)，2.20-1.41(15H，m)；LC/MS(98％，tr＝2.05分钟)，m/z＝449.9[M+H]+(计算值：448.4)。
5.17实施例17
将环辛基胺(HA，155g，1218.5mmol，Sigma-Aldrich)溶于乙腈(500mL)中。加入丙烯酸甲酯(HB，470g，5460mmol，Sigma-Aldrich)，随后加入三氟甲磺酸铋(15g，Sigma-Aldrich)，将混合物加热回流18h。减压浓缩混合物，通过用己烷洗脱、随后用10∶1己烷∶EtOAc洗脱的快速二氧化硅色谱分离，得到360g作为无色油状物的式HC化合物(收率＞99％)。
用1H NMR证实了式HC化合物，3，3′-(环辛基氮烷二基)二丙酸二甲酯。
化合物HC：1H NMR：δ(400MHz，CDCl3)：3.68(3H，s)，2.70(2H，t，J＝10Hz)，2.65(1H，m)，2.40(2H，t，J＝10Hz)，1.75-1.35(14H，m)。
在氮气氛下，将式HC化合物(100g，334mmol)溶于无水甲苯(2L)中，并冷却到0℃。加入叔丁醇钠(41.7g，434.2mmol，Sigma-Aldrich)，在0℃的温度下搅拌混合物3h。当LC/MS显示剩余约10-20％的式HC化合物时，加入另外部分的叔丁醇钠(10g)，再继续搅拌1h。将混合物倾入水(2L)中，分离有机相。用乙酸乙酯(1L)萃取水相。合并有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到黄色油状物，通过以5∶1己烷∶EtOAc洗脱的快速二氧化硅色谱分离，得到60g作为黄色油状物的式HD化合物(收率68％)，其在静置时缓慢固化。
用TLC证实了式HD化合物，1-环辛基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯。
化合物HD：TLC(SiO2)5∶1己烷∶EtOAc∶Rf＝0.25，UV检测，Dragendorff试剂。
将式HD化合物(20g，75.4mmol)和邻亚苯基二胺(16.29g，150.8mmol)溶于甲苯(200mL)中。加入乙酸(1mL)，将混合物在共沸回流下加热除水1h。减压浓缩混合物，通过以100∶2EtOAc∶AcOH洗脱、随后以100∶2∶5EtOAc∶AcOH∶MeOH洗脱的快速二氧化硅色谱分离残留物，得到橙色胶状物。将该胶状物溶于乙酸乙酯(400mL)中，用碳酸钾/水处理，直到中和，即pH大于7。分离有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到橙色胶状物，其在静置时结晶。用1∶10己烷∶乙醚(200mL)研磨，得到17g作为米色固体的式HE化合物(收率63％)。
用1H NMR证实了式HE化合物，4-(2-氨基苯基氨基)-1-环辛基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯。
化合物HE：1H NMR：δ(400MHz，CDCl3)：9.8(1H，s)，7.05(1H，t，J＝10Hz)，6.95(1H，d，J＝10Hz)，6.75-6.65(2H，m)，3.85(2H，bs)，3.70(3H，s)，3.32(2H，s)，2.72(1H，m)，2.50(2H，t，J＝10Hz)，2.25(2H，t，J＝10Hz)，1.80-1.40(14H，m)。
5.18实施例18
Figure A20088000221902511
将在实施例17中制备的式HE化合物(11g，30.77mmol)溶于二氯甲烷(2L)中，用3h逐滴加入到冷的-78℃的乙二酰氯(2.86mL，33.85mmol，Sigma-Aldrich)在二氯甲烷(6L)中的混合物中。其后，在搅拌的同时，用18h使所得的混合物温热至约25℃的温度。减压浓缩混合物，利用以400∶10∶1EtOAc∶MeOH∶氨洗脱的快速二氧化硅色谱分离残留物，得到黄色固体。用乙醚(30mL)研磨该固体，得到4.0g作为浅黄色固体的杂环取代的哌啶化合物49(收率32％)。
用1H NMR证实了杂环取代的哌啶化合物49，1-环辛基-4-(2，3-二氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯。
杂环取代的哌啶化合物49：1H NMR：δ(400MHz，CDCl3)：10.7(1H，bs)，7.28(1H，m)，7.15(2H，m)，7.05(1H，m)，3.55(2H，m)，3.50(3H，m)，2.90(3H，m)，2.50(2H，m)，1.90-1.40(14H，m)。
将杂环取代的哌啶化合物49(100mg，0.24mmol)溶于甲醇(1mL)中。将粉碎的氢氧化钠(50mg，1.21mmol)溶于水(0.3mL)中，加入到甲醇中，搅拌所得的混合物1h。该时间后，沉淀出固体。过滤混合物，用甲醇(3mL)清洗滤饼，减压浓缩，得到105mg作为米色固体的杂环取代的哌啶化合物50(收率＞99％)。
用1H NMR证实了杂环取代的哌啶化合物50，1-环辛基-4-(2，3-二氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸钠盐。
杂环取代的哌啶化合物50：1H NMR：δ(400MHz，(CD3)2SO)：7.00(1H，m)，6.90(1H，m)，6.85(1H，m)，6.77(1H，m)，3.40(1H，m)，2.65(4H，m)，2.20(1H，m)，2.00(1H，m)，1.80-1.40(14H，m)。
在氮气氛下，将杂环取代的哌啶化合物49(100mg，0.24mmol)溶于无水DMF(2mL)中。加入氢化钠(95％，Sigma-Aldrich)，将混合物加热至90℃1h，然后在搅拌下冷却到50℃。加入碘甲烷(18μL，0.292mmol，Sigma-Aldrich)，搅拌混合物3h。LC/MS显示该时间后转化率大于75％。在乙醚(100mL)和1M碳酸钾(100mL)之间分配混合物，分离有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩得到残留物。利用以1∶1EtOAc∶己烷洗脱、随后以100∶100∶10∶1EtOAc∶己烷∶MeOH∶氨洗脱的快速二氧化硅色谱分离残留物，得到35mg作为黄色固体的杂环取代的哌啶化合物51。
用1H NMR和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物51，1-环辛基-4-(4-甲基-2，3-二氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯。
杂环取代的哌啶化合物51：1H NMR：δ(400MHz，CDCl3)：7.25(1H，m)，7.18(2H，m)，7.12(1H，m)，3.70(3H，S)，3.56(2H，m)，3.50(3H，s)，2.85(1H，m)，2.50(2H，m)，1.80(4H，m)，1.70-1.45(10H，m)；TLC(SiO2)100∶100∶10∶1EtOAc∶己烷∶MeOH∶氨∶Rf＝0.22，UV检测，Dragendorff试剂。
5.19实施例19
Figure A20088000221902531
在约25℃的温度下，用30分钟将式IB化合物、(溴甲基)苯(6.5g，38mmol，Sigma-Aldrich)加入到式IA化合物和(1R，5S)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(5g，36mmol，Sigma-Aldrich)在丙酮(100mL)中的混合物中。在约25℃的温度下搅拌所得的混合物1h，然后在38℃的温度下搅拌2h。其后，将混合物冷却到约25℃的温度，过滤，用己烷清洗两次(每次清洗用10mL)，得到10g作为白色固体的式IC化合物(收率85％)。
将式IC化合物，(1R，5S)-8-苄基-8-甲基-3-氧代-8-氮鎓双环[3.2.1]辛烷溴化物(5g，16.1mmol)与40mL乙醇和20mL水混合。用30分钟将该混合物加入到在70℃温度下的式HA化合物(2.0g，16mmol)和K2CO3(0.2g，1.4mmol)在乙醇(150mL)中的混合物中。在70℃温度下3h后，将反应混合物冷却到约25℃的温度并浓缩。用水(50mL)处理残留物，用氯仿萃取三次(每次萃取用100mL)。用盐水清洗(50mL)合并的有机层，浓缩得到3.5g式ID化合物(收率92％)。
在约25℃的温度下，将三乙酰氧基硼氢化钠(50mmol)加入到式ID化合物、(1R，5S)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(3g，12.8mmol)和邻亚苯基二胺(3g，27.8mmol)在100mL二氯甲烷中的混合物中。其后，加入3mL乙酸。在约25℃的温度下，搅拌所得的混合物约16h。其后，加入甲醇(2mL)和水(25mL)，用28％的氨水中和混合物以将pH调节到约8。分离有机层，用盐水(10mL)清洗，浓缩，利用以10∶1∶1EtOAc∶MeOH∶TEA洗脱的硅胶柱色谱分离，得到2.8g作为褐色油状物的式IE和IF化合物的混合物(收率68％)。
用TLC证实了式IE化合物，N1-((1R，3r，5S)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物IE：TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.6，UV检测，Dragendorff试剂。
用TLC证实了式IF化合物，N1-((1R，3s，5S)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯-1，2-二胺。
化合物IF：TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.4，UV检测，Dragendorff试剂。
在140℃的温度下，将上述褐色油状物(0.3g，包含式IE和IF化合物)在20mL草酸二乙酯(Sigma-Aldrich)中的混合物加热16h。冷却到约25℃的温度后，用EtOAc稀释反应混合物，用30mL 2N NaOH水溶液和盐水(20mL)清洗，浓缩，利用以5∶5∶0.5∶0.5EtOAc∶己烷∶MeOH∶TEA洗脱的硅胶柱色谱分离，分别得到60mg和20mg两种杂环取代的哌啶化合物52和53，每种都是白色固体(收率分别为18％和6％)。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物52，1-((1R，3r，5S)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物52：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.11-7.21(m，3H)，5.16-5.24(m，1H)，4.08(br，2H)，2.9(br，1H)，2.56-2.64(m，2H)，2.06-2.26(m，6H)，1.72-1.96(m，6H)，1.32-1.62(m，8H)；LC/MS(100％，tr＝4.988分钟)，m/z＝382.4[M+H]+(计算值：381.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.5，UV检测，Dragendorff试剂。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物53，1-((1R，3s，5S)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物53：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.62(br，1H)，7.21-7.24(m，3H)，4.95(br，1H)，3.75(br，2H)，3.36(br，1H)，2.91-2.98(m，2H)，2.06-2.16(m，2H)，1.42-1.96(m，18H)；LC/MS(100％，tr＝4.718分钟)，m/z＝382.2[M+H]+(计算值：381.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.45，UV检测，Dragendorff试剂。
5.20实施例20
以与实施例19类似的方式，由之前合成的化合物制备下面的杂环取代的哌啶化合物。
除了用丙二酰氯代替实施例19中的草酸二乙酯之外，分别由式IE和IF化合物制备杂环取代的哌啶化合物54和55。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物54，1-((1R，3r，5S)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902562
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物54：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.38-7.42(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，4.18-4.24(m，1H)，3.56-3.68(m，2H)，3.36(1H，d，J＝12.4Hz)，3.07(d，1H，J＝12.3Hz)，2.52-2.61(m，1H)，2.2-2.4(m，3H)，1.96-2.02(m，3H)，1.44-1.82(m，16H)；LC/MS(100％，tr＝5.054分钟)，m/z＝396.3[M+H]+(计算值：395.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.7，UV检测，Dragendorff试剂。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物55，1-((1R，3s，5S)-8-环辛基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902563
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物55：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.38-7.42(m，1H)，7.28-7.32(m，2H)，7.16-7.25(m，1H)，4.42-4.46(m，1H)，3.56-3.68(m，2H)，3.36(1H，d，J＝12.4Hz)，3.21-3.24(m，1H)，3.07(d，1H，J＝12.3Hz)，2.45-2.58(m，1H)，1.44-1.84(m，18H)；LC/MS(98.6％，tr＝5.000分钟)，m/z＝396.3[M+H]+(计算值：395.5)；TLC(SiO2)100∶7∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.5，UV检测，Dragendorff试剂。
Figure A20088000221902571
除了用9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮(伪石榴碱，得自OakwookProducts，Inc.，West Columbia，SC)代替式IA化合物以制备分别用于制备杂环取代的哌啶化合物56和57的式JA和JB化合物之外，根据实施例19中的步骤制备杂环取代的哌啶化合物56和57。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物56，1-((1R，3r，5S)-9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物56：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3)：7.5-7.55(m，1H)，7.2-7.26(m，3H)，5.08(br，1H)，3.52-3.6(m，2H)，3.08-3.16(m，1H)，2.64-2.76(m，2H)，2.44-2.52(m，1H)，2.08-2.16(m，2H)，1.48-1.82(m，17H)，1.12-1.2(m，2H)；LC/MS(97.9％，tr＝4.450分钟)，m/z＝396.3[M+H]+(计算值：395.5)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.62，UV检测，Dragendorff试剂。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物57，1-((1R，3s，5S)-9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物57：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3)：7.72(br，1H)，7.21-7.26(m，3H)，5.8(br，1H)，4.53(br，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.37-3.41(m，1H)，2.97-3.06(m，2H)，2.04-2.12(m，3H)，1.52-1.86(m，19H)，1.12-1.2(m，2H)；LC/MS(97％，tr＝4.936分钟)，m/z＝396.3[M+H]+(计算值：395.5)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.3，UV检测，Dragendorff试剂。
Figure A20088000221902581
除了用9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬-3-酮代替式IA化合物以制备式JA和JB化合物之外，根据实施例19中的步骤制备杂环取代的哌啶化合物58和59。其后，以与实施例2类似的方式，由丙二酰氯以及式JA和JB化合物分别制备杂环取代的哌啶化合物58和59。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物58，1-((1R，3r，5S)-9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902591
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物58：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.46-7.50(m，1H)，7.27-7.31(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，4.42-4.48(m，1H)，3.44-3.64(m，2H)，3.3-3.33(m，1H)，3.16-3.21(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，2.12-2.22(m，4H)，1.35-1.75(m，20H)；LC/MS(100％，tr＝5.299分钟)，m/z＝410.2[M+H]+(计算值：409.6)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.71，UV检测，Dragendorff试剂。
用LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物59，1-((1R，3s，5S)-9-环辛基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物59：LC/MS(184％，tr＝5.116分钟)，m/z＝410.2[M+H]+(计算值：409.6)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.18，UV检测，Dragendorff试剂。
5.21实施例21
Figure A20088000221902601
通过N.Ctamer，S.Laschat，A.Baro和W.Frey，Synlett 2175-2177(2003)中提供的步骤制备式KA化合物，3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯。
在氮气氛下，在约25℃的温度下，搅拌式KA化合物(1.0g，5.5mmol)、邻亚苯基二胺(1.2g，11mmol)、NaB(OAc)3H(2.5g，12.5mmol)和乙酸(0.7g，11mmol)在40mL DCE中的混合物36h。缓慢加入甲醇(1mL)，使得反应混合物的温度不超过25℃。用水(20mL)清洗反应混合物，用DCM萃取三次(每次萃取用20mL)，减压浓缩，利用以10∶3EtOAc∶MeOH洗脱的硅胶柱色谱分离，得到式KB和KC化合物的混合物。
将在40mL草酸二乙酯中的式KB和KC化合物的混合物在150℃的温度下加热16h。冷却到约25℃的温度后，滤出固体，减压浓缩混合物。利用以10∶3EtOAc∶MeOH洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，得到式KD和KE化合物的混合物。
将三甲基碘甲硅烷(TMSI，0.2mL，Sigma-Aldrich)加入到在约25℃温度下的在10mL无水DCM中的式KD和KE化合物的混合物(110mg，0.4mmol)中。其后，加热反应混合物并在50℃的温度下振摇2h。冷却到约25℃的温度后，将乙酸(0.2mL)加入到反应混合物中，减压浓缩，得到作为褐色固体的式KF和KG化合物的混合物。
将式KF和KG化合物的混合物加入到乙腈(4mL)中。然后将3-溴-环辛烯(KH，100mg，0.5mmol，根据M.Sellen等人，J.Org.Chem.56：835(1991)中的方法制备)、TEA(0.1mL)、碘化钾(20mg)和碳酸钾(0.4g)加入到所述乙腈中。在60℃的温度下振摇所得反应混合物16h。冷却到约25℃的温度后，将水(10mL)加入到反应混合物中，用DCM萃取三次(每次萃取用10mL)，减压浓缩，利用以10∶1∶0.1EtOAc∶MeOH∶TEA洗脱的硅胶柱色谱分离，分别得到20mg和14mg两种杂环取代的哌啶化合物60和61，每种都是白色固体(收率分别为15％和11％)。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物60，(Z)-1-(8-(环辛-2-烯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物60：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.83(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.28(m，3H)，6.32-6.41(m，2H)，6.02-6.08(m，2H)，5.72-5.8(m，1H)，4.44-4.64(m，3H)，2.42-2.54(m，3H)，2.02-2.14(m，3H)，1.54-1.78(m，5H)，1.28-1.36(m，3H)；LC/MS(100％，tr＝4.977分钟)，m/z＝378.1[M+H]+(计算值：377.5)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.51，UV检测，Dragendorff试剂。
杂环取代的哌啶化合物60相对于桥的反式H1的相对结构是基于2D NMR谱归属的。
用1H NMR、LC/MS和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物61，(Z)-1-(8-(环辛-2-烯基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物61：1H NMR：δH(400MHz，(CD3OD+CDCl3))：7.52-7.56(m，1H)，7.18-7.25(m，3H)，6.28-6.34(m，2H)，5.84-5.92(m，1H)，5.32-5.43(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，4.1-4.14(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.94-1.96(m，1H)，1.72-1.82(m，3H)，1.52-1.62(m，4H)，1.22-1.35(m，5H)；LC/MS(100％，tr＝4.777分钟)，m/z＝378.1[M+H]+(计算值：377.5)；TLC(SiO2)10∶2∶1EtOAc∶MeOH∶NH4OH∶Rf＝0.23，UV检测，Dragendorff试剂。
杂环取代的哌啶化合物61相对于桥的顺式H1的相对结构是基于2D NMR谱归属的。
5.22实施例22
将在THF(30.4mL，48.6mmol)中的1.6N正丁基锂(Sigma-Aldrich)混合物逐滴加入到在0℃温度下的在THF(100mL)中的N，N-二异丙基胺(6.81mL，48.6mmol)的混合物中。在0℃的温度下搅拌所得混合物15分钟。冷却到-78℃的温度后，用30分钟逐滴加入式LA化合物(哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁4-乙酯，10.0g，38.9mmol，Sigma-Aldrich)在THF(50mL)中的混合物。在-78℃的温度下搅拌2h后，在-78℃的温度下逐滴加入在THF(30mL)中的甲基碘(4.84mL，77.7mmol)的混合物。使混合物温热至约25℃的温度16h。用饱和NH4Cl水溶液淬熄后，在THF和饱和NH4Cl水溶液之间分配混合物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。以从0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷的梯度色谱分离(COMBIFLASH)产物，减压浓缩后，得到8.10g作为浅黄色固体的式LB化合物(收率76.8％)。
用1H NMR证实了式LB化合物为4-甲基哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁4-乙酯。
化合物LB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.76(2H，br)，2.95-3.01(2H，m)，2.05-2.08(2H，m)，1.45(9H，s)，1.32-1.43(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20(3H，s)。
在约25℃的温度下，搅拌式LB化合物(4.10g，15.1mmol)和氢氧化锂(2.17g，90.6mmol)在甲醇(30mL)/H2O(20mL)中的混合物16h。蒸发至干后，在DCM和盐水之间分配残留物。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到3.38g作为白色固体的式LC化合物(收率92.0％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式LC化合物，1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸。
化合物LC：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：3.60-3.70(2H，m)，3.03-3.09(2H，m)2.05-2.08(2H，m)，1.45(9H，s)，1.36-1.45(2H，m)，1.27(3H，m)；LC/MS(100％，tr＝2.500分钟)，m/z＝266.1[M+Na]+(计算值：243)。
将式LD化合物(二苯基磷酰基叠氮化物(″DPPA″)，2.42mL，11.2mmol，Sigma-Aldrich)加入到在约25℃温度下的式LC化合物(2.00g，8.22mmol)和TEA(1.72mL，12.3mmol)在甲苯(20mL)中的混合物中。在约25℃的温度下搅拌混合物18h。蒸发至干后，在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配残留物。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干。以从0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷的梯度对残留物进行色谱分离(COMBIFLASH)，减压浓缩后，得到2.00g作为无色油状物的式LE化合物(收率70.1％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式LE化合物，4-(苄氧基羰基氨基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
化合物LE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.30-7.39(5H，m)，5.06(2H，s)，4.61(1H，brs)，3.66(2H，m)，3.12-3.17(2H，m)，1.97(2H，br)，1.50-1.60(2H，m)，1.45(9H，s)，1.38(3H，s)；LC/MS(100％，tr＝2.500分钟)，m/z＝355[M+Na]+(计算值：328)。
在约25℃的温度下，在氢气氛下，搅拌式LE化合物(2.48g，7.11mmol)和10％钯碳(200mg，Sigma-Aldrich)在甲醇(20mL)中的混合物16h。滤出Pd/C，减压浓缩滤液，得到1.37g作为银色粘性油状物的式LF化合物(收率90.2％)。
用1H NMR证实了式LF化合物，4-氨基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
化合物LF：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：3.47-3.49(4H，m)，1.47-1.61(4H，m)，1.46(9H，s)，1.31-1.42(2H，m)，1.15(3H，s)。
在80℃的温度下，搅拌式LF化合物(1.37g，6.41mmol)、式LG化合物(2-氟-1-硝基苯，2.71mL，25.6mmol，Sigma-Aldrich)和碳酸钾(4.43g，32.1mmol)在DMSO(10mL)中的混合物24h。在EtOAc和水之间分配混合物。分离有机层，用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干。以从0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷的梯度对残留物进行色谱分离(COMBIFLASH)，减压浓缩后，得到2.03g作为浅黄色油状物的式LH化合物(收率94.4％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式LH化合物，4-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
化合物LH：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.41(1H，br)，8.20(1H，dd，J＝8.6Hz，1.7Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.03(1H，dd，J＝8.8Hz，0.9Hz)，6.62-6.66(1H，m)，3.77-3.79(2H，m)，3.16-3.18(2H，m)，2.10-2.13(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，1.53(3H，s)，1.46(9H，s)；LC/MS(100％，tr＝3.410分钟)，m/z＝358.1[M+Na]+(计算值：335)。
将1N在乙醚(30mL，30mmol)中的HCl加入到在0℃温度下的式LH化合物(3.02g，9.00mmol)在DCM(10mL)中的混合物中。将混合物温热到约25℃的温度20h。减压浓缩混合物，得到浅黄色固体。将三氟乙酸酐(TFFA，1.40mL，9.90mmol，Sigma-Aldrich)加入到在0℃温度下的所述固体和TEA(4.39mL，31.5mmol)在DCM(25mL)中的混合物中。在0℃的温度下搅拌45分钟后，将0.70mL另外的TFFA加入到该混合物中。在0℃的温度下再搅拌混合物5分钟，其后将其在DCM和水之间分配。分离有机层，用盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到2.80g作为橙色固体的式LI化合物(收率93.9％)。
用LC/MS证实了式LI化合物，2，2，2-三氟-1-(4-甲基-4-(2-硝基苯基氨基)哌啶-1-基)乙酮。
化合物LI：LC/MS(100％，tr＝2.933分钟)，m/z＝354.1[M+Na]+(计算值：331)。
Figure A20088000221902651
在65℃的温度下，搅拌式LI化合物(1.50g，4.53mmol)在纯的式LJ化合物(2-氯-2-氧代乙酸乙酯，10.1mL，90.6mmol，Sigma-Aldrich)中的混合物3h。冷却到约25℃的温度后，在EtOAc和水之间分配混合物。分离有机层，用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干。以从0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷的梯度对残留物进行色谱分离(COMBIFLASH)，减压浓缩后，得到2.80g作为黄色油状物的式LK化合物(收率93.9％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式LK化合物，2-((4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)(2-硝基苯基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯。
化合物LK：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.04(1H，ddd，J＝7.8Hz，3.2Hz，1.8Hz)，7.61-7.70(2H，m)，7.39-7.43(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，3.87-3.96(2H，m)，3.26-3.35(1H，m)，2.88-2.98(1H，m)，2.49-2.53(0.5H，m)，2.28-2.31(0.5H，m)，1.95-2.19(2H，m)，1.90-1.93(1H，m)，1.82(1.5H，s)，1.77(1.5H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)；LC/MS(100％，tr＝2.833分钟)，m/z＝454.1[M+Na]+(计算值：431)。
在氢气氛下，在约25℃的温度下，搅拌式LK化合物(1.48g，3.43mmol)和10％钯碳(150mg)在EtOH(10mL)中的混合物4h。滤出Pd/C，将滤液减压浓缩至干。利用以0％-50％EtOAc∶己烷洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，减压浓缩后，得到723mg作为白色固体的式LL化合物(收率52.5％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式LL化合物为1-(4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
化合物LL：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：11.54(1H，br)，7.64(1H，d，J＝8.1Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.1Hz，1.5Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，3.74-3.78(1H，m)，3.56-3.59(1H，m)，2.88-2.94(1H，m)，2.71-2.81(3H，m)，2.04-2.12(2H，m)，1.80(3H，s)；LC/MS(100％，tr＝2.250分钟)，m/z＝378.1[M+Na]+(计算值：355)。
将21wt.％在EtOH中的乙醇钠(0.38mL，1.03mmol)加入到在约25℃温度下的式LL化合物(331mg，0.93mmol)在EtOH(2mL)/H2O(0.5mL)中的混合物中。在约25℃的温度下搅拌混合物16h。将混合物减压浓缩至干。用DCM清洗残留物，得到棕黄色固体。
将式AB化合物(260mg，1.12mmol)加入到在约25℃温度下的所述固体在DMSO(3mL)中的悬浮液中。在约25℃的温度下搅拌1h后，加入TEA(0.16mL，1.12mmol)。在约25℃的温度下再搅拌混合物3h。在EtOAc和水之间分配混合物。分离有机层，用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干。利用从100％∶0％MeOH∶DCM到20％∶80％MeOH∶DCM梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物。利用制备TLC(以0％∶100％MeOH∶DCM到20％∶80％MeOH∶DCM的梯度洗脱)进行进一步的色谱分离，得到26.6mg作为白色固体的杂环取代的哌啶化合物62(收率6.9％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物62，1-(1-(1，2-二氢苊-1-基)-4-甲基哌啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物62：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.56(1H，d，J＝8.2Hz)，7.45(1H，d，J＝8.2Hz)，7.39(1H，d，J＝6.8Hz)，7.37(1H，d，J＝6.8Hz)，7.27-7.30(1H，m)，7.18(1H，d，J＝6.8Hz)，7.11(1H，d，J＝6.8Hz)，6.82-7.03(3H，m)，4.66-4.67(1H，m)，3.31(1H，dd，J＝17.7Hz，8.0Hz)，3.04-3.09(1H，m)，2.83-2.92(2H，m)，2.31-2.34(2H，m)，2.11(1H，m)，1.69-1.77(2H，m)，1.67(3H，s)，1.42(1H，m)；LC/MS(100％，tr＝4.64分钟)，m/z＝412.2[M+H]+(计算值：411)。
5.23实施例23
Figure A20088000221902681
在70℃的温度下，搅拌式LI化合物(797mg，2.41mmol)和式MA化合物(3-氯-3-氧代丙酸乙酯，1.51mL，12.0mmol)在DCE(15mL)中的混合物55h。在冷却到约25℃的温度后，在DCM和水之间分配混合物。分离有机层，用盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩至干。利用以从0％∶100％EtOAc∶己烷到50％∶50％EtOAc∶己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，减压浓缩后，得到659mg作为浅黄色油状物的式MB化合物(收率61.5％)。
用1H NMR和LC/MS证实了式MB化合物，3-((4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)(2-硝基苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物MB：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.85-7.89(1H，m)，7.60-7.68(2H，m)，7.39-7.42(1H，m)，4.31-4.38(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.07-4.16(1H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.02(1H，dd，J＝16.0Hz，5.4Hz)，2.85-2.88(1H，m)，2.24-2.37(1H，m)，2.05(3H，s)，1.64-1.95(3H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)；LC/MS(100％，tr＝2.787分钟)，m/z＝468.1[M+Na]+(计算值：445)。
在氢气氛下，在约25℃的温度下，搅拌式MB化合物(659mg，1.59mmol)和10％钯碳(60mg)在EtOH(5mL)中的混合物3h。滤出Pd/C，减压浓缩滤液，得到572mg作为无色油状物的式MC化合物(收率93.1％)。
用LC/MS证实了式MC化合物，3-((2-氨基苯基)(4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物MC：LC/MS(100％，tr＝2.898分钟)，m/z＝438.1[M+Na]+(计算值：415)。
将钠块(20.4mg，0.889mmol)加入到在约25℃温度下的式MC化合物(106mg，0.254mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。在约25℃的温度下搅拌混合物1h，然后在70℃的温度下搅拌1h。冷却到约25℃的温度后，减压浓缩混合物，得到橙色固体。在约25℃的温度下，搅拌所述固体、式AB化合物(88.8mg，0.381mmol)和TEA(0.078mL，0.559mmol)在DCE(2mL)中的混合物16h。在DCM和水之间分配混合物。分离有机层，用盐水清洗，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩至干。利用制备TLC(以从0％∶100％MeOH∶DCM到20％∶80％MeOH∶DCM的梯度洗脱)色谱分离残留物，得到14.5mg作为灰白色固体的杂环取代的哌啶化合物63(收率13.4％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物63，1-(1-(1，2-二氢苊-1-基)-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902691
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物63：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.65-7.69(1H，m)，7.57-7.60(1H，m)，7.37-7.52(4H，m)，7.15-7.36(4H，m)，4.74-4.80(1H，m)，3.39-3.49(2H，m)，2.74-3.00(2H，m)，2.43-2.47(1H，m)，2.13-2.31(1H，m)，1.57-1.96(4H，m)，1.751(1.5H，s)，1.747(1.5H，s)；LC/MS(100％，tr＝2.064分钟)，m/z＝426.1[M+H]+(计算值：425)。
5.24实施例24
Figure A20088000221902701
将钠片(111mg，4.82mmol)加入到在约25℃温度下的式MC化合物(572mg，1.38mmol)在EtOH(2mL)中的混合物中。在70℃的温度下搅拌混合物3h。冷却到约25℃的温度后，减压浓缩混合物，得到白色固体。
在80℃的温度下搅拌该固体、式KH化合物(252mg，1.33mmol)、碳酸钾(368mg，2.66mmol)和碘化钾(23.8mg，0.11mmol)在乙腈(5mL)中的混合物3h。在EtOAc和水之间分配混合物。分离有机层，用盐水清洗，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干。利用从0％∶100％MeOH∶DCM到20％∶80％MeOH∶DCM梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，减压浓缩后，得到136mg作为白色固体的杂环取代的哌啶化合物64(收率32.0％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物64，(Z)-1-(1-(环辛-2-烯基)-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物64：1H NMR：δH(400MHz，CD3OD)：7.49-7.51(1H，m)，7.36-7.41(1H，m)，7.24-7.30(2H，m)，5.76-5.87(1H，m)，5.30-5.39(1H，m)3.22-3.27(1H，m)，2.81-2.99(2H，brs)，2.68-2.69(1H，m)，2.05-2.38(5H，m)，1.59-1.95(8H，m)，1.78(3H，s)，1.21-1.51(4H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.952分钟)，m/z＝382.2[M+H]+(计算值：381)。
在氢气氛下，在约25℃的温度下，搅拌在甲醇(2mL)中的杂环取代的哌啶化合物64(76.7mg，0.20mmol)、10％钯碳(20mg)和浓HCl(0.05mL)3h。滤出Pd/C，减压浓缩滤液至干。在EtOAc和1N NaOH水溶液之间分配残留物。用盐水清洗有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干。用己烷研磨残留物，得到572mg作为白色固体的杂环取代的哌啶化合物65(收率93.1％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物65，1-(1-环辛基-4-甲基哌啶-4-基)-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物65：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.49(1H，d，J＝7.0Hz)，7.38(1H，td，J＝7.7Hz，1.3Hz)，7.23-7.29(2H，m)，2.79-3.14(2H，brs)，2.50(2H，m)，2.31-2.36(1H，m)，2.19-2.22(1H，m)，1.44-1.91(19H，m)，1.77(3H，s)；LC/MS(100％，tr＝1.972分钟)，m/z＝384.2[M+Na]+(计算值：383)。
5.25实施例25
Figure A20088000221902712
在90℃的温度下，搅拌式NA化合物(3-硝基吡啶-2-胺，1.39g，10mmol)、(BOC)2O(20mmol)和DMAP(催化量)在THF(28mL)中的混合物1h。冷却到约25℃的温度后，用水淬熄(10mL)，用EtOAc萃取混合物三次，干燥(MgSO4)，减压浓缩。在约25℃的温度下，将所得的黄色油状物与甲醇(33mL)混合，然后加入K2CO3(30mmol)。在60℃的温度下搅拌反应混合物1h。冷却到约25℃的温度后，加入2N HCl(10mL)，将pH调节为约7到约8。其后，用EtOAc萃取混合物三次，干燥(MgSO4)，减压浓缩。利用从10％∶90％EtOAc∶正己烷到50％∶50％EtOAc∶正己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱分离所得的油状物，得到作为黄色固体的式NB化合物(收率91％)。
用1H NMR证实了式NB化合物，3-硝基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物NB：1H NMR：δH(300MHz，CDCl3)：9.59(1H，s)，8.72(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝1.5Hz)，8.5(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝4.8Hz)，1.56(9H，s)。
在氢气氛中，在约25℃的温度下，搅拌式NB化合物(2.11g，9.07mmol)和5％钯碳(210mg，Sigma-Aldrich)在甲醇(35mL)中的混合物16h。滤出Pd/C后，用EtOAc和甲醇清洗混合物，减压浓缩滤液。将所得的固体悬浮于3∶2正己烷∶乙醚中，过滤并用正己烷清洗，得到作为浅黄色固体的式NC化合物(收率87％)。
用1H NMR证实了式NC化合物，3-氨基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物NC：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.76(1H，d，J＝1.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝4.8Hz)，1.52(9H，s)。
在约25℃的温度下，搅拌式NC化合物(710mg，3.4mmol)、式BA化合物(5.1mmol)、NaBH(OAc)3(10.2mmol)和AcOH(5.1mmol)在氯仿(18mL)中的混合物16h。用饱和NaHCO3溶液淬熄后，用氯仿萃取混合物，干燥(MgSO4)，减压浓缩。利用从5％∶95％EtOAc∶正己烷到20％∶80％EtOAc∶正己烷到50％∶50％EtOAc∶正己烷梯度洗脱的氨基-硅胶柱(Yamazen Corp.W091-01)色谱分离残留物，得到作为无色固体的式ND化合物(收率63％)。
用1H NMR证实了式ND化合物，3-(1-环辛基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯。
化合物ND：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.59(1H，s)，7.60(1H，t，J＝4Hz)，7.01(2H，d)，4.67(1H，d，J＝8Hz)，3.25(1H，m)，2.67(2H，m)，2.35-2.30(2H，m)，1.88-1.85(2H，m)，1.69-1.60(2H，m)，1.56-1.32(25H，m)。
将在EtOAc中的4N HCl(7.9mmol)加入到在约25℃温度下的式ND化合物(317mg，0.79mmol)在EtOAc(5mL)中的悬浮液中，在约25℃的温度下搅拌1h，然后再在50℃的温度下搅拌3h。用28％的氨水中和后，将pH调节为约13至约14。其后，用EtOAc萃取混合物三次，干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩，得到237mg作为褐色固体的式NE化合物(收率＞99％)。
用1H NMR证实了式NE化合物，N3-(1-环辛基哌啶-4-基)吡啶-2，3-二胺。
化合物NE：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.80(1H，d，J＝4Hz)，7.66(1H，s)，6.39(1H，d，J＝4Hz)，4.12(1H，m)，2.79(1H，m)，2.68-2.61(6H，m)，2.43(2H，m)，1.92-1.48(24H，m)。
用10分钟将在二氯甲烷(3mL)中的2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.79mmol)逐滴加入到在0℃温度下的式NE化合物(168mg，0.79mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中。在0℃的温度下搅拌所得的反应混合物30分钟。用饱和NaHCO3溶液淬熄后，用氯仿萃取混合物三次。其后，干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩。在约25℃的温度下，将所得的油状物与EtOH(4mL)混合，然后将混合物加入到甲醇钠(1.09mmol)中。在70℃的温度下搅拌反应混合物1h。减压浓缩后，将水(0.5mL)和2NHCl(1mL)加入到所得的油状物中。过滤所得的沉淀，用90％∶10％水∶MeOH清洗，在60℃的温度下减压干燥12h，得到作为无色固体的杂环取代的哌啶化合物66的二盐酸盐。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物66，1-(1-环辛基哌啶-4-基)吡啶并[3，2-b]吡嗪-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物66：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：12.39(1H，s)，9.8(1H，br)，8.27(1H，m)，8.14(1H，d，J＝4.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝8.1Hz)，4.91(1H，m)，3.45-3.3(6H，m)，2.99(2H，m)，2.02(2H，m)，1.99(2H，m)，1.58-1.46(11H，m)；LC/MS，m/z＝357[M+H]+(计算值：356.5)。
用2h将在二氯甲烷(30mL)中的丙二酰氯(1.5mmol)逐滴加入到在0℃温度下的式NE化合物(302mg，1mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物中。其后，在约25℃的温度下搅拌所得的反应混合物3天。减压浓缩后，利用从97％∶3％∶0.3％氯仿∶MeOH∶28％氨水到90％∶10％∶0.1％氯仿∶MeOH∶28％氨水梯度洗脱的硅胶柱色谱分离所得的油状物，得到黄色无定形固体。将所述固体与1∶1EtOAc∶MeOH(2mL)混合，在约25℃的温度下加入到在EtOAc(0.5mL)中的4N HCl中，得到白色沉淀。过滤该沉淀，用9∶1乙醚∶MeOH清洗。在60℃的温度下，减压干燥所得的无色固体12h，得到60mg杂环取代的哌啶化合物67的二盐酸盐(收率14％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物67，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-1H-吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902741
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物67：1H NMR：δH(300MHz，CD3OD)：8.36(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝4.8Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝4.8Hz)，4.23(1H，m)，3.53-3.42(4H，m)，3.27-3.13(3H，m)，2.78(2H，m)，2.14-1.54(16H，m)；LC/MS，m/z＝371.0[M+H]+(计算值：370.4)。
5.26实施例26
在0℃的温度下，将在10mL无水二氯甲烷中的4-甲氧基苯甲酰氯(3.03g，17.8mmol，Sigma-Aldrich)逐滴加入到式BB化合物(5.37g，17.8mmol)、TEA(2.48mL，17.8mmol)和53mL无水二氯甲烷的混合物中。在0℃的温度下搅拌反应混合物1h。减压浓缩后，过滤出所得的固体，用二氯甲烷清洗。减压干燥后，得到8g式OA化合物。
用1H NMR证实了式OA化合物，N-(2-(1-环辛基哌啶-4-基氨基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰胺。
化合物OA：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.61(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，m)，7.11(1H，m)，7.04(2H，d，J＝8.0Hz)，6.80(1H，m)，6.66(1H，m)，4.88(1H，m)，3.83(3H，s)，3.57(1H，m)，3.10-3.33(4H，cm)，1.89-2.20(5H，cm)，1.46-1.87(14H，cm)。
将式OA化合物在100mL无水THF中的浆加入到在0℃温度下的搅拌的氢化铝锂(LiAlH4，1.43g，37.6mmol，Sigma-Aldrich)在50mL无水THF中的溶液中，然后加热回流3h。其后，将反应混合物冷却到约25℃的温度，依次加入水(1.43mL)、2N NaOH水溶液(1.43mL)、水(4.29mL)和氯仿。通过CELITE垫过滤所得的混合物后，用氯仿萃取滤液。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，减压浓缩至干，得到7.2g式OB化合物。
用1H NMR证实了式OB化合物，N1-(1-环辛基哌啶-4-基)-N2-(4-甲氧基苄基)苯-1，2-二胺。
化合物OB：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：7.27(2H，d，J＝8.4Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，6.48(2H，m)，6.42(1H，m)，6.39(1H，m)，5.15(1H，t，J＝5.2Hz)，4.28(1H，d，J＝6.8Hz)，4.19(2H，d，J＝5.2Hz)，3.72(3H，s)，3.13(1H，m)，2.73(2H，m)，2.55(1H，m)，2.27(2H，m)，1.93(2H，m)，1.31-1.70(16H，cm)。
将异氰酸基甲酸乙酯(1.48mL，12.11mmol，Sigma-Aldrich)加入到式OB化合物(3.4g，8.08mmol)和60mL THF的混合物中。将混合物密封在微波反应容器中，利用微波辐照温热至150℃，搅拌45分钟。其后，将反应混合物减压浓缩至干。过滤所得的固体，然后用乙酸乙酯清洗。减压干燥后，得到2.9g杂环取代的哌啶化合物68(收率73％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物68，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂
Figure A20088000221902761
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物68：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：8.79(1H，s)，7.49(1H，m)，7.31(1H，m)，7.25(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，5.20(1H，d，J＝20Hz)，4.73(1H，d，J＝20Hz)，3.66(3H，s)，3.53(1H，m)，2.75(1H，m)，2.64(1H，m)，2.17(2H，m)，2.05-1.70(3H，cm)，1.31-1.70(16H，cm)；LC/MS(100％，tr＝2.79分钟)，m/z＝490.9[M+H]+(计算值：490.0)。
将在5mL DMF中的杂环取代的哌啶化合物68(500mg，1.02mol)逐滴加入到在0℃温度下的NaH(61mg，1.53mmol，Sigma-Aldrich)在2mL DMF中的悬浮液中。其后，在约25℃的温度下搅拌反应混合物1h。然后，将2-溴乙酸苄酯(193μL，1.22mmol，TCI America)加入到在0℃温度下的反应混合物中，随后在约25℃的温度下搅拌3h。然后将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。用水清洗有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干，得到844mg杂环取代的哌啶化合物69，2-(1-(1-环辛基哌啶-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-4，5-二氢-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂-3(2H)-基)乙酸苄酯。
在氢气氛下，在约25℃的温度下，搅拌杂环取代的哌啶化合物69(844mg)、10％钯碳(254mg，N.E.Chemcat，Tokyo，日本)和甲醇(20mL)的混合物2h。滤出Pd/C，用甲醇和DMF清洗剩下的物质，减压浓缩滤液，得到固体。用EtOAc清洗所得的固体，得到500mg作为灰色固体的杂环取代的哌啶化合物70(对于两个步骤，收率89％)。
用MS证实了杂环取代的哌啶化合物70，2-(1-(1-环辛基哌啶-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-4，5-二氢-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂
Figure A20088000221902781
-3(2H)-基)乙酸。
杂环取代的哌啶化合物70：MS，m/z＝549.1[M+H]+(计算值：548)。
将甲胺(作为2M THF溶液，109μL，0.219mmol，Sigma-Aldrich)加入到杂环取代的哌啶化合物70(100mg，0.182mmol)、HATU(2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基
Figure A20088000221902782
六氟磷酸盐(V)(83.3mg，0.219mmol，Peptide Institute/Peptides International，Louisville，KY)、三乙胺(50.7μL，0.364mmol)和DMF(10mL)的混合物中。在约25℃的温度下搅拌反应混合物2h。然后将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。用水清洗有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干，得到杂环取代的哌啶化合物71，2-(1-(1-环辛基哌啶-4-基)-5-(4-甲氧基苄基)-2，4-二氧代-4，5-二氢-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂
Figure A20088000221902783
-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺。
在约25℃的温度下，用10分钟将硝酸铈铵(CAN，559mg，1.02mmol，Nacalai Tesque，Koyoto，日本)分批加入到搅拌的上面制备的量的杂环取代的哌啶化合物71和乙腈∶水(4.5mL∶0.5mL)的混合物中。然后，在50℃的温度下搅拌反应混合物5h。其后，将混合物冷却到约25℃的温度，加入饱和NaHCO3水溶液，用氯仿萃取混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，减压浓缩。利用以从0％∶100％CHCl3∶MeOH到80％∶20％CHCl3∶MeOH梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物。合并产物级分，减压浓缩至干，得到21.7mg杂环取代的哌啶化合物72(对于两个步骤，收率27％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物72，2-(1-(1-环辛基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-4，5-二氢-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺。
杂环取代的哌啶化合物72：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.80(1H，s)，7.77(1H，m)，7.36(1H，m)，7.24(2H，m)，7.11(1H，m)，3.93(2H，s)，3.68(1H，m)，2.73(2H，m)，2.51(3H，s)，2.20(2H，m)，2.05(1H，m)，1.97(2H，m)，1.31-1.70(16H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.87分钟)，m/z＝456.1[M+H]+(计算值：455)。
Figure A20088000221902791
除了分别用二甲胺、吡啶-3-胺或吗啉代替甲胺之外，由上述式L2化合物制备杂环取代的哌啶化合物73、74和75。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物73，2-(1-(1-环辛基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-4，5-二氢-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂
Figure A20088000221902792
-3(2H)-基)-N，N-二甲基乙酰胺。
杂环取代的哌啶化合物73：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：9.80(1H，s)，7.36(1H，m)，7.21(2H，m)，7.13(1H，m)，4.21(2H，s)，3.74(1H，m)，2.93(3H，s)，2.80(2H，m)，2.73(3H，s)，2.31(1H，m)，2.11(1H，m)，1.99(2H，m)，1.31-1.70(16H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.66分钟)，m/z＝442.08[M+H]+(计算值：441)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物74，2-(1-(1-环辛基哌啶-4-基)-2，4-二氧代-4，5-二氢-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂
Figure A20088000221902793
-3(2H)-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺。
杂环取代的哌啶化合物74：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.34(1H，brs)，9.96(1H，s)，8.66(1H，m)，8.24(1H，m)，7.95(1H，m)，7.42(1H，m)，7.26(3H，m)，7.16(1H，m)，4.22(2H，s)，3.75(1H，m)，2.74(2H，m)，1.99(1H，m)，1.31-1.88(20H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.27分钟)，m/z＝505.0[M+H]+(计算值：504)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物75，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂
Figure A20088000221902801
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物75：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.25(1H，brs)，9.89(1H，s)，7.47(1H，m)，7.21(3H，m)，4.26(2H，s)，4.14(1H，m)，3.50(4H，m)，3.36(4H，m)，3.14(2H，m)，2.66(1H，m)，2.17(1H，m)，1.99(2H，m)，1.31-1.70(16H，cm)；LC/MS(100％，tr＝1.77分钟)，m/z＝497.8[M+H]+(计算值：497)。
5.27实施例27
Figure A20088000221902802
将在3mL DMF中的杂环取代的哌啶化合物68(200mg，0.408mol)逐滴加入到在0℃温度下的NaH(48mg，1.224mmol)在1mL DMF中的悬浮液中，在约25℃的温度下搅拌混合物1h。将反应混合物冷却到0℃后，加入2-(二乙基氨基)乙基溴氢溴酸盐(256mg，0.980mmol，Sigma-Aldrich)和TEA(136μL，0.980mmol)。将所得的混合物加热至50℃，在该温度下保持3h。将反应混合物冷却到约25℃的温度，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水清洗有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩至干，得到275mg杂环取代的哌啶化合物76，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(4-甲氧基苄基)-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂
Figure A20088000221902803
-2，4(3H，5H)-二酮。
除了用杂环取代的哌啶化合物76代替杂环取代的哌啶化合物71之外，如实施例26中所述用硝酸铈铵制备杂环取代的哌啶化合物77。减压浓缩至干后，将残留物与2mL乙酸乙酯混合。向其中加入1mL在乙酸乙酯中的4M HCl。再次减压浓缩至干后，用甲醇研磨所得的残留物，过滤，减压干燥，得到79mg杂环取代的哌啶化合物77的二盐酸盐(对于两个步骤，收率36％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物77，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-3-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-苯并[f][1，3，5]三氮杂
Figure A20088000221902811
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物77：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：10.63(1H，brs)，10.48(1H，brs)，10.16(1H，s)，7.49(1H，m)，7.31(1H，m)，7.20(2H，m)，4.19(1H，m)，3.73(2H，m)，3.35(2H，m)，3.14(4H，m)，2.97(4H，m)，2.70(1H，m)，2.26(1H，m)，1.98(2H，m)，1.31-1.70(15H，cm)，0.97-1.16(6H，m)；LC/MS(100％，tr＝2.08分钟)，m/z＝470.0[M+H]+(计算值：469.0)。
5.28实施例28
Figure A20088000221902812
由杂环取代的哌啶化合物50的钠盐(其合成描述于实施例18中)制备了所述羧酸的盐酸盐。将1-羟基苯并三唑(94.6mg，0.70mmol，Sigma-Aldrich)和N-乙基-二甲氨基丙基碳二亚胺盐酸盐(108.6mg，0.70mmol，Sigma-Aldrich)加到杂环取代的哌啶化合物50的盐酸盐(200mg，0.46mmol)和无水DMF(5mL)的混合物中。其后，加入哌啶(0.069mL，0.70mmol)和DIEA(0.244mL，1.38mmol)，在约25℃的温度下搅拌反应混合物18h。在碳酸钾水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配混合物。分离有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩至干，得到黄色胶状物，利用以200∶10∶1EtOAc∶MeOH∶氨洗脱的快速二氧化硅色谱分离，得到28mg作为白色固体的杂环取代的哌啶化合物78。
用1H NMR和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物78，1-(1-环辛基-5-(哌啶-1-羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物78：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：11.9(1H，s)，6.95(3H，m)，6.85(1H，m)，3.10-2.85(5H，m)，2.6(3H，m)，2.20(1H，m)，1.90(1H，m)，1.65-1.10(21H，m)；TLC(SiO2)200∶10∶1EtOAc∶MeOH∶氨∶Rf＝0.38，UV检测，Dragendorff试剂。
Figure A20088000221902821
除了用吗啉代替哌啶之外，以与上述类似的方式制备杂环取代的哌啶化合物79。
用1H NMR证实了杂环取代的哌啶化合物79，1-(1-环辛基-5-(吗啉-4-羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)喹喔啉-2，3(1H，4H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物79：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：12.1(1H，s)，7.15(3H，m)，7.00(1H，m)，3.60-3.35(4H，m)，3.15(1H，m)，3.00(1H，m)，2.78(3H，m)，2.30(1H，m)，2.10(1H，m)，1.80-1.39(14H，m)。
除了用苄胺(Sigma-Aldrich)代替哌啶之外，以与上述类似的方式制备杂环取代的哌啶化合物80。
用1H NMR和TLC证实了杂环取代的哌啶化合物80，N-苄基-1-环辛基-4-(2，3-二氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺。
杂环取代的哌啶化合物80：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：8.08(1H，t，J＝6.1Hz)，7.20-7.06(6H，m)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，6.81(1H，d，J＝8.9Hz)，4.10(2H，ddd，J＝16.7，6.1Hz)，2.77(3H，m)，2.37(1H，m)，2.15(1H，m)，1.84-1.46(14H，m)；TLC(SiO2)40∶10∶1EtOAc∶MeOH∶氨∶Rf＝0.14，UV检测，Dragendorff试剂。
5.29实施例29
Figure A20088000221902841
将式PA化合物，6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺(3.45g，20.0mmol，Sigma-Aldrich)悬浮在200mL甲醇中。向其中加入10％钯碳(350mg)，在氢气氛下，在约25℃的温度下，搅拌反应混合物6h。通过CELITE过滤混合物，减压浓缩至干，得到2.78g作为紫色固体的式PB化合物(收率＞99％)。
用1H NMR证实了式PB化合物，6-甲氧基吡啶-2，3-二胺。
化合物PB：1H NMR：δH(CDCl3)：6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，6.04(1H，d，J＝8.1Hz)，3.80(3H，s)。
将式PB化合物(417mg，3.0mmol)和1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-酮(702mg，3.6mmol，Sigma-Aldrich)悬浮在30mL无水氯仿中。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g，6.0mmol)，在约25℃的温度下搅拌反应混合物3h。然后，将混合物倾入NaHCO3水溶液(20mL)中，用氯仿萃取两次(每次萃取用30mL)。合并萃取物，干燥(MgSO4)，减压浓缩至干。利用从20％∶80％EtOAc∶正己烷到60％∶40％EtOAc∶正己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，得到668mg作为紫色固体的式PC化合物(收率70％)。
用1H NMR证实了式PC化合物，1-(4-(2-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮。
化合物PC：1H NMR：δH(CDCl3)：7.01(1H，d，J＝8.1Hz)，6.06(1H，d，J＝8.1Hz)，4.50(1H，brs)，4.35-4.40(1H，m)，3.94-3.99(1H，m)，3.82(3H，s)，3.19-3.36(2H，m)，3.00-3.10(1H，m)，2.04(2H，m)，1.39-1.53(2H，m)。
将式PC化合物(646mg，2.0mmol)和200mL无水二氯甲烷的混合物逐滴加入到丙二酰氯(571mg，4.0mmol)和200mL无水二氯甲烷的混合物中。在氮气氛下，在0℃的温度下，搅拌所得的反应混合物3h。使混合物温热至约25℃的温度20h。然后，将反应混合物倾入NaHCO3水溶液(300mL)中，用氯仿萃取两次(每次萃取用200mL)。合并萃取物，干燥(MgSO4)，减压浓缩至干。利用从70％∶30％EtOAc∶正己烷到100％∶0％EtOAc∶正己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，得到548mg作为无色固体的式PD化合物(收率70％)。
用1H NMR证实了式PD化合物，7-甲氧基-1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1H-吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902851
-2，4(3H，5H)-二酮。
化合物PD：1H NMR：δH(CDCl3)：7.73(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝10.4，9.1Hz)，6.66(1H，d，J＝9.1Hz)，4.71-4.44(2H，m)，4.15-4.01(1H，m)，3.92(3H，s)，3.43(1H，d，J＝12.7Hz)，3.32(1H，d，J＝12.7Hz)，3.22-3.16(1H，m)，2.84-2.78(1H，m)，2.29-2.26(1H，m)，2.02-1.97(1H，m)，1.69-1.62(2H，m)。
将碳酸钾(1.00g，7.24mmol)加入到式PD化合物(700mg，1.81mmol)和20mL甲醇的混合物中，在约25℃的温度下搅拌反应混合物5h。其后，将混合物减压浓缩至干，将所得的固体悬浮在20mL乙腈中。向其中加入式KH化合物(855mg，4.52mmol)和碘化钾(30mg，0.181mmol)，反应混合物回流6h。然后，将反应混合物倾入水(30mL)中，用氯仿萃取两次(每次萃取用50mL)。合并萃取物，干燥(MgSO4)，减压浓缩至干。利用从70％∶30％EtOAc∶正己烷到100％∶0％EtOAc∶正己烷梯度洗脱的氨基-硅胶柱色谱分离残留物，得到548mg作为浅黄色固体的杂环取代的哌啶化合物81(收率70％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物81，(Z)-1-(1-(环辛-2-烯基)哌啶-4-基)-7-甲氧基-1H-吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902861
-2，4(3h，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物81：1H NMR：δH(DMSO-d6)：10.59(1H，s)，7.81(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，5.67-5.65(1H，m)，5.46-5.43(1H，m)，3.98-3.95(1H，m)，3.86(3H，s)，3.49(1H，d，J＝12.2Hz)，3.27-3.24(1H，m)，2.94-2.89(3H，m)，2.20-1.21(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.72分钟)，m/z＝399.0[M+H]+(计算值：398.2)。
在氢气氛中，在约25℃的温度下，搅拌杂环取代的哌啶化合物81(434mg，1.09mmol)、20％碳上的Pd(OH)2(90mg，Sigma-Aldrich)和甲醇(25mL)的混合物14h。通过CELITE过滤后，减压浓缩滤液，得到425mg作为浅黄色固体的杂环取代的哌啶化合物82(收率97％)。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物82，1-(1-环辛基哌啶-4-基)-7-甲氧基-1H-吡啶并[3，2-b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物82：1H NMR：δH(DMSO-d6)：10.59(1H，s)，7.80(1H，d，J＝8.6Hz)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，3.94(1H，m)，3.86(3H，s)，3.49(1H，d，J＝12.7Hz)，2.93(1H，d，J＝12.7Hz)，2.73(2H，m)，2.21(2H，m)，2.01-1.85(2H，m)，1.64-1.29(17H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.66分钟)，m/z＝401.1[M+H]+(计算值：400.3)。
5.30实施例30
Figure A20088000221902871
在氮气氛下，将式PB化合物(2.00g，14.3mmol)、DIEA(2.96mL，17.2mmol)、和70mL无水二氯甲烷的混合物冷却到0℃。向其中加入氯甲酸苄酯(2.70g，15.8mL，Sigma-Aldrich)和70mL无水二氯甲烷的混合物，在0℃的温度下搅拌反应混合物1h。然后，将混合物倾入NaHCO3水溶液(100mL)中，用氯仿萃取两次(每次萃取用100mL)。合并萃取物，干燥(MgSO4)，减压浓缩至干。利用从35％∶65％EtOAc∶正己烷到55％∶45％EtOAc∶正己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱分离残留物，得到3.26g作为紫色固体的式QA化合物(收率83％)。
用1H NMR证实了式QA化合物，2-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸苄酯。
化合物QA：1H NMR：δH(CDCl3)：7.38(6H，s)，6.10-6.06(2H，m)，5.18(2H，s)，4.52(2H，bs)，3.83(3H，s)。
除了用式QA化合物代替式PB化合物之外，以与实施例29类似的方式由1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-酮制备式QB化合物。
用1H NMR证实了式QB化合物，6-甲氧基-2-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基氨基甲酸苄酯。
化合物QB：1H NMR：δH(CDCl3)：7.37(5H，s)，7.24(1H，d，J＝8.1Hz)，6.03(1H，d，J＝8.1Hz)，5.92(1H，s)，5.17(2H，s)，4.54(1H，s)，4.32-4.29(1H，m)，4.19-4.11(1H，m)，3.93-3.90(1H，m)，3.85(3H，s)，3.32-3.29(1H，m)，3.09-3.06(1H，m)，2.17-2.09(2H，m)，1.46-1.43(2H，m)。
除了用式QB化合物代替式GA化合物之外，以与实施例16类似的方式由3-氯-3-氧代丙酸乙酯制备式QC化合物。
用1H NMR证实了式QC化合物，3-((3-(苄氧基羰基氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基)(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物QC：1H NMR：δH(CDCl3)：8.26-8.24(1H，m)，7.38-7.30(6H，m)，6.85(1H，d，J＝8.6Hz)，5.24-5.15(2H，m)，4.65-4.43(2H，m)，4.15-3.97(3H，m)，3.83-3.82(3H，m)，3.17-3.03(3H，m)，2.78-2.66(1H，m)，2.18-2.12(1H，m)，1.79-1.70(2H，m)，1.26-1.19(4H，m)。
在氢气氛下，在约25℃的温度下，搅拌式QC化合物(188mg，0.332mmol)、10％钯碳(20mg)和10mL甲醇1h。通过CELITE过滤反应混合物，减压浓缩至干，得到143mg作为无色无定形固体的式QD化合物(收率＞99％)。
用1H NMR证实了式QD化合物，3-((3-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基)(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯。
化合物QD：1H NMR：δH(CDCl3)：7.12(1H，d，J＝8.6Hz)，6.69(1H，d，J＝8.6Hz)，4.76-4.69(1H，m)，4.61-4.52(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.01(1H，m)，3.78(3H，d，J＝8.1Hz)，3.62(2H，bs)，3.22-3.16(3H，m)，2.84-2.77(1H，m)，2.28-2.18(1H，m)，2.07-1.80(2H，m)，1.41-1.29(1H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz)。
除了用式QD化合物代替式FG化合物和用乙醇钠(Sigma-Aldrich)代替甲醇钠之外，以与实施例14类似的方式制备式QE化合物。
用1H NMR证实了式QE合物，7-甲氧基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902891
-2，4(3H，5H)-二酮。
化合物QE：1H NMR：δH(CDCl3)：7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，6.69(1H，d，J＝8.6Hz)，4.54(1H，m)，3.97(3H，s)，3.33(2H，m)，3.15(2H，m)，2.73-2.58(3H，m)，1.99(2H，m)，1.53-1.44(2H，m)。
除了用式QE化合物代替式PD化合物之外，以与实施例29类似的方式由式KH化合物制备杂环取代的哌啶化合物83。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物83，(Z)-5-(1-(环辛-2-烯基)哌啶-4-基)-7-甲氧基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物83：1H NMR：δH(DMSO-d6)：10.22(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，5.66(1H，m)，5.49(1H，m)，4.25(1H，m)，3.86(3H，s)，3.47(1H，d，J＝12.2Hz)，2.96(3H，m)，2.65(1H，d，J＝12.2Hz)，2.22-1.25(16H，m)；LC/MS(98％，tr＝1.77分钟)，m/z＝399.0[M+H]+(计算值：398.2)。
除了用杂环取代的哌啶化合物83代替杂环取代的哌啶化合物81之外，以与实施例29类似的方式制备杂环取代的哌啶化合物84。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物84，5-(1-环辛基哌啶-4-基)-7-甲氧基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂
Figure A20088000221902893
-2，4(3H，5H)-二酮。
杂环取代的哌啶化合物84：1H NMR：δH(DMSO-d6)：10.22(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.6Hz)，4.22(1H，m)，3.86(3H，s)，3.46(1H，d，J＝11.7Hz)，2.97(1H，d，J＝11.7Hz)，2.76-2.53(3H，m)，2.20(2H，m)，1.99-1.23(18H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.81分钟)，m/z＝401.2[M+H]+(计算值：400.3)。
5.31实施例31
将KCN(17.5g，269mmol，Sigma-Aldrich)加入到环辛酮(RA，17g，135mmol，Sigma-Aldrich)在乙醇(200mL)和水(200mL)中的混合物中，随后加入碳酸铵([NH4]2CO3，51.8g，539mmol，Sigma-Aldrich)。在80℃的温度下搅拌所得反应混合物6h。将反应混合物减压蒸发至干，得到白色固体沉淀，过滤，收集，干燥16h，得到15.9g式RB化合物，1，3-二氮杂螺[4.7]十二烷-2，4-二酮(收率73％)。
将式RB化合物(15.9g，81mmol)在2N NaOH中的混合物回流96h。通过加入2N HCl中和反应混合物，得到白色固体沉淀，过滤，收集，得到式RC化合物，1-氨基环辛烷羧酸。用热苯甲醇(即，苄醇，Sigma-Aldrich)溶解式RC化合物，然后加入浓HCl。将所得反应混合物回流16h。用2N NaOH中和反应混合物后，用4∶1CHCl3∶MeOH萃取所得混合物三次。合并有机部分，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到920mg式RD化合物，1-氨基环辛烷羧酸苄酯(对于两个步骤收率6％)。
Figure A20088000221902902
将式RE化合物(1-苄基哌啶-4-酮，1.49mol，Sigma-Aldrich)和丙酮(1L)的混合物冷却到0℃。用30分钟逐滴加入甲基碘(94.4mL，1.51mol)，搅拌所得的反应混合物3h，然后过滤。减压干燥滤饼18h，得到作为固体的式RF化合物。
Figure A20088000221902911
在90℃的温度下，用20分钟将式RF化合物(10mmol)、MeOH(6mL)和水(20mL)的混合物逐滴加入到式RD化合物(10mmol)、K2CO3(1mmol)、MeOH(10mL)和水(4mL)的混合物中。在90℃的温度下搅拌所得反应混合物48h。减压浓缩后，用EtOAc和水的混合物萃取混合物三次。合并有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到黄色油状物。利用从10％∶90％EtOAc∶正己烷到50％∶50％EtOAc∶正己烷梯度洗脱的硅胶柱色谱分离所得油状物，得到式RG化合物，1-(4-氧代哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
将三乙酰氧基硼氢化钠(50mmol)加入到在约25℃温度下的式RG化合物(12.8mmol)和邻亚苯基二胺(3g，27.8mmol)在100mL CH2Cl2中的混合物中。其后，加入3mL乙酸。在约25℃的温度下搅拌所得混合物约16h。加入MeOH(2mL)和水(25mL)，用28％的氨水中和混合物以将pH调节至约8。分离有机层，用盐水洗涤(10mL)，减压浓缩，利用以10∶1∶1EtOAc∶MeOH∶TEA洗脱的硅胶柱色谱分离，得到式RH化合物，1-(4-(2-氨基苯基氨基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
在140℃的温度下加热式RH化合物在20mL草酸二乙酯中的混合物16h。冷却到约25℃的温度后，用EtOAc稀释反应混合物，用2NNaOH水溶液(30mL)清洗，用盐水(20mL)清洗，减压浓缩，利用以5∶5∶0.5∶0.5EtOAc∶己烷∶MeOH∶TEA洗脱的硅胶柱色谱分离，得到杂环取代的哌啶化合物88。
用1H NMR和LC/MS证实了杂环取代的哌啶化合物88，1-(4-(2，3-二氧代-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
杂环取代的哌啶化合物88：1H NMR：δH(300MHz，DMSO-d6)：11.51(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.33(5H，m)，7.24-7.17(3H，m)，5.17(2H，s)，4.58(1H，br)，3.24(2H，d，J＝11.1Hz)，2.76(2H，d，J＝9.3Hz)，2.33(2H，t，J＝10.8Hz)，2.01-1.47(16H，m)；LC/MS(100％，tr＝1.87分钟)，m/z＝490.2[M+H]+(计算值：489.3)。
或者，通过下面的路线制备式RD化合物。
Figure A20088000221902921
将(BOC)2O(0.51mL，2.2mmol)加入到在约25℃温度下的式RC化合物的盐酸盐(414mg，2.00mmol)、1N NaOH水溶液(4mL，4.00mmol)和二噁烷(4mL)的混合物中。加完后，在约25℃的温度下搅拌反应混合物18h。通过将其倾入1N HCl水溶液中淬熄混合物，用CHCl3萃取。干燥(Na2SO4)有机部分，减压浓缩，得到白色固体。用异丙醚研磨固体，收集，得到221mg作为无色固体的式RI化合物(收率41％)。
用1H NMR证实了式RI化合物，1-(叔丁氧基羰基氨基)环辛烷羧酸。
化合物RI：1H NMR：δH(400MHz，DMSO-d6)：12.01(1H，s)，6.90(1H，s)，1.89-1.45(14H，m)，1.35(9H，s)。
将式IB化合物(0.103mmol，0.871mmol)和DIEA(0.166mL，0.950mmol)加入到在约25℃温度下的式RI化合物(215mg，0.792mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。加完后，在约25℃的温度下搅拌反应混合物20h。通过将其倾入水中淬熄混合物。形成白色沉淀。收集沉淀，用稀NaHCO3水溶液清洗，用水清洗，得到240mg作为白色固体的式RJ化合物(收率84％)。
用1H NMR证实了式RJ化合物，1-(叔丁氧基羰基氨基)环辛烷羧酸苄酯。
化合物RJ：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.37-7.34(5H，m)，5.16(2H，s)，4.69(1H，s)，2.08-2.04(4H，m)，1.57(10H，d，J＝8.06Hz)，1.43(9H，s)。
将在约25℃温度下的在1，4-二噁烷(2mL)中的4N HCl加入到式RJ化合物在1，4-二噁烷(4mL)和MeOH(1mL)中的悬浮液中。在25℃的温度下搅拌反应混合物1h。过滤所得沉淀，用乙醚(3mL)清洗，在70℃的温度下减压干燥，得到作为固体的式RD化合物(收率＞98％)。
用1H NMR证实了式RD化合物。
化合物RD：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.40-7.34(5H，m)，5.21(2H，s)，2.06-1.71(14H，m)。
或者，通过下面的路线合成杂环取代的哌啶化合物88。
Figure A20088000221902931
以与上述类似的方式由式RD和RF化合物制备式RG化合物(收率38％)。
用1H NMR证实了式RG化合物。
化合物RG：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.38-7.36(5H，m)，5.14(2H，s)，2.92(4H，t，J＝5.62Hz)，2.39(4H，t，J＝5.79Hz)，2.00-1.59(14H，m)。
将式RG化合物(48.0mmol)和2-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(96.0mmol，Sigma-Aldrich)悬浮在200mL CH2Cl2中。向该混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(30.42g，144.0mmol，Sigma-Aldrich)和乙酸(10mL)。在约25℃的温度下搅拌这些成分24h，其后每次用约200mL水萃取反应混合物10次。干燥(MgSO4)有机层，过滤，减压浓缩至干，得到作为固体的式RK化合物(收率95％)。
用1H NMR证实了式RK化合物，1-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基氨基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
化合物RK：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.46-7.37(5H，m)，7.07(2H，dd，J＝12.51Hz，6.13Hz)，6.78-6.71(2H，m)，6.10(1H，s)，5.16(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝9.65Hz，4.95Hz)，3.19-2.90(4H，m)，2.41-1.34(18H，m)，2.41(9H，s)。
用10分钟将在CH2Cl2(3mL)中的2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.79mmol)逐滴加入到在0℃温度下的式RK化合物(0.79mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中。在0℃的温度下搅拌所得反应混合物30分钟。用饱和NaHCO3溶液淬熄后，用CHCl3萃取混合物三次。其后，干燥(MgSO4)有机层，减压浓缩。在约25℃的温度下，将所得残留物与乙醇(4mL)混合，然后将混合物加入到甲醇钠(1.09mmol)中。在70℃的温度下搅拌反应混合物1h。减压浓缩后，将水(0.5mL)和2N HCl(1mL)加入到所得残留物中。过滤所得的沉淀，用90％∶10％水∶MeOH清洗，在60℃的温度下减压干燥12h，得到作为固体的式RL化合物(收率＞98％)。
用1H NMR证实了式RL化合物，1-(4-(N-(2-(叔丁氧基羰基氨基)苯基)-2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)哌啶-1-基)环辛烷羧酸苄酯。
化合物RL：1H NMR：δH(400MHz，CDCl3)：7.98(1H，d，J＝5.1Hz)，7.42-7.32(5H，m)，7.06-7.04(2H，m)，6.68(1H，s)，5.10(2H，s)，4.35(1H，m)，3.49(3H，s)，3.02(2H，t，J＝10.8Hz)，2.90(1H，t，J＝6.0Hz)，2.35(1H，t，J＝6.0Hz)，2.24(2H，t，J＝12.0Hz)，1.87-1.78(6H，m)，1.51-1.27(19H，m)。
将在0℃温度下的在EtOAc(5.5mL)中的4N HCl加入到式RL化合物(553mg，0.89mmol)中。其后，在约25℃的温度下搅拌反应混合物30分钟。形成白色沉淀。加入饱和NaHCO3水溶液(pH＞8)，在约25℃的温度下搅拌反应混合物30分钟。其后，用CHCl3萃取混合物两次(每次萃取用50mL)。合并有机层，用水清洗，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到无色无定形固体。使所述固体从乙醚和异丙醚的混合物中重结晶，得到333mg作为白色粉末的杂环取代的哌啶化合物88(收率76％)。
5.32实施例32：体外ORL-1受体结合测定
ORL-1受体结合测定步骤：通过将细胞溶解在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中、随后用组织研磨器/Teflon研杵匀浆化，制备来自表达人阿片样受体样受体(ORL-1)的重组HEK-293细胞(Receptor Biology)的膜。通过在4℃的温度下，以30,000×g离心15分钟收集膜，团粒再悬浮于低渗缓冲液中至最终浓度为1-3mg/mL。以牛血清白蛋白为标准物使用BioRad蛋白质测定试剂来测定蛋白质浓度。ORL-1受体膜的等分部分储存在-80℃的温度下。
放射性配体结合测定(筛选和剂量置换)使用在最终体积为500μL的结合缓冲液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中的0.1nM[3H]-伤害感受肽(NEN；87.7Ci/mmol)和10-20μg膜蛋白质。在10nM未标记的伤害感受肽(American Peptide Company)的存在下测定非特异性结合。所有反应均在约25℃的温度下在96孔深孔聚丙烯板中进行1h。通过在0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸渍的96孔Unifilter GF/C滤板(Packard)上快速过滤终止结合反应。使用96孔组织收集器(Packard)收集，随后用500μL冰冷的结合缓冲液过滤清洗三次。随后在50℃的温度下干燥滤板2-3小时。每孔加入五十μL闪烁混合剂(scintillation cocktail)(BetaScint；Wallac)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。分别使用Microsoft Excel和GraphPadPRISMTM 3.0版中的曲线拟合函数或用于一点竞争曲线拟合的自主函数分析来自筛选和剂量置换试验的数据。
ORL-1受体结合数据：通常，杂环取代的哌啶化合物结合至ORL-1受体的Ki(nM)为约300或更小。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约35或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约20或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约15或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约4或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约0.4或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约0.1或更小。
5.33实施例33：体外ORL-1受体功能测定
ORL-1受体[ 35 S]GTPγS结合测定步骤：通过将细胞溶解在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中、随后用组织研磨器/Teflon研杵匀浆化，制备来自表达人阿片样受体样受体(ORL-1)的重组HEK-293细胞(Receptor Biology)的膜。通过在4℃的温度下，以30,000×g离心15分钟收集膜，团粒再悬浮于低渗缓冲液中至最终浓度为1-3mg/mL。以牛血清白蛋白为标准物使用BioRad蛋白质测定试剂来测定蛋白质浓度。ORL-1受体膜的等分部分储存于-80℃的温度下。
如下进行功能结合测定。通过将最终浓度为0.066μg/μL的ORL-1膜蛋白质、10μg/mL的皂苷、3μM的GDP和0.20nM的[35S]GTPγS依次加到在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mMHEPES，pH7.4)中，制备ORL-1膜溶液。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至含有10μL浓缩20倍的在DMSO中制备的激动剂/伤害感受肽的储备溶液的96孔浅孔聚丙烯板中。在约25℃的温度下孵育板30分钟，同时振摇。通过使用96孔组织收集器(Packard)在96孔UnifilterGF/B滤板(Packard)上快速过滤终止反应，随后用200μL冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)过滤清洗三次。随后在50℃的温度下干燥滤板2-3小时。每孔加入五十μL闪烁混合剂(BetaScint；Wallac)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。使用GraphPad PRISM 3.0版中的S形剂量-反应曲线拟合函数或用于非线性S形剂量-反应曲线拟合的自主函数分析数据。
ORL-1受体功能数据：ORL-1 GTP EC50是化合物在提供该化合物对ORL-1受体最大反应50％时的浓度。杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)通常为约5000或更小，以刺激ORL-1受体功能。在一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTPEC50(nM)为约1000或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约80或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约50或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约35或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTPEC50(nM)为约15或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约10或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约4或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约1或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1GTP EC50(nM)为约0.4或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP EC50(nM)为约0.1或更小。
ORL-1 GTP E最大(％)是由化合物引起的相对于由伤害感受肽(标准ORL-1激动剂)所引起效果的最大效果。通常，本发明的杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为大于约50％。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为大于约75％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为大于约85％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1GTP E最大(％)为大于约95％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为约100％或更大。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的ORL-1 GTP E最大(％)为约110％或更大。
5.34实施例34：体外μ-阿片样受体结合测定
μ-阿片样受体结合测定步骤：针对μ-阿片样受体的放射性配体剂量置换结合测定使用在最终体积为500μL的结合缓冲液(10mM MgCl2，1mM EDTA，5％DMSO，50mM HEPES，pH7.4)中的0.2nM[3H]-二丙诺啡(NEN，Boston，Mass.)和5-20mg膜蛋白质/孔。在不存在或存在浓度逐渐增加的未标记纳洛酮的情况下进行反应。所有反应均在约25℃的温度下在96孔深孔聚丙烯板中进行1-2h。通过使用96孔组织收集器(Brandel，Gaithersburg，Md.)在0.5％聚乙烯亚胺中预浸渍的96孔Unifilter GF/C滤板(Packard，Meriden，Conn.)上快速过滤终止结合反应，随后用500μL冰冷的结合缓冲液过滤清洗三次。随后在50℃的温度下干燥滤板2-3小时。加入BetaScint闪烁混合剂(Wallac，Turku，芬兰)(50μL/孔)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。使用GraphPad PRISM，3.0版中的一点竞争曲线拟合函数或用于一点竞争曲线拟合的自主函数分析数据。
μ-阿片样受体结合数据：一般而言，Ki值越低，杂环取代的哌啶化合物治疗疼痛或腹泻越有效。通常，杂环取代的哌啶化合物结合至μ-阿片样受体的Ki(nM)为约3000或更小。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1000或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约650或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约525或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约250或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约0.1或更小。
5.35实施例35：体外μ-阿片样受体功能测定
μ-阿片样受体功能测定步骤：使用刚解冻的μ-受体膜进行[35S]GTPγS功能测定。通过将以下试剂依次加到在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中来制备测定反应物：膜蛋白质(0.026mg/mL)、皂苷(10mg/mL)、GDP(3mM)和[35S]GTPγS(0.20nM；NEN)，(标出的为最终浓度)。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至含有10μL浓缩20倍的在二甲基亚砜(DMSO)中制备的激动剂DAMGO([D-Ala2，N-甲基-Phe4 Gly-ol5]-脑啡肽)的储备溶液的96孔浅孔聚丙烯板中。在约25℃的温度下孵育板30分钟，同时振摇。通过使用96孔组织收集器(Brandel，Gaithersburg，Md.)在96孔Unifilter GF/B滤板(Packard，Meriden，Conn.)上快速过滤终止反应，随后用200μL冰冷的清洗缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)过滤清洗三次。随后在50℃的温度下干燥滤板2-3小时。加入BetaScint闪烁混合剂(Wallac，Turku，芬兰)(50μl/孔)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。使用GraphPad PRISM 3.0版中的S形剂量-反应曲线拟合函数或用于非线性S形剂量-反应曲线拟合的自主函数分析数据。
μ-阿片样受体功能数据：μGTP EC50是化合物提供该化合物对μ-阿片样受体最大反应50％时的浓度。杂环取代的哌啶化合物通常的μGTP EC50(nM)为约5000或更小，以刺激μ-阿片样受体功能。在一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约4100或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约3100或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约2000或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约1000或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约10或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约1或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP EC50(nM)为约0.4或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTPEC50(nM)为约0.1或更小。
μGTP E最大(％)是由化合物引起的相对于由DAMGO(一种标准μ激动剂)所引起效果的最大效果。一般而言，μGTP E最大(％)值是化合物治疗或预防病症例如疼痛或腹泻的功效的量度。通常，本发明的杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为大于约10％。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为大于约20％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为大于约50％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为大于约65％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTPE最大(％)为大于约75％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为大于约88％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的μGTP E最大(％)为约100％或更大。
5.36实施例36：体外κ-阿片样受体结合测定
κ-阿片样受体结合测定步骤：通过将细胞溶解在冰冷的低渗缓冲液(2.5mM MgCl2，50mM HEPES，pH7.4)(10mL/10cm皿)中、随后用组织研磨器/Teflon研杵匀浆化，制备来自表达人κ阿片样受体(κ)(自主克隆)的重组HEK-293细胞的膜。通过在4℃的温度下以30,000×g离心15分钟收集膜，团粒再悬浮于低渗缓冲液中至最终浓度为1-3mg/mL。以牛血清白蛋白为标准物使用BioRad蛋白质测定试剂测定蛋白质浓度。κ受体膜的等分部分储存于-80℃的温度下。
放射性配体剂量置换测定使用在最终体积为200μL的结合缓冲液(5％DMSO，50mM Trizma碱，pH7.4)中的0.4-0.8nM[3H]-U69,593(NEN；40Ci/mmol)和10-20μg膜蛋白质(在HEK 293细胞中表达的重组κ阿片样受体；自主制备)。在10μM未标记纳洛酮或U69,593的存在下测定非特异性结合。所有反应均在约25℃的温度下在96孔聚丙烯板中进行1h。通过在0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸渍的96孔Unifilter GF/C滤板(Packard)上快速过滤测定结合反应。使用96孔组织收集器(Packard)收集，随后用200μL冰冷的结合缓冲液过滤清洗五次。随后在50℃的温度下干燥滤板1-2小时。每孔加入五十μL闪烁混合剂(MicroScint20，Packard)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。
κ-阿片样受体结合数据：通常，对κ受体，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10,000或更小。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约5000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约300或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约200或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约50或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约20或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约15或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10或更小。
5.37实施例37：体外的κ-阿片样受体功能测定
κ-阿片样受体功能测定步骤：如下进行功能性[35S]GTPγS结合测定。通过将最终浓度为0.026μg/μL的κ膜蛋白质(自制)、10μg/mL的皂苷、3μM的GDP和0.20nM的[35S]GTPγS依次加到在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中，制备κ阿片样受体膜溶液。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至含有10μL浓缩20倍的在DMSO中制备的激动剂储备溶液的96孔浅孔聚丙烯板中。在约25℃的温度下孵育板30分钟，同时振摇。通过使用96孔组织收集器(Packard)在96孔Unifilter GF/B滤板(Packard)上快速过滤终止反应，随后用200μL冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)过滤清洗三次。随后在50℃的温度下干燥滤板2-3小时。每孔加入五十μL闪烁混合剂(MicroScint20，Packard)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。
κ-阿片样受体功能数据：κGTP EC50是化合物提供该化合物对κ受体最大反应50％时的浓度。杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)通常为约10,000或更小，以刺激κ阿片样受体功能。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约5000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约2000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTPEC50(nM)为约1500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约800或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约300或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTPEC50(nM)为约50或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约25或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP EC50(nM)为约10或更小。
κGTP E最大(％)是由化合物引起的相对于由U69,593所引起效果的最大效果。通常，本发明的杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为大于约15％。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTPE最大(％)为大于约30％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为大于约40％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为大于约45％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为大于约55％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为大于约75％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为大于约90％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的κGTP E最大(％)为约100％或更大。
5.38实施例38：体外δ-阿片样受体结合测定
δ-阿片样受体结合测定步骤：放射性配体剂量置换测定使用在最终体积为500μL的结合缓冲液(5mM MgCl2，5％DMSO，50mM Trizma碱，pH7.4)中的0.2nM[3H]-纳曲吲哚(NEN；33.0Ci/mmol)和10-20μg膜蛋白质(在CHO-K1细胞中表达的重组δ阿片样受体；Perkin Elmer)。在25μm M未标记纳洛酮的存在下测定非特异性结合。所有反应均在约25℃的温度下在96孔深孔聚丙烯板中进行1h。通过在0.5％聚乙烯亚胺(Sigma)中预浸渍的96孔Unifilter GF/C滤板(Packard)上快速过滤测定结合反应。使用96孔组织收集器(Packard)收集，随后用500μL冰冷的结合缓冲液过滤清洗五次。随后在50℃的温度下干燥滤板1-2小时。每孔加入五十μL闪烁混合剂(MicroScint20，Packard)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。
δ-阿片样受体结合数据：通常，对于δ受体，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10,000或更小。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约9000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约7500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约6500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约5000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约3000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约2500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约1000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约350或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约250或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的Ki(nM)为约10或更小。
5.39实施例39：体外δ-阿片样受体功能测定
δ-阿片样受体功能测定步骤：如下进行功能性[35S]GTPγS结合测定。通过将最终浓度为0.026μg/μL的δ膜蛋白(Perkin Elmer)、10μg/mL的皂苷、3μM的GDP和0.20nM的[35S]GTPγS依次加到在冰上的结合缓冲液(100mM NaCl，10mM MgCl2，20mM HEPES，pH7.4)中，制备δ阿片样受体膜溶液。将所制备的膜溶液(190μL/孔)转移至含有10μL浓缩20倍的在DMSO中制备的激动剂储备溶液的96孔浅孔聚丙烯板中。在约25℃的温度下孵育板30分钟，同时振摇。通过使用96孔组织收集器(Packard)在96孔Unifilter GF/B滤板(Packard)上快速过滤终止反应，随后用200μL冰冷的结合缓冲液(10mM NaH2PO4，10mM Na2HPO4，pH7.4)过滤清洗三次。随后在50℃的温度下干燥滤板1-2小时。每孔加入五十μL闪烁混合剂(MicroScint20，Packard)，以1分钟/孔用Packard Top-Count对板计数。
δ-阿片样受体功能数据：δGTP EC50是化合物提供该化合物对δ受体最大反应50％时的浓度。杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)通常为约10,000或更小，以刺激δ阿片样受体功能。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约3500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约1000或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约500或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTPEC50(nM)为约100或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约90或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约50或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约25或更小。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP EC50(nM)为约10或更小。
δGTP E最大(％)是由化合物引起的相对于由甲硫氨酸脑啡肽所引起效果的最大效果。通常，本发明的杂环取代的哌啶化合物的δGTPE最大(％)为大于约10％。在一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为大于约30％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为大于约50％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为大于约75％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为大于约90％。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约100％或更大。在另一个实施方案中，杂环取代的哌啶化合物的δGTP E最大(％)为约110％或更大。
5.40实施例40：受体结合功效和活性反应
下表提供了几种杂环取代的哌啶化合物对ORL-1受体以及某些杂环取代的哌啶化合物对μ阿片样受体、κ阿片样受体和/或δ阿片样受体的结合功效和活性反应的结果。
在表1中，通过实施例32中的步骤测定对ORL-1受体的结合功效。通过实施例34中的步骤测定对μ阿片样受体的结合功效。通过实施例36中的步骤测定对κ阿片样受体的结合功效。通过实施例38中的步骤测定对δ阿片样受体的结合功效。
在表2中，通过实施例33中的步骤测定对ORL-1受体的活性反应。通过实施例35中的步骤测定对μ阿片样受体的活性反应。通过实施例37中的步骤测定对κ阿片样受体的活性反应。通过实施例39中的步骤测定对δ阿片样受体的活性反应。
表1：杂环取代的哌啶化合物的受体结合的功效
Figure A20088000221903051
Figure A20088000221903061
Figure A20088000221903081
Figure A20088000221903091
Figure A20088000221903101
Figure A20088000221903121
Figure A20088000221903131
表2：杂环取代的哌啶化合物的活性反应
Figure A20088000221903141
Figure A20088000221903161
Figure A20088000221903171
Figure A20088000221903181
Figure A20088000221903191
5.41实施例41：预防或治疗疼痛的体内测定
试验动物：每个实验均使用在试验开始时重为200-260g的大鼠。所述大鼠是群养的，除了在口服施用杂环取代的哌啶化合物之前的给药前断食16小时之外，所有时间均可自由获取食物和水。将对照组用作与杂环取代的哌啶化合物处理的大鼠的比较。给对照组施用杂环取代的哌啶化合物的载体。施用给对照组的载体的量与施用给试验组的载体和杂环取代的哌啶化合物的量相同。
急性疼痛：为了评价杂环取代的哌啶化合物治疗或预防急性疼痛的作用，可以使用大鼠甩尾试验。用手轻柔地限制住大鼠，使用甩尾装置(7360型，购自意大利的Ugo Basile)在距离尾巴末端5cm的位置处使尾巴暴露于聚焦的辐射热束。甩尾潜伏期定义为热刺激开始和尾巴甩动之间的时间间隔。将20秒内没有反应的动物从甩尾装置上取下，指定其撤回潜伏期为20秒。在施用杂环取代的哌啶化合物之前(处理前)和施用之后1、3和5小时立即测量甩尾潜伏期。数据以甩尾潜伏期表示，最大可能效应(即20秒)百分比(MPE％)计算如下：
Figure A20088000221903201
大鼠甩尾试验描述于F.E.D′Amour等人，″A Method forDetermining Loss of Pain Sensation，″J.Pharmacol.Exp.Ther.72：74-79(1941)中。
还可以通过测定缩爪阈值(paw withdrawal threshold，″PWT″)测定动物对有害机械刺激的反应来评价急性疼痛，如下所述。
炎性疼痛：为了评价杂环取代的哌啶化合物治疗或预防炎性疼痛的作用，使用弗氏完全佐剂(Freund′s complete adjuvant，″FCA″)炎性疼痛模型。FCA诱发的大鼠后爪炎症与持久的机械性炎性痛敏的发展有关，提供临床可用的镇痛药抗痛敏作用的可靠预测(L.Bartho等人，″Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia andEnhanced Opioid Antinociception in Inflammation，″Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。给每个动物的左后爪都足底内注射施用50μL 50％FCA。注射后24小时，通过测定PWT评价所述动物对有害机械刺激的反应，如下所述。然后给大鼠单次注射1、3、10、或30mg/kg杂环取代的哌啶化合物；30mg/kg选自塞来昔布、吲哚美辛、或萘普生的对照物；或者载体。然后测定施用后1、3、5、和24小时对有害机械刺激的反应。每个动物的痛敏逆转百分比定义为：
神经病理性疼痛：为了评价杂环取代的哌啶化合物治疗或预防神经病理性疼痛的作用，可以采用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，使用部分坐骨神经结扎的神经病理性疼痛模型，以在大鼠中产生神经病理性痛敏(Z.Seltzer等人，″A NovelBehavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats byPartial Sciatic Nerve Injury，″Pain 43：205-218(1990))。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行左侧坐骨神经的部分结扎。诱导麻醉后，刮削大鼠的左股，通过小切口暴露股高位处的坐骨神经，在后二头肌半腱肌神经从总坐骨神经分叉出位置处的远端接近转子(trocanther)的部位处，仔细清除周围的结缔组织。用3/8弯曲的外弯割口迷你针(reversed-cuttingmini-needle)将7-0丝缝合线插入神经内，并紧紧结扎使得神经厚度背部的1/3至1/2在结扎线内。用单肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶缝合伤口。手术后，将抗生素粉撒在伤口区域。除了未处理坐骨神经之外，假手术处理的大鼠经历同样的手术步骤。手术后，称量动物的重量，并将其置于暖垫上，直到它们从麻醉中恢复。然后将动物送回它们的笼子中，直到开始行为试验。通过如下所述在手术前(基线)、然后在给动物施用药物前即刻和在给动物后爪施用药物后1、3和5小时测定PWT，评价动物对有害机械刺激的反应。神经性痛敏逆转百分比定义为：
Figure A20088000221903211
在Chung模型中，使用脊神经结扎的神经病理性疼痛模型在大鼠中产生机械痛敏、热痛敏和触觉痛敏。手术在异氟烷/O2吸入麻醉下进行。诱导麻醉后，切3cm的切口，将左侧脊旁肌与L4-S2棘突分离。用一对小咬骨钳仔细移开L6衡突，以目测识别L4-L6脊神经。分离左侧L5(或L5和L6)脊神经并用丝线紧扎。确认完全止血并用不可吸收的缝合线例如尼龙缝合线或不锈钢短纤维缝合伤口。除了未处理脊神经之外，假手术处理的大鼠经历同样的手术步骤。手术后，对动物称重，皮下(s.c.)注射施用盐水或乳酸林格氏液，将抗生素粉撒在伤口区域，将动物放在暖垫上，直到它们从麻醉中恢复。然后将动物送回它们的笼子中，直到开始行为试验。通过如下所述在手术前(基线)、然后在给动物施用杂环取代的哌啶化合物前即刻和在给动物左后爪施用杂环取代的哌啶化合物后1、3和5小时测定PWT，评价动物对有害机械刺激的反应。如下所述，还可以评价动物对有害热刺激的反应或触觉痛敏。用于神经病理性疼痛的Chung模型描述于S.H.Kim，″An Experimental Modelfor Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal NerveLigation in the Rat，″Pain 50(3)：355-363(1992)中。
作为对机械痛敏评价的对机械刺激的反应：爪压测定可用于评价机械痛敏。对于该测定，如C.Stein，″Unilateral Inflammation of theHindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation：Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds，″Pharmacol.Biochem.and Behavior 31：451-455(1988)中所描述的，使用测痛仪(7200型，购自意大利的Ugo Basile)测定对有害机械刺激的缩后爪阈值(PWT)。将可施加到后爪上的最大重量设定为250g，将完全缩爪作为终点。在每个时间点对每个大鼠都测量一次PWT，或仅测试受影响的(身体同侧的)爪，或测试身体同侧的和身体对侧的(没受伤的)爪。
作为对热痛敏评价的对热刺激的反应：足底试验可用于评价热痛敏。对于该试验，按照K.Hargreaves等人，″A New and Sensitive Methodfor Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia，″Pain32(1)：77-88(1988)所描述的技术，使用足底试验装置(购自意大利的UgoBasile)测定对有害热刺激的缩后爪潜伏期。将最长暴露时间设置为32秒，以避免组织损伤，将任何直接从热源缩爪作为终点。每个时间点测量三次潜伏期，计算平均值。仅测试受影响的(身体同侧的)爪，或测试身体同侧的和身体对侧的(没受伤的)爪。
触觉痛敏的评价：为了评价触觉痛敏，将大鼠置于透明的具有丝网地板的有机玻璃室内，使其适应环境至少15分钟。适应后，将一系列von Frey单丝置于每个大鼠的左(动过手术的)足的足底面。所述一系列von Frey单丝由六根直径递增的单丝组成，最先放置直径最小的纤维。用每根细丝进行五次试验，每次试验间隔约2分钟。每次放置持续4-8秒或者直到观察到疼痛引起的收缩行为。退缩、缩爪或舔爪均被视为疼痛引起的行为反应。
本发明的范围不受限于用于举例说明本发明的一些方面的实施例中所公开的具体实施方案，功能等同的任意实施方案均在本发明的范围内。实际上，除了本文中显示和描述的实施方案之外，本发明的多种变化方案对于本领域技术人员来说是明显的，并且在所附权利要求的范围内。
引用了多篇文献，出于各种目的通过引用将这些文献的全部内容并入本文。

Claims (31)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A2008800022190002C1
其中：
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a是选自0、1或2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或者
(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基或-苄基；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A2008800022190004C1
桥、或
Figure A2008800022190004C2
桥；
其中与苯基稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
Z是键；
R1选自：
Figure A2008800022190005C1
m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
每个p是独立地选自0或1的整数；
R11选自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br或-I。
2.式(II)化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A2008800022190006C1
其中：
Q选自萘并或吡啶并；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a是选自0、1或2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A2008800022190008C1
桥、或桥；
其中与Q基团稠合的哌嗪环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
Z是任选地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或者
Figure A2008800022190010C1
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是被四唑基所取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p是独立地选自0或1的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括与T1和T2键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2；
前提是当Q为吡啶并时，R2不是咪唑基或三唑基；
前提是当Q为吡啶并和R2为-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基时，R2基团不连接到键合至5位或6位碳原子的吡啶并原子上；以及
前提是R3不包括咪唑基。
3.式(III)化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A2008800022190012C1
其中：
Q选自苯并、萘并、(C14)芳基、(C3-C12)环烷基、(C6-C14)双环烷基、(C5-C10)环烯基、(C7-C14)双环烯基、(3元至7元)杂环、或(5元至10元)杂芳基；
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a是选自0、1或2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
X是-C(R4)(R5)-、-N(R13)-、-C(R4)(R5)-C(R4′)(R5′)-、-C(R4)＝C(R4′)-、-C(R4)(R5)-N(R13)-、或-N(R13)-C(R4)(R5)-；
每个R4和R4′独立地选自-H、-OR6、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基；或者，独立地，R4和R5、或R4′和R5′中的任意两个可一起形成氧代基团；或者R4和R4′中的任意两个可形成4元至8元环烷基环，所述环中的原子数目包括所述R4和R4′中的两个所连接的原子和如果存在的话任何插入原子；
每个R5和R5′独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基；
R13选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-C(O)O(C3-C8)环烷基、-CH2CH2OH、-(C1-C6)烷基(＝O)W2、或-(C1-C6)烷基-W2；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：-N(R6)2；-C(O)OR9；-C(O)N(R9)2；-OC(O)(C3-C8)环烷基；-NHS(O)2(C3-C8)环烷基；-NHC(O)W2；-NHS(O)2W2；-(C3-C12)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A2008800022190014C1
桥、或
Figure A2008800022190014C2
桥；其中与Q基团稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
Z是任选地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-(C1-C10)烷基-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或者
Figure A2008800022190016C1
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是被四唑基所取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p是独立地选自0或1的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2；
前提是当Q为苯并时，X不是-N(R13)-；
前提是当Q为苯并时，R3不是被-C(O)N(V1)2取代的-(C1-C2)烷基；以及
前提是R3不包括咪唑基。
4.式(IV)化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A2008800022190018C1
其中：
每个R2独立地选自：
(a)-卤素、-CN、-NO2、-OT3、-C(O)T3、-C(O)OT3、-C(O)N(T1)(T2)、-S(O)3H、-S(O)T3、-S(O)2T3、-S(O)2N(T1)(T2)、-N(T1)(T2)、-N(T3)C(O)T3、-N(T3)C(O)N(T1)(T2)、-N(T3)S(O)2T3、或-N(T3)S(O)2N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C7)环烷基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(5元或6元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
a是选自0、1或2的整数；
R3选自：
(a)-H；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、或-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(d)-(C1-C6)烷基(＝O)W1、-(C1-C6)烷基(＝NH)W1、-C(O)OV1、-C(O)N(V1)2、-S(O)2N(V1)2、或-S(O)2(C1-C6)烷基；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的-(C1-C4)烷基：-(C3-C7)环烷基、-(C3-C7)环烯基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环、-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基；或者
(f)被选自-N(R6)2、-S(O)2N(V1)2、-N(R9)C(O)W1、-N(R9)S(O)2W1、和-C(O)N(V1)2的取代基取代的-(C1-C3)烷基；
每个Y独立地选自O或S；
R12选自：
(a)-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代；或者
(b)-(C14)芳基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代的-(C3-C12)环烷基，未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代的-(C3-C12)环烷氧基，未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R8基团所取代的-(3元至7元)杂环，或者未取代的或进一步被1、2或3个独立选择的R7基团所取代的-(C14)芳基；或者
(d)-C(O)O(C3-C8)环烷基、-CH2CH2OH、-C(O)N(V1)(C3-C8)环烷基、-(C1-C6)烷基(＝O)W2、或-(C1-C6)烷基-W2；或者
(e)被1、2或3个独立地选自以下的取代基所取代的-(C1-C4)烷基：-OC(O)(C3-C8)环烷基、-NHS(O)2(C3-C8)环烷基、-N(V1)C(O)(C3-C8)环烷基、-NHC(O)W2、和-NHS(O)2W2；
每个W2独立地选自-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、(3元至7元)杂环、-CH2CH2OH、和-N(R6)2；
A和B独立地选自：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基或-(C1-C6)烷氧基，所述-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1、2或3个独立选择的-卤素所取代；或者
(b)A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥在(C2-C6)桥内任选包含-HC＝CH-；其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；或者
(c)A-B一起形成-CH2-N(Ra)-CH2-桥、
Figure A2008800022190020C1
桥、或
Figure A2008800022190020C2
桥；
其中与苯基稠合的杂环相对于A-B桥可处于内型或外型构象；
Ra选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-CH2-C(O)-Rc、-(CH2)-C(O)-ORc、-(CH2)-C(O)-N(Rc)2、-(CH2)2-O-Rc、-(CH2)2-S(O)2-N(Rc)2、Rc、或-(CH2)2-N(Rc)S(O)2-Rc；
Rb选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-(3元至7元)杂环、-N(Rc)2、-N(Rc)-(C3-C7)环烷基、或-N(Rc)-(3元至7元)杂环；或者
(b)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；或者
(c)-N(Rc)-苯基、-N(Rc)-萘基、-N(Rc)-(C14)芳基、或-N(Rc)-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
每个Rc独立地选自-H或-(C1-C4)烷基；
C选自-H、-卤素、-CN、-OT3、-C(O)OT3、-C(O)N(T)1(T2)、-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)环烷氧基、-N(R6)2、-N(R6)C(O)R9、-NR6SO2N(R6)2、-NR6-C(＝NR6)N(R6)2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、或-(C2-C6)炔基，所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基或-(C2-C6)炔基中的每一个是未取代的或被1或2个独立地选自-OH、-S(O)2NH2、-N(R6)2、＝NR6、-C(O)OT3、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R9和-(5元或6元)杂环的取代基所取代或被1至3个独立选择的-卤素所取代；
哌啶或桥连的哌啶中心环中的虚线表示存在或不存在键，当虚线表示存在键时，D不存在，否则D为：
(a)-H、-CN、-C(O)OT3或-C(O)N(T1)(T2)；或者
(b)-(C1-C10)烷基，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地其中除与所述哌啶或桥连的哌啶中心环直接键合的碳原子之外的任意D基团碳原子独立地被O或S替代；或者
(c)-苯基、-萘基、或-(5元或6元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被1、2或3个独立选择的R7基团所取代；
Z是任选地被R1]h-所取代的-[(C1-C10)烷基，其中h是0或1；或者Z是-[(C1-C10)烷基]-NR6C(＝Y)-；
R1选自：
(a)-H、-卤素、-CN、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-NO2、-N(R6)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-C(O)OV1、或-C(O)CN；或者
(b)-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-(C6-C14)双环烷基、-(C8-C20)三环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C7-C14)双环烯基、-(C8-C20)三环烯基、-(3元至7元)杂环、-(7元至10元)双环杂环，其中的每一个是未取代的或被R8基团所取代，或者
Figure A2008800022190022C1
或者
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基、或-(5元至10元)杂芳基，其中的每一个是未取代的或被R7基团所取代；或者
-Z-R1是在丙基的3位碳处任选被-CN、-C(O)N(R6)2、-C(O)OV1、或-四唑基所取代的-3，3-二苯基丙基-；或者
-Z-R1是被四唑基取代的-(C1-C4)烷基；
每个R6独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C7)环烷基，或者连接至相同氮原子的两个R6基团可形成5元至8元环，所述环中的原子数目包括所述氮原子，其中环碳原子之一任选地被O或S替代；
每个R7独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9、或-S(O)2R9；
每个R8独立地选自-(C1-C4)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-OR9、-SR9、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、-CH2(卤素)、-CN、氧代、＝S、-苯基、-卤素、-N3、-NO2、-CH＝NR9、-NR9OH、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-OC(O)OR9、-S(O)R9或-S(O)2R9；
每个R9独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C5-C8)环烯基、-苯基、-苄基、-(3元至7元)杂环、-C(卤素)3、-CH(卤素)2、或-CH2(卤素)；
如果h是0，则R11选自-H、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
如果h是1，则R11选自-H、-OH、-卤素、-C(O)OR9、-C(O)N(R6)2、或-(C1-C4)烷基，其是未取代的或被-OH、-(C1-C4)烷氧基、-N(R6)2、-C(O)OR9、或-C(O)N(R6)2所取代；
m是选自0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
e和f各自是独立地选自0、1、2、3、4或5的整数，前提是2≤(e+f)≤5；
j和k各自是独立地选自0、1、2、3或4的整数，前提是1≤(j+k)≤4；
每个p是独立地选自0或1的整数；
每个T1、T2和T3独立地为-H或-(C1-C10)烷基，所述-(C1-C10)烷基是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地在所述-(C1-C10)烷基中任意碳原子独立地被O或S替代，或者T1和T2可一起形成5元至8元环，其中所述环中的原子数目包括T1和T2所键合的氮原子，所述5元至8元环是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，任选地所述5元至8元环中的任意碳原子独立地被O或S替代；
每个V1独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-苯基、或-苄基；
每个W1独立地选自：
(a)-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷基、-O(C1-C6)烷基、-(C3-C7)环烷氧基、-CH2CH2OH、-N(R6)2；或
(b)任选地被1、2或3个独立选择的-(C1-C6)烷基取代的-(5元或6元)杂芳基；以及
每个卤素独立地选自-F、-Cl、-Br、或-I；
前提是当h为0时，R1不是-卤素或-NO2。
5.根据权利要求2或3的化合物，其中Q是吡啶并。
6.根据权利要求3的化合物，其中Q是苯并。
7.根据权利要求3、5或6中任一项的化合物，其中X是-C(R4)(R5)-，优选R4和R5独立地选自-H或-(C1-C6)烷基，更优选R4和R5各自是-H。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中每个Y是O。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3选自：
(a)-C(O)OV1；或
(b)-C(O)N(V1)2；或
(c)被选自-NHS(O)2W1、-C(O)OV1、和-C(O)N(V1)2的取代基所取代的-(C1-C2)烷基；或
(d)-H；
优选为-H。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中Z是键，-R1选自：
Figure A2008800022190024C1
11.根据权利要求10的化合物，其中R1选自式(i)，R11是-H，m是5，优选p是0和R1是环辛基或环辛烯基。
12.根据权利要求10的化合物，其中R1选自式(i)，R11是-H，m是3，优选p是1和R8是-(C1-C4)烷基，更优选R8是异丙基。
13.根据权利要求10的化合物，其中R1选自式(iii)，R11是-H，优选p是0和j+k＝1。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中A-B一起形成(C2-C6)桥，其是未取代的或被1、2或3个独立选择的R8基团所取代，所述桥任选在(C2-C6)桥内包含-HC＝CH-。
15.根据权利要求14的化合物，其中A-B一起形成(C2)桥、-HC＝CH-桥、或(C3)桥。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中a是0。
17.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中a是1，R2是-卤素，优选-F、-Cl或-Br，更优选-F。
18.权利要求1的化合物，所述化合物是：
Figure A2008800022190025C1
Figure A2008800022190026C1
19.权利要求2的化合物，所述化合物是：
Figure A2008800022190026C2
20.权利要求3的化合物，所述化合物是：
Figure A2008800022190026C3
21.一种组合物，所述组合物包含有效量的根据权利要求1-20中任一项的化合物或所述化合物药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体或赋形剂。
22.一种调控细胞中ORL-1受体功能的方法，所述方法包括使能够表达ORL-1受体的细胞与有效量的根据权利要求1-20中任一项的化合物或所述化合物药学上可接受的衍生物接触。
23.权利要求22的方法，其中所述化合物或所述化合物药学上可接受的衍生物作为ORL-1受体的激动剂起作用。
24.权利要求22的方法，其中所述化合物或所述化合物药学上可接受的衍生物作为ORL-1受体的拮抗剂起作用。
25.一种治疗动物中疼痛的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1-20中任一项的化合物或所述化合物药学上可接受的衍生物施用于有需要的动物。
26.一种治疗动物中记忆障碍、肥胖、便秘、尿失禁、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食/恶病质、或药物滥用的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1-20中任一项的化合物或所述化合物药学上可接受的衍生物施用于有需要的动物。
27.一种试剂盒，所述试剂盒包括容纳有效量的根据权利要求1-20中任一项的化合物或所述化合物药学上可接受的衍生物的容器。
28.一种制备组合物的方法，所述方法包括将根据权利要求1-20中任一项的化合物或所述化合物药学上可接受的衍生物与药学上可接受的载体或赋形剂混合的步骤。
29.根据权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗动物中疼痛、记忆障碍、肥胖、便秘、尿失禁、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食/恶病质、或药物滥用的药物中的用途。
30.用作药物的根据权利要求1-20中任一项的化合物。
31.根据权利要求1-20中任一项的化合物用于动物中疼痛、记忆障碍、肥胖、便秘、尿失禁、焦虑、咳嗽、腹泻、高血压、癫痫、厌食/恶病质、或药物滥用的治疗。
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