JP3845876B2 - ピラジン誘導体又はその塩を含有する安定な注射用組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、神経細胞保護薬として有用なピラジン誘導体又はその塩を含有してなる安定な注射用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
下記一般式（Ｉ）で示されるピラジン誘導体又はその塩（以下化合物（Ｉ）と略称することもある）は、神経細胞保護作用を有することが知られている。
【０００３】
【化９】

〔式中、Ａ環は式（II）で示されるベンゼン環、式（III）又は式（IV）で示されるピリジン環を表す；
【化１０】

Ｒ¹は式（Ｖ）で示される基を表す（Ｘは窒素原子又はＲ⁸で置換された炭素原子を、Ｒ⁶は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁷とＲ⁸は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、フェニル基又は両者一体となって、ブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）又は１，４−ブチレン基（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）を表す）；
【化１１】

Ｒ²とＲ³は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、シアノ基、低級アシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ基、又はＲ¹と同一又は異なってＲ¹と同一の意味を表す基を表す；Ｒ⁴とＲ⁵は同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ１−１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、アミノ基で置換されていてもよいＣ５−８のシクロアルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素の５又は６員環で１−３のメチレン基により橋かけ構造を有していてもよいヘテロ環基、フェニル基、又はＹで置換されたＣ１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表す；Ｙは水酸基、低級アシロキシ基、フッ素で置換されたメチル基、Ｃ５−８のシクロアルキル基、テトラヒドロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又は式（VI）で示される基を表す
【化１２】

（Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、又は両者一体となって酸素原子を含んでいてもよい５又は６員環を表す）〕
【０００４】
より具体的な薬理作用としては、グルタメート受容体拮抗作用、特にＮＭＤＡ−グリシン受容体及びＡＭＰＡ受容体の一方又は双方に対する拮抗作用、特に興奮作用を有するアミノ酸の神経毒性作用に対して拮抗し、また、鎮頸活性も有している。したがって、ハンチングトン舞踏病、パーキンソン氏病、癲癇、老人性痴呆症、及び脳虚血、酸素欠乏、低血糖及び痙攣後の神経変性あるいは精神及び運動機能不全症を防止するのに特に有用な薬剤である。
しかしながら、この化合物（Ｉ）に関して、現在までに安定で、かつ薬理効果を示すために必要な濃度を満たすような製剤は知られていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
化合物（Ｉ）の注射剤を開発するにあたり、その物理化学的特性に起因する各種の問題点がある。例えば化合物（Ｉ）のうち６−（１Ｈ−イミダゾイル−１−イル）−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンモノハイドロクロライド（以下、化合物（Ｉａ）と省略する）は両性化合物であり、中性付近における溶解度が極めて小さい。また化合物（Ｉ）には、化合物（Ｉａ）の他に両性化合物となるもの、例えば６−（１Ｈ−イミダゾイル−１−イル）−７−トリフルオロメチル−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオンモノハイドロクロライド（以下、化合物（Ｉｃ）と省略する）があるが、この化合物もまた中性付近における溶解度は極めて小さい。そこで、中性付近で溶解度を改善するために、通常使用される多価アルコール又は低級アルコールでは、必要とされる濃度の０．１％程度までしか得られなかった。
【０００６】
次に、化合物（Ｉ）と塩を形成することにより溶解度を改善する目的で、塩酸で酸性側にｐＨを調節し、更に賦形剤を加えた液を調製し、これを凍結乾燥することにより製する製剤を設計した。しかし、この液は室温で過飽和であり、時間の経過と共に沈殿を生じた。また、沈殿を生じる以前に凍結乾燥を施した製剤であっても、その再溶解後の濃度は溶解度の点から０．３ｍｇ／ｍｌ以下に制限され、かつ、この濃度以下であっても沈殿を生じないことが保証される時間は再溶解後２４時間に制限された。塩を形成する物質として塩酸以外の酸類を用いた場合、溶解性は若干改善されたが製剤化に必要な所望の溶解度を得ることは極めて困難であった。
【０００７】
この溶解度の低さを改善するために、アルカリ性側へのｐＨ調節剤として一般的に用いられている水酸化ナトリウムでアルカリ性側にｐＨを調節し、賦形剤を加えて、これを凍結乾燥することにより製する製剤を設計した。しかし、再溶解時にゲルを形成したため、完全な溶解に至るまでに長時間を要し、利便性の悪い製剤となった。また、凍結乾燥に供した液の調製時においても、製法によってはゲルを生じることがあり、至適な製造条件の設定を非常に注意深く行う必要があるなど工業化には極めて不利な条件となった。更に、この液は、冷所に長期保存することにより沈殿を生じ、溶解度の面からも十分に塩を形成しているとはいえないと考えられた。また、この場合、他剤との併用では注射溶液がゲルを形成したり、沈殿したり、利便性の悪い製剤となることが懸念された。
【０００８】
なお、通常用いられている塩基性アミノ酸による塩形成も考慮されるべき方法のひとつである。しかし、化合物（Ｉ）の薬効は、グルタミン酸受容体サブタイプのひとつであるＡＭＰＡ受容体に本化合物が結合することにより発現することが知られており、したがって一般にアミノ酸類は化合物（Ｉ）の薬理作用に少なからず影響を与える可能性がある。このため、本発明の添加剤としては不適当である。
【０００９】
すなわち、化合物（Ｉ）を注射剤化するに際して、通常ｐＨ調節剤又は塩形成剤として用いられる塩酸やその他の酸類を用いて、注射剤として許容されると考えられるｐＨの範囲内で酸性側にｐＨを調節する製剤を設計した場合、及び通常ｐＨ調節剤又は塩形成剤として用いられる水酸化ナトリウムを用いて、注射剤として許容されると考えられるｐＨの範囲内でアルカリ性側にｐＨを調節する製剤を設計した場合のいずれにおいても、化合物（Ｉ）の物理化学的な特性に基づく不都合が生じ、製剤設計は極めて困難であった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記のような事情に鑑み本発明者らは種々検討した結果、化合物（Ｉ）は特定のアルコール性水酸基を有するアミン類の添加において塩を形成し、溶解性が改善され、該溶液又はその凍結乾燥品製剤中での安定性が良好であることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、（ａ）下記一般式（Ｉ）で示されるピラジン誘導体又はその塩、及び（ｂ）アルコール性水酸基を有するアミン類を含有する、安定なピラジン誘導体含有注射用組成物に関する。
【００１２】
【化１３】

〔式中、Ａ環は式（II）で示されるベンゼン環、式（III）又は式（IV）で示されるピリジン環を表す；
【化１４】

Ｒ¹は式（Ｖ）で示される基を表す（Ｘは窒素原子又はＲ⁸で置換された炭素原子を、Ｒ⁶は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁷とＲ⁸は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、フェニル基又は両者一体となって、ブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）又は１，４−ブチレン基（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）を表す）；
【化１５】

Ｒ²とＲ³は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、シアノ基、低級アシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ基、又はＲ¹と同一又は異なってＲ¹と同一の意味を表す基を表す；Ｒ⁴とＲ⁵は同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ１−１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、アミノ基で置換されていてもよいＣ５−８のシクロアルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素の５又は６員環で１−３のメチレン基により橋かけ構造を有していてもよいヘテロ環基、フェニル基、又はＹで置換されたＣ１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表す；Ｙは水酸基、低級アシロキシ基、フッ素で置換されたメチル基、Ｃ５−８のシクロアルキル基、テトラヒドロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又は式（VI）で示される基を表す
【化１６】

（Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、又は両者一体となって酸素原子を含んでいてもよい５又は６員環を表す）〕
【００１３】
また、本発明は、アルコール性水酸基を有するアミン類の高濃度溶液に、上記一般式（Ｉ）で示されるピラジン誘導体又はその塩を溶解させた後、注射用水で希釈することを特徴とする、安定なピラジン誘導体含有注射用組成物の製造方法に関する。
なお、上記一般式（Ｉ）で示されるピラジン誘導体又はその塩（化合物（Ｉ））は、国際公開特許ＷＯ９２／０７８４７号に記載される公知化合物である。
【００１４】
本発明者らは、注射用組成物のｐＨをアルカリ性側に調節するためのｐＨ調節剤である水酸化ナトリウムの添加により、化合物（Ｉａ）の製剤を再溶解させる際にゲルを形成させ、かつ化合物（Ｉａ）の溶解度を十分に増加させることができなかったことを受け、水酸化ナトリウムに代えて各種アルコール性水酸基を有するアミン類について検討した。その結果、特定のアルコール性水酸基を有するアミン類に対してのみ塩を形成し、その溶解度が改善されることが判明した。
【００１５】
溶解度改善の機構についての詳細は、完全には明らかにされていないが、例えば化合物（Ｉ）の１種で、下式（Ｉｂ）で示される６−（１Ｈ−イミダゾイル−１−イル）−７−ニトロ−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−キノキサリンジオン（以下、化合物（Ｉｂ）と省略する）は、ケト-エノール互変異性であり、式（Ｉｂ）で示されるケト形及び式（Ｉｂ′）で示されるエノール形の双方が、後述する特定のアルコール性水酸基を有するアミン類に対して塩を形成すると推定される。
【００１６】
【化１７】

【００１７】
以下に本発明を更に詳細に説明する。
本発明に用いられるアルコール性水酸基を有するアミン類としては、メグルミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミンが挙げられる。これらは１種又は２種以上用いてもよい。また、注射溶液製剤とする場合、これら３種を用いることは可能であるが、凍結乾燥製剤とする場合には、これらのうち再溶解時間や溶解度の点でメグルミンが最も好ましい。
【００１８】
本発明に用いられるアルコール性水酸基を有するアミン類の添加量は、化合物（Ｉａ）１ｍｏｌに対して４ｍｏｌ〜１３ｍｏｌ、重量比として１〜５倍量が挙げられる。例えばメグルミンの場合、化合物（Ｉａ）１ｍｏｌに対して４ｍｏｌ〜８ｍｏｌ、重量として化合物（Ｉａ）７５ｍｇに対して１８０ｍｇ〜３６０ｍｇ、好ましくは２００ｍｇ〜３００ｍｇが用いられる。
【００１９】
本発明においては、化合物（Ｉ）とアルコール性水酸基を有するアミン類の他、更に必要に応じて糖類及び／又は高分子化合物を含有させることもできる。
本発明に用いられる糖類としては、生理学的に許容され得るものであれば特に制限はない。例えば、乳糖、白糖、トレハロース、グルコース、マルトース、セロビオース、ガラクトース等の糖、マンニトール、ソルビトール等の糖アルコールが挙げられる。好ましくは、乳糖及び／又はマンニトールが挙げられる。更に好ましくはマンニトールが挙げられる。これらの糖類は１種又は２種以上を用いてもよい。
【００２０】
本発明に用いられる高分子化合物としては、生理学的に許容され得るものであれば特に制限はない。好ましくは本発明の注射用組成物のｐＨに影響を及ぼさないものであればよい。例えば、デキストラン４０、デキストラン７０、精製ゼラチン等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を用いてもよい。
前記した糖類はその一部又は全部を高分子化合物に置換してもよい。これらは、浸透圧を調節するために、また凍結乾燥製剤とした場合のマトリックスを形成するために添加することもできる。
本発明に用いられる糖類及び／又は高分子化合物の添加量としては、溶液中への添加量として０〜１０重量（Ｗ）／容量（Ｖ）％、好ましくは２〜５（Ｗ／Ｖ）％である。
【００２１】
本発明の注射用組成物、又は凍結乾燥製剤の水による再溶解時のｐＨは、通常８〜１２である。例えば化合物（Ｉａ）に対してアルコール性水酸基を有するアミン類としてメグルミンを用いたとき８〜１２が好ましく、とりわけ９〜１０．５であることが好ましい。
かくして調製される本発明の注射剤における化合物（Ｉａ）の濃度としては、１〜２０ｍｇ／ｍｌが好ましく、とりわけ２．５〜１０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。
本発明の注射用組成物は、注射溶液製剤又は凍結乾燥製剤のいずれでもよく、安定性や使用の簡便性等を総合的に考慮して選択することが望ましい。
【００２２】
次に、本発明の注射用組成物又は凍結乾燥製剤の製造方法について説明する。
本発明の注射用組成物を製するに必要な注射用水の５〜５０容量（Ｖ）／容量（Ｖ）％、好ましくは１０〜３０（Ｖ／Ｖ）％に相当する注射用水にアルコール性水酸基を有するアミン類を溶解してアルコール性水酸基を有するアミン類の高濃度溶液を得、この溶液中に化合物（Ｉ）を完全に溶解させた後に、残りの注射用水を添加して希釈する。必要に応じて糖類及び／又は高分子化合物を添加して溶解し、本発明注射用組成物を製造する。更に必要に応じて凍結乾燥し、凍結乾燥製剤となす。該製造方法によれば、化合物（Ｉ）の溶解工程での濃度が所望の液よりも高くなるにもかかわらず、アルコール性水酸基を有するアミン類の添加により塩を形成するため、高濃度の注射用組成物が得られ、アルコール性水酸基を有するアミン類の濃度が低いときよりも緩和な条件で短時間に化合物（Ｉ）を溶解させることができる。
【００２３】
なお、本発明の注射用組成物には、ベンジルアルコール、塩酸メピバカイン、塩酸キシロカイン等の無痛化剤、及びパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、チメロサール、クロロブタノール等の防腐剤等の添加剤を必要に応じて添加してもよい。
【００２４】
【発明の効果】
本発明の注射用組成物は、メグルミン等のアルコール性水酸基を有するアミン類を添加剤として用いることによって、水に難溶性で再溶解時にゲルを形成しやすい化合物（Ｉ）と塩を形成することにより溶解度が改善され、しかも、所望の安定性を付与することが可能である。したがって、化合物（Ｉ）の有する優れた神経細胞保護作用を十分に発揮させることができると期待される。また、本発明注射用組成物は、生理食塩液等の塩化ナトリウム注射液、糖類輸液、電解質輸液、及びその他の輸液等の輸液類との配合性に優れており、注射溶液はこれらの適当な輸液類と配合して、凍結乾燥製剤は注射用水等で再溶解した後にこれらの適当な輸液類と配合して使用することができる。
【００２５】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【００２６】
〔実施例１〕
メグルミン３３．３ｇを注射用水４００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）１０ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射用水１４００ｍｌを加え、更にマンニトール４０ｇを溶解させた後、注射用水を加えて２０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．８であった。再溶解時間は１５±７秒（ｎ＝３）であった。また、凍結乾燥製剤を４０℃で１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して１００．０％であった。
【００２７】
〔実施例２〕
ジエタノールアミン２１．１３ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射用水７００ｍｌを加え、更にマンニトール２０ｇを溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．６であった。また、再溶解時間は３６±７秒（ｎ＝３）であった。
【００２８】
〔実施例３〕
モノエタノールアミン６．７２ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射用水７００ｍｌを加え、更にマンニトール２０ｇを溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐＨは８．６であった。
【００２９】
〔実施例４〕
メグルミン１６．７ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水６００ｍｌ及び乳糖３０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに各々１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を４０℃で１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して９８．９％であった。
【００３０】
〔実施例５〕
メグルミン１６．７ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍｌ及びデキストラン４０ ２０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに各々１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。凍結乾燥製剤を４０℃で１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して９９．０％であった。
【００３１】
〔実施例６〕
メグルミン８．３３ｇを注射用水１００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）２．５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、予めＡ型精製ゼラチン５ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させた液を加え、マンニトール１０ｇを加えた後、更に注射用水を加えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．７であった。
【００３２】
〔実施例７〕
メグルミン８．３３ｇを注射用水１００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）２．５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、予めＢ型精製ゼラチン５ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させた液を加え、マンニトール１０ｇを加えた後、更に注射用水を加えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．７であった。
【００３３】
〔実施例８〕
メグルミン１６．７ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。溶解後、マンニトール１０ｇを溶解させ、更に注射用水を加えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに７．５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。
【００３４】
〔実施例９〕
メグルミン１６．７ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍｌを加え溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに各々１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．８であった。また、凍結乾燥製剤を６０℃で１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して９９．９％であった。
【００３５】
〔実施例１０〕
メグルミン１６．７ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍｌ及びマンニトール１０ｇを加え溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．８であった。また、凍結乾燥製剤を６０℃で１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して９９．６％であった。
【００３６】
〔実施例１１〕
メグルミン１６．７ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍｌ及びマンニトール２０ｇを加え溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．８であった。また、凍結乾燥製剤を６０℃で１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して１００．１％であった。
【００３７】
〔実施例１２〕
メグルミン１６．７ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水７００ｍｌ及びマンニトール３０ｇを加え溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を注射用水で再溶解させた液のｐＨは９．８であった。また、凍結乾燥製剤を６０℃で１箇月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して１００．４％であった。
【００３８】
〔実施例１３〕
メグルミン１２．０ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水６００ｍｌ及び乳糖３０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとしｐＨ９．５の液を得た。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。
【００３９】
〔実施例１４〕
メグルミン１６．７ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水６００ｍｌ及び乳糖３０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとしｐＨ９．８の液を得た。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。
【００４０】
〔実施例１５〕
メグルミン２４．０ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に注射用水６００ｍｌ及び乳糖３０ｇを加え、溶解させた後、注射用水を加えて１０００ｍｌとしｐＨ１０．０の液を得た。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。
【００４１】
〔実施例１６〕
メグルミン２５０ｇを注射用水３ｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）７６．５ｇを加えて攪拌溶解させた。溶解後、注射用水１１ｌを加え、更にマンニトール３００ｇを溶解させた後、注射用水を加えて１５ｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、１０ｍｌ容量のアンプルに１０ｍｌずつ充填し、熔閉した後、高圧蒸気滅菌（１１５℃、３０分）を施して本発明製剤を得た。本発明製剤のｐＨは９．８であった。また、１５℃で４カ月保存した結果、化合物（Ｉａ）の残存率は保存試験開始時に対して９７．０％であった。
【００４２】
〔実施例１７〕
メグルミン８．３３ｇを注射用水１００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）２．５５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、予めＡ型精製ゼラチン５ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させた液を加え、マンニトール１０ｇを加えた後、更に注射用水を加えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、１０ｍｌ容量のバイアルに１０ｍｌ充填し、熔閉した後、高圧蒸気滅菌（１１５℃、３０分）を施してｐＨ９．８の本発明製剤を得た。
【００４３】
〔実施例１８〕
メグルミン８．３３ｇを注射用水１００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉａ）２．５５ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、予めＢ型精製ゼラチン５ｇを注射用水３００ｍｌに溶解させた液を加え、マンニトール１０ｇを加えた後、更に注射用水を加えて５００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、１０ｍｌ容量のバイアルに各々１０ｍｌ充填し、熔閉した後、高圧蒸気滅菌（１１５℃、３０分）を施してｐＨ９．８の本発明製剤を得た。
【００４４】
〔実施例１９〕
メグルミン３３．３ｇを注射用水２００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉｂ）８．８２ｇを加えて長時間激しく攪拌し、溶解させた。この液に、注射用水１６００ｍｌを加え、更にマンニトール ４０ｇを溶解させた後、注射用水を加えて２０００ｍｌとした。これらの液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに各々１５ｍｌずつ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。この凍結乾燥製剤を１５ｍｌの注射用水で再溶解させた液のｐＨは１０．２であった。
【００４５】
〔実施例２０〕
メグルミン３３．３ｇを注射用水４００ｍｌに溶解させ、これに化合物（Ｉｃ）１０ｇを加えて攪拌溶解させた。この液に、注射用水１４００ｍｌを加え、更にマンニトール４０ｇを溶解させた後、注射用水を加えて２０００ｍｌとした。この液を常法により除菌ろ過した後、３０ｍｌ容量のバイアルに１５ｍｌ充填し、常法により凍結乾燥して本発明製剤を得た。

Claims (12)

1. （ａ）下記一般式（Ｉ）で示されるピラジン誘導体又はその塩、及び（ｂ）メグルミン、モノエタノールアミン及びジエタノールアミンからなる群から選択される１種又は２種以上のアミン類を含有する、安定なピラジン誘導体含有注射用組成物。
   

   

   〔式中、Ａ環は式（II）で示されるベンゼン環、式（III）又は式（IV）で示されるピリジン環を表す；
   

   

   Ｒ¹は式（Ｖ）で示される基を表す（Ｘは窒素原子又はＲ⁸で置換された炭素原子を、Ｒ⁶は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁷とＲ⁸は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、フェニル基又は両者一体となって、ブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）又は１，４−ブチレン基（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）を表す）；
   

   

   Ｒ²とＲ³は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、シアノ基、低級アシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ基、又はＲ¹と同一又は異なってＲ¹と同一の意味を表す基を表す；Ｒ⁴とＲ⁵は同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ１−１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、アミノ基で置換されていてもよいＣ５−８のシクロアルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素の５又は６員環で１−３のメチレン基により橋かけ構造を有していてもよいヘテロ環基、フェニル基、又はＹで置換されたＣ１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表す；Ｙは水酸基、低級アシロキシ基、フッ素で置換されたメチル基、Ｃ５−８のシクロアルキル基、テトラヒドロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又は式（VI）で示される基を表す
   

   

   （Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、又は両者一体となって酸素原子を含んでいてもよい５又は６員環を表す）〕
2. 更に糖類及び／又は高分子化合物を含有する請求項１記載の注射用組成物。
3. アミン類がメグルミンである請求項１記載の注射用組成物。
4. 凍結乾燥製剤である請求項１〜３のいずれかに記載の注射用組成物。
5. 糖類が、乳糖、白糖、トレハロース、グルコース、マルトース、セロビオース、ガラクトース、マンニトール及びソルビトールからなる群から１種又は２種以上選択されてなる請求項２記載の注射用組成物。
6. 糖類が、乳糖及び／又はマンニトールである請求項５記載の注射用組成物。
7. 高分子化合物が、デキストラン４０、デキストラン７０及び精製ゼラチンからなる群から１種又は２種以上選択されてなる請求項２記載の注射用組成物。
8. 注射用組成物又は凍結乾燥製剤の水による再溶解時のｐＨが、８〜１２である請求項１〜７のいずれかに記載の注射用組成物。
9. 前記ｐＨが、９〜１０．５である請求項８記載の注射用組成物。
10. メグルミン、モノエタノールアミン及びジエタノールアミンからなる群から選択される１種又は２種以上を含有する高濃度溶液に、下記一般式（I）で示されるピラジン誘導体又はその塩を溶解させた後、注射用水で希釈することを特徴とする、安定なピラジン誘導体含有注射用組成物の製造方法。
    

    

    〔式中、Ａ環は式（II）で示されるベンゼン環、式（III）又は式（IV）で示されるピリジン環を表す；
    

    

    Ｒ¹は式（Ｖ）で示される基を表す（Ｘは窒素原子又はＲ⁸で置換された炭素原子を、Ｒ⁶は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ⁷とＲ⁸は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、フェニル基又は両者一体となって、ブタジエニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）又は１，４−ブチレン基（−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−）を表す）；
    

    

    Ｒ²とＲ³は同一又は異なって、水素原子、フッ素原子、シアノ基、低級アシル基、ニトロ基、未置換又はフッ素で置換されていてもよい低級アルキル基、モルホリノ基、又はＲ¹と同一又は異なってＲ¹と同一の意味を表す基を表す；Ｒ⁴とＲ⁵は同一又は異なって、水素原子、水酸基、Ｃ１−１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基、アミノ基で置換されていてもよいＣ５−８のシクロアルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素の５又は６員環で１−３のメチレン基により橋かけ構造を有していてもよいヘテロ環基、フェニル基、又はＹで置換されたＣ１−６の直鎖状又は分枝状のアルキル基を表す；Ｙは水酸基、低級アシロキシ基、フッ素で置換されたメチル基、Ｃ５−８のシクロアルキル基、テトラヒドロフリル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、又は式（VI）で示される基を表す
    

    

    （Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、又は両者一体となって酸素原子を含んでいてもよい５又は６員環を表す）〕
11. 更に糖類及び／又は高分子化合物を添加し溶解させる請求項１０記載の注射用組成物の製造方法。
12. 更に凍結乾燥する請求項１０又は１１に記載の注射用組成物の製造方法。