JPH08231403A - アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液 - Google Patents
アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液Info
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- JPH08231403A JPH08231403A JP3864595A JP3864595A JPH08231403A JP H08231403 A JPH08231403 A JP H08231403A JP 3864595 A JP3864595 A JP 3864595A JP 3864595 A JP3864595 A JP 3864595A JP H08231403 A JPH08231403 A JP H08231403A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テト
ラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン
−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリ
ドもしくはその酸付加塩、薬理学的に許容され得るアル
コール性水酸基を有する賦形剤、およびｐＨ調節剤を含
有してなる、ｐＨを２〜４．５に調節した水溶液。 【効果】４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テト
ラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン
−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリ
ドもしくはその酸付加塩を含有する、結晶析出のない安
定な水溶液が提供できる。
ラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン
−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリ
ドもしくはその酸付加塩、薬理学的に許容され得るアル
コール性水酸基を有する賦形剤、およびｐＨ調節剤を含
有してなる、ｐＨを２〜４．５に調節した水溶液。 【効果】４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テト
ラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン
−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリ
ドもしくはその酸付加塩を含有する、結晶析出のない安
定な水溶液が提供できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、バソプレシン受容体に
おいてバソプレシン拮抗作用を有し、急性・慢性心不全
等の循環器機能改善薬として、国際出願公開（ＷＯ９５
／０３３０５）された、有用な化学名４’−［（２−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５
−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］
−２−フェニルベンズアニリドで示される化合物もしく
はその酸付加塩、殊にその塩酸塩を有効成分として含有
する安定な水溶液に関する。
おいてバソプレシン拮抗作用を有し、急性・慢性心不全
等の循環器機能改善薬として、国際出願公開（ＷＯ９５
／０３３０５）された、有用な化学名４’−［（２−メ
チル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５
−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］
−２−フェニルベンズアニリドで示される化合物もしく
はその酸付加塩、殊にその塩酸塩を有効成分として含有
する安定な水溶液に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、弱塩基性化合物においては、その
フリー体の水溶性は低く、通常は酸付加塩とすることで
水溶性を高めている。従って、水溶液として製剤化する
際には、通常、弱塩基性化合物を酸付加塩として、酸解
離定数（ｐＫａ）のｐＨ以下の領域とするよう各種緩衝
剤等を添加し設計されていた。かような製剤設計を行う
ことによって、安定で長期保存しても結晶析出しないと
されていた。また、通常、弱塩基性化合物を注射剤化す
るためには、飽和溶解度以下の薬物濃度、およびｐＫａ
以下の安定なｐＨ領域を設定することが製剤設計の基本
とされていた。しかしながら、本発明に用いられる弱塩
基性化合物は、飽和溶解度以下の薬物濃度、およびｐＫ
ａ以下のｐＨ領域において、製造時または保存時に結晶
が析出する等、注射剤の開発上大きな問題を抱えてい
た。従来、弱塩基性化合物におけるかような現象は知ら
れていなかった。
フリー体の水溶性は低く、通常は酸付加塩とすることで
水溶性を高めている。従って、水溶液として製剤化する
際には、通常、弱塩基性化合物を酸付加塩として、酸解
離定数（ｐＫａ）のｐＨ以下の領域とするよう各種緩衝
剤等を添加し設計されていた。かような製剤設計を行う
ことによって、安定で長期保存しても結晶析出しないと
されていた。また、通常、弱塩基性化合物を注射剤化す
るためには、飽和溶解度以下の薬物濃度、およびｐＫａ
以下の安定なｐＨ領域を設定することが製剤設計の基本
とされていた。しかしながら、本発明に用いられる弱塩
基性化合物は、飽和溶解度以下の薬物濃度、およびｐＫ
ａ以下のｐＨ領域において、製造時または保存時に結晶
が析出する等、注射剤の開発上大きな問題を抱えてい
た。従来、弱塩基性化合物におけるかような現象は知ら
れていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】化学名４’−［（２−
メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，
５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニ
ル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（以下、ＹＭ
０８７と略記することがある）は、国際出願公開番号Ｗ
Ｏ９５／０３３０５に記載された新規化合物である。通
常、弱塩基性化合物はそのｐＫａ以上のｐＨ領域ではｐ
Ｈが上昇するにつれて溶解度が低下し、ｐＫａ以下のｐ
Ｈ領域（ただし、ｐＨ１以下の強酸領域を除く）ではし
だいに溶解度が高まるものとされている。ただし、ｐＨ
１以下の強酸領域においては、共通イオン効果の影響が
あるため、溶解度の低下が認められることも場合によっ
てはある。しかしながら、ＹＭ０８７は、そのｐＫａは
６．６付近であり、ｐＨ２よりも若干低いｐＨ領域にお
いて、再び溶解度が低下する現象が観察された。更に、
ｐＫａのｐＨ領域よりも低いｐＨ領域において、製造時
または保存時に結晶が析出する現象も観察された。
メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，
５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニ
ル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（以下、ＹＭ
０８７と略記することがある）は、国際出願公開番号Ｗ
Ｏ９５／０３３０５に記載された新規化合物である。通
常、弱塩基性化合物はそのｐＫａ以上のｐＨ領域ではｐ
Ｈが上昇するにつれて溶解度が低下し、ｐＫａ以下のｐ
Ｈ領域（ただし、ｐＨ１以下の強酸領域を除く）ではし
だいに溶解度が高まるものとされている。ただし、ｐＨ
１以下の強酸領域においては、共通イオン効果の影響が
あるため、溶解度の低下が認められることも場合によっ
てはある。しかしながら、ＹＭ０８７は、そのｐＫａは
６．６付近であり、ｐＨ２よりも若干低いｐＨ領域にお
いて、再び溶解度が低下する現象が観察された。更に、
ｐＫａのｐＨ領域よりも低いｐＨ領域において、製造時
または保存時に結晶が析出する現象も観察された。
【０００４】一方、ＹＭ０８７の最も溶解しやすいｐＨ
領域は、ｐＨ２〜３であり、その溶解度は約２．５ｍｇ
／ｍｌであった。しかしながら、ｐＫａ以下のｐＨ領域
で飽和溶解度以上および飽和溶解度以下の薬物濃度にお
いて前記した現象が同様の現象として確認された。ま
た、注射剤化の際に、等張化剤で汎用される塩化ナトリ
ウムを使用した場合、著しい溶解度の低下を招いてい
た。これらの現象は、注射剤の設計上、極めて重要な問
題である。また、通常、注射剤のｐＨとしては生体内刺
激性の観点から中性付近が好ましいとされているが、薬
物の安定性・溶解性の問題等から総合的に注射剤のｐＨ
を設計することが必要となってくる。従って、注射剤の
製造時、輸送時または保存時においても結晶析出のない
安定な注射剤、および、注射剤のｐＨを可能な限り弱酸
性／中性に近づけ生体内刺激性を抑制した注射剤を製造
・供給するための技術開発を行うことは、薬理学的に治
療効果の高い化合物を開発する上で非常に有用性の高い
ことである。
領域は、ｐＨ２〜３であり、その溶解度は約２．５ｍｇ
／ｍｌであった。しかしながら、ｐＫａ以下のｐＨ領域
で飽和溶解度以上および飽和溶解度以下の薬物濃度にお
いて前記した現象が同様の現象として確認された。ま
た、注射剤化の際に、等張化剤で汎用される塩化ナトリ
ウムを使用した場合、著しい溶解度の低下を招いてい
た。これらの現象は、注射剤の設計上、極めて重要な問
題である。また、通常、注射剤のｐＨとしては生体内刺
激性の観点から中性付近が好ましいとされているが、薬
物の安定性・溶解性の問題等から総合的に注射剤のｐＨ
を設計することが必要となってくる。従って、注射剤の
製造時、輸送時または保存時においても結晶析出のない
安定な注射剤、および、注射剤のｐＨを可能な限り弱酸
性／中性に近づけ生体内刺激性を抑制した注射剤を製造
・供給するための技術開発を行うことは、薬理学的に治
療効果の高い化合物を開発する上で非常に有用性の高い
ことである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は分析の結果
から、結晶析出の原因がｐＫａ以下のｐＨ領域における
フリー体の形成（溶解度の低下）に、更にＹＭ０８７に
は溶解度の異なる結晶多形が存在することが判明してい
るが低ｐＨ領域における結晶転移体の形成（溶解度の低
下）によるものと推察している。従って、本発明者等
は、結晶転移体またはフリー体の形成に基づく、結晶析
出を防止した注射に適した安定な水溶液（注射以外にも
適用は可能である）を開発するため、鋭意検討した。そ
の結果、ＹＭ０８７に、薬理学的に許容され得るアルコ
ール性水酸基を有する賦形剤を添加し、且つｐＨ調節剤
を用いてｐＨを２〜４．５に調節することにより、意外
にも結晶析出のない安定な水溶液（殊に注射液）となし
得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
から、結晶析出の原因がｐＫａ以下のｐＨ領域における
フリー体の形成（溶解度の低下）に、更にＹＭ０８７に
は溶解度の異なる結晶多形が存在することが判明してい
るが低ｐＨ領域における結晶転移体の形成（溶解度の低
下）によるものと推察している。従って、本発明者等
は、結晶転移体またはフリー体の形成に基づく、結晶析
出を防止した注射に適した安定な水溶液（注射以外にも
適用は可能である）を開発するため、鋭意検討した。そ
の結果、ＹＭ０８７に、薬理学的に許容され得るアルコ
ール性水酸基を有する賦形剤を添加し、且つｐＨ調節剤
を用いてｐＨを２〜４．５に調節することにより、意外
にも結晶析出のない安定な水溶液（殊に注射液）となし
得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】本発明の目的は、（１）化学名４’−
［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダ
ゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリドで示される化
合物もしくはその酸付加塩、アルコール性水酸基を有す
る賦形剤、およびｐＨ調節剤を含有してなる、ｐＨ値を
２〜４．５に調節した安定な水溶液（殊に注射液）を提
供することにある。以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明の化学名４’−［（２−メチル−１，４，
５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニル
ベンズアニリドで示される化合物は、薬理学的に許容さ
れ得る酸付加塩としてもよく、例えば塩酸塩、臭化水素
塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロ
ン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等が挙げ
られる。好ましくは塩酸塩である。
［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダ
ゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリドで示される化
合物もしくはその酸付加塩、アルコール性水酸基を有す
る賦形剤、およびｐＨ調節剤を含有してなる、ｐＨ値を
２〜４．５に調節した安定な水溶液（殊に注射液）を提
供することにある。以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明の化学名４’−［（２−メチル−１，４，
５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニル
ベンズアニリドで示される化合物は、薬理学的に許容さ
れ得る酸付加塩としてもよく、例えば塩酸塩、臭化水素
塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロ
ン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等が挙げ
られる。好ましくは塩酸塩である。
【０００７】本発明に用いられるアルコール性水酸基を
有する賦形剤としては、薬理学的に許容され得るもので
あり、結晶転移体の析出を防止する効果を有するもの、
またはフリー体の析出を防止する効果を有するものであ
る。また、結晶転移体を溶解する効果を有するもの、ま
たはフリー体を溶解する効果を有するものであれば、特
に制限はない。更にまた、本発明に用いられるアルコー
ル性水酸基を有する賦形剤には、結晶転移を抑制する効
果を有するものも含まれる。例えば、グリセリン、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価ア
ルコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、イノシトール等の糖アルコール、ラクトース、グル
コース、シュークロース、トレハロース等の糖類、ま
た、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級ア
ルコールが挙げられる。好ましくは、グリセリン、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニト
ール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、ラ
クトース、グルコース、シュークロース、トレハロー
ス、エタノールが挙げられる。これらの賦形剤は、１種
または２種以上から選択されてもよい。
有する賦形剤としては、薬理学的に許容され得るもので
あり、結晶転移体の析出を防止する効果を有するもの、
またはフリー体の析出を防止する効果を有するものであ
る。また、結晶転移体を溶解する効果を有するもの、ま
たはフリー体を溶解する効果を有するものであれば、特
に制限はない。更にまた、本発明に用いられるアルコー
ル性水酸基を有する賦形剤には、結晶転移を抑制する効
果を有するものも含まれる。例えば、グリセリン、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価ア
ルコール、マンニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、イノシトール等の糖アルコール、ラクトース、グル
コース、シュークロース、トレハロース等の糖類、ま
た、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級ア
ルコールが挙げられる。好ましくは、グリセリン、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、マンニト
ール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、ラ
クトース、グルコース、シュークロース、トレハロー
ス、エタノールが挙げられる。これらの賦形剤は、１種
または２種以上から選択されてもよい。
【０００８】更に好ましくは、マンニトール、グリセリ
ン、ポリエチレングリコールが挙げられる。ポリエチレ
ングリコールとしては、例えば分子量の異なるポリエチ
レングリコール２００、ポリエチレングリコール３０
０、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリ
コール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリ
エチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール
４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチ
レングリコール２００００等が挙げられるが、好ましく
はポリエチレングリコール４００、またはポリエチレン
グリコール４０００である。
ン、ポリエチレングリコールが挙げられる。ポリエチレ
ングリコールとしては、例えば分子量の異なるポリエチ
レングリコール２００、ポリエチレングリコール３０
０、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリ
コール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリ
エチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール
４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチ
レングリコール２００００等が挙げられるが、好ましく
はポリエチレングリコール４００、またはポリエチレン
グリコール４０００である。
【０００９】また本発明に用いられるアルコール性水酸
基を有する賦形剤は、浸透圧を調節する場合においても
使用が可能である。この場合においても、１種または２
種以上から選択されてもよい。本発明に用いられるアル
コール性水酸基を有する賦形剤の添加量としては、注射
剤の生理食塩液に対する浸透圧比を通常の注射剤として
使用され得る量であれば、特に制限されない。好ましく
は生理食塩液に対する浸透圧比が０．５以上５以下、よ
り好ましくは０．８以上２以下、更に好ましくは０．８
以上１．２以下がよい。本発明に用いられるｐＨ調節剤
としては、乳酸、クエン酸、酒石酸、リン酸およびその
塩（例えばＮａ塩、Ｋ塩等）等の薬学的に許容され得る
酸が挙げられる。本発明に用いられるｐＨ調節剤の添加
量は、注射剤滅菌時にｐＨ変動の小さくなるような量で
あれば、特に制限されない。例えば、注射液に対して
０．００５〜０．０５Ｍの濃度範囲が好ましい。
基を有する賦形剤は、浸透圧を調節する場合においても
使用が可能である。この場合においても、１種または２
種以上から選択されてもよい。本発明に用いられるアル
コール性水酸基を有する賦形剤の添加量としては、注射
剤の生理食塩液に対する浸透圧比を通常の注射剤として
使用され得る量であれば、特に制限されない。好ましく
は生理食塩液に対する浸透圧比が０．５以上５以下、よ
り好ましくは０．８以上２以下、更に好ましくは０．８
以上１．２以下がよい。本発明に用いられるｐＨ調節剤
としては、乳酸、クエン酸、酒石酸、リン酸およびその
塩（例えばＮａ塩、Ｋ塩等）等の薬学的に許容され得る
酸が挙げられる。本発明に用いられるｐＨ調節剤の添加
量は、注射剤滅菌時にｐＨ変動の小さくなるような量で
あれば、特に制限されない。例えば、注射液に対して
０．００５〜０．０５Ｍの濃度範囲が好ましい。
【００１０】本発明における注射液のｐＨについては、
ｐＨ２〜４．５が好ましく、より好ましくはｐＨ３〜
４．５である。また、ＹＭ０８７は、飽和溶解度以下の
薬物濃度において一度溶解した後、結晶転移体またはフ
リー体となり、経時的に結晶が析出する。しかもこの現
象は主剤濃度が高いほど促進されるため、注射剤を設計
するためには薬物濃度を適切に設定することが極めて重
要である。好ましい薬物濃度は、０．０２〜２ｍｇ／ｍ
ｌであり、より好ましくは０．０５〜１．５ｍｇ／ｍｌ
である。更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍｌで
ある。本発明注射剤の製造法は、通常注射剤を製造する
方法で制限されない。例えば、予めｐＨを調整し、かつ
加温した溶液中に、ＹＭ０８７を添加し溶解する。ｐＨ
を更に調節する場合には、予め添加する酸を充分希釈し
た溶液を用いて行う。
ｐＨ２〜４．５が好ましく、より好ましくはｐＨ３〜
４．５である。また、ＹＭ０８７は、飽和溶解度以下の
薬物濃度において一度溶解した後、結晶転移体またはフ
リー体となり、経時的に結晶が析出する。しかもこの現
象は主剤濃度が高いほど促進されるため、注射剤を設計
するためには薬物濃度を適切に設定することが極めて重
要である。好ましい薬物濃度は、０．０２〜２ｍｇ／ｍ
ｌであり、より好ましくは０．０５〜１．５ｍｇ／ｍｌ
である。更に好ましくは０．０５〜０．５ｍｇ／ｍｌで
ある。本発明注射剤の製造法は、通常注射剤を製造する
方法で制限されない。例えば、予めｐＨを調整し、かつ
加温した溶液中に、ＹＭ０８７を添加し溶解する。ｐＨ
を更に調節する場合には、予め添加する酸を充分希釈し
た溶液を用いて行う。
【００１１】
【発明の効果】薬理学的に許容され得るアルコール性水
酸基を有する賦形剤を添加し、ｐＨ調節剤を用いてｐＨ
を２〜４．５に調節することにより、結晶析出を防止し
た安定な注射剤が得られる。発明の効果を試験例を挙げ
て詳細に説明する。
酸基を有する賦形剤を添加し、ｐＨ調節剤を用いてｐＨ
を２〜４．５に調節することにより、結晶析出を防止し
た安定な注射剤が得られる。発明の効果を試験例を挙げ
て詳細に説明する。
【００１２】試験例１（ｐＨと溶解度の関係） 試料の調製 乳酸またはリン酸を用いて調製したｐＨ３．２，３．
５、および３．７の溶液５００ｍｌにＹＭ０８７ ０．
７５ｇを添加し、６０℃〜８０℃に加温し溶解した後、
０．２５μｍのフィルターで濾過した液を、５ｍｌのガ
ラスアンプルに充填し、１１５℃３０分の滅菌処理を施
し、その後水で速やかに室温まで冷却し、室温で一週間
放置した。 評価方法 滅菌処理後、または室温で一週間放置した試料につい
て、外観を観察した。 結果 １１５℃３０分間の滅菌処理により、結晶が析出し白濁
している試料が認められた試料、およびその後室温で一
週間放置した後、結晶が析出し白濁した試料を不良と
し、外観的に変化なかった試料を良とした。結果を表１
に示した。その結果、いずれの試料も結晶が析出し白濁
した。
５、および３．７の溶液５００ｍｌにＹＭ０８７ ０．
７５ｇを添加し、６０℃〜８０℃に加温し溶解した後、
０．２５μｍのフィルターで濾過した液を、５ｍｌのガ
ラスアンプルに充填し、１１５℃３０分の滅菌処理を施
し、その後水で速やかに室温まで冷却し、室温で一週間
放置した。 評価方法 滅菌処理後、または室温で一週間放置した試料につい
て、外観を観察した。 結果 １１５℃３０分間の滅菌処理により、結晶が析出し白濁
している試料が認められた試料、およびその後室温で一
週間放置した後、結晶が析出し白濁した試料を不良と
し、外観的に変化なかった試料を良とした。結果を表１
に示した。その結果、いずれの試料も結晶が析出し白濁
した。
【００１３】
【表１】
【００１４】考察 結晶析出について、溶解度との関係が推察されたが、結
晶が析出した試料についてｐＨを測定した結果、いずれ
の試料もｐＨが２．７４〜２．８５と調整したｐＨより
も低下しており、析出した結晶として、フリー体が生成
していることが示唆された。
晶が析出した試料についてｐＨを測定した結果、いずれ
の試料もｐＨが２．７４〜２．８５と調整したｐＨより
も低下しており、析出した結晶として、フリー体が生成
していることが示唆された。
【００１５】試験例２ 試料の調製（後記実施例参照） グリセリンまたはマンニトール等のアルコール性水酸基
を有する賦形剤を注射用水に溶解後、乳酸またはリン酸
を添加しｐＨを３．５に調整した溶液に、ＹＭ０８７を
添加し６０℃に加温し溶解させた。室温まで冷却した
後、０．２５μｍのフィルターで濾過した液を、２ｍｌ
のガラスアンプルに充填し、１１５℃３０分の滅菌処理
を施し、その後水で速やかに室温まで冷却した。 結果 結果を表２に示した。その結果、これらの試料には、滅
菌処理後に結晶が析出するようなものは認められなかっ
た。更に、これらの試料を４０℃および６０℃の温度条
件に放置して経時的に安定性を検討した結果、４０℃・
７箇月間、および６０℃・３箇月間の条件において結晶
析出は認められず安定であった。
を有する賦形剤を注射用水に溶解後、乳酸またはリン酸
を添加しｐＨを３．５に調整した溶液に、ＹＭ０８７を
添加し６０℃に加温し溶解させた。室温まで冷却した
後、０．２５μｍのフィルターで濾過した液を、２ｍｌ
のガラスアンプルに充填し、１１５℃３０分の滅菌処理
を施し、その後水で速やかに室温まで冷却した。 結果 結果を表２に示した。その結果、これらの試料には、滅
菌処理後に結晶が析出するようなものは認められなかっ
た。更に、これらの試料を４０℃および６０℃の温度条
件に放置して経時的に安定性を検討した結果、４０℃・
７箇月間、および６０℃・３箇月間の条件において結晶
析出は認められず安定であった。
【００１６】
【表２】
【００１７】考察 アルコール性水酸基を有する賦形剤を添加することによ
り、製造過程または保存時における結晶析出を抑制し、
製剤としての安定性を大幅に向上させることが判明し
た。
り、製造過程または保存時における結晶析出を抑制し、
製剤としての安定性を大幅に向上させることが判明し
た。
【００１８】
【実施例】以下に本発明を実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明は実施例に限定されない。
するが、本発明は実施例に限定されない。
【００１９】実施例１ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．３ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．０ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に注
射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターで
ろ過した後、ガラスアンプルに１０ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。
セリン５．３ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．０ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に注
射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターで
ろ過した後、ガラスアンプルに１０ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。
【００２０】実施例２ 実施例１の濃グリセリンの代わりに４．２ｇのプロピレ
ングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
ングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００２１】実施例５ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのキシリ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例６ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例７ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１７．０ｇのポリエ
チレングリコール４００を用い、同様にして注射剤を調
製した。
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例６ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例７ 実施例１の濃グリセリンの代わりに１７．０ｇのポリエ
チレングリコール４００を用い、同様にして注射剤を調
製した。
【００２２】実施例８ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．２ｇ、ポリエチレングリコール４０００ ２
０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。最後に注射用蒸留水
を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した
後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３
０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷
却し注射剤を調製した。製造過程時および６０℃１箇月
経過した時点で結晶析出が認められず安定であった。
セリン５．２ｇ、ポリエチレングリコール４０００ ２
０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。最後に注射用蒸留水
を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した
後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３
０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷
却し注射剤を調製した。製造過程時および６０℃１箇月
経過した時点で結晶析出が認められず安定であった。
【００２３】実施例９ 実施例８の濃グリセリンの代わりに４．２ｇのプロピレ
ングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１０ 実施例８の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１１ 実施例８の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
ングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１０ 実施例８の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１１ 実施例８の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００２４】実施例１２ 実施例８の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのキシリ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１３ 実施例８の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１３ 実施例８の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００２５】実施例１４ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール４００ ８．
５ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。次いで注射用蒸留水
を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した
後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３
０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷
却し注射剤を調製した。
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール４００ ８．
５ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。次いで注射用蒸留水
を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した
後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３
０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷
却し注射剤を調製した。
【００２６】実施例１５ 実施例１４の濃グリセリンの代わりに２．６ｇのプロピ
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１６ 実施例１４の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１７ 実施例１４の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１６ 実施例１４の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１７ 実施例１４の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００２７】実施例１８ 実施例１４の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのキシリ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１９ 実施例１４の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例１９ 実施例１４の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００２８】実施例２０ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール３００ ６．
７ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。次いで注射用蒸留水
を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した
後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３
０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷
却し注射剤を調製した。
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール３００ ６．
７ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。次いで注射用蒸留水
を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した
後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３
０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷
却し注射剤を調製した。
【００２９】実施例２１ 実施例２０の濃グリセリンの代わりに２．６ｇのプロピ
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２２ 実施例２０の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２３ 実施例２０の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２２ 実施例２０の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２３ 実施例２０の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００３０】実施例２４ 実施例２０の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのキシリ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２５ 実施例２０の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２５ 実施例２０の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００３１】実施例２６ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール１５００ １
０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。次いで注射用蒸留水
を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した
後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３
０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷
却し注射剤を調製した。
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール１５００ １
０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。次いで注射用蒸留水
を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した
後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３
０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷
却し注射剤を調製した。
【００３２】実施例２７ 実施例２６の濃グリセリンの代わりに２．６ｇのプロピ
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２８ 実施例２６の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２９ 実施例２６の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２８ 実施例２６の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例２９ 実施例２６の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００３３】実施例３０ 実施例２６の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのキシリ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３１ 実施例２６の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３１ 実施例２６の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００３４】実施例３２ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．３ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．０ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。エチルア
ルコール２ｇを添加し、最後に注射用蒸留水を加えて全
量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した後、ガラスア
ンプルに１０ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３０分で滅菌
処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷却し注射剤
を調製した。製造過程時および６０℃１箇月経過した時
点で結晶析出が認められず安定であった。
セリン５．３ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．０ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。エチルア
ルコール２ｇを添加し、最後に注射用蒸留水を加えて全
量を２ｌとし、除菌フィルターでろ過した後、ガラスア
ンプルに１０ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３０分で滅菌
処理を施し、その後水で速やかに室温まで冷却し注射剤
を調製した。製造過程時および６０℃１箇月経過した時
点で結晶析出が認められず安定であった。
【００３５】実施例３３ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに４．２ｇのプロピ
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３４ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのマン
ニトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３５ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのソル
ビトールを用い、同様にして注射剤を調製した。
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３４ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのマン
ニトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３５ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのソル
ビトールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００３６】実施例３６ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのキシ
リトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３７ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのイノ
シトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３８ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１７．０ｇのポリ
エチレングリコール４００を用い、同様にして注射剤を
調製した。
リトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３７ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのイノ
シトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例３８ 実施例３２の濃グリセリンの代わりに１７．０ｇのポリ
エチレングリコール４００を用い、同様にして注射剤を
調製した。
【００３７】実施例３９ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．２ｇ、ポリエチレングリコール４０００ ２
０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。エチルアルコール２
ｇを添加し、最後に注射用蒸留水を加えて全量を２ｌと
し、除菌フィルターでろ過した後、ガラスアンプルに２
ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３０分で滅菌処理を施し、
その後水で速やかに室温まで冷却し注射剤を調製した。
セリン５．２ｇ、ポリエチレングリコール４０００ ２
０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。エチルアルコール２
ｇを添加し、最後に注射用蒸留水を加えて全量を２ｌと
し、除菌フィルターでろ過した後、ガラスアンプルに２
ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３０分で滅菌処理を施し、
その後水で速やかに室温まで冷却し注射剤を調製した。
【００３８】実施例４０ 実施例３９の濃グリセリンの代わりに４．２ｇのプロピ
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４１ 実施例３９の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのマン
ニトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４２ 実施例３９の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのソル
ビトールを用い、同様にして注射剤を調製した。
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４１ 実施例３９の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのマン
ニトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４２ 実施例３９の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのソル
ビトールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００３９】実施例４３ 実施例３９の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのキシ
リトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４４ 実施例３９の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのイノ
シトールを用い、同様にして注射剤を調製した。
リトールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４４ 実施例３９の濃グリセリンの代わりに１１．０ｇのイノ
シトールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００４０】実施例４５ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール４００ ８．
５ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。エチルアルコール２
ｇを添加し、最後に注射用蒸留水を加えて全量を２ｌと
し、除菌フィルターでろ過した後、ガラスアンプルに２
ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３０分で滅菌処理を施し、
その後水で速やかに室温まで冷却し注射剤を調製した。
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール４００ ８．
５ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。エチルアルコール２
ｇを添加し、最後に注射用蒸留水を加えて全量を２ｌと
し、除菌フィルターでろ過した後、ガラスアンプルに２
ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３０分で滅菌処理を施し、
その後水で速やかに室温まで冷却し注射剤を調製した。
【００４１】実施例４６ 実施例４５の濃グリセリンの代わりに２．６ｇのプロピ
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４７ 実施例４５の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４８ 実施例４５の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
レングリコールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４７ 実施例４５の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのマンニ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例４８ 実施例４５の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのソルビ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００４２】実施例４９ 実施例４５の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのキシリ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例５０ 実施例４５の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。 実施例５０ 実施例４５の濃グリセリンの代わりに５．５ｇのイノシ
トールを用い、同様にして注射剤を調製した。
【００４３】実施例５１ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール３００ ６．
７ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。エチルアルコール２
ｇを添加し、最後に注射用蒸留水を加えて全量を２ｌと
し、除菌フィルターでろ過した後、ガラスアンプルに２
ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３０分で滅菌処理を施し、
その後水で速やかに室温まで冷却し注射剤を調製した。 実施例５２ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．３ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ ０．５ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に注
射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターで
ろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１
１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室
温まで冷却し注射剤を調製した。
セリン２．７ｇ、ポリエチレングリコール３００ ６．
７ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充分溶解させ
た後、最後にＹＭ０８７ ３．０ｇを撹拌溶解させ、ｐ
Ｈが３．５であることを確認した。エチルアルコール２
ｇを添加し、最後に注射用蒸留水を加えて全量を２ｌと
し、除菌フィルターでろ過した後、ガラスアンプルに２
ｍｌずつ充填熔閉後１１５℃３０分で滅菌処理を施し、
その後水で速やかに室温まで冷却し注射剤を調製した。 実施例５２ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．３ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ ０．５ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に注
射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターで
ろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１
１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室
温まで冷却し注射剤を調製した。
【００４４】実施例５３ 約１．５Ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．３ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．５ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に注
射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターで
ろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１
１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室
温まで冷却し注射剤を調製した。 実施例５４ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、マンニ
トール１１．０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、
充分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．５ｇを撹拌
溶解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に
注射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルター
でろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。
セリン５．３ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．５ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に注
射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターで
ろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後１
１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに室
温まで冷却し注射剤を調製した。 実施例５４ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、マンニ
トール１１．０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、
充分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．５ｇを撹拌
溶解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に
注射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルター
でろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。
【００４５】実施例５５ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．３ｇおよび１０％リン酸０．９ｇを添加し、
充分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．０ｇを撹拌
溶解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に
注射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルター
でろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。 実施例５６ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．３ｇおよび１０％リン酸０．９ｇを添加し、
充分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．５ｇを撹拌
溶解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に
注射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルター
でろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。
セリン５．３ｇおよび１０％リン酸０．９ｇを添加し、
充分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．０ｇを撹拌
溶解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に
注射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルター
でろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。 実施例５６ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、濃グリ
セリン５．３ｇおよび１０％リン酸０．９ｇを添加し、
充分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．５ｇを撹拌
溶解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に
注射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルター
でろ過した後、ガラスアンプルに２ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。
【００４６】実施例５７ 約１．５ｌの注射用蒸留水を約６０℃に加温し、ラクト
ース１１．０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．０ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に注
射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターで
ろ過した後、ガラスアンプルに１０ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。
ース１１．０ｇおよび１０％乳酸２．０ｇを添加し、充
分溶解させた後、最後にＹＭ０８７ １．０ｇを撹拌溶
解させ、ｐＨが３．５であることを確認した。最後に注
射用蒸留水を加えて全量を２ｌとし、除菌フィルターで
ろ過した後、ガラスアンプルに１０ｍｌずつ充填熔閉後
１１５℃３０分で滅菌処理を施し、その後水で速やかに
室温まで冷却し注射剤を調製した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｊ 47/12 47/12 Ｚ 47/26 47/26 Ｊ // Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０ 9271−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 487/04 １５０
Claims (9)
- 【請求項１】４’−［（２−メチル−１，４，５，６−
テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼ
ピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズア
ニリドもしくはその酸付加塩、アルコール性水酸基を有
する賦形剤、およびｐＨ調節剤を含有してなる、ｐＨ値
を２〜４．５に調節した安定な水溶液。 - 【請求項２】アルコール性水酸基を有する賦形剤が、多
価アルコール、糖アルコール、糖類または低級アルコー
ルからなる群から１種または２種以上選択されてなる、
請求項１記載の水溶液。 - 【請求項３】多価アルコールが、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコールからなる群から
１種または２種以上選択されてなる、請求項２記載の水
溶液。 - 【請求項４】糖アルコールが、マンニトール、ソルビト
ール、キシリトール、イノシトールからなる群から１種
または２種以上選択されてなる、請求項２記載の水溶
液。 - 【請求項５】糖類が、ラクトース、グルコース、シュー
クロース、トレハロースからなる群から１種または２種
以上選択されてなる、請求項２記載の水溶液。 - 【請求項６】低級アルコールがエタノールである請求項
２記載の水溶液。 - 【請求項７】ｐＨ調節剤が、クエン酸、乳酸、酒石酸、
リン酸およびそれらの塩からなる群から１種または２種
以上選択されてなる、請求項１記載の水溶液。 - 【請求項８】ｐＨ値が、３〜４．５である請求項１記載
の水溶液。 - 【請求項９】注射に適する請求項１〜８のいずれかに記
載の水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3864595A JPH08231403A (ja) | 1995-02-27 | 1995-02-27 | アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3864595A JPH08231403A (ja) | 1995-02-27 | 1995-02-27 | アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08231403A true JPH08231403A (ja) | 1996-09-10 |
Family
ID=12530999
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3864595A Pending JPH08231403A (ja) | 1995-02-27 | 1995-02-27 | アルギニンバソプレシン拮抗薬を含有する安定な水溶液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08231403A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1008354A1 (en) * | 1996-12-25 | 2000-06-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Immediately disintegrable medicinal compositions |
| US6268359B1 (en) | 1998-01-28 | 2001-07-31 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives or remedies for vision disorders |
| WO2001054698A1 (en) * | 2000-01-26 | 2001-08-02 | Warner-Lambert Company | Method for preventing or treating postoperative ileus |
| WO2007026771A1 (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 点滴用注射剤 |
| CN105310978A (zh) * | 2014-08-04 | 2016-02-10 | 李峰 | 一种含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物及其制剂 |
| KR20220092164A (ko) | 2020-12-24 | 2022-07-01 | 주식회사 종근당 | 디쿠아포솔 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 토코페롤을 함유하는 건성안 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 |
-
1995
- 1995-02-27 JP JP3864595A patent/JPH08231403A/ja active Pending
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| EP1008354A4 (en) * | 1996-12-25 | 2006-02-01 | Astellas Pharma Inc | IMMEDIATELY DISINTEGRABLE MEDICINAL COMPOSITIONS |
| US7189415B2 (en) | 1996-12-25 | 2007-03-13 | Astellas Pharma Inc. | Rapidly disintegrable pharmaceutical composition |
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| US6645959B1 (en) | 2000-01-26 | 2003-11-11 | Warner-Lambert Company | Method for treating postoperative ileus |
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