WO2007026771A1 - 点滴用注射剤 - Google Patents

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WO2007026771A1
WO2007026771A1 PCT/JP2006/317123 JP2006317123W WO2007026771A1 WO 2007026771 A1 WO2007026771 A1 WO 2007026771A1 JP 2006317123 W JP2006317123 W JP 2006317123W WO 2007026771 A1 WO2007026771 A1 WO 2007026771A1
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butyl
morpholine
compound
infusion
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PCT/JP2006/317123
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Akira Takada
Masato Yoshida
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention contains 4 (N- (4 (morpholine-4-yl) butyl) strength rubamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin 1 (2H) -one and a pH regulator. And a high-content infusion for injection which is stable against heat, Z or light.
  • Compound A 4 (N- (4 (Morpholine—4 yl) butyl) force ruberamoylmethyl) —5, 6, 7, 8— Tetrahydrophthalazine mono 1 (2H) -one (hereinafter abbreviated as “Compound A”) ) Is a compound that is expected to be used as a preventive and Z or therapeutic agent for cerebral infarction because it has poly (ADP ribose) polymerase (hereinafter abbreviated as PARP) inhibitory activity.
  • PARP poly (ADP ribose) polymerase
  • Compound A has PARP inhibitory activity, so ischemic diseases (cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative disorder, etc.), inflammatory diseases (inflammatory bowel disease, multiple cerebral sclerosis, arthritis, lung injury) Etc.), neurodegenerative diseases (extrapyramidal disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, lumbar spinal stenosis, etc.), glaucoma, diabetes, diabetic complications, shock, head trauma, spinal cord injury, renal failure, pain sensation It is disclosed that it is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for hypersensitivity and blood flow disorders, and is also useful as an antiretroviral agent (HIV, etc.), a sensitizer for anticancer therapy, and an immunosuppressive agent.
  • HIV antiretroviral agent
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 03Z070707.
  • An object of the present invention is to improve the solubility of compound A, which is a poorly soluble compound, to be stable for heat and light in long-term storage and to be easy to handle in the medical field. It is to provide.
  • the present invention relates to the following high-injection injections.
  • Acid pH adjuster power Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citrate anhydride and glycine power
  • the pH value of the injection is 4 (N— (4 (morpholine 4 yl) butyl) carbamoylmethyl) 5, 6, 7, 8—tetrahydrophthalazin 1 (2H) —one concentration 2.
  • the preparation according to 1 above which has a strength of 100 mgZmL and 300 mgZmL, and a viscosity of ImPa's to 4 mPa's.
  • the pH value of the injection is 1 ⁇ 2, and the concentration of 4 (N— (4 (morpholine 4 yl) butyl) carbamoylmethyl) 5, 6, 7, 8—tetrahydrophthalazin 1 (2H) —one 2.
  • Example 28 Is described in Example 28 (42) of the pamphlet of WO 03 070707, and the compound can be produced by a known method such as the method described in WO 03Z070707. can do.
  • the pH value of the injectable preparation for infusion of the present invention is preferably 7 or less.
  • Hydrochloric acid is added to aqueous suspension of compound A (about 250mgZmL ⁇ 300mgZmL) to pH4, and after dissolving compound A, sodium hydroxide aqueous solution (0.05 or ImolZL) is added to adjust each pH value did.
  • sodium hydroxide aqueous solution 0.05 or ImolZL
  • the supernatant of the prepared solution is collected, filtered through a filter (pore size: 0.45 m), and compound A in the aqueous solution at each pH is collected by high performance liquid chromatography. Quantified. The results are shown in Table 1.
  • the pH value can be measured using a known method, for example, a pH measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the addition amount of the pH adjusting agent in the injectable injection of the present invention is not particularly limited, but it may be added such that the pH value of the injectable injectable solution is in the range of about 3 to about 7. preferable.
  • the injectable preparation for infusion of the present invention can be produced by suspending compound A in water as a solvent and adding a pH adjuster to adjust the pH. Addition and mixing operations are carried out according to conventional pharmaceutical methods.
  • an acidic pH adjusting agent is added to the aqueous suspension of Compound A, and after dissolving Compound A, a basic pH adjusting agent is added if necessary.
  • the pH value of the aqueous solution is preferably adjusted to be about 3 to about 7.
  • compound A does not dissolve quickly in water near neutrality (for example, pH 6 or more), but quickly dissolves in water when the pH value is about 5 or less, it is used as an infusion for injection of the present invention.
  • a high-injection preparation prepared by adjusting an aqueous suspension of Compound A with an acidic pH adjuster to a pH value of about 4 or an aqueous pH suspension of Compound A with an acidic pH adjuster.
  • high-injection preparations prepared by adjusting the pH value to about 5 from about 2 to dissolve compound A and then adjusting the pH value to about 6 with a basic pH adjuster. Considering administration to humans, the latter method is advantageous because the preferred pH range for injections is generally near neutral.
  • any pH adjuster generally used in the production of injectable preparations can be used without particular limitation.
  • the pH adjuster for example, a pH adjuster described in “Pharmaceutical Additives Encyclopedia” published by Yakuji Nippo 2005 (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association) and the like are used.
  • the pH adjusting agent include an acidic pH adjusting agent and a basic pH adjusting agent.
  • Acidic pH regulators include, for example, succinic acid, succinic anhydride, succinic acid, liquor.
  • Organic acids such as succinic acid, acetic acid, glacial acetic acid, lactic acid, sodium lactate solution and glycine, such as hydrochloric acid (including dilute hydrochloric acid), sulfuric acid, phosphoric acid, potassium dihydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, Examples thereof include inorganic acids such as crystalline sodium dihydrogen phosphate and anhydrous sodium dihydrogen phosphate.
  • Examples of basic pH regulators include organic bases such as sodium citrate, sodium acetate, anhydrous sodium acetate, triethanolamine, monoethanolamine and medalmine, such as sodium hydroxide, sodium hydrogenphosphate, Inorganic bases such as trisodium phosphate, dipotassium phosphate, anhydrous sodium hydrogen phosphate, sodium carbonate, dry sodium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. These pH regulators may be used alone or in combination of two or more. Further, the pH regulator may be used as a solution (for example, an aqueous solution, an alcohol solution, etc.).
  • preferable examples of the acidic pH adjuster include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, succinic anhydride, glycine and the like, and more preferable examples include hydrochloric acid.
  • Preferred basic pH adjusting agents include sodium hydroxide sodium and sodium citrate, and more preferably sodium hydroxide sodium.
  • the concentration of the acidic pH adjusting agent and the basic pH adjusting agent can be the normal concentration of the pH adjusting agent used as an unrestricted pharmaceutical additive.
  • the injectable preparation for infusion of the present invention is stable to heat and light.
  • the stability to heat and light can be judged using, for example, the residual rate as an index.
  • the residual ratio refers to the ratio of Compound A after storage to Compound A before storage.
  • the infusion for injection of the present invention is prepared by, for example, preparing an aqueous solution and then storing Compound A after storage under thermal conditions (for example, about 60 months at 60 ° C.) or exposure conditions (for example, about 20 days at 2500k)
  • the residual rate power is about 95% or more (about 95% to about 100%), preferably 98% or more (about 98% to about 100%).
  • an aqueous solution having a concentration of Compound A of about 50 mgZmL or more and a pH value of about 3 to about 7 is preferable.
  • concentration of Compound A is lowered, the stability to heat and light decreases.
  • the residual ratio of Compound A in the injectable preparation of the present invention is calculated based on the measurement results using a known analysis method (for example, high performance liquid chromatography, gas chromatography, thin layer chromatography, etc.). Especially high performance liquid chromatography It is preferable to use and measure. High performance liquid chromatography is performed by a known method. Specifically, it can be carried out by the method described in Examples described later. By using this method, the residual ratio of Compound A can be calculated by measuring the peak area of Compound A before and after storage.
  • a known analysis method for example, high performance liquid chromatography, gas chromatography, thin layer chromatography, etc.
  • High performance liquid chromatography is performed by a known method. Specifically, it can be carried out by the method described in Examples described later.
  • the viscosity of the aqueous solution when the concentration of Compound A increases, the viscosity of the aqueous solution also increases, which is handled in the medical field.
  • the viscosity of the high-injection injectable preparation of the present invention is preferably about 1 to about 4 mPa's, which is easy to handle in the medical field.
  • the viscosity of the high-content injection of the present invention having a concentration of about 300 mgZmL or less is about 1 to about 4 mPa's.
  • the viscosity can be measured using a known method, for example, a viscosity measuring method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • a high-content injectable injection means an aqueous solution containing a high concentration of Compound A, for example, an aqueous solution having a concentration of Compound A of about 50 mgZmL or more, and is considered from the viewpoint of stability and viscosity.
  • the concentration of Compound A is preferably about 50 to about 300 mgZmL, more preferably about 100 to about 300 mgZmL.
  • the injection of the present invention may be appropriately mixed with other additives generally used in the production of injectable preparations.
  • additives include gnolecose, galactose, mannose, lactose, manoleose, noratinose, torenolose, raffinose, erulose, meletitose, 70vZv% N-hydroxyethyl lactactamide aqueous solution, D-sorbitol, D- Mannitol, DL-methionine, L-aspartic acid, L-alanin, L-arginine, L-glutamic acid, L-lysine, L-glutamic acid rhodium, L-glutamic acid sodium, L-cystine, L-cystine, L- Histidine, L-methionine, N, N-dimethylacetamide, ascorbic acid, acetiltliptophan sodium,
  • additives are generally blended in proportions usually used for injectable preparations. These additives may be used alone or in combination of two or more. You may use it in combination. It is easy for those skilled in the art, and these additives are intended for use as described in Yakuji Nippo Publishing Co., Ltd. 2005 “Pharmaceutical Additives Encyclopedia” (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association). Depending on, for example, stabilizers, surfactants, buffers, solubilizers, antioxidants, antifoaming agents, tonicity agents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, soothing agents, solubilizers, It can be properly used as a solubilizing agent.
  • the amount of other additives added to the composition of the present invention is not particularly limited. Further, other additives are added to the composition of the present invention as desired, and these additions are not essential.
  • the injectable injection of the present invention can be filled into an injection container and sterilized, and used as a high-content injectable injection.
  • the filling amount of the injectable injection of the present invention into the injection container is not particularly limited, but for example, it is preferable to fill about 0.5 mL to about 10 mL, more preferably about 1 mL to about 10 mL. .
  • the content of Compound A per unit for injection is not particularly limited, but for example, about 1 mg to about 5, OOOmg, more preferably about 10 Omg to about 3, OOOmg. Is included.
  • an injection container having sterility can be obtained by subjecting it to a sterilization operation similar to that of a general injection container in an arbitrary process in these steps.
  • a dustproof filter eg, 0.45 m methyl cell membrane, 0.45 ⁇ m nylon 66 membrane, 0.45 ⁇ m polyvinylidene fluoride, etc.
  • Specific sterilization methods used for the sterilization operation include, for example, gas sterilization method, hot water immersion sterilization method, hot water shower sterilization method, filtration sterilization method, irradiation sterilization method (for example, electron beam sterilization method, ultraviolet sterilization method, etc.
  • the filtration sterilization method is, for example, after preparing the injection for infusion of the present invention by the above-mentioned method and before filling it into an appropriate container such as an ampoule, a vial, or a syringe, for example, a sterilization filter (for example, 0 2 m Polyvinylidene difluoride membrane, etc.).
  • the gas sterilization method is performed on an injection container such as an ampoule, a vial, or a syringe before filling with the injectable injection of the present invention.
  • Hot water immersion sterilization method, hot water shower sterilization method, irradiation sterilization method and high pressure steam sterilization method For example, this is carried out after the injection for infusion of the present invention is prepared by the above-described method and filled in an appropriate container such as an ampoule, a nozzle or a syringe.
  • the autoclaving is preferably performed, for example, under conditions of 100 ° C. to 125 ° C. for 5 minutes to 30 minutes.
  • a filtration sterilization method, a high-pressure steam sterilization method, or the like is preferable.
  • the injection container may be in any form as long as it can be sealed and can maintain the sterility of the contents. Vials and ampoules used for filling the agent are preferred.
  • a prefilled syringe may be prepared by filling a syringe with the infusion for injection of the present invention.
  • These injection containers may be made of any material.
  • glass and plastic materials are preferable for vials and ampoules.
  • plastic materials are preferable for prefilled syringes.
  • a glass container whose inner surface is coated with a plastic material or a plastic container whose inner surface is coated with a glass material can be used.
  • the glass material may be any glass material that can be used for a container for filling pharmaceutical products.
  • the inner surface of the container may be coated with silicon or treated with silicon dioxide.
  • Silicon coating is performed using a silicon coating agent (eg, dimethyl silicone oil, methylphenol silicone oil, methyl hydrogen silicone oil, etc.), etc. zm or less, preferably about 15 m to about 50 m or less, by subjecting to a known method such as heat vapor deposition, plasma enhanced chemical vapor deposition, plasma pulse chemical vapor deposition or the like. Is called.
  • the processing of nitric acid silicate is carried out by subjecting it to a known method, for example, a silicoat process, a wave plasma chemical vapor phase process or the like.
  • glass containers whose inner surfaces have been treated with silicon dioxide in advance for example, Siricoat ampules, Siricoat vials (made by Shioya Glass, Fuji Glass), Type I plus ampules, Type I plus vials, etc. (made by SCH OTT), etc.) May be used.
  • the plastic material may be any plastic material that can be used in a container for filling pharmaceutical products.
  • plastic material for example, polyethylene, polypropylene, polystyrene, polymethylpentene, polyester, polyamide, polycarbonate, or cyclic olefinic compound or a crosslinked poly- mer.
  • a polymer hydrocarbon resin of a cyclic hydrocarbon compound can be used without particular limitation.
  • an ampoule When an ampoule is used as an injection container, a strong ampoule is filled with the injectable injection of the present invention, and the opening is sealed and sealed.
  • the syringe to be filled is filled with the infusion for injection of the present invention, and the tip for mounting the injection needle is made of rubber or plastic parts. Sealed and sealed by sealing the plunger rod with a rubber or plastic gasket or plunger rod.
  • a preferable injection container used in the present invention includes an ampoule.
  • glass ampules that are light-shielded are particularly preferred.
  • the injection container used in the present invention may be light-shielded.
  • the above-mentioned injection container may be filled in a light-shielding container, that is, the light-shielding container, or the infusion for injection of the present invention filled in the injection container as described below.
  • a light-shielding package may be applied.
  • Such packaging can be used without particular limitation as long as it is a light-shielding packaging that is generally used. Specifically, bags made of materials that suppress the transmission of light of a specific wavelength, bags made of light-shielding materials such as plastic and aluminum, or light-shielding plastics V, shell packaging (for example, shrink labels) Ny blister packaging can be used. These light shielding packages can be used in combination to further improve the light shielding properties.
  • Compound A has very low toxicity and is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the injection for infusion of the present invention containing Compound A is an ischemic disease (cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative injury, etc.), inflammatory disease (inflammatory Bowel disease, multiple encephalopathy, arthritis, lung disorders, etc.), neurodegenerative diseases (extrapyramidal disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, lumbar spinal canal stenosis, etc.), glaucoma, diabetes, diabetic complications, It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for shock, head injury, spinal cord injury, renal failure, hyperalgesia, blood flow disorder, etc. It is also useful as an anti-cancer therapy sensitizer or immunosuppressant (such as HIV).
  • ischemic disease Cerebral infarction, myocardial infarction, reperfusion injury, postoperative injury, etc.
  • inflammatory disease inflammatory Bowel disease, multiple encephalopathy, arthritis, lung disorders, etc.
  • neurodegenerative diseases extrapyra
  • the infusion for injection of the present invention comprises: 1) complementation and Z or enhancement of the therapeutic effect of the injection; 2) kinetics of the injection; improved absorption; dose reduction; and Z or 3) the injection
  • it may be administered in combination with other drugs as a concomitant drug.
  • the infusion for infusion of the present invention and a combination of other drugs include simultaneous administration and administration by time difference.
  • administration by the time difference may be performed by administering the infusion preparation of the present invention first, and then administering other drugs later, or administering other drugs first, and then administering the infusion preparation of the present invention later. Even if it administers, it does not matter, and each administration method may be the same or different.
  • the other drug may be a low molecular compound or a high molecular protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. Etc.
  • the dosage of other drugs can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • Other drugs may be administered, for example, by combining any one or two or more of the following from the same species group and different species group in an appropriate ratio.
  • Examples of the other drugs include thrombolytic drugs (for example, tPAs (t-PA, alteplase, altisokinase), natepase, nomitepler IT, monteplase). monteplase), desmoteplase, etc.), urokinase, urokinase, prourokinase, nasaruplase, streptokinase, etc.), anticoagulants (eg , Heparins (heparin sodium, heparin calcium, henolinoid, low molecular weight heparins (parnaparin, dalteparin), dana paroid, enoxanoline enoxaparin, nadroparin, beminoparin, reviparin, tinzaparin, etc.), activated blood coagulation factor X Inhibitors (f on daparinux, DX—9065a, DU—176b, CS—
  • the dose of Compound A varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, treatment time, etc., but usually, 1 mg to lOmg ZkgZ time per adult is intravenously in the range of 1 to 24 hours per day. It is administered continuously.
  • the dose varies depending on various conditions, and therefore, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be necessary beyond the range.
  • the solubility of compound A which is a poorly soluble compound in water, is improved, and it is stable against heat and light in long-term storage. It is possible to provide an infusion for high-dose infusion that is easy to handle and smell.
  • the pH value is measured using a pH meter (pH / ION METER F-24 (Horiba, Ltd.)).
  • liquid pH4. 01
  • phosphate P H standard solution pH6. 86
  • borate pH standard solution pH9. 18
  • Example 1 4 (N— (4- (morpholine—4 yl) butyl) strength rubamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazine 1 (2H) ON-containing injection ( pH3) production Water for injection was added to Compound A (50 g) and stirred to obtain a suspension. 1M hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 3, and the volume was adjusted to 500 mL with water for injection. After a uniform solution, suction filter with a Stericup (material: polyvinylidene difluoride (PVDF), pore size: 0. Millipore).
  • PVDF polyvinylidene difluoride
  • the 5 mL white dough ampule was filled with 5 mL each using a taper and closed with an ampoule closing machine. This ampoule was sterilized by autoclaving at 121 ° C for 20 minutes in an autoclave to prepare an injection for infusion containing pH 3 of compound A (lOOmg / mL).
  • Example 2 4— (N- (4 (Morpholine—4 yl) butyl) strength rubamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one injectable injection Preparation of (pH 4) Water for injection was added to Compound A (60 g) and stirred to obtain a suspension. 1M hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 4, and the volume was adjusted to 600 mL with water for injection.
  • suction filter with a steril cup material: PVDF, pore size: 0.2 ⁇ ⁇ , millipore
  • This ampoule was sterilized by autoclaving at 121 ° C for 20 minutes in an autoclave to produce an injection for infusion containing Compound A (lOOmgZmL) at pH 4.
  • Example 3 4— (N- (4 (Morpholine—4 yl) butyl) strength rubamoylmethyl) —5,6,7,8-tetrahydrophthalazine 1 (2H) ON-containing injection (pH 5)
  • the compound A 50 g was mixed with water for injection and stirred to obtain a suspension.
  • 1M hydrochloric acid was added to adjust the pH to about 5, and the volume was adjusted to 500 mL using water for injection.
  • suction filter with a steril cup material: PVDF, pore size: 0.2 ⁇ ⁇ , millipore
  • fill 5 mL of white ampule with 5 mL each using a tacher, and close with an ampule fusing machine. did.
  • This ampoule was sterilized by autoclaving at 121 ° C for 20 minutes in an autoclave to produce an injection for infusion containing pH 5 of compound A (lOOmgZmL).
  • Example 4 4 (N- (4 (Morpholine—4 yl) butyl) strength rubamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazine 1 (2H) ON-containing injection (pH 6)
  • Preparation of Compound A 50 g was mixed with water for injection and stirred to obtain a suspension.
  • 1M hydrochloric acid was added to bring the pH to around 4, and then 1M sodium hydroxide was added to adjust the pH to about 6 to 500 mL with water for injection.
  • suction filter with a steril cup material: PVDF, pore size: 0.2 ⁇ m, millipore
  • use 5 ml of white dough ampoule with a filter And then closed with an ampoule fusing machine.
  • the ampule was autoclaved at 121 ° C for 20 minutes in an autoclave to produce an injection for infusion containing pH 6 of compound A (lOOmgZmL).
  • Example 5 4— (N- (4 (morpholine—4 yl) butyl) strength rubamoylmethyl) —5,6,7,8-tetrahydrophthalazine 1 (2H) ON-containing injection (pH 7) )
  • Compound A (10 g) was mixed with water for injection and stirred to obtain a suspension.
  • 1M hydrochloric acid was added to bring the pH to around 4, and then 1M sodium hydroxide was added to adjust the pH value to about 7 to make lOOmL using water for injection.
  • the infusion preparations prepared in Examples 2, 3 and 4 were treated under conditions 1: 40 ° C, 1 month at 75% relative humidity, conditions 2: 1 month at 60 ° C (however, the infusion prepared in Example 4) In the case of an injection for injection, it was stored under the conditions of 13 days a month) or Condition 3: 20 days under exposure conditions of 2500 k (however, 19 days for the infusion preparation prepared in Example 4). The residual rate of Compound A in the infusion for infusion at each pH after storage was measured, and the stability to heat or light was evaluated.
  • the sample solution was subjected to high performance liquid chromatography under the following conditions.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 275nm)
  • Ratio of quantitative value of infusion for infusion after storage under heat condition or exposure condition with respect to quantified value (Initial) after sterilization of infusion for infusion obtained by absolute calibration curve method as 100% Was the residual rate (%).
  • the following shows the residual ratio and pH value of Compound A in the injectable preparation for each pH after storage under thermal conditions or exposure conditions.
  • Infusions for pH 3, 4, 5 and 6 are chemically stable, even if stored for 1 month or longer under thermal conditions (Conditions 1 and 2) without affecting the residual rate and pH value.
  • Condition 3 under the exposure conditions of 2500k (condition 3), the injections at any pH had a slight decrease in the residual rate and the force that caused a decrease in the pH value. Based on the above, it was suggested that infusions for infusion at any pH can be stored for a long period of time.
  • Example 7 Examination of stability by measurement of property change, insoluble foreign matter and insoluble fine particles
  • Condition 1 40 ° C, relative humidity 75% for 1 month
  • Condition 2 60 ° C for 1 month (however, Examples 4 and 5) (3 days for infusion injections manufactured in 1 month) or condition 3: storage for 20 days under exposure conditions 2500k (however, 19 days for infusion injections manufactured in Examples 4 and 5)
  • the stability to heat and light under the conditions was evaluated by the following items.
  • Test method for insoluble fine particles in injections No. 1 Tested by the method (Japanese Pharmacopoeia) using a light-shielding vertical particle size analyzer. The test solution was gently mixed by hand to avoid bubbles and foreign contamination, and the particles in the solution were made uniform. 5mL volume The amount of test solution was measured four times. The average number of particles was determined excluding the first measured value.
  • Example 8 4— (N- (4 (morpholine—4 yl) butyl) strength rubamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1- (2H) -one-containing injection for infusion (50mg / mL)
  • Example 9 4 (N- (4 (morpholine—4 yl) butyl) strength ruberamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazine 1 (2H) ON-containing injection (200 mg / mL) Water for injection was added to Compound A (100 g) and stirred to give a suspension. 2. 74M hydrochloric acid was added to bring the pH to around 4, and 1M sodium hydroxide was added to adjust the pH to about 6 to 500mL with water for injection.
  • suction filter with a steril cup material: PVDF, pore size: 0.2 ⁇ ⁇ , millipore
  • fill each 5 mL white ampule with 5 mL using a table and dissolve with an ampule fusing machine.
  • This ampoule was sterilized by autoclaving at 121 ° C for 20 minutes in an autoclave to produce an injection for infusion containing pH 6 of compound A (200 mgZmL).
  • Example 10 4— (N— (4 (morpholine—4 yl) butyl) strength rubamoylmethyl) -5,6,7,8-tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one injectable injection (300mgZmL) production
  • Compound A (150 g) was mixed with water for injection and stirred to give a suspension. 2. 74M hydrochloric acid was added to bring the pH to around 4, and 1M sodium hydroxide was added to adjust the pH to about 6 to 500mL with water for injection. After a uniform solution, suction filter with a steril cup (material: PVDF, pore size: 0.2 ⁇ ⁇ , millipore), fill each 5 mL white ampule with 5 mL using a table, and dissolve with an ampule fusing machine. Closed. This ampoule was sterilized by autoclaving at 121 ° C for 20 minutes in an autoclave to produce an injection for infusion containing Compound A (300 mgZmL) at pH 6.
  • the following shows the residual ratio of Compound A in each concentration of infusion for infusion after storage under heat or exposure conditions.
  • Viscosity measurement method 2 (Rotational viscometer method) (2) Single cylindrical rotational viscometer (Brookfield viscometer) (Japanese Pharmacopoeia) 300 mgZ mL drip infusion of Compound A prepared in Example 10 The viscosity of the injection was measured and found to be about 3.6 mPa's.
  • an infusion for infusion with a concentration of Compound A of 300 mgZmL or less is easy to handle in the medical field and has a viscosity.
  • the high-content infusion for injection of the present invention is useful for the prevention and Z or treatment of cerebral infarction, etc.
  • 4 N— (4- (morpholine—4 yl) butyl) strength rubamoylmethyl
  • 6, 7 , 8- Tetrahydrophthalazin-1 (2H) -one can be provided to the clinic in a safe state without degrading the quality while maintaining a high residual rate, and is also handled in the medical field.
  • V Ease, Viscosity, so it can be used as a medicine!

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Abstract

　４－（Ｎ－（４－（モルホリン－４－イル）ブチル）カルバモイルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロフタラジン－１（２Ｈ）－オン（化合物Ａ）を含有する水懸濁液に、酸性ｐＨ調節剤を加えて溶解した後、必要であれば塩基性ｐＨ調節剤を用いてｐＨ値を調整した高含量点滴用注射剤は、熱および光に対して安定であり、利便性の高い製剤である。注射剤のｐＨ値は３から７に調整することが好ましく、化合物Ａの濃度は５０ｍｇ／ｍＬから３００ｍｇ／ｍＬが好ましく、注射剤の粘度は１ｍＰａ・ｓから４ｍＰａ・ｓが好ましい。

Description

明 細 書
点滴用注射剤
技術分野
[0001] 本発明は、 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）ー5 , 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H)—オンと pH調節剤を含有してなる熱およ び Zまたは光に対して安定な高含量点滴用注射剤に関する。
背景技術
[0002] 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8— テトラヒドロフタラジン一 1 (2H)—オン (以下、化合物 Aと略記することがある。 )は、ポ リ（ADP リボース)ポリメラーゼ (以下、 PARPと略する。）阻害活性を有するため、 脳梗塞の予防および Zまたは治療剤としての使用が期待されている化合物である。
[0003] 脳梗塞で倒れた患者の多くは意識がほとんど無ぐ梗塞後、速やかに薬剤を注射 することが求められるため、その治療剤としては注射剤であることが求められる。 また、臨床現場において、患者へ治療剤を持続投与するために、輸液用注射剤を 調整するが、その際、利便性が高い、薬物を高濃度に含有する注射剤が求められて いる。
[0004] 一方、化合物 Aの水への溶解度は極めて低ぐ点滴用注射剤とするための高含量 水溶液を調製することは困難であった。
化合物 Aは、 PARP阻害活性を有するため、虚血性疾患 (脳梗塞、心筋梗塞、再 灌流傷害、術後障害等)、炎症性疾患 (炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、 肺障害等）、神経変性疾患 (錐体外路系障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、 筋ジストロフィー、腰部脊柱管狭窄症等）、緑内障、糖尿病、糖尿病合併症、ショック 、頭部外傷、脊髄損傷、腎不全、痛覚過敏、血流障害等の予防および Zまたは治療 剤として有用であり、また、抗レトロウイルス剤 (HIV等）、抗癌療法の増感剤ゃ免疫 抑制剤としても有用であることが開示されている (特許文献 1参照)。そこには錠剤や 凍結乾燥剤に関する具体的な製造方法の記載はあるが、該化合物を含有する高含 量点滴用注射剤に関しては記載も示唆もされて 、な 、。 [0005] 特許文献 1：国際公開第 03Z070707号パンフレット。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、難溶性化合物である化合物 Aの溶解度を向上させ、長期保存に おいて、熱および光に対して安定であり、医療現場において扱いやすい高含量点滴 用注射剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、化合物 Aの溶解度が p H値に依存することを見出し、化合物 Aおよび酸性 pH調節剤を含有し、必要であれ ば塩基性 pH調節剤を含有してなる注射剤が、熱および Zまたは光に安定であり、化 合物 Aを高含量に含み、かつ適度な粘度を有する、医療現場において扱いやすい 点滴用注射剤であることを見出し、本発明を完成した。
[0008] すなわち、本発明は以下の高含量点滴用注射剤に関する。
[1]4 （N— (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8 ーテトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンおよび酸性 pH調節剤を含有し、必要であれ ば塩基性 pH調節剤を含有してなる高含量点滴用注射剤。
[2]注射剤の pH値が 3から 7である前記 1記載の剤。
[3]4—（N— (4—（モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8 ーテトラヒドロフタラジン 1 (2H) オンの濃度が 50mgZmLから 300mgZmLで ある前記 1記載の剤。
[4]酸性 pH調節剤が、有機酸および無機酸から選択される 1種以上であり、塩基性 pH調節剤が有機塩基および無機塩基力 選択される 1種以上である前記 1記載の 剤。
[5]酸性 pH調節剤力 塩酸、硫酸、リン酸、無水クェン酸およびグリシン力 選択さ れる 1種以上であり、塩基性 pH調節剤が水酸ィ匕ナトリウムおよびクェン酸ナトリウムか ら選択される 1種以上である前記 4記載の剤。
[6]注射剤の粘度が ImPa' sから 4mPa' sである前記 1記載の剤。
[7]注射用容器に充填した前記 1記載の剤。 [8]遮光包装を施してなる前記 7記載の剤。
[9]4 （N— (4—（モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8 —テトラヒドロフタラジン— 1 (2H)—オンの水懸濁液に酸性 pH調節剤を加えて溶解 したのちに、必要であれば塩基性 pH調節剤をカ卩えて pH値を 3から 7に調整した前記 1記載の剤。
[10]注射剤の pH値力 であり、 4一（N—（4 （モルホリン 4 ィル）ブチル）カル バモイルメチル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンの濃度が 100 mgZmL力ら 300mgZmLであり、粘度が ImPa'sから 4mPa'sである前記 1記載の 剤。
[11]注射剤の pH値力 ½であり、 4一（N—（4 （モルホリン 4 ィル）ブチル）カル バモイルメチル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンの濃度が 100 mgZmL力ら 300mgZmLであり、粘度が ImPa'sから 4mPa'sである前記 1記載の 剤。
[12]4—（N— (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オンの水懸濁液に塩酸をカ卩えて pH値を 4に調 整し、注射用容器に充填してなる、粘度が ImPa'sから 4mPa'sであり、 4— (N— (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）ー 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフ タラジン 1 (2H) オンの濃度が lOOmgZmLから 300mgZmLである点滴用注 射剤。
[ 13] 4—（N—（4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オンの水懸濁液に塩酸をカ卩えて溶解したのち に、水酸ィ匕ナトリウムを加えて pH値を 6に調整し、注射用容器に充填してなる、粘度 力 ImPa'sから 4mPa'sであり、 4一（N— (4—（モルホリン— 4 ィル）ブチル）カル バモイルメチル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンの濃度が 100 mgZmLから 300mgZmLである点滴用注射剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明で使用される 4一（N— (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメ チル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H)—オン (ィ匕合物 A)、すなわち下 記の式 (I)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
で示される化合物は、国際公開第03 070707号パンフレットの実施例28 (42)に 記載されており、該化合物は、公知の方法、例えば国際公開第 03Z070707号明 細書に記載された方法等によって製造することができる。
[0010] 大量の化合物 Aに水を加えると白濁する。化合物 Aの水懸濁液の上澄み液の pH 値は約 9. 4であり、この pH値を約 7以下にすることによりィ匕合物 Aの水に対する溶解 度が著しく上昇し、特に約 5以下とすることにより、化合物 Aは速やかに水に溶解する oしたがって、本発明の点滴用注射剤の pH値は 7以下が好ましい。
種々の pH値における化合物 Aの溶解度を測定したところ、例えば以下の結果とな る。
[0011] <測定方法 >
化合物 Aの水懸濁液（約 250mgZmL〜300mgZmL)に塩酸を加えて pH4にし 、化合物 Aを溶解した後、水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 05または ImolZL)を加えて 、各 pH値に調整した。調製した水溶液を 5°Cで 24時間保存後、調製液の上澄み液 を採取し、フィルター（孔径 :0. 45 m)ろ過して、高速液体クロマトグラフィーにて各 pHの水溶液中の化合物 Aを定量した。結果を表 1に示す。
[0012] <結果 >
[表 1]
Figure imgf000005_0002
* p H 4、 および (όの水溶液は 5でで 2 4時間保存後も析出がみられなかつたため、 記定量値以上の溶解度であることが考えられる。 [0013] 以上の結果より、 pH値が 8以上では化合物 Aの水に対する溶解度は低いが、 pH 値を 7以下に調整することにより溶解度は著しく向上し、化合物 Aを高濃度で含む水 溶液を調製することが可能であることが分かる。
[0014] pH値は公知の方法、例えば日本薬局方に記載された pH測定法を用いて測定す ることがでさる。
[0015] 本発明の点滴用注射剤における pH調節剤の添加量は特に限定されな 、が、点滴 用注射剤の pH値が約 3から約 7の範囲になるような量を添加することが好ましい。 本発明の点滴用注射剤は、化合物 Aを溶媒である水に懸濁し、 pH調節剤を添カロ して pHを調整することによって製造することができる。添加や混合の操作は通常の製 剤学的手法に従って行われる。
[0016] 本発明の点滴用注射剤の pHを調整する際、化合物 Aの水懸濁液に酸性 pH調節 剤を添加し、化合物 Aを溶解した後、必要であれば塩基性 pH調節剤を加え、水溶液 の pH値を約 3から約 7になるように調整することが好ましい。例えば、化合物 Aの水懸 濁液に酸性 pH調節剤を添加して pH値を約 3から約 7に調整する力、または化合物 Aの水懸濁液に酸性 pH調節剤を添加し、化合物 Aを速やかに溶解させた後、塩基 性 PH調節剤をカ卩え、 pH値を約 5から約 7に調整することが好ま 、。
[0017] 化合物 Aは中性付近 (例えば、 pH6以上)では速やかに水に溶解せず、 pH値を約 5以下とすることにより速やかに水に溶解するため、本発明の点滴用注射剤としてより 好ましくは、化合物 Aの水懸濁液を酸性 pH調節剤で pH値を約 4付近に調整して製 造した高含量注射剤、または、化合物 Aの水懸濁液に酸性 pH調節剤で pH値を約 2 力ゝら約 5に調整して化合物 Aを溶解させ、さらに塩基性 pH調節剤で pH値を約 6に調 整して製造した高含量注射剤が挙げられる。ヒトへの投与を考慮すると、一般に注射 用剤の好ましい pH領域は中性付近であることから、後者の方法に利点がある。
[0018] pH調節剤としては、注射用製剤の製造に一般的に使用される pH調節剤であれば 特に制限無く用いることができる。 pH調節剤としては、例えば、薬事日報社 2005年 刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集)等に記載されている pH調節 剤等が用いられる。 pH調節剤としては、酸性 pH調節剤または塩基性 pH調節剤が 挙げられる。酸性 pH調節剤としては、例えば、クェン酸、無水クェン酸、コハク酸、酒 石酸、酢酸、氷酢酸、乳酸、乳酸ナトリウム液およびグリシン等の有機酸、例えば、塩 酸 (希塩酸も含まれる。）、硫酸、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウ ム、結晶リン酸二水素ナトリウムおよび無水リン酸二水素ナトリウム等の無機酸等が挙 げられる。塩基性 pH調節剤としては、例えば、クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、無 水酢酸ナトリウム、トリエタノールァミン、モノエタノールァミンおよびメダルミン等の有 機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸 二カリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウムおよび炭 酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。これらの pH調節剤は単独で用いて もよぐまた二種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記の pH調節剤は溶液（ 例えば、水溶液、アルコール溶液等）として用いてもよい。
[0019] 本発明において、酸性 pH調節剤として好ましくは、塩酸、硫酸、リン酸、無水クェン 酸およびグリシン等が挙げられ、さらに好ましくは、塩酸が挙げられる。塩基性 pH調 節剤として好ましくは、水酸ィ匕ナトリウムおよびクェン酸ナトリウム等が挙げられ、さら に好ましくは、水酸ィ匕ナトリウムが挙げられる。
酸性 pH調節剤および塩基性 pH調節剤の濃度は特に制限はなぐ医薬品添加物 として使用される pH調節剤の通常の濃度とすることができる。
[0020] 本発明の点滴用注射剤は熱および光に対して安定である。熱および光に対する安 定性は、例えば、残存率を指標に判断することができる。残存率とは、保存前の化合 物 Aに対する保存後の化合物 Aの割合をいう。本発明の点滴用注射剤は、例えば、 水溶液を調製後、熱条件 (例えば、 60°Cで約 1ヶ月間）、または曝光条件 (例えば、 2 500kで約 20日間）保存後の化合物 Aの残存率力 約 95%以上 (約 95%乃至約 10 0%)、好ましくは 98%以上 (約 98%乃至約 100%)であるという特徴を有する。熱お よび光に対して安定な点滴用注射剤としては、化合物 Aの濃度が約 50mgZmL以 上であり、 pH値が約 3から約 7の水溶液が好ましい。化合物 Aの濃度が低くなると、 熱や光に対する安定性が低下する。
[0021] 本発明の点滴用注射剤における化合物 Aの残存率は、公知の分析方法 (例えば、 高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等）を用 いた測定結果をもとに算出することができるが、特に、高速液体クロマトグラフィーを 用いて測定することが好ましい。高速液体クロマトグラフィーは、公知の方法によって 行われる。具体的には、後述の実施例に記載の方法で行なうことができる。本法を用 いて、保存前、保存後の化合物 Aのピーク面積を測定することによって、化合物 Aの 残存率を算出することが可能である。
[0022] また、化合物 Aの濃度が高くなれば水溶液の粘性も上がり、医療現場において取り 扱いに《なる。例えば、粘性の高い液剤を点滴用注射剤として用いる場合、液剤を アンプル等の容器カゝら取り出して輸液バッグに注入する際に、容器内に液剤が残り やすぐ取扱い性が低下する。したがって、本発明の高含量点滴用注射剤の粘度は 、医療現場において取扱いの良好な約 1から約 4mPa' sが好ましい。濃度が約 300 mgZmL以下である本発明の高含量注射剤の粘度は約 1から約 4mPa' sである。粘 度は公知の方法、例えば日本薬局方に記載された粘度測定法を用いて測定するこ とがでさる。
[0023] 本発明において高含量点滴用注射剤とは、化合物 Aを高濃度含む水溶液、例え ば、化合物 Aの濃度が約 50mgZmL以上である水溶液を意味し、安定性および粘 性の観点から鑑みて、化合物 Aの濃度は、好ましくは約 50から約 300mgZmL、さら に好ましくは約 100から約 300mgZmLである。
[0024] 本発明の注射剤には、前記の pH調節剤の他にも、注射用製剤の製造に一般的に 使用されるその他の添加剤を適宜配合してもよい。このような添加剤としては、例えば 、グノレコース、ガラクトース、マンノース、乳糖、マノレトース、ノ ラチノース、トレノヽロース 、ラフイノース、エルロース、メレチトース、 70vZv%N—ヒドロキシェチルラクタマイド 水溶液、 D—ソルビトール、 D—マン-トール、 DL—メチォニン、 Lーァスパラギン酸 、 L—ァラニン、 L—アルギニン、 L—グルタミン酸、 L—リジン、 L—グルタミン酸力リウ ム、 L—グルタミン酸ナトリウム、 L—シスチン、 L—システィン、 L—ヒスチジン、 L—メ チォニン、 N, N—ジメチルァセタミド、ァスコルビン酸、ァセチルトリプトファンナトリウ ム、アミノエチノレスノレホン酸、ァミノ酢酸、アラビアゴム、アラビアゴム末、ァノレファチ才 グリセリン、アルブミン、イノシトール、エタノール、ェチル尿素、エチレンジァミン、ェ デト酸カルシウムナトリウム、ェデト酸ナトリウム、ォレイン酸、力プリル酸ナトリウム、力 ルメロースナトリウム、キシリトール、クェン酸ニナトリウム、グリセリン、ダルコン酸カル シゥム、ダルコン酸ナトリウム、ダルコン酸マグネシウム、クレアチュン、クロロブタノ一 ル、ゲンチジン酸エタノールアミド、コハク酸、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、ジエタノールァミン、ジエチレントリアミン五酢酸、セスキォレイ ン酸ソルビタン、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ 油、チォグリコール酸、チォグリコール酸ナトリウム、チォシアン酸カリウム、チオリンゴ 酸ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ツバキ油、デキストラン 40、デキストラン 70、デスォ キシコール酸ナトリウム、トリエタノールァミン、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシ レート、ニコチン酸アミド、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、 パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸メチル、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ヒマシ油、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、フエノール、ブチルヒドロ キシァ-ソール、プロピレングリコール、へノ《リンナトリウム、ベンジルアルコール、ポリ ォキシエチレン（160)ポリオキシプロピレン（30)グリコール、ポリオキシエチレンヒマ シ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50、ポリオ キシエチレン硬化ヒマシ油 60、ポリソルベート 80、マクロゴール 400、マクロゴール 40 00、メダルミン、メタンスルホ安息香酸ナトリウム、モノエタノールァミン、モノステアリン 酸アルミニウム、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E. O. )、ラッカセィ 油、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香 酸ベンジル、塩化アルミニウム、塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼト ユウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化亜鉛溶液、塩化第一すず、塩化第二鉄、 塩酸アルギニン、塩酸システィン、塩酸リジン、果糖、乾燥アルミニウムゲル、乾燥亜 硫酸ナトリウム、希塩酸、高度精製卵黄レシチン、酸化カルシウム、酸化亜鉛、臭化 カルシウム、臭化ナトリウム、酢酸アンモ-ゥム、酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛、水酸化ァ ルミ-ゥム、精製ゼラチン、精製大豆レシチン、精製大豆油、精製白糖、精製卵黄レ シチン、注射用水、糖酸カルシウム、乳酸、乳酸ェチル、乳酸ナトリウム液、尿素、濃 グリセリン、無水エタノール、無水ピロリン酸ナトリウム、無水マレイン酸、無水塩化第 一すず、無水酢酸ナトリウム、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸カリウム、硫酸マ グネシゥム等が挙げられる。これらの添加剤は、一般に注射用製剤に通常用いられ る割合で配合される。また、これらの添加剤は単独で用いてもよぐまた二種以上を 組み合わせて用いてもよい。当業者にとっては容易なことであり、また、薬事日報社 2 005年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集)等にも記載されている 様に、これらの添加剤は使用目的に応じて、例えば、安定化剤、界面活性剤、緩衝 剤、可溶化剤、抗酸化剤、消泡剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、無痛化 剤、溶解剤、溶解補助剤等として使い分けることが可能である。
[0025] 本発明の組成物におけるその他の添加剤の添加量は特に限定されない。また、そ の他の添加剤は、所望によって本発明の組成物に加えられるものであり、これらの添 加は必須ではない。
[0026] 本発明の点滴用注射剤は、注射用容器に充填して滅菌し、高含量点滴用注射剤 として使用することができる。
[0027] 注射用容器への本発明の点滴用注射剤の充填量は特に限定されないが、例えば 、約 0. 5mL乃至約 10mL、より好ましくは約 lmL乃至約 10mLを充填することが好 ましい。注射用容器 1単位 (例えば、 1バイアル、 1アンプル等)あたりの化合物 Aの含 有量は特に限定されないが、例えば、約 lmg乃至約 5, OOOmg、より好ましくは約 10 Omg乃至約 3, OOOmgの含有量が挙げられる。
[0028] なお、これらの工程における任意の過程で、一般的な注射用容器等と同様の滅菌 操作に付すことで、無菌性を保持した注射用容器とすることができる。また、所望によ つてこれらの容器への充填の前に、防塵フィルター（例えば、 0. 45 mメチルセル口 ースメンブレン、 0. 45 μ mナイロン 66メンブレン、 0. 45 μ mポリフッ化ビ -リデンメン プレン等)で濾過等の操作を行ってもょ ヽ。滅菌操作に用いられる具体的な滅菌方 法としては、例えば、ガス滅菌法、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、濾過滅菌 法、照射滅菌法 (例えば、電子線滅菌法、紫外線滅菌法、 γ線滅菌法等)、高圧蒸 気滅菌 (オートクレープ)法等が挙げられる。濾過滅菌法は、例えば、本発明の点滴 用注射剤を前記の方法によって調製した後、例えば、アンプル、バイアル、シリンジ 等の適当な容器に充填する前に、例えば、除菌フィルター（例えば、 0. 2 mポリビ ユリデンジフロライドメンブレン等)等を用いて行われる。ガス滅菌法は、本発明の点 滴用注射剤を充填する前に、アンプル、バイアル、シリンジ等の注射用容器に対して 行われる。熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法、照射滅菌法や高圧蒸気滅菌法 は、例えば、本発明の点滴用注射剤を前記の方法によって調製し、例えば、アンプ ル、ノィアル、シリンジ等の適当な容器に充填した後に行われる。高圧蒸気滅菌は、 例えば、 100°C乃至 125°Cの条件で、 5分乃至 30分行うことが好ましい。本発明にお ける滅菌方法としては、例えば、濾過滅菌法や高圧蒸気滅菌法等が好ましい。
[0029] 本発明において、注射用容器は、密封可能であり、内容物の無菌性を保つことが できる容器であればどのような形態であってもよいが、一般的に注射用製剤や注射 剤の充填に用いられるバイアルやアンプルが好ましい。また、本発明の点滴用注射 剤をシリンジに充填してプレフィルドシリンジとしてもよい。これらの注射用容器は、ど のような材質であってもよいが、例えば、バイアルやアンプルであればガラス材質や プラスチック材質のもの力 例えば、プレフィルドシリンジであればプラスチック材質の ものが好ましい。また、これらの材質を組み合わせて、例えば、内表面をプラスチック 材質で被覆したガラス容器や、内表面をガラス材質で被覆したプラスチック容器も用 いることがでさる。
[0030] ガラス材質は、医薬品の充填用容器に使用可能なガラス材質であればよい。また、 ガラス容器を用いる場合は、容器の内表面をシリコンでコーティングしたり、または二 酸化ケィ素で処理してもよい。シリコンのコーティングは、シリコン系コーティング剤（ 例えば、ジメチルシリコンオイル、メチルフエ-ルシリコンオイル、メチルハイドロゲンシ リコンオイル等)等を用いて、力かる容器の内表面を、被膜の厚さが約 100 /z m以下 、好ましくは約 15 m乃至約 50 m以下となるように、公知の方法、例えば、加熱蒸 着法、プラズマ強化化学蒸着法、プラズマパルス化学蒸着法等の処理に付すこと〖こ よって行われる。ニ酸ィ匕ケィ素の処理は、公知の方法、例えば、シリコート処理、波状 プラズマ化学的気相法処理等に付すことによって行われる。また、予め二酸化ケイ素 で内表面を処理したガラス容器 (例えば、シリコートアンプル、シリコートバイアル等（ 塩谷硝子製、不二硝子製）、タイプ Iプラスアンプル、タイプ Iプラスバイアル等（SCH OTT製)等）を用いてもよい。
[0031] プラスチック材質は、医薬品の充填用容器に使用可能なプラスチック材質であれば よぐ例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエ ステル、ポリアミド、ポリカーボネート、または環状ォレフィン系化合物もしくは架橋多 環式炭化水素化合物の重合体榭脂等を特に制限無く用いることができる。
[0032] 注射用容器としてアンプルを用いる場合、力かるアンプルは、本発明の点滴用注射 剤を充填し、開口部を溶封して密封される。
[0033] 注射用容器として、プレフィルドシリンジを用いる場合、カゝかるシリンジは、本発明の 点滴用注射剤を充填し、注射針を装着するための先端部をゴム製またはプラスチッ ク製の部品で密栓し、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケット またはプランジャーロッドで密栓することにより密封される。
[0034] 本発明に用いられる好ましい注射用容器としては、アンプルが挙げられる。特に、 ガラスアンプルが好ましぐとりわけ、遮光処理されたガラスアンプルが好ましい。
[0035] 本発明に用いられる注射用容器は、遮光包装を施してもよ!ヽ。遮光包装としては、 上記の注射用容器に光を遮る加工を施した容器、すなわち、遮光容器に充填しても よいし、注射用容器に充填された本発明の点滴用注射剤に以下に記載する遮光性 の包装を施してもよい。かかる包装は、一般的に使用されている遮光性の包装であ れば特に制限無く用いることができる。具体的には、特定の波長の光の透過性を抑 えた素材の袋、プラスチックやアルミニウム等の遮光素材の袋、または遮光性のブラ スチックを用 V、たシユリンク包装 (例えば、シュリンクラベル等)ゃブリスター包装等を 用いることができる。これらの遮光包装は、組み合わせて用いることで、より遮光性を 高めることができる。
[0036] [毒性]
化合物 Aの毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であ る。
[0037] [医薬品への適用]
化合物 Aは PARP阻害活性を有するので、化合物 Aを含有する本発明点滴用注 射剤は、虚血性疾患 (脳梗塞、心筋梗塞、再灌流傷害、術後障害等)、炎症性疾患（ 炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、肺障害等)、神経変性疾患 (錐体外路系 障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、腰部脊柱管狭窄症等） 、緑内障、糖尿病、糖尿病合併症、ショック、頭部外傷、脊髄損傷、腎不全、痛覚過 敏、血流障害等の予防および Zまたは治療剤として有用であり、また、抗レトロウィル ス剤 (HIV等)、抗癌療法の増感剤ゃ免疫抑制剤としても有用である。
[0038] 本発明の点滴用注射剤は、 1)該注射剤の治療効果の補完および Zまたは増強、 2)該注射剤の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは 3)該注射剤の副作 用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
[0039] 本発明の点滴用注射剤と他の薬剤の併用剤は、同時投与および時間差による投 与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明の点滴用注射剤を先に投与し、他 の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明の点滴用注射剤を 後に投与しても力まわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
[0040] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、ポ リヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、または ワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準 として適宜選択することができる。他の薬剤は、例えば以下に示す同種群および異 種群から任意の 1種または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
[0041] 該他の薬剤としては、血栓溶解薬 (例えば、 t PA類 (t—PA、アルテプラーゼ (alt eplase)、チソキナー IT (tisokinase)、ナテプフーゼ (nateplase)、 ノ ミテプラー IT (pamit eplase)、モンテプラーゼ monteplase)、デスモテプラーセ (desmoteplase)等)、ゥロキ ナ ~~セ (urokinase)、ブロゥ口キナ ~~で (prourokinase)、ナサノレフフ ~~ゼヽ nasaruplase) 、ストレプトキナーゼ（streptokinase)等）、抗凝固薬 (例えば、へパリン類 (へパリンナト リゥム (heparin sodium)、 へノヽリンカノレシゥム (heparin calcium)、 へノ リノイド、低分子 へパリン類（パルナパリン（parnaparin)、ダルテパリン（dalteparin)、ダナパロイド（dana paroid)、エノキサノヽリン enoxaparin八ナドロノ リン (nadroparin)、ベミノヽリン (bemipari n)、レビパリン (reviparin)、チンザパリン (tinzaparin)等）等）、活性化血液凝固第 X因 子阻害薬（フォンダパリヌッタス（fondaparinux)、 DX— 9065a、 DU— 176b、 CS— 3 030、 JTV— 803、 BMS— 561389、 BAY— 59— 7939、 YM150、 LY- 517717 、 KFA— 1982、 KFA— 1829、 ィドラパリヌッタス（idraparinux)、 DPC— 423、 DPC — 602、 DPC— A52350、 Otamixaban, HMR2096、 FXV— 673、 RPR— 1306 73、 MCM16、 MCM17、 TC— 10、 RPR— 256580、 RPR— 225430、 RPR— 2 47978、 RPR— 231352、 RPR— 209685、 RPR— 208944、 RPR— 208815、 R PR— 208707、 RPR— 208566、 RPR— 200095、 RPR— 130338、 RPR— 130 737、 RPR— 132747、 RPR— 128515、 RPR— 120844、 M— 55113、 M - 551 90、 M— 55555、 M— 55529、 MLN— 1021、 EGR— Xa、 CI— 1031、 ZD— 522 7、 AX— 1826、 ZK— 813039、 DE— 00684、 BIBT— 986、 BIBT— 1011、 BM — 141248、 PD— 198961、 PD— 0313052、 PD— 313052、 PMD— 3112、 P MD— 3833、 PMD— 3805、 PMD— 3829、 PMD— 2612、 PMD— 2837、 PM D— 2566、 SEL— 2711、 SSR- 122497A, SSR— 126517、 SSR— 128428、 SSR— 128429、 SSR— 80670A、 SSR— 121903A、 SSR— 122429A、 SSR— 122574A, Org— 42675等）、活性ィ匕血液凝固第 IX因子阻害薬 (TTP— 889、 22 4AE3等）、ビタミン K拮抗薬 (ヮルフアリン (warfarin)等）、抗トロンビン薬 (アルガトロ バン（argatroban)、メシル酸ガべキサート（gabexate mesilate)、メシル酸ナファモスタ ット (nafamostat mesilate)、やンメフ刀トフン (ximelagatran)、 フカ卜フン、melagatran) 、ダビガトラン（dabigatran)、ビバリルディン（bivalirudin)、レピルジン（lepirudin)、ヒル ジン（hirudin)、デシルジン（desirudin)、 SSR— 182289A、 SR— 123781A、 S— 1 8326、 AZD— 0837、 LB— 30870、 L— 375378、 MCC— 977、 AT— 1362等） 、活性ィ匕プロテイン C製剤（乾燥濃縮人活性ィ匕プロテイン C (human activated protein C) )、アンチトロンビン III製剤、組織因子経路阻害薬、トロンボモジユリン製剤 (ART 123、 MR—33等）、カルボキシぺプチダーゼU阻害薬（carboxypeptidase U inhib itor； thrombin— activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) ) (タエン酸ナトリウム、 AZD— 9684等）等）、抗血小板薬（例えば、アスピリン（aspirin)、チクロビジン (ticlopidine)、 クロピドグレル（clopidogrel)、ジピリダモール（dipyridamole)、シロスタゾール（cilostaz ol)、ォザダレル (ozagrel)、プラスダレル (prasugrel)、ィコサペント酸ェチル (ethyl ico sapentate)、ベラプロスト (beraprost)、サノレポグレラート (sarpogrelate)、リマプロスト (li maprost)、 GPIIb/IIIa受容体拮抗薬（アブシキシマブ（abciximab)、チロフィバン（tirofi ban)、ェプチフィバチド（eptifibatide)、 YM028等）、 AZD6140等）、脳保護薬（ラジ カルス力ベンジャー（エダラボン、エブセレン（DR-3305)等）、ァストロサイトモジユレ 一ター（ONO— 2506等）、 N—メチル D ァスパラギン酸（N - methyl - D - aspa rtate ; NMDA)拮抗薬、 oc—アミノー 3—ヒドロキシ一 5—メチルイソォキサゾール 4 —プロピオン酸 (alpha- amino - 3- hydroxy - 5 - methylisoxazole - 4 - propionate； AMPA)拮抗薬、一酸化窒素合成酵素（NOS)阻害薬（L- NMMA、 ONO-1714等）、 カルシウム拮抗薬、ナトリウムチャネル拮抗薬、ォピオイド拮抗薬、 G ABA作働薬、神 経栄養因子等)、抗脳浮腫薬 (グリセロール、マン-トール等)、血漿増量薬 (デキスト ラン 40、ヒドロキシェチルデンプン、アルブミン、ペンタスターチ（pentastarch)等）、免 疫抑制薬 (シクロスポリン、タクロリムス、ァザチォプリン、メトトレキサート、シクロホスフ アミド等)、細胞間接着因子阻害薬、インターロイキンー8拮抗薬、ステロイド薬等が挙 げられる。
[0042] また、本発明点滴用注射剤の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは 増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されている ものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
[0043] 化合物 Aの投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人あたり、 lmgから lOmgZkgZ時間を、 1日 1時間から 24時間の範 囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与 量より少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
[0044] 以上のように、本発明によれば、水に対して難溶性ィ匕合物である化合物 Aの溶解 度を向上させ、長期保存において熱および光に対して安定であり、医療現場におい て扱 、やす!、高含量点滴用注射剤を提供することができる。
実施例
[0045] 以下に実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるもので はない。
また、本発明の範囲を逸脱しな!ヽ範囲で変化させてもよ!、。
[0046] なお、本発明にお 、て、 pH値は、 pHメーター（pH/ION METER F- 24 ( (株）堀場 製作所)）を用いて測定し、 pH標準液には、フタル酸 pH標準液 (pH4. 01)、りん酸 塩 PH標準液 (pH6. 86)、ほう酸塩 pH標準液 (pH9. 18)を使用した。
[0047] 実施例 1 :4一（N— (4—（モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6 , 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オン含有点滴用注射剤 (pH3)の製造 化合物 A (50g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 1M塩酸を添加して pH を約 3に調整し、注射用水を用いて 500mLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ (素材:ポリビ-リデンジフロライド (PVDF) ,孔径: 0. ミリポア)で吸引濾過し
、 5mL白色生地アンプルにテーハーを用いて 5mLずつ充填し、アンプル溶閉機で 溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて 121°C、 20分間高圧蒸気滅菌し、 pH3 の化合物 A ( lOOmg/mL)含有点滴用注射剤を製造した。
[0048] 実施例 2 : 4— (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6 , 7, 8—テトラヒドロフタラジン— 1 (2H)—オン含有点滴用注射剤 (pH4)の製造 化合物 A (60g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 1M塩酸を添加して pH を約 4に調整し、注射用水を用いて 600mLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ (素材： PVDF,孔径： 0. 2 μ χη,ミリポア）で吸引濾過し、 5mL白色生地アンプルに テーハーを用いて 5mLずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをォ 一トクレーブにて 121°C、 20分間高圧蒸気滅菌し、 pH4の化合物 A ( lOOmgZmL) 含有点滴用注射剤を製造した。
[0049] 実施例 3 : 4— (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6 , 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オン含有点滴用注射剤 (pH5)の製造 化合物 A (50g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 1M塩酸を添加して pH を約 5に調整し、注射用水を用いて 500mLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ (素材： PVDF,孔径： 0. 2 μ χη,ミリポア）で吸引濾過し、 5mL白色生地アンプルに テーハーを用いて 5mLずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをォ 一トクレーブにて 121°C、 20分間高圧蒸気滅菌し、 pH5の化合物 A ( lOOmgZmL) 含有点滴用注射剤を製造した。
[0050] 実施例 4 : 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6 , 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オン含有点滴用注射剤 (pH6)の製造 化合物 A (50g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 1M塩酸を添加して pH 4付近にし、そこに 1M水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを約 6に調整して、注射用水を 用いて 500mLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材: PVDF,孔径: 0. 2 ^ m,ミリポア）で吸引濾過し、 5mL白色生地アンプルにテーハーを用いて 5mLず つ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて 121°C、 2 0分間高圧蒸気滅菌し、 pH6の化合物 A ( lOOmgZmL)含有点滴用注射剤を製造 した。
[0051] 実施例 5 : 4— (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6 , 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オン含有点滴用注射剤 (pH7)の製造 化合物 A ( 10g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 1M塩酸を添加して pH 4付近にし、そこに 1M水酸ィ匕ナトリウムを添加して pH値を約 7に調整して、注射用水 を用いて lOOmLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材: PVDF,孔径: 0. 2 μ χη,ミリポア）で吸引濾過し、 5mL白色生地アンプルにテーハーを用いて 5mLず つ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて 121°C、 2 0分間高圧蒸気滅菌し、 pH7の化合物 A ( lOOmgZmL)含有点滴用注射剤を製造 した。
[0052] 実施例 6：残存率の測定による安定性の検討
実施例 2、 3および 4で製造した点滴用注射剤を、条件 1 : 40°C、相対湿度 75% で 1ヶ月、条件 2 : 60°Cで 1ヶ月（ただし、実施例 4で製造した点滴用注射剤の場合は 1ヶ月 13日）、または条件 3：曝光条件 2500kで 20日（ただし、実施例 4で製造した点 滴用注射剤の場合は 19日）の条件下で保存した。保存後の各 pHの点滴用注射剤 中の化合物 Aの残存率を測定し、熱または光に対する安定性を評価した。
[0053] <残存率の測定方法 >
1.試料溶液の調整
実施例 1、 2、 3および 4で製造した各 pHの点滴用注射剤を 2mLに、水を加えて 50 mLとした。この溶液を 5mLずつ量りとり、硫酸ドデシルナトリウム溶液 (イオンペア一 試薬—硫酸ドデシルナトリウム（2. 88g) )を水に溶かして 1400mLとした溶液/ァセ トニトリル混液 (7 : 3) )を加えて 20mLとした。
[0054] 2.高速液体クロマトグラフィー（HPLC)
試料溶液につき、以下の条件で高速液体クロマトグラフィーを行った。
試験条件
検出器：紫外吸光光度計 (測定波長： 275nm) カラム：内径： 4. 6mm,長さ： 15cmのステンレス管に 5 mの液体クロマトグラフ用 ォクタデシルシリル化シリカゲルを充填（例えば、 YMC-pack ODS-A-302)
カラム温度： 25°C付近の一定温度
流量： 1. OmL/ mm
分析時間: 40分
注入量：20
移動相：イオンペア一試薬—硫酸ドデシルナトリウム 2. 88gを水に溶力して 1400m Lとした溶液/ァセトニトリル混液 (7： 3)にリン酸をカ卩えて pH3. 0に調整した溶液 HPLCシステム： LC 2010C ( (株）島津製作所）
[0055] 3.残存率の算出
絶対検量線法によって求められた点滴用注射剤の滅菌後の定量値 (Initial)を 100 %とした時、それに対する熱条件または曝光条件で保存した後の点滴用注射剤の定 量値の割合を残存率 (％)とした。
[0056] <結果 >
以下に、熱条件または曝光条件で保存した後の、各 pHの点滴用注射剤中の化合 物 Aの残存率と pH値を示す。
[表 2]
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
pH3、 4、 5および 6の点滴用注射剤は、熱条件 (条件 1および条件 2)下で 1ヶ月以 上保存しても、残存率および pH値に影響がなぐ化学的に安定である。また、 2500k の曝光条件 (条件 3)下では、いずれの pHの注射剤も若干の残存率の低下と、 pH値 の低下がみられた力 ほとんど影響がな力つた。 以上のことから、いずれの pHの点滴用注射剤も長期間保存することが可能である ことが示唆された。
[0058] 実施例 7 :性状変化、不溶性異物、不溶性微粒子の測定による安定性の検討
実施例 2、 3、 4および 5で製造した点滴用注射剤に関して、条件 1 :40°C、相対 湿度 75%で 1ヶ月、条件 2 : 60°Cで 1ヶ月（ただし、実施例 4および 5で製造した点滴 用注射剤の場合は 1ヶ月 13日）、または条件 3：曝光条件 2500kで 20日（ただし、実 施例 4および 5で製造した点滴用注射剤の場合は 19日）の保存条件下における、熱 および光に対する安定性を以下の項目によって評価した。
[0059] 1.性状
規格：無色〜微黄色澄明の液
pH3、 4、 5、 6および 7のいずれの pHの点滴用注射剤も、条件 1、 2および 3の保存 条件下では全て澄明な溶液であった。
[0060] 2.不溶性異物
規格:澄明で、たやすく検出される不溶性異物を認めない
(1)実験室にて、製剤を蛍光灯にさらして目視観察
pH3、 4、 5、 6および 7のいずれの pHの点滴用注射剤も、条件 1、 2および 3の保存 条件下では、不溶性異物の増加は認められな力つた。
(2)アンプル観察機を用いて、目視観察
pH3、 4、 5、 6および 7のいずれの pHの点滴用注射剤も、条件 1、 2および 3の保存 条件下では、フレークス (ガラスの溶出物）の出現は観察されな力つた。
[0061] 3.不溶性微粒子試験
規格： 10 m以上： 6000個以下 Z容器、 25 μ m以上： 600個以下 Z容器 (容器： 5 mLアンプル）
測定方法
各 pHの点滴用注射剤それぞれアンプル 5本分の内溶液を、清浄な容器に入れて 試験溶液とした。注射剤の不溶性微粒子試験法第 1法：光遮ヘ ヽ型自動微粒子測 定装置による方法（日本薬局方）により試験を行った。試験溶液を気泡発生および異 物汚染を避けて、手で緩やかにカゝき混ぜて溶液中の粒子を均一にした。 5mLの容 量の試験液を 4回計測した。はじめの測定値を除いて、平均粒子数を求めた。
pH3、 4、 5、 6および 7のいずれの pHの点滴用注射剤も、条件 1、 2および 3の保存 条件下では、不溶性微粒子は規格範囲内であった。
上記 2および 3の結果より、本発明の点滴用注射剤は、熱および光に対して安 定であり、長期保存可能であることが示唆された。
[0062] 比較例 1 : 4一（N—（4 （モルホリン 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル） 5, 6
, 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H)—オン含有点滴用注射剤（lOmgZmL)の 製造
化合物 A (5g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 2. 74M塩酸を添加して pH4付近にし、そこに 1M水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを約 6に調整して、注射用 水を用いて 500mLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材: PVDF,孔径: 0 . 2 μ χη,ミリポア）で吸引濾過し、 5mL白色生地アンプルにテーハーを用いて 5mL ずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて 121°C 、 20分間高圧蒸気滅菌し、 pH6の化合物 A ( lOmgZmL)含有点滴用注射剤を製 •laし 7こ。
[0063] 実施例 8 : 4— (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6 , 7, 8—テトラヒドロフタラジン一 1 (2H)—オン含有点滴用注射剤 (50mg/mL)の 製造
化合物 A (25g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 2. 74M塩酸を添加し て pH4付近にし、そこに 1M水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを約 6に調整して、注射 用水を用いて 500mLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材: PVDF,孔径 : 0. 2 μ χη,ミリポア）で吸引濾過し、 5mL白色生地アンプルにテーハーを用いて 5m Lずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて 121 °C、 20分間高圧蒸気滅菌し、 pH6の化合物 A (50mgZmL)含有点滴用注射剤を 製造した。
[0064] 実施例 9 : 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6 , 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オン含有点滴用注射剤 (200mg/mL)の 製造 化合物 A ( 100g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 2. 74M塩酸を添カロ して pH4付近にし、そこに 1M水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを約 6に調整して、注射 用水を用いて 500mLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材: PVDF,孔径 : 0. 2 μ χη,ミリポア）で吸引濾過し、 5mL白色生地アンプルにテーハーを用いて 5m Lずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて 121 °C、 20分間高圧蒸気滅菌し、 pH6の化合物 A (200mgZmL)含有点滴用注射剤を 製造した。
[0065] 実施例 10 : 4—（N— (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン— 1 (2H)—オン含有点滴用注射剤（300mgZmL) の製造
化合物 A ( 150g)に注射用水をカ卩え、撹拌して懸濁液とした。 2. 74M塩酸を添カロ して pH4付近にし、そこに 1M水酸ィ匕ナトリウムを添加して pHを約 6に調整して、注射 用水を用いて 500mLとした。均一な溶液とした後、ステリカップ（素材: PVDF,孔径 : 0. 2 μ χη,ミリポア）で吸引濾過し、 5mL白色生地アンプルにテーハーを用いて 5m Lずつ充填し、アンプル溶閉機で溶閉した。このアンプルをオートクレーブにて 121 °C、 20分間高圧蒸気滅菌し、 pH6の化合物 A (300mgZmL)含有点滴用注射剤を 製造した。
[0066] 実施例 11：残存率の測定による安定性の検討
比較例 1、実施例 4、 8、 9および 10で製造した点滴用注射剤を、条件 1 : 40°C、相 対湿度 75%で 1ヶ月、条件 2 : 60°Cで 1ヶ月、または条件 3 :曝光条件 2500kで 1ヶ月（ ただし、比較例 1で製造した点滴用注射剤の場合は 22日）の条件下で保存した。実 施例 6と同じ方法で、保存後の各 pHの点滴用注射剤中の化合物 Aの残存率を測定 し、熱または光に対する安定性を評価した。
[0067] <結果 >
以下に、熱条件または曝光条件で保存した後の、各濃度の点滴用注射剤中の化 合物 Aの残存率を示す。
[表 3] 表 3
比較例 1 実施例 8 実施例 4 実施例 10 残存率（％)
( lOmg/mL ) (5()mg/ mL) ( l OOmg/mL) CiO Omg/mL) 滅菌後（Initial) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 条件 1 100.2 100.5 99.8 101 .3 100.7 条件 2 101.0 100.8 100.1 100.6 100.9 条件 3 90.5 97.0 98.6 99.4 98.8
[0068] 化合物 Aの濃度がそれぞれ 50、 100、 200および 300mgZmLの高含量点滴用 注射剤は、熱条件 (条件 1および条件 2)下で 1ヶ月以上保存しても、残存率に影響 がなぐ化学的に安定である。また、 2500kの曝光条件（条件 3)下では、いずれの pH の注射剤も若干の残存率の低下がみられたが、ほとんど影響がな力つた。一方、化 合物 Aの濃度が lOmgZmLの点滴用注射剤は、熱条件では安定であったものの、 曝光条件下で保存後の残存率は 95%以下であり、光に対しては不安定であった。 以上のことから、本発明の高含量点滴用注射剤は熱および光に対して安定であり、 長期間保存が可能であることが示唆された。 ¾
[0069] 実施例 12 :粘度測定
粘度測定法第二法 (回転粘度計法)の（2)単一円筒形回転粘度計 (ブルックフィー ルド型粘度計）（日本薬局方）において、実施例 10で作成した化合物 Aの 300mgZ mL点滴用注射剤の粘度を測定したところ、約 3. 6mPa'sであった。
したがって、化合物 Aの濃度が 300mgZmL以下である点滴用注射剤は、医療現 場で取り扱 、やす 、粘度であることが示唆された。
産業上の利用可能性
[0070] 本発明の高含量点滴用注射剤は、脳梗塞等の予防および Zまたは治療に有用な 4 （N— (4—（モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル） 5, 6, 7, 8— テトラヒドロフタラジン— 1 (2H)—オンを、高い残存率を維持したまま品質を劣化させ ることなく安全な状態で臨床に提供することが可能であり、さらに、医療現場で取り扱 V、やす 、粘度であるため、医薬品としての利用可能性は極めて高!、。

Claims

請求の範囲
[I] 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8— テトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンおよび酸性 pH調節剤を含有し、必要であれば 塩基性 PH調節剤を含有してなる高含量点滴用注射剤。
[2] 注射剤の pH値が 3から 7である請求項 1記載の剤。
[3] 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8— テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オンの濃度が 50mgZmLから 300mgZmLである 請求項 1記載の剤。
[4] 酸性 pH調節剤が、有機酸および無機酸力 選択される 1種以上であり、塩基性 pH 調節剤が有機塩基および無機塩基から選択される 1種以上である請求項 1記載の剤
[5] 酸性 pH調節剤が、塩酸、硫酸、リン酸、無水クェン酸およびグリシンから選択され る 1種以上であり、塩基性 pH調節剤が水酸ィ匕ナトリウムおよびクェン酸ナトリウムから 選択される 1種以上である請求項 4記載の剤。
[6] 注射剤の粘度が ImPa · sから 4mPa · sである請求項 1記載の剤。
[7] 注射用容器に充填した請求項 1記載の剤。
[8] 遮光包装を施してなる請求項 7記載の剤。
[9] 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8— テトラヒドロフタラジン一 1 (2H)—オンの水懸濁液に酸性 pH調節剤を加えて溶解し たのちに、必要であれば塩基性 pH調節剤をカ卩えて pH値を 3から 7に調整した請求 項 1記載の剤。
[10] 注射剤の pH値力 であり、 4一（N—（4 （モルホリン 4 ィル）ブチル）カルバモ イノレメチノレ） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンの濃度が lOOmg ZmLから 300mgZmLであり、粘度が ImPa' sから 4mPa' sである請求項 1記載の 剤。
[II] 注射剤の pH値力 ½であり、 4一（N—（4 （モルホリン 4 ィル）ブチル）カルバモ イノレメチノレ） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンの濃度が lOOmg ZmLから 300mgZmLであり、粘度が ImPa' sから 4mPa' sである請求項 1記載の 剤。
[12] 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8— テトラヒドロフタラジン 1 (2H) オンの水懸濁液に塩酸をカ卩えて pH値を 4に調整し 、注射用容器に充填してなる、粘度が ImPa'sから 4mPa'sであり、 4— (N— (4— ( モルホリン 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラ ジン 1 (2H) オンの濃度が lOOmgZmLから 300mgZmLである点滴用注射剤
[13] 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）力ルバモイルメチル）—5, 6, 7, 8— テトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンの水懸濁液に塩酸をカ卩えて溶解したのちに、 水酸ィ匕ナトリウムを加えて pH値を 6に調整し、注射用容器に充填してなる、粘度が 1 11^& ' 5から41!1?& ' 5でぁり、 4 (N- (4 （モルホリン— 4 ィル）ブチル）カルバモ イノレメチノレ） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロフタラジン 1 (2H)—オンの濃度が lOOmg ZmLから 300mgZmLである点滴用注射剤。
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