KR20230165778A - 저-흡수 글리부라이드 제형 및 방법 - Google Patents

저-흡수 글리부라이드 제형 및 방법 Download PDF

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KR20230165778A
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케니 케이. 트랜
데어드레이 로웨
루파 리시케시 사완트
하이홍 첸
이칭 린
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바이오젠 체사피크 엘엘씨
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Abstract

본 발명은, 전달 튜브(delivery tubing), 필터(filters), 백(bags), 및 기타 용기 및 재료의 표면에 대한 글리부라이드의 수착(sorption)을 최소화하거나 방지함으로써, 보다 안정적인 제품을 보관 및 전달하고, 예측가능하고 정확한 글리부라이드 용량을 전달하고, 불순물을 최소화하고, 약물 낭비를 방지하며, 비용을 절감하고 환자에게 주입해야 하는 투약 용액의 양을 크게 감소시키는 방법 및 제형(formulations)에 관한 것이다.

Description

저-흡수 글리부라이드 제형 및 방법
본 개시는 대상체에게 약물을 정맥내 투여하는 방법을 포함한 의학적 치료 방법의 분야에 관한 것이다.
글리부라이드(glyburide)(예를 들어 글리벤클라미드(glibenclamide)라고도 알려짐)는 당뇨병 치료에 사용되는 설포닐우레아 약물이다. 글리부라이드의 계통명은 5-클로로-N-(4-N-(사이클로헥실카바모일)설파모일페네틸)-2-메톡시벤즈아미드이다. 글리부라이드는 설포닐우레아 수용체 1(sulfonylurea receptor 1; SUR1)에 우선적으로 결합하여 영향을 미치지만, 더 높은 농도에서도 설포닐우레아 수용체 2(SUR2)에 결합하여 영향을 미친다.
글리부라이드는 제한되지는 않지만 대반구형 경색(Large Hemispherical Infarction; LHI), 급성 뇌졸중(허혈성 및 출혈성), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury; TBI), 척수손상(spinal cord injury; SCI), 심근경색(myocardial infarction; MI), 뇌경련(brain contusion; BC), 부종, 외상성 뇌손상, 지주막하 출혈, 척수손상, 쇼크(출혈성 쇼크 포함), 기관허혈(organ ischemia), 심실 부정맥(ventricular arrhythmias)을 포함하는 다양한 질환에 대한 치료제로서 제안되어 CNS 부종을 예방하고 사망률을 감소시키고 신경기능을 보존한다.
다양한 용액 중의 글리벤클라미드 용해도가 보고되어 있으며, 통상적으로 완충 수용액 중에서 매우 불량하게 용해되는 것으로 보고되어 있다. 예를 들어 완충 수용액 중의 글리벤클라미드의 용해도는 글로메 등의 문헌 [Glomme A, Marz J, Dressman J B. 자동화된 포텐시오메트릭 산/염기 적정도 및 용해도 계산을 통한 소형 쉐이크-플라스크 용해도 방법 비교(Comparison of a miniaturized shake-flask solubility method with automated potentiometric acid/base titrations and calculated solubilities). J Pharm Sci. 2005 January; 94(1):1-16]에 의해 보고되어 있다. 완충 수용액은 증류수로 만들어 인산칼륨(29 mM)으로 완충된 염화칼륨(220 mM) 용액을 형성하였고, pH는 수산화나트륨을 사용하여 pH 5, 6, 또는 7로 조정하였다. 이들 용액은 약 280 내지 310 밀리오스몰(milliOsmolar)를 가지며, 약 10±2 밀리당량(milliEquvialents)/L/pH의 완충 용량을 가졌다. Glomme 등은 글리벤클라미드가 pH 2, 3, 5, 6 및 7에서 극히 낮은 용해도를 가지며, pH 8, 9 및 11.8에서 상대적으로 더 높은(아직도 매우 낮은) 용해도를 갖는, 상기 용액 중에서 극히 드물게 용해된다고 보고되어 있다. 이러한 용해도는 하기 표 1에 나타내었다:
[표 1]
37℃(수성)에서의 글리벤클라미드의 용해도
유사하게, pH 4 내지 pH 9의 측정된 pH 값에서 1 mg/mL 미만의 용해도를 갖는, 수용액 중의 낮은 글리벤클라미드 용해도가 카이저 등의 문헌 [Kaiser D G, Forist, A A. A review of Glibenclamide Metabolism in Man and Laboratory Animals. Physical and Analytical Chemistry Research, The Upjohn Company; 1975]에 보고되었다. (Britton-Robinson 완충액은, 수산화나트륨으로 조정된 pH를 갖는, 인산, 아세트산 및 붕산을 포함하는 완충 수용액이다.) 이러한 용해도는 하기 표 2에 보고되어 있다.
[표 2]
27℃(수성)에서의 글리벤클라미드의 용해도
출원인들은 그러한 용기에 대한 글리부라이드의 불안정성(instability), 분해(degradation), 및 수착(sorption)을 포함하는 다양한 공정으로 인해, 글리부라이드의 농도가 다양한 종류의 약학적 용기들에 배치된 글리부라이드 용액들 중에서 감소된다는 것을 발견하였다. 글리부라이드는 약학적으로 허용가능한 주입 용액(infusion solutions)(pH 5-9)에 대해 일반적인 pH 범위 내에서 실질적으로 불용성이며, 이는 시간 경과에 따라 환자에게 투여될 수 있는 안정성 글리부라이드 제형을 얻기 위한 과제를 제시한다. 또한 주입을 위해 보관된 글리부라이드 제형 및 희석된 투약 용액(dosing solution)(예를 들어 보관된 글리부라이드 제형의 ~100-배 희석 후)의 안정성을 제어하는 것이 필요하고 중요하다.
추가적인 과제는 글리부라이드의 희석 용액이 식염수 IV 백 및 투여 세트와 같은 주입 구성 요소에 일반적으로 사용되는 물질인 폴리염화비닐(PVC) 또는 폴리우레탄(PUR)과 같은 플라스틱에 쉽게 결합한다는 것이다. 미국의 임상 1-3상에서는 약물-물질 호환성 문제(drug-material compatibility issues)를 해결하기 위해 특수 주입 세트(저-수착, 폴리에틸렌-라이닝)를 사용했지만, 이러한 임시 방편 전략은 응급-치료 환경에서 사용하기 어렵고 환자가 마지막으로 알고 있는 정상 상태에서 투약하기까지의 시간을 최소화하는 것이 효능에 중요한 지표(즉, "시간은 뇌")를 위해 사용하는 등 여러 가지 이유로 실용적이지 못하다. 인간 허혈성 뇌졸중에서 신경 회로의 손실 속도는 뇌졸중 및 뇌 손상으로 고통 받는 환자 치료의 시간적 시급성을 강조한다. 예를 들어 전형적인 환자는 뇌졸중이 치료되지 않는 분당 190만 개의 뉴런을 잃게 된다. 따라서 정맥내 글리부라이드의 취급 및 투여의 복잡성(즉, 특수 주입 성분들의 요구)이 추가되면 환자의 투약을 지연시키고 환자 예후에 악영향을 미칠 수 있다. 더욱이, 통상적으로 사용되는 물질의 사용은 수착으로 인해 상당량의 활성 약학 성분이 손실되어 치료 용량 이하로 알려지지 않은 글리부라이드가 투여되어 환자의 예후에 다시 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 게다가, 글리부라이드는 저혈당증(hypoglycemia)을 유발하는 것으로 알려져 있으므로 부정확한 양의 글리부라이드를 투여하는 것은 안전하지 못하다. 본 발명자들은 뇌졸중(LHI) 또는 뇌 타박상 치료를 위해 치료 농도의 글리부라이드 제형을 정맥내 투여할 때 예를 들어 불안정성, 수착 및 가공 문제로 인해 글리부라이드의 약 40~50%가 낭비된다는 사실을 발견하였다.
따라서 현장에서는 글리부라이드와 접촉하는 전달 튜브(delivery tubing), 필터(filters), 백(bags), 카테터(catheters), 주사기, 주입 세트, 연장 세트(extension sets) 및 기타 용기 및 재료의 표면에 글리부라이드가 수착되어 글리부라이드 농도가 감소되는 것을 방지하는 글리부라이드 제형을 생산해야 할 필요성이 있다. 현장에서는 낮은 pH에서 더 높은 안정성을 갖는 글리부라이드 제형을 생산해야 할 필요성이 있다. 현장에서는 분해 생성물 생성을 감소시킨 글리부라이드 제형을 생산해야 할 필요성이 있다. 현장에서는 치료 용량을 정맥으로 투여하기 위해 식염수 주입 용액을 훨씬 적게 필요로 하는 글리부라이드 제형을 생산해야 할 필요성이 있다. 현장에서는 보관 안정성이 개선된 글리부라이드 제형을 생산해야 할 필요성이 있다.
본 개시는 전달 튜브(delivery tubing), 필터(filters), 백(bags), 및 기타 용기 및 재료의 표면에 대한 글리부라이드의 수착(sorption)을 최소화하거나 방지함으로써, 보다 안정적인 제품, 예측가능하고 정확한 글리부라이드 용량을 보관 및 전달하면서, 불순물을 최소화하고, 약물 낭비를 방지하며, 비용을 절감하고 환자에게 주입해야 하는 투약 용액(전형적으로 식염수 또는 링거액(Ringer's solution))의 양을 크게 감소시키는 제형(formulations), 키트(kits) 및 방법을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 완충제(buffering agent); 염기(base); 및 당 알콜(sugar alcohol)을 포함하는 제형을 포함하되, 상기 제형은 완충제의 완충 용량(buffering capacity)을 벗어난 pH를 갖는다.
한 측면에서, 본 개시는 식염수 500 ml, 글리부라이드 3 내지 5 mg, 만니톨 100 내지 140 mg, 트리스(Tris) 10 내지 12 mg을 포함하고 pH 7.8 내지 9를 갖는 주입 용액(infusion solution)을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는 WFI 10-30 ml, 글리부라이드 3 내지 5 mg, 만니톨 100 내지 140 mg, 트리스 10 내지 12 mg을 포함하고 pH 9 내지 11, 예를 들어 9.4 내지 10을 갖는 용액을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시는, 글리부라이드를, 7.7 내지 9.2의 pKa를 갖는 완충제, 당 알콜, 및 0.1 내지 1.5의 pKb를 갖는 염기와, 5.0 내지 6.7:1의 상기 염기 대 상기 글리부라이드의 몰비로, 혼합하는 단계를 포함하는 주입 기간 동안에 걸쳐서 중합체 용기에 대한 수착(sorption)으로 인한 1 중량% 미만의 글리부라이드 농도를 갖는 글리부라이드 제형을 제조하는 방법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 재구성된 제형(reconstituted formulation)이 완충제의 4 내지 60 mM, 5 내지 50 mM, 6 내지 40 mM, 7 내지 30 mM, 8 내지 25 mM, 9 내지 23 mM, 10 내지 21 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM, 또는 20 mM의 농도를 갖도록 적절한 희석제, 예를 들어 주사용 식염수 또는 물로 본 개시의 제형을 재구성(reconstitution)하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 제형을 식염수로 희석하는 단계를 포함하되, 상기 제형은 pH 7.8 내지 9를 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 제형을 식염수로 희석하는 단계를 포함하되, 상기 제형은 적어도 24시간의 주입 기간 동안 pH 0.2 초과의 단위까지 변하지 않는 pH를 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시는 높은 보관 안정성, 예를 들어 25℃/60% RH에서 6개월 동안 보관시 0.2% 미만의 분해 생성물, 40℃/75% RH에서 6개월 동안 보관시 0.4% 미만의 분해 생성물, 및/또는 70℃/75% RH에서 7일 동안 보관시 1.0% 미만의 분해 생성물을 갖도록 하는 보관 안정성 특성을 갖는 제형 및 방법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 식염수 주입 용액 중의 글리부라이드 제형의 용해도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은, 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 완충제; 염기; 및 당 알콜과 혼합하는 단계를 포함하되, 상기 제형은 상기 식염수 주입 용액 중에서 15 ㎍/ml의 글리부라이드 용해도를 갖는 가용화된 글리부라이드 제형을 형성하도록 4℃, 20℃ 또는 25℃에서 상기 완충제의 완충 용량(buffering capacity)을 벗어난 pH를 가지며, 상기 식염수 주입 용액 중의 글리부라이드 제형은 7.8 내지 9의 pH를 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시는 글리부라이드 제형을 24시간 동안 인간에게 주입하는 데 필요한 식염수 주입 용액의 부피를 최소화하는 방법으로서, 상기 방법은, 3 내지 5 mg의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 완충제; 염기; 및 당 알콜과 혼합하는 단계를 포함하되, 상기 제형은 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가지며, 상기 식염수 주입 용액 중의 글리부라이드 제형은 7.8 내지 9의 pH를 갖고 3 내지 5 mg의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간에게 주입하는 데 사용된 상기 식염수 주입 용액의 부피는 약 500 ml이다.
일부 측면에서, 본 개시는 글리부라이드 제형의 보관 안정성을 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은, 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 완충제; 염기; 및 당 알콜과 혼합하는 단계를 포함하되, 상기 제형은 안정화된 글리벤클라미드 제형(stabilized glibenclamide formulation)을 형성하도록 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가지며, 상기 안정화된 글리벤클라미드 제형은, 25℃/60% RH에서 적어도 6개월 동안 보관 후, 및 25℃/60% RH에서 6개월 동안 보관시 0.2% 미만의 분해 생성물을 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시는 구조식
을 갖는 화합물, 및 그의 임의의 활성 대사물질(active metabolite), 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 결정형(crystalline form), 공-결정형(co-crystalline form), 무정형(amorphous form), 전구-약물(pro-drug)(에스테르 전구-약물 포함)형, 라세미체, 다형체(polymorph), 킬레이트, 호변이성질체(tautomer), 입체이성질체(stereoisomer), 또는 광학 활성 형태(optically active form)를 비롯한 화합물을 함유하는 제형을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 임의의 활성 대사물질, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 결정형, 공-결정형, 무정형, 전구-약물(에스테르 전구-약물 포함)형, 라세미체, 다형체, 킬레이트, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태를 비롯한 구조식
을 갖는 화합물을 더 포함하는 본 개시의 조성물을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 구조식
을 갖는 화합물, 및 그의 임의의 활성 대사물질, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 결정형, 공-결정형, 무정형, 전구-약물(에스테르 전구-약물 포함)형, 라세미체, 다형체, 킬레이트, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태를 비롯한 상기 화합물을 함유하는 제형을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 임의의 활성 대사물질, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 결정형, 공-결정형, 무정형, 전구-약물(에스테르 전구-약물 포함)형, 라세미체, 다형체, 킬레이트, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태를 비롯한 구조식
을 갖는 화합물을 더 포함하는 본 개시의 조성물을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 구조식
을 갖는 화합물, 및 그의 임의의 활성 대사물질, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 결정형, 공-결정형, 무정형, 전구-약물(에스테르 전구-약물 포함)형, 라세미체, 다형체, 킬레이트, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태를 비롯한 상기 화합물을 함유하는 제형을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 구조식
을 갖는 화합물, 및 그의 임의의 활성 대사물질, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 결정형, 공-결정형, 무정형, 전구-약물(에스테르 전구-약물 포함)형, 라세미체, 다형체, 킬레이트, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태를 비롯한 상기 화합물을 함유하는 제형을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 구조식
을 갖는 화합물, 및 그의 임의의 활성 대사물질, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 결정형, 공-결정형, 무정형, 전구-약물(에스테르 전구-약물 포함)형, 라세미체, 다형체, 킬레이트, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태를 비롯한 상기 화합물을 함유하는 제형을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 키트로서, 상기 키트는, 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 염기; 당 알콜; 및 완충제를 포함하는 동결건조된 제형(lyophilized formulation)을 함유하는 제 1 용기(first container); 및 투여 전에 상기 동결건조된 제형을 상기 제 1 용기와 제 2 용기(second container) 사이에서 재구성하여 이송하도록 구성된 혼합 장치(admixture device);를 포함하되, 상기 동결건조된 제형은 상기 제 2 용기에서 재구성할 때 수성 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시는 뇌졸중, 출혈(hemorrhage), 신경 세포 부종(neuronal cell swelling), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 척수손상, 기관허혈, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 패혈증, 뇌경련, 쇼크, 허혈, 심실부정맥(ventricular arrhythmia)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 WFI 및 동결건조된 제형을 포함하는 재구성된 제형(reconstituted formulation)으로서, 상기 제형은, WFI, 및 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 완충제; 염기; 및 당 알콜;을 포함하는 동결건조된 제형(lyophilized formulation),를 포함하되, 상기 제형은 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 갖고, 상기 재구성된 제형은 상기 동결건조된 제형 중의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 95, 96, 97, 98, 또는 99%를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 주입 제형(infusion formulation)으로서, 식염수 주입 용액(saline infusion solution), 및 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 완충제; 염기; 및 당 알콜;을 포함하는 수성 또는 동결건조된 제형,을 포함하되, 상기 제형은 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 갖고, 상기 주입 제형은 상기 동결건조된 제형 중에 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 95, 96, 97, 98, 또는 99%를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는, 식염수 주입 용액 중에 희석된 글리부라이드 용액의 pH를 24시간 주입 과정 동안에 걸쳐서 8 내지 9의 pH 범위로 조절하는 방법으로서, 상기 방법은, 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 완충제; 염기; 및 당 알콜을 혼합하는 단계, 여기서 제형은 안정화되고 가용성인 글리부라이드 제형을 형성하도록 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가짐; 상기 안정화되고 가용성인 글리부라이드 제형을 상기 식염수 주입 용액 중에서 희석하는 단계; 및 상기 희석된 제형을 환자에게 주입하는 단계, 상기 희석된 제형의 pH는 7.8 내지 9이며 상기 희석된 제형의 pH는 24시간 주입 동안에 걸쳐서 pH 0.2 초과의 단위까지 변하지 않음;을 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는, 식염수 주입 용액 중에 희석된 글리부라이드 용액의 주입 속도를 24시간 주입 과정 동안에 걸쳐서 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은, 3 내지 5 mg의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 완충제; 염기; 및 당 알콜을 혼합하는 단계, 여기서 제형은 안정화되고 가용성인 글리부라이드 제형을 형성하도록 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가짐; 상기 안정화되고 가용성인 글리부라이드 제형을 상기 식염수 주입 용액 중에서 희석하는 단계; 및 상기 희석된 제형을 24시간 동안 16 ml/hour 미만의 속도로 환자에게 주입하는 단계;를 포함한다.
일부 측면에서, 본 개시는 배합 방법으로서, 상기 방법은, 순차적으로, 글리부라이드를 만니톨에 첨가하여 제 1 혼합물을 형성하고, 이어서 상기 제 1 혼합물에 트리스-염기(Tris-base)를 첨가하여 제 2 혼합물을 형성하는 단계; 이어서 상기 제 2 혼합물에 트리스-HCl(Tris-HCl)을 첨가하여 제 3 혼합물을 형성하는 단계; 이어서 상기 제 3 혼합물에 제 1 양(first amount)의 NaOH를 첨가하여, 1 mg/ml로 용해되고 가용화되며 10.0 미만의 pH를 갖는 글리부라이드를 포함하는 제 4 혼합물을 형성하는 단계; 및 이어서 상기 제 4 혼합물에 제 2 양의 NaOH를 첨가하여, 1 mg/ml로 용해되고 가용화되며 10.4±0.4의 pH를 갖는 글리부라이드를 포함하는 최종 제형을 형성하는 단계;를 포함한다.
본 개시의 주제의 다른 특징 및 특성은 물론, 그의 작동 방법, 구조 관련 요소의 기능, 부재들의 조합 및 제조 경제성을 고려하여 더욱 명백해질 것이며, 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구범위를 모두 고려하여 그 전부가 본원 명세서의 일부를 구성한다.
도 1은 의약 재료(medical materials)에 대한 선행기술 글리부라이드 정맥내 제형의 수착을 보여준다.
도 2는 PVC 투여 세트에 대한 선행기술 글리부라이드 정맥내 제형의 수착에 대한 상이한 염기 대 글리부라이드 비의 효과를 보여준다.
도 3은 PVC 투여 세트에 대한 수착의 견지에서 본 개시의 제형에서 최종 투약 제형의 효과를 보여준다.
도 4는 약물 제품 재구성 후 완충 시스템을 시뮬레이션한 10 mM 트리스/0.9% 만니톨 용액 중의 본 개시의 제형의 글리부라이드 용해도를 보여준다.
도 5는 본 개시의 제형의 재구성 후 바이알 pH, 초기 식염수 pH, 및 최종 투약 용액의 pH(등고선) 사이의 관계를 보여준다.
도 6은 PVC 투여 세트에 대한 수착을 제거하기 위해 선행기술 글리부라이드 제형에서 사용할 필요가 있는 NaOH:GLY 몰비를 보여준다. (좌측) 4.5의 초기 식염수의 pH인 경우, 8.8의 최종 투약 용액의 pH를 달성하기 위해 임상 제형에서 13.8의 NaOH:GLY 몰비가 필요하다. (우측) 13.8의 NaOH:GLY 몰비를 갖는 약물 제품이 pH 7의 식염수로 재구성되는 경우, 최종 투약 용액에서의 pH는 9.9가 될 것이며, 이는 전형적인 주입 용액의 pH 범위를 벗어난다(심지어 주입 중에 비완충 시스템의 pH 하락을 고려하더라도).
도 7은 본 개시의 제형에서 약물 제품의 NaOH:GLY 몰비, 트리스 완충액 pH(10 mM), 및 재구성(20 ml) 후 바이알 pH 사이의 상관관계를 보여준다.
도 8은 비-선형 신경망 모델(non-linear neural network model)(트레이닝 데이터 세트(training data set): R2 = 0.96; 검증 데이터 세트(validation data set): R2 = 0.98)에 기초한 배합(compounding) pH(DOE #1-3)에 대한 제형 중의 트리스 농도, 트리스 pH, 및 NaOH 함량 사이의 상관관계를 보여준다.
도 9는 7일(좌측) 및 14일(우측)에서 가속 조건(70℃/75RH)에서 약물 제품 안정성에 대한 배합 pH의 효과를 보여준다. 다양한 배합 pH를 갖는 제형을 시험하였다. 제형을 바이알(6 ml/바이알)에 채우고 동결건조시켰다. DP의 안정성은 3가지 주요 불순물: (상부) 불순물 A, (중앙) 불순물 X, 및 (하부) 불순물 RRT 1.25에 대해 평가하였다.
도 10a 및 도 10b는 선형 회귀 모델(linear regression model)(실제 예측 플롯: R2 = 0.91)에 기초한 최종 투약 용액의 pH에 대한 배합 pH, 초기 식염수 pH, 및 바이알 충전량의 효과를 보여준다. 도 10a(상부 및 하부)는 6 ml의 바이알 충전량에 기초한 최종 투약 용액의 최소 및 최대 pH를 보여준다. 도 10b(상부 및 하부)는 4 ml 바이알 충전량에 기초한 최종 투약 용액의 최소 및 최대 pH를 보여준다.
도 11은 본 개시의 제형 및 PVC/PUR 투여 세트의 모의 주입 실험(mock infusion experiments)을 보여준다. (좌측) 글리부라이드의 농도는 지시된 바와 같이 2개의 다른 투여 세트로 모니터링하였다. (우측) 투여 세트의 말단에서 투약 용액의 pH는 지시된 시점에서 측정하였다.
도 12는 트리스 완충액 및 NaOH의 배합 pH에 대한 계량 변화(weighing variance)의 효과를 보여준다. 이러한 성분의 계량 변화이 증가함에 따라, 배합 pH의 변화도 증가한다. 2 중량% 이하의 계량 변화은 여전히 타겟 규격 범위인 10 내지 10.8의 배합 pH 범위를 결과한다. 그러나, 계량 변화이 2중량% 이상 증가함에 따라 이러한 성분들의 계량 변화의 극단에서 배합 pH가 타겟 범위를 벗어나게 된다.
도 13은 비선형 신경망 모델(트레이닝 데이터: R2 = 0.98; 검증 데이터: R2 = 0.97)에 기초한 배합 pH, 바이알 충전량, 및 재구성 부피와의 재구성 pH의 상관관계를 보여준다. (우측) 재구성 후의 바이알 pH는 주로 타겟 충전 부피 및 관심 재구성 부피 내의 배합 pH와 상관관계가 있다. 이와 같은 대부분의 재구성 pH 변화는 배합 pH로부터 나올 것으로 예상된다(좌측).
본 발명의 주제의 측면은 다양한 형태로 구현될 수 있지만, 하기 설명은 본 발명에 포함되는 주제의 구체적인 예로서 이러한 형태 중 일부를 개시하기 위한 것일 뿐이다. 따라서 본 발명의 주제는 이와 같이 기재된 형태 또는 구현예에 한정되는 것은 아니다.
단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료"는 임상 결과를 포함한 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 의미하는 것으로 당업계에서 잘 이해될 것이다. 유익한 또는 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 정도의 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 질환 재발의 감소, 차도(부분적 또는 전체적), 검출 가능 여부, 차도를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. "치료하는" 및 "치료"는 치료를 받지 않는 경우 예상 생존율에 비해 생존을 연장하는 것을 의미할 수도 있다. 치료 방법으로서 유용한 것 외에도, 본원에서 설명하는 방법은 질환의 예방 또는 예방에 유용할 수 있다.
농도, 양 및 다른 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 표현 또는 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 단지 편의 및 간결성을 위하여 사용되는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 범위의 한계로 명시적으로 인용되는 수치뿐만 아니라, 그 범위 내에 포함되는 모든 개별 수치 또는 하위 범위도 명시적으로 인용되는 것처럼 포함하도록 유연하게 해석되어야 한다. 일례로, "약 0.01 내지 2.0"의 수치 범위는 명시적으로 언급되는 약 0.01 내지 약 2.0의 수치뿐만 아니라, 그 범위 내에 포함되는 개별 수치 및 하위 범위도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이 수치 범위에 포함되는 것은 개별 값인 0.5, 0.7, 및 1.5이며, 하위 범위 예를 들어 0.5 내지 1.7, 0.7 내지 1.5, 및 1.0 내지 1.5이다. 또한, 이러한 해석은 기재되는 범위 또는 특징의 폭과 관계없이 적용되어야 한다. 또한, 모든 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량 기준이다.
본 개시를 이해함에 있어서, 본원에 사용되는 용어 "포함한(including)" 또는 "포함하는(comprising)" 및 그의 파생어는 언급된 특징, 구성요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 명시하는 개방형 용어로 의도된 것이지, 다른 명시적인 특징, 구성요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제하지 않는 것으로 의도된다. 상술한 용어들은 "포함한(including)" 또는 "갖는(having)" 및 그의 파생어에도 적용된다. 본원에서 사용되는 용어 "구성된(consisting)" 및 그의 파생어는 언급된 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 명시하는 폐쇄적인 용어로 의도된 것이지만, 다른 언급되지 않은 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재를 배제한다. 본원에서 사용되는 용어 "필수적으로 구성된(consisting essentially of)"은 언급된 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 존재뿐만 아니라 특징, 요소, 성분, 군, 정수 및/또는 단계의 기본적이고 신규한 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것을 특정하는 것으로 의도된다. 이러한 연결어구 중의 어느 하나(즉, "포함하는(comprising)", "구성된(consisting)", "필수적으로 구성된(consisting essentially of)")를 언급하면 특별히 사용되지 않은 다른 연결어구 중 어느 하나로의 대체를 위한 직접적인 지원을 제공하는 것으로 이해된다. 예를 들어 "포함하는"에서 "필수적으로 구성된"의 용어를 수정하는 것은 이러한 정의로 인해 직접적인 지원을 찾을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 주어진 수치값이 "약간 상회" 또는 "약간 하회"일 수 있음을 제공함으로써 수치 범위 종점에 융통성을 제공하는 데 사용된다. 이러한 용어의 유연성 정도는 특정 변수에 의해 지시될 수 있으며, 본원의 경험 및 관련 설명을 기초로 하여 결정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있을 것이다. 예를 들어 한 측면에서, 유연성 정도는 수치의 약 ±10% 이내일 수 있다. 다른 측면에서, 유연성 정도는 수치의 약 ±5% 이내일 수 있다. 또 다른 측면에서 융통성 정도는 수치의 약 ±2%, ±1%, 또는 ±0.05% 이내일 수 있다. 주어진 수치량은 근사치로서, 명시적으로 언급되지 않는 한 용어 "약(around)", "약(about)" 또는 "대략(approximately)"이 유추될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 제형의 다른 성분과 상용성이고 수용자에게 유해하지 않은 용매, 공용매, 계면활성제, 담체, 희석제, 부형제, 완충액(buffer), 염 및/또는 다른 성분을 의미한다.
한 측면에서, 본 발명의 글리부라이드 제형은 제한되지는 않지만 알리톨(allitol), 아라비톨(arabitol), 덱스트로스(dextrose), 둘시톨(dulcitol), 에리스리톨(erythritol), 갈락티톨(galactitol), 글리콜, 글리세롤, 이디톨(iditol), 이소말트(isomalt), 락티톨(lactitol), 말티톨(maltitol), 만니톨, 소르비톨(sorbitol), 트레이톨(threitol), 자일리톨 및 그의 조합물을 포함하는 1종 이상의 당 알콜을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "동결건조된" 및 그의 문법적 변형은 동결-건조(freeze-drying)(용해 또는 현탁된 물질을 함유하는 액체를 동결시키고, 승화에 의해 동결하는 동안 건조하는 것)에 의해 고체 또는 용해된 물질을 함유하는 액체로부터의 분말과 같은 건조된 물질을 지칭하는 것으로 상기 용해된 또는 현탁된 물질을 함유하는 건조 고체를 고체 형태로 제공한다. 전형적으로, 혼합된 수성/용매 용액, 및 다른 액체 용액이 사용될 수 있으나, 수용액은 동결건조에 사용된다. 예를 들어 생물학적 물질은 보호제와 혼합된 용액 또는 현탁액으로부터 동결건조될 수 있다. 이어서 상기 용액 또는 현탁액은 동결되고, 후속적으로 승화에 의해 탈수될 수 있다. 승화 단계 이후에 선택적으로 추가 건조 단계가 이어질 수 있다. 전형적으로, 동결건조법은 고농도의 용해 또는 현탁된 화합물을 함유하는 건조 잔사(dry residue)를 제공하기 위하여 액체 용액 또는 현탁액을 동결건조하는 것을 포함한다. 경우에 따라, 동결건조에 의해 제공되는 고체는 염이거나 또는 이를 포함할 수 있다. 동결건조 공정은 고체, 예를 들어 분말, 건조된 필름 또는 케이크를 제공한다. 작은 입자는 필요에 따라 분쇄 또는 박편화와 같은 과정에 의해 이러한 분말, 필름 또는 케이크로부터 얻어질 수 있다.
본원에서 제공되는 방법 및 제형은 종래 기술의 약학적 제형인 글리부라이드와 관련된 수착, 분해, 불안정성 및 저용해도 문제를 해결하는 농축액, 희석액 및 동결건조 제형을 포함하는 약학적으로 허용가능한 글리부라이드 제형을 제공한다.
약학적으로 허용가능한 적절한 희석제 예를 들어 WFI(water for injection; 주사용수) 및 등장성 식염수를 함유하는 용액의 예는 당업계에 공지되어 있다. 약학적으로 허용가능한 수용액은 링거액, 하트만 용액(Hartmann's solution), 0.9% 식염수, 0.45% N 식염수, WFI(주사용수), D5W(수중 5% 덱스트로스), 인산염-완충된 식염수(phosphate-buffered saline; PBS), 덱스트로스/식염수(D2.5W(즉, 수중 2.5% 덱스트로스) 및 0.45% N 식염수)를 포함한다.
본원에서 사용되는 "링거액"은 염화나트륨, 염화칼륨 및 염화칼슘 염을 갖는 약학적으로 허용가능한 완충 식염수를 의미한다.
본원에서 사용되는 "하트만 용액"은 젖산 링거액을 의미한다. 전형적인 하트만 용액은 131 mM 나트륨, 5 mM 칼륨, 2 mM 칼슘, 11 mM 염화칼슘 및 29 mM 젖산염(lactate)(염화나트륨 0.6%, 젖산나트륨 0.25%, 염화칼륨 0.04%, 염화칼슘 0.027%)을 포함한다.
본원에서 사용되는 약학적으로 허용가능한 식염수는 물 및 염화나트륨을 포함하는 환자에게 투여하기에 적합한 용액으로서, 선택적으로 완충액, 보존제 또는 기타 성분을, 전형적으로는 소량으로 함유할 수 있다. 예를 들어 약학적으로 허용가능한 식염수는 0.9% 식염수(150 mM 나트륨, 150 mM 염화칼슘을 함유하는, 100 ml의 증류되고, 여과된 물 중의 9 g의 NaCl), 154 mM 나트륨, 154 mM 염화칼슘을 갖는 식염수를 포함한다.
일반적으로, 본원에서 용어 "또는"은 "및/또는"을 포함한다.
본원에서 사용되는 복수의 화합물, 요소 또는 단계는 편의상 공통 목록으로 제시될 수 있다. 그러나, 이러한 목록은 목록의 각 구성원이 별개의 고유 구성원으로 개별적으로 확인된 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 목록의 개별 구성원이 없는 것은 상반되는 지표 없이 공통된 그룹 내에서 동일한 목록의 다른 구성원 어느 것에 대한 사실상의 등가물로서 해석되어야 한다.
또한, 특정 조성물, 요소, 부형제, 성분, 질환, 병태, 성질, 단계 등은 하나의 특정 구현예 또는 측면의 문맥 또는 본 개시의 별도의 단락 또는 섹션에서 논의될 수 있다. 이는 편의 및 간결성을 위한 것일 뿐, 본 명세서 및 청구범위에서 찾을 수 있는 다른 임의의 구현예 또는 측면과 균등한 조합으로 이해되어야 한다. 예를 들어 특정 대상체를 치료하는 제형 또는 방법과 관련하여 설명된 방법 단계, 활성제, 키트 또는 조성물의 목록은 해당 방법 단계, 활성제, 키트 또는 조성물이 그 구현예 또는 측면의 문맥 또는 섹션에 재열거되지 않더라도 본 개시의 임의의 다른 부분에 설명된 조성물, 제형 및 방법에 관한 구현예에 대한 직접적인 지원을 의도하고 발견하는 것이다.
본 발명자들은 통상적인 정맥내 글리부라이드 제형의 글리부라이드가, 예를 들어 폴리염화비닐(PVC) 및 폴리우레탄(PUR) 주입 세트를 함유하는, 중합체 용기에 쉽고 광범위하게 결합한다는 것을 발견하였다. 도 1 참조. 저-수착 폴리에틸렌-라이닝된 주입 세트의 사용은 수착을 최소화하지만, 이러한 특수 주입 세트는 그러한 특수 주입 세트를 공급하기가 어렵고 정맥내 글리부라이드는 응급상황에 사용하기 위한 것이고 환자의 마지막 정상 상태에서 투약까지의 시간 최소화가 효능(즉, "시간이 뇌") 측면에서 중요한 지표로 여러 가지 이유로 실용적이지 못하다. 따라서 정맥내 글리부라이드의 취급 및 투여에 추가적인 복잡성을 제시, 즉 긴급 상황에서 특수 주입 성분의 엄격한 사용을 요구하는 것은 환자 투약을 지연시키고 환자 예후에 악영향을 미칠 수 있다. 더욱이, 종래 기술의 정맥내 글리부라이드 제형에 통상적으로 사용되는 물질의 사용은 수착으로 인한 상당량의 활성 약학 성분이 손실되어, 알려지지 않은 치료 용량 이하의 글리부라이드의 투여를 초래할 수 있다. 또한, 종래 기술의 정맥내 글리부라이드 제형에 통상적으로 사용되는 물질의 사용은 불안정성 및 품질 저하로 인해 허용되지 않는 품질의 의약품을 유도하는 분해를 야기할 수 있다. 또한 글리부라이드를 고용량(예를 들어 0.25 mg/hour(6 mg/day)의 평균 속도를 초과하는 속도)으로 투여하는 것은 저혈당이 발생할 수 있으므로 알려지지 않은 양의 글리부라이드를 투여하거나 또는 투여자에 대한 약물의 부피를 증가시키려고 시도하는 것은 안전하지 않다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 통상적으로 사용되는 주입 세트에 결합하는 종래 기술의 정맥내 글리부라이드 제형은 주입 기간 동안 상당하고 예측 불가능한 변화량의 글리부라이드가 존재한다. 또한, 복잡하고, 시간-소모적이며, 부정확하고, 낭비적이며, 위험한 오염(risk contamination)을 야기할 수 있는 플러싱 과정(flushing procedures)을 실행하는 것은 바람직하지 않다. 게다가, 발명자들은 종래 기술의 정맥내 글리부라이드 제형 중의 글리부라이드가 모든 필터 성분에 용이하고 광범위하게 결합한다는 것을 발견하였다(도시되지 않은 데이터). 따라서, 통상적으로 사용되는 주입 세트 및 필터 재료와의 결합을 피하고 의료 공급자가 통상적으로 사용되는 의료 용품을 사용하여 적절한 투약 창(dosing window)(뇌졸중, 경색, 부상 직후 등에 가까운) 내에서 정확한 용량으로 환자를 치료할 수 있도록 하는 동시에 합병증을 피하고, 낭비되는 약물을 피하며, 환자에게 투여되는 주입액(infusion fluid)의 양을 줄일 수 있는 신규한 정맥내 글리부라이드 제형을 제공할 필요가 있다.
제 1 측면에서, 본 개시는, 예를 들어 폴리염화비닐(PVC), 폴리우레탄(PUR), 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리카보네이트(PC), 아크릴로니트릴부타디엔(ABS), 폴리부타디엔, 폴리올레핀, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 및 그들의 혼합물, 조합물, 및 공중합체를 함유하는, 중합체 용기에 대한 수착으로 인한 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01% 미만 손실의 글리부라이드 농도(w/v)를 갖는 안정한 치료 용량의 글리부라이드를 함유하는 제형을 제공한다.
제 2 측면에서, 본 개시는 인라인 필터 재료(in line filter materials)에 대한 수착으로 인한 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.2, 0.1, 0.05, 0.01% 미만 손실의 글리부라이드 농도(w/v)를 갖는 안정한 치료 용량의 글리부라이드를 함유하는 제형을 제공한다.
제 3 측면에서, 본 개시는 주입 용액에서 희석 전후 모두 원하는 좁은 범위에서 글리부라이드 용액의 pH를 조절하는 방법 및 제형을 제공한다.
제 4 측면에서, 본 개시는 보관된 글리부라이드 용액에서 분해 생성물의 형성을 최소화하거나 회피하는 방법 및 제형을 제공한다.
제 5 측면에서, 본 개시는 정맥내 글리부라이드로 치료받는 대상체로의 주입 속도를 감소시키고, 약물 낭비를 감소시키며, 식염수 섭취를 감소시키는 방법 및 제형을 제공한다.
제 6 측면에서, 본 개시는 적절한 크기의 용기에 충진하여 치료 용량, 예를 들어 3 내지 5 mg/day의 글리부라이드를 달성할 수 있는 제형 배합 동안 충분히 높은 농도의 글리부라이드를 용액에 유지시키는 방법 및 제형을 제공한다.
제 7 측면에서, 본 개시는 약물 제조 동안 원하는 높은 농도를 달성하기 위해 재구성시 충분한 용해도, 안정성, 및 원하는 pH를 제공하는 방법 및 제형을 제공한다.
제 8 측면에서, 본 개시는 3, 4, 6, 12, 24, 30, 36, 48, 72, 96, 또는 120 시간에 걸쳐서 투약하기 위해 주입액으로의 (예를 들어 6-10 ㎍/ml의 농도로 식염수 백에서) 재구성된 글리부라이드 제형의 추가 희석시 충분한 용해도, 안정성, 및 원하는 pH를 제공하는 방법 및 제형을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 방법 및 제형은 본원에서 특정된 글리부라이드, 완충제, 및 염기를 포함하는 글리부라이드 제형을 배합하는 것을 포함한다. 한 측면에서, 상기 완충제는 7.7 내지 9.2, 7.8 내지 9.1, 7.9 내지 9.0, 8.0 내지 8.9, 8.05 내지 8.8, 8.1 내지 8.7의 pKa 또는 상기 특정된 범위 내의 임의의 특정 pKa를 갖는다. 예를 들어 상기 개시를 제한하지 않으면서, 상기 완충제는 트리스, 리신(lysine), 아르기닌, 에틸렌디아민, 이미다졸, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 트리에탄올아민, 글루카민, 데놀(디메틸아미노에탄올), 인산염, 인산염-완충된 식염수(phosphate-buffered saline; PBS) 또는 그의 조합물일 수 있다. 한 측면에서, 본 개시의 완충제는 7 내지 9의 pH 범위에서 완충능을 갖는다. 한 측면에서, 트리스는 트리스-HCl 및 트리스-염기의 조합물일 수 있다. 한 측면에서, 리신은 리신-HCl이다. 한 측면에서, 아르기닌은 아르기닌-HCl이다.
한 측면에서, 본 개시는 글리부라이드, 완충제, 염기 및 당 알콜을 포함하는 방법 및 제형을 포함하되, 상기 제형은 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가지며, 24시간 이상의 기간 동안 인간에 주입하기에 적합하다(안전하고, 지속적인 치료적 유효량으로, 허용되는 것을 포함). 한 측면에서, 제형(재구성된 제형)은 9.0 초과, 9.5 초과, 10.0 초과, 또는 10.5 초과, 예를 들어 9.3 내지 11의 pH를 갖는 반면, 완충제는 7 내지 9의 pH 범위에서 완충 용량을 갖는다.
일부 구현예에서, 상기 제형은 안정한 pH를 유지할 수 있다. 예를 들어 상기 제형은 (약) 25℃/60% 상대습도(RH), 40℃/75% RH, 또는 70℃/75% RH에서 1주, 2주 또는 4주, 또는 3개월, 6개월 또는 12개월 보관 후 약 0.1 또는 약 0.2 pH 단위 이내의 pH를 갖는다. 일부 구현예에서, 글리부라이드는 완충제가 없는 동일 제형 또는 제형의 pH와 중첩되는 완충 용량을 갖는 완충제와 비교하여 안정성이 증가하였다. 일부 측면에서, 안정성은 분해 생성물의 생성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 분해 생성물은 HPLC에 의해 측정될 수 있다. 일부 측면에서, 분해 생성물은 HPLC에 의한 상대 체류 시간(RRT)을 기준으로 정량화된다.
일부 측면에서, 상기 완충제는 트리스-HCl과 트리스-염기의 조합물이다. 일부 측면에서 트리스-HCl과 트리스-염기의 중량비는 7:4, 6.7:4.5, 6.5:4.7, 6.4:4.8, 6.3:4.9, 6.2:5.0, 또는 6.1:5.1이다.
일부 측면에서, 동결건조된 글리부라이드 제형은 약 5 내지 15%, 6 내지 14%, 7 내지 13%, 8 내지 12%, 9 내지 13% 또는 10 내지 12%(w/w)의 완충제를 포함한다. 일부 측면에서, 재구성된 글리부라이드 제형은 약 5 내지 15%, 6 내지 14%, 7 내지 13%, 8 내지 12%, 9 내지 13% 또는 10 내지 12%(w/w)의 완충제를 포함한다. 일부 측면에서, 재구성된 글리부라이드 제형은 약 1 내지 100 mM, 2 내지 80 mM, 3 내지 70 mM, 4 내지 60 mM, 5 내지 50 mM, 6 내지 40 mM, 7 내지 30 mM, 8 내지 25 mM, 9 내지 23 mM, 10 내지 21 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM 또는 20 mM의 완충제를 포함한다. 일부 측면에서, 재구성된 글리부라이드 제형은 약 1 내지 5 mg/ml, 1.2 내지 4 mg/ml, 1.5 내지 3.5 mg/ml 또는 2 내지 3 mg/ml의 완충제를 포함한다.
일부 측면에서, 상기 완충제는 pH 7.8 내지 9, 8.1 내지 8.9, 8.2 내지 8.8, 8.3 내지 8.7, 8.4 내지 8.6 또는 8.5의 완충액(buffer)이다.
일부 측면에서, 본 개시는 투여 전에 바이알과 IV 백 사이에 동결건조된 제형의 재구성 및 전달을 가능하게 하는 혼합 장치의 사용을 포함한다. 혼합 장치는 무침 장치(needle-free device)일 수 있다. 혼합 장치는 USP <797>의 요건을 충족시킬 수 있다. 혼합 장치는 IV 백 안팎으로 전용 유체 경로(dedicated fluid pathways)를 제공하는 이중 채널 설계(dual channel design)를 가질 수 있다. 한 측면에서, 본 개시는 미국특허 제8,551,067호(Zinger)에 기술된 바와 같은 혼합 장치의 사용을 포함하며, 상기 특허는 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 한 측면에서, 본 개시는 미국특허 제10,688,295호(Lev)에 기술된 바와 같은 혼합 장치의 사용을 포함하며, 상기 특허는 그 전체가 본원에서 참조로 인용된다. 일부 측면에서, 투여 전에 바이알과 IV 백 사이에 동결건조된 제형을 재구성하여 전달하기 위해 VIAL2BAG®, VIAL2BAG ADVANCEDTM, 및/또는 MIX2VIAL® 혼합 장치를 사용하는 방법을 포함한다.
제 2 측면에서, 염기는 0.1 내지 1.5의 pKb을 갖는 강염기이다. 임의의 약학적으로 허용가능한 강염기도 사용될 수 있다. 예를 들어 전술한 개시를 제한함이 없이, 염기는 NaOH, CaOH, 또는 KOH일 수 있다.
제 3 측면에서, 본 개시의 제형은 제형 중에서 9.8 내지 11.2, 9.9 내지 11.1, 10.0 내지 11.0, 10.1 내지 10.9, 10.2 내지 10.8, 10.3 내지 10.7, 또는 10.4 내지 10.6 범위의 pH 타겟을 달성하도록 글리부라이드와 염기 사이의 특정 중량비를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명의 제형은 제형 중에서 염기와 글리부라이드 사이의 특정 몰비가 5.0 내지 6.7:1, 5.1 내지 6.6:1, 5.2 내지 6.5:1, 5.3 내지 6.4:1, 5.4 내지 6.3:1, 5.5 내지 6.2:1, 5.6 내지 6.1:1, 5.7 내지 6.0:1, 또는 5.2:1, 5.3:1, 5.4:1, 5.5:1, 또는 5.6:1인 것을 포함한다. 본 발명에 따라 사용되는 몰비는 예상치 못하게도 글리부라이드 제형에 사용되는 것보다 약 2배 높은 것이다.
일부 측면에서, 동결건조된 글리부라이드 제형은 약 2 내지 3.5%, 2.5 내지 3.3%, 2.7 내지 3.1%, 2.8 내지 2.98%, 2.9 내지 2.97%, 또는 2.94 내지 2.96%(w/w)의 글리부라이드를 포함한다.
일부 측면에서, 동결건조된 글리부라이드 제형은 약 70 내지 93%, 75 내지 92%, 80 내지 91%, 84 내지 90%, 86 내지 89%, 또는 87 내지 89%(w/w)의 본 발명의 당 알콜을 포함한다. 몇몇 측면에서, 당 알콜은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 그의 조합물이다. 몇몇 측면에서, 당 알콜은 만니톨이다.
일부 측면에서, 본 개시의 제형은 제형 중에 당 알콜과 글리부라이드 사이의 특정 중량비를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명의 제형은 제형 중에서 당 알콜과 완충제 사이의 특정 중량비가 5 내지 15:1, 6 내지 14:1, 7 내지 13:1, 8 내지 12:1, 9 내지 11:1, 9.5:1, 10:1, 또는 10.5:1인 제형을 포함한다.
일부 측면에서, 재구성된 글리부라이드 제형은 약 20 내지 40 mg/ml, 24 내지 36 mg/ml, 26 내지 34 mg/ml, 38 내지 32 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 또는 31 mg/ml의 당 알콜을 포함한다.
일부 측면에서, 재구성된 글리부라이드 제형은 약 9.3 내지 11, 9.4 내지 10.9, 9.5 내지 10.8, 9.6 내지 10.7, 9.7 내지 10.6, 9.6 내지 10.5, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 10.1, 10.2, 10.3, 또는 10.4의 pH를 갖는다. 일부 측면에서, 재구성된 글리부라이드 제형은 9.5 내지 10.0의 pH를 갖는다.
일부 측면에서, 글리부라이드는 유리산(free acid) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다. 일부 측면에서, 글리부라이드 제형은 글리부라이드의 나트륨 부가염을 포함한다. 본 개시 전반에서 사용된 "글리부라이드"의 언급은 그의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 라세미체, 호변이성질체, 입체이성질체 및/또는 광학적 활성 형태를 또한 기술할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 완충액 중의 글리부라이드 수용액을 본원에 기재된 농도로 제조하는 단계, 본 개시의 염기를 본원에서 기재된 글리부라이드에 대한 중량비로 첨가하는 단계, 및 상기 수용액을 동결 건조하여 동결건조된 고체 조성물을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 측면에서, 상기 수용액은 본 개시의 당 알콜을 본원에 기재된 농도로 더 함유할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시의 제형은 사이클로덱스트린(들), 메글루민(meglumine), 당(들), 예를 들어 프럭토스(fructose), 만노스, 갈락토스, 아라비노스(arabinose), 자일로스 및 리보스 등, 및 또한 올리고사카라이드(oligosaccharides), 예를 들어 디사카라이드(말토스, 락토스, 수크로스, 트레할로스 등) 및 트리사카라이드(예를 들어 라피노스, 말토트리오스 등), 염(들), 알콜(들), 예를 들어 에탄올, 디에탄올아민, 브린톤-로빈슨 완충액(Britton-Robinson buffer), 락테이트, 아세테이트, 글루타메이트, 글리신, 시트레이트, 석시네이트, 계면활성제, 폴리소르베이트(들), 가용화 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(들), 무기산 또는 유기산, 예를 들어 메탄설폰산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등, 콜린, N-메틸글루카민, 디에틸아민, 프로카인 등 중의 하나 이상이 없다.
일부 측면에서, 본 개시의 재구성 제형은 약 250 밀리오스몰/ℓ(mOsm) 내지 약 350 mOsm; 또는 약 280 mOsm 내지 약 320 mOsm; 또는 약 290 mOsm 내지 약 310 mOsm의 삼투압농도(osmolarity)를 갖는다.
본 개시는 투약 용액에서 상당히 높은 글리부라이드 용해도를 갖는, 즉 종래의 정맥내 글리부라이드 투약 용액보다 약 3배 높은(즉, 종래의 정맥내 글리부라이드 투약 용액에서 5.7 ㎍/ml 미만인 것과 대조적으로 15 ㎍/ml 초과) 글리부라이드 제형을 제공할 수 있는 방법 및 제형을 제공한다. 또한, 이러한 3배 높은 농도에서도 침전 또는 수착으로 인한 글리부라이드의 손실이 검출되지 않는다.
일부 측면에서, 본 개시에 따른 희석된(본원에서 "최종 투약" 제형으로도 지칭됨) 글리부라이드 제형은 7.2(±0.2) ㎍/ml의 글리부라이드 농도 및 ~8.3(±0.1)의 주입 pH를 갖는다.
일부 측면에서, 최종 투약 글리부라이드 제형은 7.8 내지 9.0, 7.9 내지 9.0, 8.0 내지 9.0의 pH를 갖는다. 일부 측면에서, 최종 투약 글리부라이드 제형은 7.8 내지 9, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8 또는 8.9의 pH를 갖는다.
일부 측면에서, 최종 투약 글리부라이드 제형은 약 0.1 내지 0.5 mM, 약 0.15 내지 0.4 mM, 약 0.2 내지 0.3 mM 또는 약 0.2 mM의 완충액 농도(buffer concentration )를 갖는다.
일부 측면에서, 본 개시의 희석된 글리부라이드 제형은 500 mL IV 주입 백에 희석되어 대상체에게 투여되는 주입 용액의 양을 감소시킨다. 본 개시의 제형은 용해도 증가, 안정성 및 의료용 용기로의 수착 최소화 측면에서 보다 농축된 투약 제형을 사용할 수 있게 하여 현저히 적은 주입 용액을 사용하면서 주입 기간에 걸쳐 일관된 치료 용량을 전달할 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시는 대상체에게 투여되는 주입 용액의 부피를 주입 기간에 걸쳐서 약 25 내지 30%로 감소시키는 방법, 예를 들어 4일의 주입 기간 동안 약 2 L 내지 1.5 L, 또는 3일의 주입 기간 동안 약 1.5 L 내지 1.1 L로 감소시키는 방법을 제공한다.
본 개시의 이점으로 인해, 희석된 글리부라이드 제형은 종래의 정맥내 글리부라이드 제형보다 느린 속도로 투여될 수 있다. 예를 들어 주입 속도는 종래의 정맥내 글리부라이드 제형을 주입하는데 사용되는 주입 속도의 약 80%로 감소될 수 있으며, 예를 들어 종래의 정맥내 글리부라이드 제형 대비 처음 6시간 동안 23 ml/hour 및 이후 15.9 ml/hour 대 처음 6시간 동안 29 ml/hour 및 이후 20 ml/hour의 주입 속도로 감소될 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시는 본 개시의 제형을 멸균하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 제형은 필터 멸균될 수 있다. 일부 측면에서, 제형은 제로 바이오부담(zero bioburden)이 되도록 멸균될 수 있다. 본 개시의 제품은 최종적으로 멸균될 수 있다. 일부 측면에서, 제품은 감마선 조사에 의해 멸균된다. 일부 측면에서, 제품은 전자선, X-선, 과산화수소 또는 에틸렌 옥사이드에 의해 멸균된다. 본 개시의 제품은 분말, 용액, 바이알, 키트, 사전 충전된 주사기(prefilled syringe), 주사 장치, 카트리지, 체내 주사기, 자동 주사기, 주입 백, 또는 본 개시의 제품의 보관, 주입 및/또는 주사에 적합한 기타 용기 또는 용기 세트일 수 있다. 일부 측면에서, 제품은 10-3, 10-4, 또는 10-6의 "멸균 보증 수준" 또는 "SAL"을 만족한다.
일부 측면에서, 본 개시는 하기 구조식을 갖는 화합물을 제공한다:
일부 측면에서, 본 개시는 글리부라이드 및 하기 구조식을 갖는 화합물을 포함하는 제형을 제공한다:
일부 측면에서, 본 개시는 글리부라이드 및 하기 구조식을 갖는 화합물을 함유하는 동결건조된 제형을 제공한다:
일부 측면에서, 제형은 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 0.05 중량% 미만, 예를 들어 0.001 내지 0.04 중량%, 0.01 내지 0.03 중량%, 0.01 내지 0.02 중량% 또는 0.03 중량%의 상기 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 특징을 갖는 키트는 글리부라이드의 액체 용액, 및/또는 하나 이상의 화합물과 함께 글리부라이드의 액체 용액을 포함할 수 있으며, 이러한 액체 용액의 사용 지침을 포함할 수 있다. 예를 들어 이러한 액체 용액의 사용에 대한 지침은 관심 화합물(들)의 동결건조된 제형을 얻기 위해 이러한 용액을 동결건조하는 것에 대한 지침을 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 본 개시의 특징을 갖는 키트는 글리부라이드의 동결건조 제형, 및/또는 하나 이상의 화합물과 함께 글리부라이드의 동결건조 제형, 및/또는 재구성을 위한 하나 이상의 액체와 함께 글리부라이드의 동결건조 제형을 포함할 수 있고, 이러한 동결건조 제형의 사용에 대한 지침을 포함할 수 있다. 예를 들어 이러한 동결건조 제형의 사용에 대한 지침은 이러한 동결건조 제형을 재구성하여 약학적 용도에 사용하기에 적합한 용액, 바람직하게는 멸균 용액을 제공하는 것에 대한 지침을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 바이알은 본 개시의 완충액을 6 내지 40 mM, 7 내지 30 mM, 8 내지 25 mM, 9 내지 20 mM, 또는 10 내지 15 mM의 농도로 함유한다.
따라서, 본원에 개시된 제형 및 키트는 개선된 의약 및 치료를 제공하며, 본원에 개시된 방법은 의약을 제조하고 환자를 치료하기 위한 개선된 방법을 제공한다. 본 개시는 뇌졸중, 신경세포 부종, 외상성 뇌손상, 척수손상, 기관허혈, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 패혈증, 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 이를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 수성 약제학적 조성물을 유효량으로 정맥내 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 특정한 경우에, 질환은 뇌졸중이다. 특정한 경우에, 환자는 인간이다. 다른 특정한 경우에, 질환은 뇌졸중, 허혈, 저산소증/허혈, 척수 손상, 뇌 외상 또는 다른 뇌 손상이다. 치료를 필요로 하는 환자는 예를 들어 당뇨병, 출혈, 또는 다른 질환 또는 병태로 고통받는 환자일 수 있다. 치료를 필요로 하는 환자는 예를 들어 임의의 기관(들) 또는 시스템의 허혈을 앓고 있는 환자일 수 있다. 이러한 시스템은 예를 들어 신경계의 일부, 또는 심혈관계, 또는 심혈관계의 일부를 포함하는 신경계일 수 있다. 이러한 기관은 예를 들어 뇌, 심장, 근육 또는 다른 기관일 수 있다. 치료를 필요로 하는 환자는 본원에 개시된 키트의 제형, 조성물 및/또는 내용물의 투여로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 환자일 수 있다. 치료가 필요한 환자의 또 다른 예로는 뇌졸중, 출혈, 신경세포 부종, 외상성 뇌손상, 척수손상, 기관허혈, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 패혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓고 있는 환자를 들 수 있다.
일부 측면에서, 본 개시의 제형, 방법 및 키트는 연장된 기간, 예를 들어 3, 6, 12, 24, 48, 72, 96, 120시간 이상 동안 환자에게 허용가능하고, 안전하며, 효과적이고, 예측가능한 주입 투약을 제공할 것이다.
본 개시는 액체 제형을 포함하는데, 이는 희석되지 않은 액체 제형뿐만 아니라 일시 투여를 위한 최종 투약 용액을 포함한다.
본원에 개시된 액체 제형은 주입, 예를 들어 뇌졸중, 두부 외상, 척수 손상, 뇌혈류 중단을 유발하는 심정지(cardiac arrest), 뇌 부종 또는 신경 세포 부종의 위험이 있는 다른 병태의 환자의 장기간에 걸친 주입 등에 사용될 수 있다. 또 다른 예로, 본원에 개시된 액체 제형은 뇌졸중, 두부 외상, 척수 손상, 뇌로의 혈류 중단을 유발하는 심정지, 뇌 부종 또는 신경 세포 부종의 위험이 있는 다른 병태의 환자에게 뇌실내 또는 척수강내 투여를 위해 사용될 수 있다. 액체 제형을 통한, 특히 동맥내 또는 정맥내 투여를 통한 글리부라이드의 투여는 순환 글리부라이드 농도의 신속하고 용이하게 조절된 증가를 제공하여, 순환 글리부라이드 농도의 신속한 조정 및 용이한 유지를 가능하게 하는 치료의 신속한 개시를 제공한다.
본 발명자들은 특히 응급 의료 환경에서 사용하기 위한 정맥내 글리부라이드 제형을 개발함에 있어서 많은 교란된 과제에 직면하였다. 글리부라이드는 생리학적 pH에서 실질적으로 불용성이며, 침전되어 플라스틱 의약 용기, 배관 및 필터에, 특히 낮은 생리학적 pH에서 흡착된다는 점에서 안정성이 낮다. 또한, 본 발명자들은 형성된 분해 생성물을 발견하였다. 특히 비교적 낮은 염기 대 글리부라이드 비율에서는 형성된 분해 생성물의 비율이 증가한다. 높은 pH를 사용하여 글리부라이드를 가용화시키지만, 이러한 높은 pH를 갖는 제형을 정맥내 투여하는 것은 불가능하다. 또한, 본 발명자들은 낮은 용해도 및 의료용 플라스틱 재료에 대한 예측 불가능한 수착으로 인해, 1) 치료 용량을 신속하고 예측 가능하게 투여하는 것이 불가능하다는 점, 2) 환자에게 주입하기보다는 재료에 흡착된 의약품의 낭비, 3) 환자에게 다량의 식염수를 투여해야 한다는 점을 포함하나 이에 한정되지 않는 문제점이 있다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 종래 기술의 글리부라이드 제형을 사용한 다양한 투여 재료를 이용한 모의 주입 시험에서, 주입의 시작 시 즉시 상당한 수착이 존재하며, 농도 변화는 있었으나 주입 기간 전체에 걸쳐 회수되지는 않았다. 또한, 투여 세트의 재료에 따라 글리부라이드 농도의 변화가 상이하다. 따라서, 다양한 요인에 따라 임의의 주어진 시간에 주어진 환자에게 의약품이 얼마나 투여될 것인지에 대한 예측 불가능성이 상당하였다.
또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 종래 기술의 성분들을 함유하는 글리부라이드 제형을 시험하였으나, NaOH 대 글리부라이드의 비율을 변화시켜 수착시의 비율의 효과를 확인하였다. 본 발명자들은 주입의 시작 시 즉시 상당한 수착이 있었고, 주입 기간 동안에 걸쳐서 글리부라이드 농도의 회수율은 염기 대 글리부라이드의 다양한 비율을 갖는 제형 사이에 상당히 변화됨을 발견하였다. 글리부라이드 농도는 적어도 10%의 초기 감소가 있었고 NaOH:GLY 비율이 3:1일 때 감소율은 약 40% 정도로 높았다. 구체적으로, NaOH:GLY 몰비가 다양한 글리부라이드의 종래 기술의 제형을 재구성하여 1L 식염수 봉지에 희석시켰다. PVC 투여 세트를 사용하여 모의 IV 주입을 설정하고 표시된 시점에서 주입액의 글리부라이드 농도를 측정하였다(IV bag의 초기 글리부라이드 농도의 백분율로 표시함). 낮은 NaOH:GLY 비율에서, 약물 농도가 회복되는 데 더 오랜 시간이 필요하다. 그러나 산업적으로 인간 주입에 허용가능한 것으로 고려되는 최대 pH는 2016 Infusion Therapy Practice 기준에 따라 pH 9인 반면, 충분히 높은 염기 대 글리부라이드 비율을 사용하면 인간 환자에게 주입하기에 너무 높은 pH, 즉 ~10의 pH를 갖는 재구성된 제형을 생성하기 때문에 수착 문제를 피하기 위해 종래 기술의 글리부라이드 제형에서 보다 높은 염기 대 글리부라이드 비율을 사용하는 것이 불가능하다.
이와 같이, 본 개시는 의약 용기로의 수착, 극히 낮은 용해성, 낮은 안정성, 높은 낭비, 약물 전달을 위한 다량의 식염수 주입 필요성 등 전술한 난제를 해결하는 동결건조, 재구성 및 희석(최종 투여) 제형을 비롯한 제형을 제공한다.
실험을 통해, 본 개시의 특정 완충제, 염기, 글리부라이드, 및 당 알콜의 특정 조합을 특정 범위의 양으로, 및 서로에 대한 특정 비율로 사용하여, 의약 용기에 대한 수착, 분해 생성물의 형성 및 치료 용량을 전달하기 위해 대량의 식염수 주입액을 투여해야 하는 것을 피하면서, 인간에게 충분한 용해도, 안정성, 치료 효과, 주입 안전성을 제공할 수 있는 제형을 제조할 필요가 있음을 알았다. 예상 밖으로, 글리부라이드 제형의 pH를 벗어난 완충 용량을 갖는 완충제를 사용해야 하는 것으로 밝혀졌다.
투여 세트에 수착에 의한 글리부라이드 농도의 초기 하락을 피하기 위해 본 발명에 따른 제형을 이용한 pH 상승 실험을 실시하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 희석된 (최종 투약) 제형의 pH가 7.8 미만인 경우 글리부라이드 농도가 적어도 10% 하락한 것으로 확인되었다.
따라서, 적어도 7.8의 pH를 일정하게 유지하고, 주입 용액, 예를 들어 식염수로 희석하였을때 9.0 이하의 pH를 갖는 본 개시의 글리부라이드 제형을 제조함으로써, PVC 투여 세트에 대한 수착을 제거할 수 있음을 알았다. 도 6에 나타난 바와 같이, (좌측), 4.5의 초기 식염수 pH인 경우, 최종 투약 용액에서 8.8의 pH를 달성하는데 종래 기술의 글리부라이드 제형에서 13.8의 NaOH:GLY 몰비가 요구되었다. (우측) 13.8의 NaOH:GLY 몰비를 갖는 약물 제품이 7의 pH를 갖는 식염수로 재구성되는 경우, 최종 투약 용액 중에서 생성되는 pH는 허용가능한 주입 용액의 pH 범위를 벗어난 9.9로 된다.
추가의 중요한 요건은 재구성 후 재구성된 제형이 충분히 안정하고 가용성이어야 한다는 것이다. 예로서, 도 4에 나타낸 바와 같이, 10 mM 트리스 및 0.9% 만니톨을 사용한 실험에서, 6 mg의 글리부라이드 및 20 ml의 재구성 부피를 함유하는 의약품 바이알의 경우, 생성되는 농도는 0.3 mg/ml 글리부라이드인 것으로 확인되었다. 농도(0.360 mg/ml)의 20% 완충액을 가정하면, 재구성 후 용액 안정성을 확보하기 위해서는 9.14의 최소 바이알 pH가 필요하였다. 10 mM 미만의 트리스 농도를 사용하는 경우 불안정성, 수착, 및 저 용해도를 방지하는데 충분하였고, 예를 들어 20 ml의 5 mM 용액으로 6 mg/바이알 의약 제품을 재구성함, 및 1L 식염수 백으로의 추가 희석; 최종 투약 용액 중의 완충액 농도 ~0.1 mM 트리스이면 충분하였다. 이러한 데이터에 기초하여 도 5에서 나타낸 바와 같이 최소 재구성된 글리부라이드 제형 pH 대 초기 식염수 주입 용액 pH에 필요한 파라미터를 결정하였다.
본 발명자들은 예상치 못하게도 7.7 내지 9.2의 pKa를 갖는 완충제가 다수 요인의 밸런스를 갖는 제형을 제조하기 위한 중요한 특성들을 제공하여 보다 가용성이고, 보다 안정하며, 의료용 플라스틱에 대한 수착을 피할 수 있으며, 인간에게 주입하여 투여할 수 있도록 주입 용액으로 희석하였을 때 적절한 pH를 가질 수 있다는 것을 발견하였다. 이러한 완충액은 그러한 제형에 의해 완충되는 pH 범위 내에서 글리부라이드가 실제로 불용성이기 때문에 청구된 제형에 기능하게 된다는 것은 예상치 못한 것이었다.
또한, 염기 대 글리부라이드의 몰비를 결정하여 충분히 안정하고 가용성이며, 의약용 플라스틱 재료에 대한 수착을 피할 필요가 있었다. 한편, 도 6에 나타낸 바와 같이, 13.8의 NaOH:GLY 몰비를 사용하여 충분한 안정성, 용해성을 유지하고 수착을 피하는 종래 기술의 글리부라이드 제형을 사용하는 경우-상기 몰비는 인간에게 주입하기에 안전하지 않은 (pH 약 10) 희석된 (최종 투약) 제형을 생성하기 때문에 사용하기에 너무 높은 몰비임-, 본 개시의 제형은 충분한 안정성, 용해성 및 수착을 방지하기 위해 훨씬 낮은 염기 대 글리부라이드의 몰비를 필요로 하며, 주입 용액(7.8 내지 9.0의 최종 투약 pH)에 희석 시 인간에게 주입하는데 안전성을 요구하는 것으로 밝혀졌다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 약물 제품 바이알(예를 들어 6 mg 글리부라이드/바이알) 중의 염기 함량 및 재구성을 위해 사용된 완충액의(본 발명의) pH는 본 발명자들의 발견에 기초하여, 충분한 안정성, 용해도 및 수착의 부족을 갖는 제형을 생성할 수 있다. 예를 들어 바이알 pH(9.1 - 10.2)의 타겟 설계 공간 내에서 바이알 및 완충액 pH에서 임계적인 NaOH:GLY 몰비 영역이 결정되었다. 예를 들어 도 7에서, NaOH를 염기로 사용하고 pH 8.5에서 완충액을 사용할 경우 (별표(star)로 표시한 바와 같이) 5.3의 NaOH:GLY 몰비가 사용되어야 하는 것으로 결정되었다.
본 개시의 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 이는 단지 본 개시의 특정 측면 및 구현예를 예시할 목적으로 포함된 것일 뿐, 개시된 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1
트리스 완충액의 완충 용량을 벗어난 pH를 갖는 제형에서 글라이부라이드의 용해도 및 안정성을 시험하였다. 트리스의 pKa 값은 25℃에서 8.08이며, pH 7.0~9.0 범위에서 완충 용량을 갖는다. 배합 실험에서, 9.1의 최소 배합 pH는 실온(RT)에서 적어도 24시간 동안 1 mg/ml에서 벌크 용액 안정성을 유지하는데 필요한 것으로 나타났다. 배합 pH < 8.9를 갖는 제형의 경우 글리부라이드의 침전을 나타내는 흐린 용액이 관찰되었다. 제형 배합 pH > 9의 경우 완충액과 글리부라이드 몰비 기준에 따라 배합 pH가 급격히 변화한다. 예를 들어 도 8에 나타낸 바와 같이, 트리스 pH 및 NaOH:GLY 몰비에 따른 화합물 pH의 급격한 변화는 이러한 두 성분 모두에 대한 가파른 기울기로 나타나는 바와 같이 관찰되었다. 이는 pH 7-9 범위(즉, 8.1의 pKa에서 ±1 pH 단위)에서 트리스 완충액이 효과적이기 때문이다. 이러한 pH 범위 밖에서는 트리스를 첨가해도 벌크 용액이 더 이상 완충되지 않는다. 벌크 용액 안정성을 유지하기 위해서는 트리스의 완충 범위를 벗어나는 배합 pH를 9 초과로 높이는 것이 필요하다.
실시예 2
pH 범위를 갖는 실시예 2의 용액을 바이알(6ml/바이알)에 채우고 동결건조하였다. 7일과 14일에 가속 조건(70℃/75RH)에서의 안정성 연구를 이용하여 제형 파라미터가 불순물 형성에 미치는 영향을 평가하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이 배합 pH에 대한 불순물 형성에 관한 명확한 의존성을 불순물 A와 불순물 X에 대해 관찰하였다. 배합 pH가 증가하면서 두 불순물의 생성은 감소하였다. 불순물 A의 경우, 배합 pH 9.8 초과에서 7d에서 ≤0.5%의 수준이었고, 14d에서 ≤1.0%의 수준이었다. 불순물 X의 경우, 9.8 초과의 배합 pH에서, 7d 및 14d 모두에서 ≤0.5%의 수준이었다. 10.3 초과의 배합 pH에서, 불순물 X 수준은 본질적으로 0%이었다. RRT 1.25를 가진 불순물의 경우 7d 및 14d(< 0.2%) 모두에서 총괄 수준이 낮았다. 배합 pH가 높아짐에 따라 RRT 1.25의 불순물은 약한 양의 상관관계를 보였다. 가속 안정성 연구에 기초하여 9.8의 최소 배합 pH는 불순물 A 및 X의 형성을 제한할 것이다. RRT 1.25를 갖는 불순물의 총괄 수준은 모든 시험된 pH에서 낮았다.
9.2의 최대 최종 투약 pH(주입 후, 환자에게 안전하게 주입될 수 있는 용액의 최대 pH인 ~9의 pH로 약간 하락함)를 배합 pH의 상한(limit constraint)으로 사용하였다. 약물 재구성 및 희석 실험을 실시하였다. 바이알 충전 부피 6ml의 글리부라이드(즉, 글리부라이드 6mg)를 사용하여 실험을 수행하였다. 바이알을 주사 용수(WFI) 20ml로 재구성하고 (본 개시의 제형이 종래 기술의 글리부라이드 제형으로 사용되는 것보다 식염수가 적은 양의 식염수로 안전하게 투여되는 것을 보장하기 위해서 전형적인 1L 식염수 백 대신에) 4.5 또는 7의 초기 pH(HCl 또는 NaOH로 조정됨)를 갖는 500ml 식염수 백으로 옮겼다. 배합 pH, 초기 식염수 pH, 최종 투약 용액의 pH를 갖는 바이알 충전량 사이의 상관관계는 도 10에 나타내었다. 10.0의 낮은 배합 pH 사양(불순물 형성을 제한하기 위한 가속 안정성 연구를 기반으로 함) 및 4.5의 초기 출발 식염수 pH에 대해, 최종 투약 용액의 예상 pH는 ~8.7(6ml 바이알 충전을 기반으로 함)이다. 10.8의 최대 배합 pH는 최종 투약 용액의 pH 9.2(6ml 바이알 충전을 기반으로 함)를 초래하며, 이는 환자에게 안전하게 주입될 수 있는 용액의 최고 pH를 나타낸다. 이러한 제형은 하기와 같이 PVC 투여 성분에 대한 상당량의 글리부라이드의 수착을 피한다.
최종 투약 용액의 pH는 약물 제품 바이알 충전에도 의존한다(도 10, 우측). 하기 표와 같이 투약 일수 후에 글리부라이드 낭비를 감소시키기 위하여 4ml(1mg/ml 용액)의 감소된 바이알 충전을 갖는 제형을 제조하였다.
실시예 3
최종 투약 용액의 pH에 대한 배합 pH의 영향을 평가하기 위하여 4ml 충전량을 갖는 약물 제품에 대한 추가적인 재구성 및 희석 연구를 수행하였다. 10 내지 10.8의 타겟 배합 pH 범위 내에서 가능한 pH 범위 또는 4.5 내지 7의 전체에 걸쳐 식염수를 사용한 최종 투약 용액의 pH는 8.1 내지 8.7 범위였다. 가용성이고 안정적이며 PVC/PUR 투여 성분에 대한 수착을 피한 최종 투약 제형을 인간에게 주입하기에 적합한 pH로 만들 수 있었다.
실험을 통해, 상기 완충제는 7.7 내지 9.2, 7.8 내지 9.1, 7.9 내지 9.0, 8.0 내지 8.9, 8.05 내지 8.8, 8.1 내지 8.7의 pKa 또는 특정 범위 내의 임의의 특정 pKa를 가져야 함을 알 수 있었다. 예를 들어 전술한 발명을 제한함이 없이 전술한 완충제는 트리스, 리신, 아르기닌, 에틸렌디아민, 이미다졸, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 트리에탄올아민, 글루카민, 다놀(디메틸아미노에탄올), 인산염, 인산염-완충된 식염수(PBS) 또는 그의 조합물일 수 있다. 인산염(pKa 7.21) 및 글리신(pKa 9.8)과 같은 완충제를 사용하여 수행한 연구에서 이러한 완충제는 글리부라이드를 효과적으로 안정화시키지 못하고 의료 재료에 대한 수착을 방지하지 못함을 알 수 있었다. 구체적으로, 다양한 양의 NaOH를 함유하는 동결건조된 글리부라이드 샘플을 20ml의 인산나트륨 완충액(10 mM, pH 8.0)으로 재구성한 후 pH를 측정하고 식염수 주입 용액에 희석하였다.
따라서, 이들 연구에 기초하여, 본 발명은 다음과 같은 제형을 포함한다:
제형 A(재구성됨, 희석되지 않음): 1 mg/ml의 글리부라이드, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml의 만니톨, 10.4±0.4의 제형 pH 이하의 1N NaOH, 1.20 mg/ml의 트리스-염기, 1.59 mg/ml의 트리스-HCl(총 20 mM 트리스), 및 물.
제형 B(재구성됨, 희석되지 않음): 1 mg/ml의 글리부라이드, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml의 만니톨, 10.4±0.6의 제형 pH 이하의 1N NaOH, 2.5 내지 5 mg/ml의 아르기닌, 및 물.
제형 C(재구성됨, 희석되지 않음): 1 mg/ml의 글리부라이드, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml의 만니톨, 10.4±0.6의 제형 pH 이하의 1N NaOH, 2.5 내지 5 mg/ml의 리신, 및 물.
제형 D(재구성됨, 희석되지 않음): 1 mg/ml의 글리부라이드, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml의 만니톨, 10.4±0.6의 제형 pH 이하의 1N KOH 또는 CaOH, 1.20 mg/ml의 트리스-염기, 1.59 mg/ml의 트리스-HCl, 및 물.
제형 E(재구성됨, 희석되지 않음): 1 mg/ml의 글리부라이드, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml의 만니톨, 10.4±0.6의 제형 pH 이하의 1N KOH 또는 CaOH, 2.5 내지 5 mg/ml의 아르기닌, 및 물.
제형 F(재구성됨, 희석되지 않음): 1 mg/ml의 글리부라이드, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 mg/ml의 만니톨, 10.4±0.6의 제형 pH 이하의 1N KOH 또는 CaOH, 2.5 내지 5 mg/ml의 리신, 및 물.
제형 G(재구성됨, 희석됨): 7.2 mg/ml의 글리부라이드, 0.216 mg/ml의 만니톨, 8.3±0.1의 희석된 제형 pH, 0.2 mM 트리스, 물, 및 500 mL의 주입용 식염수
실시예 4
하기 표에서 나타낸 바와 같이, 6개월까지 25℃/60% RH 및 40℃/75% RH에서 pH 9.8, 10.3, 및 10.8인 30 mg/ml의 만니톨을 함유하는 제형 A에 대한 안정성 연구를 수행하였다:
불순물 A 수준은 제안된 방출 사양 0.5 또는 1% 미만, 불순물 X 및 불순물 RRT 1.25는 식별 임계값 0.5% 미만인 것으로 식별되었다.
배합 과정은 15 내지 25℃의 온도 범위에서 수행하였으며, 배합이 성공적으로 수행될 수 있는 것으로 식별되었다. 15℃에서는 5.78 내지 6.4의 NaOH:GLY 몰비가 적합한 것으로 밝혀졌다. 21.4℃에서는, 5.9 내지 6.6의 NaOH:GLY 몰비가 적합한 것으로 밝혀졌다. 25℃에서는, 6.11 내지 6.63의 NaOH:GLY 몰비가 적합한 것으로 밝혀졌다.
실시예 5
투여 세트(administration sets)에 대한 수착의 제거를 확인하기 위해, 본 개시의 글리부라이드 제형(9.8의 타겟 배합 pH)을 사용하여 모의 주입을 수행하였다. IV 백으로의 재구성 및 희석 후, 인라인 0.2 ㎛ 필터가 구비된 PVC 투여 세트와 PUR 투여 세트를 사용하여 4시간(도 11)에 걸쳐서 주입을 수행하였다. 도 11에 나타낸 바와 같이, (좌측) 글리부라이드의 농도는 나타낸 바와 같이 2개의 상이한 투여 세트로 모니터링하였으며, (우측) 투여 세트의 원위 말단에서 투약 용액의 pH는 표시된 시점에서 측정하였다. 주입 기간 동안 수착이 관찰되지 않았다. 투약 용액의 pH도 투여 세트의 원위 말단에서 추적되었다. PUR 투여 세트의 경우 연구 전체에 대해 pH를 8.6으로 유지하였다. PVC 투여 세트의 경우 pH가 약 8.6에서 8.3으로 떨어졌다. 이는 최종 투약 용액에 본 개시의 완충액을 넣으면 투여 성분에 대한 글리부라이드의 수착이 효과적으로 제거됨을 확인시켜준다.
실시예 6
추가 실험을 통해 배합 pH는 제형 중의 트리스 농도, 완충액 pH, 염기 함량에 강하게 의존함을 알 수 있었다(도 8). 완충액 및 염기의 칭량 변화는 예상되는 배합 pH의 변화를 잠재적으로 야기할 수 있어, 배치(batch)에서 배치로의 공정 변화를 초래할 수 있다. 칭량 투입의 효과에 대한 분석 결과, 얻어진 배합 pH의 변화에 대해 분석하였다(도 12). 트리스 완충액 및 NaOH의 2%의 칭량 변화는 여전히 10 내지 10.8의 타겟 사양(0.5%의 배합 pH 변화는 타겟 범위 밖에 해당함) 내에 있는 배합 pH 분포를 유도할 것이다. 2.5%의 칭량 변화는 타겟 사양 범위를 벗어난 배합 pH를 유도할 수 있고, 배치에서 배치 공정으로의 공정 변화를 초래할 수 있다. 또는 극히 높은 배합 pH(즉, 10.8)의 경우, 배합 공정에서 pH를 감소시키는 메커니즘이 없기 때문에 배치를 폐기할 수 있다. 따라서, 배합 pH에 영향을 미치는 임계 제형 성분(트리스-염기, 트리스-HCl, 1N NaOH)의 2% 이하의 칭량 조절을 확립함으로써 배합 pH를 10 내지 10.8의 규정 범위 내에서 조절하였다.
배합 pH의 추가 공정 조절은 배합 공정 중 pH 조정 단계의 실행을 통해 타겟 pH 사양 10.4(±0.4)을 달성하는 것이다. 배합 공정 전체에서 벌크 용액 안정성을 유지하기 위해 배합 pH를 조절하는 제형 성분의 첨가 순서는 트리스-염기, 트리스-HCl, 이어서 1N NaOH로 나타났다. 중요하게도 1N NaOH를 두 부분으로 첨가한다. 첫 번째 부분은 트리스-HCl 첨가 후 pH 강하를 완화하는 것 외에 글리부라이드 용해도 및 해리를 가능하게 하는 것이다. 트리스-HCl 첨가 후 얻어진 pH는 타겟 배합 pH 10.4 미만의 글리부라이드 용해도(1mg/ml)를 유지하도록 설계되었다. 1N NaOH의 두 번째 부분은 pH 조정 단계에서 타겟 배합 pH를 달성하기 위해 사용된다. 한 측면에서, 배합 공정 전체에서 벌크 용액 안정성을 유지하기 위해 배합 pH를 조절하는 제형 성분의 첨가 순서는 물, 만니톨, 1N NaOH의 첫 번째 부분, 글리부라이드, 트리스-염기, 트리스-HCl, 1N NaOH의 두 번째 부분이다. 이를 종합하면 임계적 제형 성분의 칭량 조절과 배합 공정 단계의 조합(첨가 순서와 pH 조정 단계의 실행 순서)이 약물 제품의 임계 품질 속성에 영향을 미치는 공정 제어 파라미터에 유용하다.
실시예 7
배합 pH는 보관 동안 불순물의 형성, 투여 성분의 수착, 및 주입 동안 안정성을 포함한 약물 제품의 임계적 품질 속성에 영향을 미친다. 상업적 배합 공정을 위한 강력한 공정 제어 전략이 개발되었다. 약물 방출 검사의 일환으로 재구성 후 바이알 pH(10 ml)를 이용하여 제조 동안 적절한 배합 pH가 달성되도록 할 수 있다. 배합 pH와 재구성 후 바이알 pH 사이의 관계 및 예상된 변화가 도 13에 나타난다. 개발 연구에서 배합 pH는 재구성 pH와 잘 상관되는 것으로 나타났다. 바이알 충전 부피 또한 타겟 충전 부피(4 ml±4%) 내에서 재구성 pH에 영향을 미치지만 본질적으로 의존성은 없다. 따라서, 대부분의 재구성 pH의 예상 변화는 배합 pH의 변화에서 비롯될 것으로 예상된다. 타겟 재구성 pH는 9.5 내지 10.0의 범위에서 9.8이다. 어떤 측면에서 재구성 후 농도는 0.4 mg/ml(4 mg/10 ml)이다. 적절한 안정성을 위해 20% 과량(즉, 0.4 mg/ml*1.2 = 0.48 mg/ml)으로 첨가하면 적어도 9.3의 바이알 재구성 pH가 필요한 것으로 나타났다(도 5).
본 개시는 저용해도, 저안정성, 투여 물질에 대한 수착, 분해, 약물 낭비, 및 주입 동안 다량의 식염수를 투여할 필요성을 포함한 정맥내 글리부라이드 제형의 혼동 문제를 해결하기 위한 방법 및 제형을 제공한다. 본 발명에 따른 특정 염기, 특정 완충제, 특정 염기 대 글리부라이드 비율, 및 당 알콜의 조합 및 배합에 대해 설명한 바와 같이 최종 투약 용액의 용해도 요건이 충족되어 전체 주입 기간에 걸쳐 용액 안정성을 보장할 수 있는 것으로 나타났다. 또한, PVC 또는 PUR로 제조된 투여 성분에 대한 약물 수착을 제거하여 상용화된 임의의 의료 투여 성분의 확장 사용을 가능하게 하였다. 최종 투약 용액의 정밀 제어를 위해 개시된 제형은 본 개시의 특정 완충제를 전술한 특정 양으로 함유한다. 적절한 염기 대 글리부라이드 몰비와 함께 완충제는 약물 안정성 및 용해도 및 수착에 영향을 미치는 공정 제어 파라미터에 중요하다. 10.4(±0.4)의 배합 pH 타겟은 약물 제품의 임계 품질 속성을 달성하기 위해 필요한 것으로 나타났다. 이와 함께, 개시된 제형 및 공정 요소는 기존 제형 및 방법의 문제를 제거하고 약물 낭비 감소 및 용해도 증가로 인해 환자에게 유의하게 더 적은 식염수를 투여하는 강력하고 안정적인 가용성 약물 제품을 제공한다.
상기 프로토콜 또는 그의 유사한 변형 중 어느 하나는 약품과 관련된 다양한 문서에 기재될 수 있다. 이 문서는 제한 없이 프로토콜, 통계 분석 계획, 조사자 브로셔, 임상 지침, 약물 가이드, 위험 평가 및 조정 프로그램, 약품과 관련될 수 있는 처방 정보 및 기타 문서를 포함할 수 있다. 이러한 문서는 특히 본 발명에 따른 약품을 키트로 물리적으로 포장할 수 있는 것으로 예상되며, 이는 유익하거나 규제 당국에 의해 제시될 수 있다.
본 개시의 요지는 다양한 특징의 조합 및 하위 조합을 포함하는 특정한 예시적인 구현예를 참조하여 상당히 상세하게 설명되고 도시되었지만, 당업자는 본 개시의 범위 내에 포함되는 다른 구현예 및 그 변형 및 수정을 용이하게 인식할 것이다. 또한, 이러한 구현예, 조합 및 하위 조합에 대한 설명은 청구된 요지가 청구범위에 명시적으로 인용된 것 이외의 특징 또는 특징들의 조합을 요구함을 전달하고자 하는 것이 아니다. 따라서, 본 개시의 범위는 다음의 첨부된 청구범위의 정신 및 범위 내에 포함되는 모든 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (123)

  1. 제형(formulation)으로서,
    a. 글리부라이드(glyburide) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    b. 완충제(buffering agent);
    c. 염기(base); 및
    d. 당 알콜(sugar alcohol);
    을 포함하되,
    상기 제형은 상기 완충제의 완충 용량(buffering capacity)을 벗어난 pH를 갖는, 제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨 부가 염인, 제형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 제형의 약 2 내지 3.5%, 2.5 내지 3.3%, 2.7 내지 3.1%, 2.8 내지 2.98%, 2.9 내지 2.97%, 또는 2.94 내지 2.96%(w/w)인, 제형.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    약 70 내지 93%, 75 내지 92%, 80 내지 91%, 84 내지 90%, 86 내지 89%, 또는 87 내지 89%(w/w)의 당 알콜을 포함하는, 제형.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 당 알콜은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 그의 조합물인, 제형.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 당 알콜 및 상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 25 내지 50:1, 26 내지 45:1, 27 내지 40:1, 28 내지 35:1, 29 내지 33:1, 30:1, 31:1, 또는 32:1의 중량비로 포함하는, 제형.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 당 알콜 및 상기 완충제를 5 내지 15:1, 6 내지 14:1, 7 내지 13:1, 8 내지 12:1, 9 내지 11:1, 9.5:1, 10:1, 또는 10.5:1의 중량비로 포함하는, 제형.
  8. 제 4 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    20 내지 40 mg/ml, 24 내지 36 mg/ml, 26 내지 34 mg/ml, 38 내지 32 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 또는 31 mg/ml의 상기 당 알콜을 포함하는, 제형.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    25℃/60% 상대습도(RH)에서 12개월 동안 보관시 보관 전 제형의 약 0.2 pH 단위 이내인 pH를 갖는, 제형.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    40℃/75% RH에서 6개월 동안 보관시 보관 전 제형의 약 0.2 pH 단위 이내인 pH를 갖는, 제형.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    70℃/75% RH에서 4주 동안 보관시 보관 전 제형의 약 0.2 pH 단위 이내인 pH를 갖는, 제형.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 7.7 내지 9.2의 pKa를 갖는, 제형.
  13. 제 1 항에 있어서,
    9.0 초과의 pH를 갖는 재구성된 용액(reconstituted solution)의 형태인, 제형.
  14. 제 1 항에 있어서,
    9.3 내지 11의 pH를 갖는 재구성된 용액의 형태인, 제형.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기는 0.1 내지 1.5의 pKb를 갖는, 제형.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기 및 상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 5.0 내지 6.7:1, 5.1 내지 6.6:1, 5.2 내지 6.5:1, 5.3 내지 6.4:1, 5.4 내지 6.3:1, 5.5 내지 6.2:1, 5.6 내지 6.1:1, 5.7 내지 6.0:1, 또는 5.2:1, 5.3:1, 5.4:1, 5.5:1, 또는 5.6:1의 몰비를 갖는, 제형.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기는 NaOH, CaOH, KOH 또는 그의 조합물인, 제형.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스, 리신, 아르기닌, 에틸렌디아민, 이미다졸, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 트리에탄올아민, 글루카민, 데아놀(디메틸아미노에탄올), 또는 그의 조합물인, 제형.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스-HCl과 트리스-염기의 조합물인, 제형.
  20. 제 19 항에 있어서,
    7:4의 트리스-HCl과 트리스-염기의 중량비를 갖는, 제형.
  21. 제 19 항에 있어서,
    6.2:5.0의 트리스-HCl과 트리스-염기의 중량비를 갖는, 제형.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    약 5 내지 15%, 6 내지 14%, 7 내지 13%, 8 내지 12%, 9 내지 13% 또는 10 내지 12% (w/w)의 상기 완충제를 포함하는, 제형.
  23. 제 1 항, 제 13 항 및 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    20ml의 주사용수(water for injection; WFI) 중에서 재구성되고 4 내지 60 mM, 5 내지 50 mM, 6 내지 40 mM, 7 내지 30 mM, 8 내지 25 mM, 9 내지 23 mM, 10 내지 21 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM 또는 20 mM의 상기 완충제를 포함하는, 제형.
  24. 제 1 항, 제 13 항 및 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    20ml의 주사용수(WFI) 중에서 재구성되고 1 내지 5mg/ml, 1.2 내지 4mg/ml, 1.5 내지 3.5mg/ml, 또는 2 내지 3mg/ml의 상기 완충제를 포함하는, 제형.
  25. 제 1 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 23 항 및 제 24 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 7.8 내지 9, 7.9 내지 8.9, 8 내지 8.8, 8.1 내지 8.7, 8.2 내지 8.6, 8.3 내지 8.5, 8.4 내지 8.6, 또는 8.5의 pH를 갖는 완충액(buffer)인, 제형.
  26. 제 1 항, 제 13 항, 제 14 항 및 제 25 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    WFI 중에서 재구성시 상기 제형이 9.8 내지 11.2, 9.9 내지 11.1, 10.0 내지 11.0, 10.1 내지 10.9, 10.2 내지 10.8, 10.3 내지 10.7, 또는 10.4 내지 10.6의 pH를 갖도록 하는 비율로, 상기 염기 및 상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 제형.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    약 250 내지 350 밀리오스몰(milliOsmoles)/ℓ(mOsm), 약 280 내지 320 mOsm, 또는 약 290 내지 310 mOsm의 삼투압(osmolarity)을 갖는, 제형.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    식염수 주입 용액(saline infusion solution) 중의 적어도 15 ㎍/ml의 용해도를 갖는, 제형.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    식염수 주입 용액 중의 7.8 내지 9, 7.9.8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 또는 8.9의 pH를 갖는, 제형.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    식염수 주입 용액 중의 약 0.1 내지 0.5 mM, 약 0.15 내지 0.4 mM, 약 0.2 내지 0.3 mM, 또는 약 0.2 mM의 완충액 농도(buffer concentration)를 갖는, 제형.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    20 mL의 WFI 중의 10 내지 11의 pH 및 500 mL의 식염수 주입 용액 중의 7.8 내지 9의 pH를 갖는, 제형.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    주입 기간 동안에 걸쳐서 중합체 용기에 대한 수착(sorption)으로 인한 1 중량% 미만 손실의 글리부라이드 농도(w/v)를 갖는, 제형.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 중합체 용기는 폴리염화비닐(PVC), 폴리우레탄(PUR), 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리카보네이트(PC), 아크릴로니트릴부타디엔(ABS), 폴리부타디엔, 폴리올레핀, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 그들의 혼합물, 조합물 또는 공중합체로 제조된 것인, 제형.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    상기 주입 기간은 적어도 6, 12, 24, 48, 72 또는 96시간인, 제형.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    25℃/60% RH에서 6개월 동안 보관시 0.2% 미만의 분해 생성물을 갖도록 보관 안정성 특성(storage stability properties)을 갖는, 제형.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    40℃/75% RH에서 6개월 동안 보관시 0.4% 미만의 분해 생성물을 갖도록 보관 안정성 특성을 갖는, 제형.
  37. 제 1 항 내지 제 34 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    70℃/75% RH에서 7일 동안 보관시 1.0% 미만의 분해 생성물을 갖도록 보관 안정성 특성을 갖는, 제형.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 d50이 20 ㎛ 미만인 입자 크기를 갖는, 제형.
  39. 주입 용액으로서,
    제 1 항 내지 제 38 항 중의 어느 한 항의 제형 및 500 mL의 식염수 주입 용액을 포함하는, 주입 용액.
  40. 주입 용액으로서,
    500 mL의 식염수(saline solution), 3 내지 5 mg의 글리부라이드, 20 내지 40 mg의 만니톨, 10 내지 12 mg의 트리스를 포함하고 pH 8 내지 9를 갖는, 주입 용액.
  41. 용액으로서,
    10-30 ml의 WFI, 3 내지 5 mg의 글리부라이드, 20 내지 40 mg의 만니톨, 10-12 mg의 트리스를 포함하고 pH 10 내지 11를 갖는, 용액.
  42. 주입 기간 동안에 걸쳐서 중합체 용기에 대한 수착으로 인한 1 중량% 미만 손실의 글리부라이드 농도(w/v)를 갖는 글리부라이드를 제조하는 방법으로서,
    글리부라이드와, 7.7 내지 9.2의 pKa를 갖는 완충제, 당 알콜 및 0.1 내지 1.5의 pKb를 갖는 염기를, 5.0 내지 6.7:1의 상기 염기와 상기 글리부라이드의 몰비로, 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 염기는 NaOH, CaOH, KOH 또는 그의 조합물인, 방법.
  44. 제 42 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스, 리신, 아르기닌, 에틸렌디아민, 이미다졸, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 트리에탄올아민, 글루카민, 데아놀(디메틸아미노에탄올) 또는 그의 조합물인, 방법.
  45. 제 42 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스-HCl과 트리스-염기의 조합물인, 방법.
  46. 제 45 항에 있어서,
    7:4의 트리스-HCl과 트리스-염기의 중량비를 갖는, 방법.
  47. 제 45 항에 있어서,
    6.2:5.0의 트리스-HCl과 트리스-염기의 중량비를 갖는, 방법.
  48. 제 42 항 내지 제 47 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 당 알콜은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨 또는 그의 조합물인, 방법.
  49. 제 42 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 제형의 약 2 내지 약 3.5%, 약 2.5 내지 약 3.3%, 약 2.7 내지 약 3.1%, 2.8 내지 2.98%, 2.9 내지 2.97%, 또는 2.94 내지 2.96%(w/w)인, 방법.
  50. 제 42 항 내지 제 49 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    약 70 내지 93%, 75 내지 92%, 80 내지 91%, 84 내지 90%, 86 내지 89%, 또는 87 내지 89% (w/w)의 당 알콜을 포함하는, 방법.
  51. 제 42 항 내지 제 50 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 당 알콜 및 상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 25 내지 50:1, 26 내지 45:1, 27 내지 40:1, 28 내지 35:1, 29 내지 33:1, 30:1, 31:1, 또는 32:1의 중량비로 포함하는, 방법.
  52. 제 42 항 내지 제 51 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 당 알콜 및 상기 완충제를 5 내지 15:1, 6 내지 14:1, 7 내지 13:1, 8 내지 12:1, 9 내지 11:1, 9.5:1, 10:1 또는 10.5:1의 중량비로 포함하는, 방법.
  53. 제 42 항 내지 제 52 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    20 내지 40 mg/ml, 24 내지 36 mg/ml, 26 내지 34 mg/ml, 38 내지 32 mg/ml, 29 mg/ml, 30 mg/ml, 또는 31 mg/ml의 상기 당 알콜을 포함하는, 방법.
  54. 제 42 항 내지 제 53 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    25℃/60% 상대습도(RH)에서 12개월 동안 보관시 보관 전 제형의 약 0.2 pH 단위 이내인 pH를 갖는, 방법.
  55. 제 42 항 내지 제 53 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    40℃/75% RH에서 6개월 동안 보관시 보관 전 제형의 약 0.2 pH 단위 이내인 pH를 갖는, 방법.
  56. 제 42 항 내지 제 53 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    70℃/75% RH에서 4주 동안 보관시 보관 전 제형의 약 0.2 pH 단위 이내인 pH를 갖는, 방법.
  57. 제 42 항 내지 제 56 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 글리부라이드 제형은 WFI 중에서 재구성시 9.8 내지 11.2, 9.9 내지 11.1, 10.0 내지 11.0, 10.1 내지 10.9, 10.2 내지 10.8, 10.3 내지 10.7, 또는 10.4 내지 10.6의 pH를 갖는 고체 분말인, 방법.
  58. 제 42 항 내지 제 57 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 7.7 내지 9.2의 pKa를 갖는, 방법.
  59. 제 42 항 내지 제 58 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 9.0 초과의 pH를 갖는 재구성된 용액의 형태인, 방법.
  60. 제 42 항 내지 제 58 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 9.3 내지 11의 pH를 갖는 재구성된 용액의 형태인, 방법.
  61. 제 42 항 내지 제 60 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 약 5 내지 15%, 6 내지 14%, 7 내지 13%, 8 내지 12%, 9 내지 13% 또는 10 내지 12%(w/w)의 완충제를 포함하는, 방법.
  62. 제 42 항 내지 제 61 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    20ml의 주사용수(WFI) 중의 상기 제형을 재구성하고, 4 내지 60 mM, 5 내지 50 mM, 6 내지 40 mM, 7 내지 30 mM, 8 내지 25 mM, 9 내지 23 mM, 10 내지 21 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM 또는 20 mM의 상기 완충제를 포함하는 재구성된 제형을 제조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  63. 제 62 항에 있어서,
    상기 재구성된 제형은 1 내지 5 mg/ml, 1.2 내지 4 mg/ml, 1.5 내지 3.5 mg/ml, 또는 2 내지 3 mg/ml의 상기 완충제를 포함하는, 방법.
  64. 제 42 항 내지 제 63 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    식염수(saline solution) 중에서 상기 제형을 희석하는 단계를 더 포함하되, 상기 제형은 7.8 내지 9의 pH를 갖는, 방법.
  65. 제 42 항 내지 제 64 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형을 식염수 중에서 희석하는 단계를 더 포함하되, 상기 제형은 적어도 24시간의 주입 기간 동안 0.2 pH 단위 초과까지 변하지 않는 pH를 갖는, 방법.
  66. 제 64 항 또는 제 65 항에 있어서,
    상기 제형은 식염수 주입 용액 중의 약 0.1 내지 0.5 mM, 약 0.15 내지 0.4 mM, 약 0.2 내지 0.3 mM, 또는 약 0.2 mM의 완충액 농도를 갖는, 방법.
  67. 제 42 항 내지 제 66 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 용기는 폴리염화비닐(PVC), 폴리우레탄(PUR), 폴리프로필렌, 폴리아미드, 폴리스티렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리카보네이트(PC), 아크릴로니트릴부타디엔(ABS), 폴리부타디엔, 폴리올레핀, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 그의 혼합물, 조합물 또는 공중합체로 제조되는, 방법.
  68. 제 42 항에 있어서,
    상기 주입 기간은 적어도 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간인, 방법.
  69. 제 42 항 내지 제 68 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 25℃/60% RH에서 6개월 동안 보관시 0.2% 미만의 분해 생성물(degradation products)을 갖도록 하는 보관 안정성 특성을 갖는, 방법.
  70. 제 42 항 내지 제 68 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 40℃/75% RH에서 6개월 동안 보관시 0.4% 미만의 분해 생성물을 갖도록 하는 보관 안정성 특성을 갖는, 방법.
  71. 제 42 항 내지 제 68 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형은 70℃/75% RH에서 7일 동안 보관시 1.0% 미만의 분해 생성물을 갖도록 하는 보관 안정성 특성을 갖는, 방법.
  72. 식염수 주입 용액 중의 글리부라이드 제형의 용해도를 증가시키는 방법으로서,
    글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을,
    a. 완충제;
    b. 염기; 및
    c. 당 알콜;
    과 혼합하는 단계를 포함하되,
    상기 제형은 상기 식염수 주입 용액 중에서 15 ㎍/ml의 글리부라이드 용해도를 갖는 가용화된 글리부라이드 제형을 형성하도록 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가지며, 상기 식염수 주입 용액 중의 글리부라이드 제형은 7.8 내지 9의 pH를 갖는, 방법.
  73. 글리부라이드 제형을 24시간 동안 인간에게 주입하는 데 필요한 식염수 주입 용액의 부피를 최소화하는 방법으로서,
    3 내지 5 mg의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을,
    a. 완충제;
    b. 염기; 및
    c. 당 알콜;
    과 혼합하는 단계를 포함하되,
    상기 제형은 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가지며, 상기 식염수 주입 용액 중의 글리부라이드 제형은 7.8 내지 9의 pH를 갖고, 3 내지 5 mg의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 인간에게 주입하는 데 사용된 상기 식염수 주입 용액의 부피는 약 500 ml인, 방법.
  74. 글리부라이드 제형의 보관 안정성을 증가시키는 방법으로서,
    글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을,
    a. 완충제;
    b. 염기; 및
    c. 당 알콜;
    과 혼합하는 단계를 포함하되,
    상기 제형은 안정화된 글리벤클라미드 제형(stabilized glibenclamide formulation)을 형성하도록 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가지며, 상기 안정화된 글리벤클라미드 제형은, 25℃/60% RH에서 적어도 6개월 동안 보관 후, 및 25℃/60% RH에서 6개월 동안 보관시 0.2% 미만의 분해 생성물(degradation products)을 갖는, 방법.
  75. 제 74 항에 있어서,
    상기 제형은 40℃/75% RH에서 6개월 동안 보관시 0.4% 미만의 분해 생성물을 갖는, 방법.
  76. 제 74 항에 있어서,
    상기 제형은 70℃/75% RH에서 7일 동안 보관시 1.0% 미만의 분해 생성물을 갖는, 방법.
  77. 구조식 을 갖는 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 라세미체, 호변이성질체(tautomer), 입체이성질체(stereoisomer), 또는 광학 활성 형태(optically active form).
  78. 제형으로서,
    제 77 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 제형.
  79. 키트(kit)로서,
    상기 키트는,
    a. 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    b. 염기;
    c. 당 알콜; 및
    d. 완충제;
    를 포함하는, 동결건조된 제형(lyophilized formulation)을 함유하는 제 1 용기(first container); 및
    투여 전에 상기 동결건조된 제형을 상기 제 1 용기와 제 2 용기(second container) 사이에서 재구성하여 이송하도록 구성된 혼합 장치(admixture device);
    를 포함하는, 키트.
  80. 제 79 항에 있어서,
    상기 동결건조된 제형은,
    0.2 내지 10.8 중량%의 상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    4.4 내지 8.8 중량%의 상기 완충제; 및
    80.1 내지 94 중량%의 상기 당 알콜;
    을 포함하는, 키트.
  81. 선행 청구항 중의 어느 한 항의 제형 또는 키트를 투여하는 것을 포함하는,
    뇌졸중, 출혈(hemorrhage), 신경 세포 부종(neuronal cell swelling), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 척수손상, 기관허혈, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 패혈증, 뇌경련, 쇼크, 허혈, 심실부정맥(ventricular arrhythmia)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  82. WFI 및 동결건조된 제형을 포함하는 재구성된 제형(reconstituted formulation)으로서,
    상기 제형은,
    a. 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    b. 염기;
    c. 당 알콜; 및
    d. 완충제;
    를 포함하되,
    상기 제형은 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 갖고, 상기 재구성된 제형은 상기 동결건조된 제형 중의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 95, 96, 97, 98, 또는 99%를 포함하는,
    재구성된 제형.
  83. 주입 제형(infusion formulation)으로서,
    상기 주입 제형은,
    식염수 주입 용액; 및
    a. 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    b. 염기;
    c. 당 알콜; 및
    d. 완충제;
    을 포함하는 제형;
    을 포함하되,
    상기 제형은 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 갖고, 희석 제형(dilute formulation)은 상기 동결건조된 제형 중의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 95, 96, 97, 98, 또는 99%를 포함하는,
    주입 제형.
  84. 식염수 주입 용액 중에 희석된 글리부라이드 용액의 pH를 24시간 주입 과정 동안에 걸쳐서 8 내지 9의 pH 범위로 조절하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    a. 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    b. 염기;
    c. 당 알콜; 및
    d. 완충제;
    를 혼합하는 단계, 여기서 제형은 안정화되고 가용성인 글리부라이드 제형을 형성하도록 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가짐;
    상기 안정화되고 가용성인 글리부라이드 제형을 상기 식염수 주입 용액 중에서 희석하는 단계; 및
    상기 희석된 제형을 환자에게 주입하는 단계, 상기 희석된 제형의 pH는 7.8 내지 9이며 상기 희석된 제형의 pH는 24시간 주입 동안에 걸쳐서 pH 0.2 초과의 단위까지 변하지 않음;
    을 포함하는, 방법.
  85. 배합 방법(compounding process)으로서,
    상기 방법은, 순차적으로,
    a. 글리부라이드를 만니톨에 첨가하여 제 1 혼합물을 형성하고, 이어서 상기 제 1 혼합물에 트리스-염기(Tris-base)를 첨가하여 제 2 혼합물을 형성하는 단계;
    b. 이어서 상기 제 2 혼합물에 트리스-HCl(Tris-HCl)을 첨가하여 제 3 혼합물을 형성하는 단계;
    c. 이어서 상기 제 3 혼합물에 제 1 양(first amount)의 NaOH를 첨가하여, 1 mg/ml로 용해되고 가용화되며 10.0 미만의 pH를 갖는 글리부라이드를 포함하는 제 4 혼합물을 형성하는 단계; 및
    d. 이어서 상기 제 4 혼합물에 제 2 양의 NaOH를 첨가하여, 1 mg/ml로 용해되고 가용화되며 10.4±0.4의 pH를 갖는 글리부라이드를 포함하는 최종 제형을 형성하는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  86. 식염수 주입 용액 중에 희석된 글리부라이드 용액의 주입 속도를 24시간 주입 과정 동안에 걸쳐서 감소시키는 방법으로서,
    상기 방법은,
    a. 3 내지 5 mg의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    b. 완충제;
    c. 염기; 및
    d. 당 알콜;
    를 혼합하는 단계, 여기서 상기 제형은 안정화되고 가용성인 글리부라이드 제형을 형성하도록 상기 완충제의 완충 용량을 벗어난 pH를 가짐;
    상기 안정화되고 가용성인 글리부라이드 제형을 상기 식염수 주입 용액 중에서 희석하는 단계; 및
    상기 희석된 제형을 24시간 동안 16 ml/hour 미만의 속도로 환자에게 주입하는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  87. 구조식 을 갖는 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 라세미체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태.
  88. 제형으로서,
    제 87 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 제형.
  89. 구조식 을 갖는 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 라세미체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태.
  90. 제형으로서,
    제 89 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 제형.
  91. 구조식 을 갖는 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 라세미체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태.
  92. 제형으로서,
    제 91 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 제형.
  93. 구조식 을 갖는 화합물, 또는 그의 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 라세미체, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 광학 활성 형태.
  94. 제형으로서,
    제 93 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 제형.
  95. 동결건조된 분말(lyophilized powder)로서,
    0.2 내지 10.8 중량%의 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    4.4 내지 8.8 중량%의 완충제;
    80.1 내지 94 중량%의 당 알콜; 및
    염기;
    를 포함하는, 동결건조된 분말.
  96. 제 95 항에 있어서,
    동결건조 전에, 상기 염기는 9.5 내지 11.5의 예비-동결건조 제형(pre-lyophilization formulation) pH를 달성하기에 충분한 양으로 첨가되는, 동결건조된 분말.
  97. 제 95 항에 있어서,
    동결건조 전에, 상기 염기는 10.2 내지 10.6의 예비-동결건조 제형 pH를 달성하기에 충분한 양으로 첨가되는, 동결건조된 분말.
  98. 제 95 항에 있어서,
    0.9 중량% 내지 1.7 중량%의 상기 염기를 포함하는, 동결건조된 분말.
  99. 제 95 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스, 리신, 아르기닌, 에틸렌디아민, 이미다졸, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 트리에탄올아민, 글루카민, 데아놀(디메틸아미노에탄올), 인산염, 인산염-완충된 식염수(phosphate-buffered saline; PBS) 또는 그의 조합물을 포함하는, 동결건조된 분말.
  100. 제 95 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스-염기 및 트리스-HCl을 포함하는, 동결건조된 분말.
  101. 제 95 항에 있어서,
    상기 완충제는 1.9 내지 3.8 중량%의 트리스-염기 및 2.5 내지 5.0 중량%의 트리스-HCl을 포함하는, 동결건조된 분말.
  102. 제 95 항 내지 제 101 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말은 2 내지 7 중량%의 상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 5 내지 8 중량%의 완충제, 및 82 내지 92 중량%의 당 알콜을 포함하는, 동결건조된 분말.
  103. 제 95 항 내지 제 101 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 분말은 3 내지 6 중량%의 상기 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 6 내지 7.5 중량%의 완충제, 및 85 내지 90 중량%의 당 알콜을 포함하는, 동결건조된 분말.
  104. 제 95 항 내지 제 103 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 2.1 내지 3 중량%의 트리스-염기 및 3 내지 4 중량%의 트리스-HCl을 포함하는, 동결건조된 분말.
  105. 제 95 항 내지 제 104 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결건조된 분말은 1.1 내지 1.5 중량%의 상기 염기를 포함하는, 동결건조된 분말.
  106. 동결건조된 분말로서,
    (a) 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    (b) 완충제;
    (c) 당 알콜; 및
    (d) 염기;
    를 0.00018 내지 0.02186 (a) : 0.032 내지 0.063 (b) : 0.440 내지 0.516 (c) : 0.021 내지 0.042 (d)의 몰비로 포함하는, 동결건조된 분말.
  107. 제 106 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스, 리신, 아르기닌, 에틸렌디아민, 이미다졸, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 트리에탄올아민, 글루카민, 데아놀(디메틸아미노에탄올), 인산염, 인산염-완충된 식염수(PBS) 또는 그의 조합물을 포함하는, 동결건조된 분말.
  108. 제 106 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스-염기 및 트리스-HCl을 포함하는, 동결건조된 분말.
  109. 제 106 항 내지 제 108 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스-염기 및 트리스-HCl을 4.4 내지 8.8 중량% 범위로 포함하는, 동결건조된 분말.
  110. 제 106 항 내지 제 109 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 몰비는 0.001 내지 0.015 (a) : 0.04 내지 0.055 (b) : 0.46 내지 0.5 (c) : 0.025 내지 0.035 (d)인, 동결건조된 분말.
  111. 제 106 항 내지 제 109 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 몰비는 0.005 내지 0.01 (a) : 0.043 내지 0.05 (b) : 0.47 내지 0.5 (c) : 0.027 내지 0.032 (d)인, 동결건조된 분말.
  112. 동결건조 혼합물(lyophilization mixture)을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    (a) 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, (b) 완충제 및 (c) 당 알콜을, 0.2 내지 10.8 중량% (a): 4.4 내지 8.8 중량% (b) : 80.1 내지 94.0 중량% (c)의 중량비로 약학적으로 허용가능한 담체 중에서 혼합하여 혼합물을 생성하는 단계; 및
    상기 혼합물이 상기 동결건조 혼합물을 형성하도록 9.5 내지 11.5의 pH를 가질 때까지 상기 혼합물에 염기를 첨가하는 단계;
    를 포함하는, 방법.
  113. 제 112 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스, 리신, 아르기닌, 에틸렌디아민, 이미다졸, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 트리에탄올아민, 글루카민, 데아놀(디메틸아미노에탄올), 인산염, 인산염-완충된 식염수(PBS) 또는 그의 조합물을 포함하는, 방법.
  114. 제 112 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스-염기 및 트리스-HCl을 포함하는, 방법.
  115. 제 112 항에 있어서,
    상기 완충제는 트리스-염기 및 트리스-HCl을 4.4 내지 8.8 중량% 범위로 포함하는, 방법.
  116. 제 112 항 내지 제 115 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결건조 혼합물은 3 내지 6 중량%의 상기 글리부리드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 6 내지 7.5 중량%의 상기 완충제, 및 85 내지 90 중량%의 상기 당 알콜을 포함하는, 방법.
  117. 제 112 항 내지 제 116 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 완충제는 2.1 내지 3 중량%의 트리스-염기 및 3 내지 4 중량%의 트리스-HCl을 포함하는, 방법.
  118. 제 112 항 내지 제 117 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결건조 혼합물은 1.1 내지 1.5 중량%의 염기를 포함하는, 방법.
  119. 동결건조된 분말을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은,
    (a) 글리부라이드 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염과, (b) 완충제 및 (c) 당 알콜을, 약학적으로 허용가능한 담체 중에서 혼합하여 혼합물을 생성하는 단계; 및
    상기 혼합물이 상기 동결건조 혼합물을 형성하도록 9.5 내지 11.5의 pH를 가질 때까지 상기 혼합물에 (d) 염기를 첨가하는 단계; 및
    동결건조 혼합물을 동결건조시켜 동결건조된 분말을 형성하는 단계;
    를 포함하되,
    상기 동결건조된 분말은 0.00038 내지 0.02186 (a) : 0.032 내지 0.063 (b) : 0.440 내지 0.516 (c) : 0.021 내지 0.042 (d)의 몰비를 갖는, 방법.
  120. 제 42 항 내지 제 76 항, 제 84 항, 제 86 항 및 제 112 항 내지 제 119 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결건조된 분말, 동결건조 혼합물, 상기 동결건조된 분말을 함유하는 수성 조성물, 상기 동결건조된 분말을 함유하는 용기, 상기 동결건조 혼합물을 함유하는 용기, 또는 상기 수성 조성물을 함유하는 용기에 감마선을 조사하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  121. 제 42 항 내지 제 76 항, 제 84 항, 제 86 항 및 제 112 항 내지 제 120 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 동결건조된 분말, 동결건조 혼합물, 상기 동결건조된 분말을 함유하는 수성 조성물, 또는 상기 용기는,
    , , 또는 이들 둘 다를 더 포함하는, 방법.
  122. 선행 청구항 중의 어느 한 항의 제형, 주입 용액, 키트, 재구성된 제형, 주입 제형, 동결건조된 분말, 또는 그의 조합물로서,
    , , 또는 이들 둘 다를 더 포함하는, 제형, 주입 용액, 키트, 재구성된 제형, 주입 제형, 동결건조된 분말, 또는 그의 조합물.
  123. 선행 청구항 중의 어느 한 항의 제형, 주입 용액, 키트, 재구성된 제형, 주입 제형, 동결건조된 분말, 또는 그의 조합물로서,
    , , , , , , , 또는 그의 조합물을 더 포함하는, 제형, 주입 용액, 키트, 재구성된 제형, 주입 제형, 동결건조된 분말, 또는 그의 조합물.
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