RU2680804C1 - Стабильное средство лечения болезней суставов - Google Patents
Стабильное средство лечения болезней суставов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680804C1 RU2680804C1 RU2018109745A RU2018109745A RU2680804C1 RU 2680804 C1 RU2680804 C1 RU 2680804C1 RU 2018109745 A RU2018109745 A RU 2018109745A RU 2018109745 A RU2018109745 A RU 2018109745A RU 2680804 C1 RU2680804 C1 RU 2680804C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sulfate
- trometamol
- sodium metabisulfite
- lyophilisate
- chondroitin sulfate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и раскрывает средство лечения болезней суставов в виде лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, трометамол, отличается тем, что для повышения стабильности содержит дополнительно метабисульфит натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%: глюкозамина сульфат 5,0-92,9; хондроитинсульфат 5,0-92,9; трометамол 0,1-2,0 и метабисульфит натрия 0,1-2,0. 1 з.п. ф-лы, 7 пр., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам для лечения болезней суставов.
Болезнями суставов страдают около 70% населения старше 45 лет. Они выражаются в виде болей в суставе, усиливающихся при движении, ощущении скованности. Воспалительные процессы сопровождаются припухлостью, изменением формы и очертаний суставов. При артрологических заболеваниях суставов постепенно разрушается хрящ, покрывающий суставные поверхности, а также костная ткань и внутренняя поверхность суставной сумки.
Широкое распространение в мировой медицинской практике для лечения болезней суставов (артритов, артрозов, остеохондроза и т.п.) получили препараты на основе глюкозамина и хондроитинсульфата, в форме таблеток, капсул и инъекций. Лечение этими препаратами не только уменьшает воспаление и боли в суставах, но и продуцирует восстановление разрушенной хрящевой ткани [Насонов Е.Л. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей, Ревматология, М., 2004; K.Pavelka, Archives Internal Medicine, №10, 2002, №7, 2003].
Патент РФ № 2290922 раскрывает средство для лечения болезней суставов в виде лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, и трометамол. Средство является эффективным хондропротектором, однако активные компоненты средства, глюкозамин сульфат и хондроитинсульфат, постепенно теряют активность при длительном хранении. Лиофилизат окрашивается продуктами разложения и перестает удовлетворять требованиям фармакопейной статьи по параметру «цветность». Для отдельных партий лиофилизата, эти изменения становятся очевидными начиная с 18 месяца хранения. Поэтому, существует необходимость стабилизации указанных лиофилизатов, что обеспечит достижение сроков хранения 2 года и больше, а также обеспечит повышенную воспроизводимость лечения путем сохранения активности компонентов лиофилизата в течение всего срока хранения.
Задачей настоящего изобретения является создание стабильного в течение двух и более лет средства для лечения болезней суставов на основе лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, и трометамол. Техническим результатом настоящего изобретения является более стабильная, по сравнению с существующей, лекарственная форма средства для лечения болезней суставов на основе лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, и трометамол, что обеспечивает продление срока годности средства и гарантированное сохранение подлинности, одного из основных регуляторных требований к лекарственным средствам.
Для достижения поставленного результата предлагается стабильное средство для лечения болезней суставов в виде лиофилизата, содержащее глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, трометамол, и, дополнительно, метабисульфит натрия, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Глюкозамина сульфат - 5,0÷92,9;
Хондроитинсульфат - 5,0÷92,9;
Трометамол - 0,1÷2,0
Метабисульфит натрия - 0,1÷2,0.
Предпочтительно, средство для лечения болезней суставов в виде лиофилизата содержит глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат, трометамол, и метабисульфит натрия, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Глюкозамина сульфат - 82,7;
Хондроитинсульфат - 16,5;
Трометамол - 0,5;
Метабисульфит натрия - 0,3.
Глюкозамина сульфат является активным компонентом лиофилизата. При практической реализации настоящего изобретения, лиофилизат может быть приготовлен из известных фармацевтических субстанций глюкозамина сульфата, а также его гидратов и комплексов с солями. Предпочтительно, глюкозамина сульфат используется в виде глюкозамина сульфата x 2NaCl (Bioiberica S.A.).
Хондроитинсульфат является активным компонентом лиофилизата. В качестве хондроитинсульфата могут быть использованы известные фармацевтические субстанции хондроитинсульфата, например зарегистрированные в РФ, или импортные субстанции, соответствующие требованиям USP27 - Фармакопеи США 2004 г. издания.
В качестве нейтрализующего агента в составе лиофилизата настоящего изобретения используется 2-aмино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол: международное название – трометамол; известен также под торговым названием трисамин, зарегистрирован в качестве фармацевтической субстанции в России за №78/702/1.
Трометамол добавляется в количестве, обеспечивающем pH лиофилизата на уровне 3,0÷5,0.
В качестве стабилизирующего агента в составе лиофилизата настоящего изобретения используется натрия метабисульфи (химическая формула Na2S2O5).
Технология производства препарата осуществляется известными методами и заключается в растворении активных ингредиентов в воде, стерильной фильтрации с последующими расфасовкой в ампулы и лиофильной сушкой раствора.
Контроль количественного содержания активных ингредиентов (глюкозамин, хондроитинсульфат, трометамол) в препаратах проводится по известным методикам, принятым для аналогичных лекформ, зарегистрированных в РФ и содержащих активные ингредиенты (спектрофотометрически, нефелометрическое титрование).
При практическом использовании настоящего изобретения, лиофилизат растворяют в воде для инъекций или растворе лидокаина гидрохлорида для инъекций и полученный раствор вводят внутримышечно или внутрисуставно пациенту один день или дольше.
Следующие примеры приведены для демонстрации изобретения. Примеры имеют исключительно иллюстративный характер и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1.
251,25 г глюкозамина сульфата ×2NaCI и 50,0 г хондроитинсульфата растворяют при температуре не выше 40°С в 2 л инъекционной воды, добавляют при перемешивании 1 г метабисульфита натрия и 1,52 г трометамола (до рН 3,5÷5,0). Раствор стерильно фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы по 2 мл. Режим лиофильной сушки препарата включает его замораживание при -45°С и высушивание в вакууме при комнатной температуре.. В конечном препарате в 1 ампуле содержится 251,25 мг глюкозамина сульфата ×2NaCI (82,7 мас.%), 50 мг хондроитинсульфата (16,5 мас.%), 1,52 мг трометамола (0,5 мас.%), и 1 мг метабисульфита натрия (0,3 мас.%).
Пример 2.
278,7 г глюкозамина сульфата ×2NaCI и 15,0 г хондроитинсульфата растворяют при температуре не выше 40°С в 2 л инъекционной воды, добавляют при перемешивании 6 г метабисульфита натрия и 0,3 г трометамола (до рН 3,5÷5,0). Раствор стерильно фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы по 2 мл. Режим лиофильной сушки препарата включает его замораживание при -45°С и высушивание в вакууме при комнатной температуре.. В конечном препарате в 1 ампуле содержится 278,7 мг глюкозамина сульфата ×2NaCI (92,9 мас.%), 15,0 мг хондроитинсульфата (5,0 мас.%), 0,3 мг трометамола (0,1 мас.%), и 6 мг метабисульфита натрия (2,0 мас.%).
Пример 3.
15,0 г глюкозамина сульфата ×2NaCI и 278,7 г хондроитинсульфата растворяют при температуре не выше 40°С в 2 л инъекционной воды, добавляют при перемешивании 0,3 г метабисульфита натрия и 6,0 г трометамола (до рН 3,5÷5,0). Раствор стерильно фильтруют через стерилизующие фильтры 0,22 мкм и разливают в стерильные ампулы по 2 мл. Режим лиофильной сушки препарата включает его замораживание при -45°С и высушивание в вакууме при комнатной температуре.. В конечном препарате в 1 ампуле содержится 15,0 мг глюкозамина сульфата ×2NaCI (5,0 мас.%), 278,7 мг хондроитинсульфата (92,9 мас.%), 6,0 мг трометамола (2,0 мас.%), и 0,3 мг метабисульфита натрия (0,1 мас.%).
Пример 4.
Три образца стабилизированных метабисульфитом лиофилизатов примера 1 настоящего изобретения (номера серий 041115, 051115, 061115) были подвергнуты долгосрочным испытаниям стабильности при температуре 25 ± 2°С в течение 27 месяцев. Таким же испытаниям были подвергнуты три образца контрольных лиофилизатов (номера серий 011115, 021115, 031115) с тем же самым содержанием глюкозамина сульфата, хондроитинсульфата, и трометамола, но без добавления метабисульфита натрия. Изменения содержания активных компонентов лиофилизата, глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата, после 27 мес. испытаний в процентах к исходному количеству на момент начала испытаний показаны в таблице 1, как среднее ± стандартная средняя ошибка. Статистические различия между средними значениями оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. Результаты испытаний показаны в таблице 1.
Таблица 1
*Достоверное отличие от контроля (p<0,01)
#Отличие от контроля (p=0,18)
Таблица 1 показывает, что содержание глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата в контрольных лиофилизатах снизилось за 27 мес. в среднем на 1,52 и 2,41%, соответственно. В то же время, потери глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата в лиофилизатах стабилизированых метабисульфитом натрия составили в среднем 0,15% (p<0,01 к контролю) и 0,32% (p=0,18 к контролю). Изменения в составе контрольных лиофилизатов сопровождались интенсивным пожелтением и по показателю «цветность» эти лиофилизаты приходили в негодность в среднем за 18,0 ± 3,5 мес. Лиофилизаты стабилизированные метабисульфитом натрия не изменяли цвет и соответствовали всем требованиям ФСП в течение всего срока испытаний 27 мес. Таким образом, добавление метабисульфита натрия в лиофилизаты настоящего изобретения решает задачу сохранения неизменности состава лекарственного средства при длительном хранении (2 года).
Пример 5.
Три образца лиофилизата с содержанием метабисульфита натрия 2,0 мас.% из примера 2 были подвергнуты ускоренным испытаниям стабильности в течение 6 мес. при температуре 40 ± 2°С. Таким же испытаниям были подвергнуты три образца контрольных лиофилизатов с тем же самым содержанием глюкозамина сульфата, хондроитинсульфата, и трометамола, но без добавления метабисульфита натрия. Стабильность оценивалась по изменению содержания активного компонента глюкозамина сульфата в процентах к исходному количеству на момент начала испытаний, как среднее ± стандартная средняя ошибка (таблица 2). Статистические различия между средними значениями оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.
Таблица 2
*Достоверное отличие от контроля (p<0,01)
Таблица 2 показывает, что добавление метабисульфита натрия в лиофилизаты настоящего изобретения достоверно снижает разложение активного компонента лиофилизата в условиях ускоренного хранения.
Пример 6.
Три образца лиофилизата с содержанием метабисульфита натрия 0,1 мас.% из примера 3 были подвергнуты ускоренным испытаниям стабильности в течение 6 мес. при температуре 40 ± 3°С. Таким же испытаниям были подвергнуты три образца контрольных лиофилизатов с тем же самым содержанием глюкозамина сульфата, хондроитинсульфата, и трометамола, но без добавления метабисульфита натрия. Стабильность оценивалась по изменению содержания активного компонента глюкозамина сульфата в процентах к исходному количеству на момент начала испытаний, как среднее ± стандартная средняя ошибка (таблица 3). Статистические различия между средними значениями оценивали по t-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05.
Таблица 3.
*Достоверное отличие от контроля (p<0,05)
Таблица 3 показывает, что добавление метабисульфита натрия в лиофилизаты настоящего изобретения достоверно снижает разложение активного компонента лиофилизата в условиях ускоренного хранения.
Пример 7
Эффективность действия лиофилизатов настоящего изобретения изучали на модели посттравматического остеоартроза у кроликов, вызванного хирургическим повреждением суставного хряща, как описано в патенте РФ № 2290922. Хондропротективное действие лиофилизата оценивалось рентгенографически по предотвращению изменения размера суставной щели после операции. Раствор для внутримышечного введения приготавливался путем разведения в дистиллированной воде лиофилизатов из примера 1, подвергнутых хранению в течении 27 мес. при температуре 25 ± 2°С, а именно лиофилизата примера 1 (содержание метабисульфита 0,3 мас.%) или контрольного лиофилизата с тем же самым содержанием глюкозамина сульфата, хондроитинсульфата, и трометамола, но без добавления метабисульфита натрия. Курсовое внутримышечное введение раствора лиофилизата с добавлением 0,3 мас.% метабисульфита натрия привело к положительному эффекту у 70% (14/20) животных, тогда как введение контрольного лиофилизата к положительному эффекту у 40% (8/20) животных. Курсовое внутрисуставное введение раствора лиофилизата с добавлением 0,3 мас.% метабисульфита натрия привело к положительному эффекту у 85% (17/20) животных, тогда как введение контрольного лиофилизата к положительному эффекту у 45% (9/20) животных. Таким образом, добавление метабисульфита натрия в лиофилизаты настоящего изобретения сохраняет требуемую биологическую активность этих лизатов в общепринятом тесте "Изменение размера суставной щели" после хранения более двух лет контролируемых условиях. Проведенные биологические исследования безвредности препарата показали, что при однократном введении препарата в дозах, в 100÷200 раз превышающих минимальные терапевтические для человека, он практически не токсичен.
Claims (4)
1. Средство для лечения болезней суставов в виде лиофилизата, содержащего глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат и трометамол, отличающееся тем, что содержит дополнительно метабисульфит натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018109745A RU2680804C1 (ru) | 2018-03-20 | 2018-03-20 | Стабильное средство лечения болезней суставов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018109745A RU2680804C1 (ru) | 2018-03-20 | 2018-03-20 | Стабильное средство лечения болезней суставов |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2680804C1 true RU2680804C1 (ru) | 2019-02-27 |
Family
ID=65479266
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018109745A RU2680804C1 (ru) | 2018-03-20 | 2018-03-20 | Стабильное средство лечения болезней суставов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2680804C1 (ru) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5364845A (en) * | 1993-03-31 | 1994-11-15 | Nutramax Laboratories, Inc. | Glucosamine, chondroitin and manganese composition for the protection and repair of connective tissue |
RU2290922C1 (ru) * | 2005-08-16 | 2007-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью Медицинский центр "Эллара" (ООО МЦ "Эллара") | Средство для лечения болезней суставов |
RU2292203C1 (ru) * | 2005-08-17 | 2007-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью Медицинский центр "Эллара" (ООО МЦ "Эллара") | Средство для лечения болезней суставов |
RU2381029C1 (ru) * | 2008-06-16 | 2010-02-10 | Виталий Георгиевич Пшеничников | Комбинированная хондропротекторная фармацевтическая композиция |
-
2018
- 2018-03-20 RU RU2018109745A patent/RU2680804C1/ru active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5364845A (en) * | 1993-03-31 | 1994-11-15 | Nutramax Laboratories, Inc. | Glucosamine, chondroitin and manganese composition for the protection and repair of connective tissue |
US5364845C1 (en) * | 1993-03-31 | 2002-09-10 | Nutramax Lab Inc | Glusosamine chondroitin and manganese composition for the protection and repair of connective tissue |
RU2290922C1 (ru) * | 2005-08-16 | 2007-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью Медицинский центр "Эллара" (ООО МЦ "Эллара") | Средство для лечения болезней суставов |
RU2292203C1 (ru) * | 2005-08-17 | 2007-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью Медицинский центр "Эллара" (ООО МЦ "Эллара") | Средство для лечения болезней суставов |
RU2381029C1 (ru) * | 2008-06-16 | 2010-02-10 | Виталий Георгиевич Пшеничников | Комбинированная хондропротекторная фармацевтическая композиция |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2784629T3 (es) | Composiciones farmacéuticas inyectables estables que comprenden 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina y alfaxalona | |
JP7443443B2 (ja) | 関節を治療するための組成物及びキット | |
US4604391A (en) | Treatment of osteitis and osteomyelitis employing thiadiazine compounds | |
JPS62185017A (ja) | 変形性関節症および関連した病気の治療のためのn−アセチルグルコサミンの使用 | |
CZ2002291A3 (cs) | Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci | |
RU2680804C1 (ru) | Стабильное средство лечения болезней суставов | |
NL7909199A (nl) | Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van nieuw- vormingsziekten en werkwijzen voor het bereiden ervan. | |
RU2008126108A (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения остеоартрита, содержащая клодроновую кислоту и гиалуроновую кислоту | |
US2518510A (en) | Stable injectable oil-pectin therapeutic compositions | |
ES2215856T3 (es) | Solucion de sal monosodica tetrahidrato de n-(o-(p-pivaloiloxibenceno-sulfonilamino)benzoil)glicina y medicamento que contiene esta solucion. | |
RU2290922C1 (ru) | Средство для лечения болезней суставов | |
WO2016053121A1 (en) | Antiviral pharmaceutical formulation for the treatment of dengue, influenza and hiv/aids | |
RU2292203C1 (ru) | Средство для лечения болезней суставов | |
RU2725622C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний печени | |
NO863082L (no) | Preparat for intramuskulaer injeksjon av legemidler, vitaminer eller vaksiner. | |
RU2739747C9 (ru) | Фармацевтическое средство для лечения артрологических заболеваний | |
WO2014083071A1 (en) | Injectable liquid formulation of the combination of tramadol and paracetamol | |
KR20200053476A (ko) | 클로로프로카인의 국소 제형 및 이의 사용 방법 | |
BR112014027870B1 (pt) | Formulação parenteral e esmolol e uma solução pronta para uso contendo a formulação de esmolol, um kit contendo dita formulação e sua produção | |
US3842171A (en) | Method of combating filariasis in dogs | |
WO2023209731A1 (en) | Injectable liquid or lyophilized powder dosage forms of selexipag and their method of preparation | |
RU2007152C1 (ru) | Офтальмологическое средство и способ его получения | |
KR20230165778A (ko) | 저-흡수 글리부라이드 제형 및 방법 | |
RU2282437C1 (ru) | Средство для лечения болезней суставов | |
RU2345775C1 (ru) | Нестероидное противовоспалительное лекарственное средство |