CZ2002291A3

CZ2002291A3 - Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci

Info

Publication number: CZ2002291A3
Application number: CZ2002291A
Authority: CZ
Inventors: Houssam Ibrahim; Martine Bayssas; Henri Pourrat; Christine Deuschel
Original assignee: Debiopharm S. A.
Priority date: 1999-08-30
Filing date: 2000-08-30
Publication date: 2002-10-16
Also published as: ATE249825T1; DE60005376D1; JP4890711B2; CA2382389C; EP1207875B1; KR20020033782A; CN1371278A; UA71985C2; KR100688217B1; WO2001015691A1; BRPI0013613B8; CA2382389A1; BR0013613B1; CN1170533C; CZ298581B6; ZA200200800B; PT1207875E; MXPA02002266A; HK1048266B; RU2252022C2

Description

Předkládaný vynález se týká farmaceuticky stabilního platinového přípravku oxaliplatinum k parenterální aplikaci formou perfuze nebo injekcí. Přípravek oxaliplatinum je při farmaceuticky přijatelných lhůtách skladování a teplotách v rozsahu od 2° do 30° C bezbarvý, čirý roztok, prostý sraženin. Vynález se rovněž týká metody přípravy uvedeného roztoku.

Přípravek oxaliplatinum (INN, označovaný rovněž /-OHP), platnatý komplex (CAS RN: 61825-94-3), popsaný v odborném periodiku J. Med. Chem. 1978, 21, 1315 Kidanim a ost., je cytostatikum používané k nitrožilní léčbě zejména metastatických kolorektálních karcinomů. V nemocniční praxi se dnes používá v lyofilizované podobě a jeho tekutá forma se připravuje těsně před podáním obvykle krátkodobé perfuze za pomoci roztoku glukózy.

Oxaliplatinum se v této lyofilizované podobě připravuje s použitím velkého objemu laktózy (hmotnostní faktor 9 v poměru k účinné látce). Má pak vzhled prášku nebo koláče bělavé barvy. K přípravě roztoku se doporučuje použít takového objemu roztoku glukózy, aby se dosáhlo koncentrace účinné látky v rozsahu od 2,5 do 5,0 mg/ml.

Oxaliplatinum ve formě čisté účinné látky je lehce rozpustný ve vodě, velice špatně rozpustný v metanolu a prakticky nerozpustný v etanolu a acetonu. Jeho maximální rozpustnost ve vodě představuje při teplotě 37° C 7,9 mg/ml, při teplotě 20° C však klesá na 6 mg/ml. Při teplotě 20° C dosahuje jeho rozpustnost v metanolu pouhých 0,22 mg/ml.

Farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatinum k pohotovému parenterálnímu podání perfuzí, mající podobu vodního roztoku s koncentrací účinné látky kolem 2mg/ml a neobsahující žádná adjuvancia, popsal Ibrahim a ost. ve WO 96/04904.

Přípravek znamenal pro nemocniční personál značnou výhodu, protože nebylo třeba manipulovat cytotoxickým práškem nebo koláčem při přípravě roztoku z farmaceutického přípravku, a navíc se zamezilo riziku použít nedopatřením roztok obsahující ionty chloridu, například roztok chloridu sodného, obvykle používaný při postupech tohoto druhu, což by mělo katastrofální následky v podobě rozložení kovového komplexu.

Na druhé straně tento přípravek neuspokojoval, hlavně pro mnohem nižší než výše uvedené koncentrace účinné látky.Tato nízká koncentrace se požaduje jako opatření k předcházení všech rizik tvorby sraženin nebo krystalů, jež mají tendenci se objevovat například při uchovávání za nízkých teplot v chladničce anebo během přepravy v zimě. Objeví-li se sraženiny ve farmaceutickém přípravku, většinou předem upozorněný personál v případě, že v tomto směru nejsou pochybnosti, takový vzorek vyřadí. Má-li se však opakovat pokus o opětovné rozpuštění, zahřívání by mělo probíhat při teplotách nad 40° C, podle možností v kombinaci s aplikací energie zvukových vln.

Z těchto důvodů se musí s farmaceutickým přípravkem založeným na roztoku oxaliplatiny v koncentraci 2 mg/ml, jak je popsán ve WO 96/04904, manipulovat ve velkých objemech.

·· ···· ·· ···· 44 ·· ·· · 4 · 4 · * 4 * • · ····· 4 4 · • · 4 4 4 4 4 4 4 · • · 44 4 4 4 4

4444 · ·4 444 44 4444

Například obecně doporučovaná dávka v průběhu krátkodobé perfuze v rozmezí dvou až šesti hodin představuje 130 mg oxaliplatiny/m² povrchu těla. Při průměrné velikosti povrchu těla 1,7 m² je vhodné použít alespoň 110 ml tohoto přípravku o koncentraci 2 mg/ml.

Jedním z cílů předkládaného vynálezu je zpřístupnit stabilní lékovou formu oxaliplatiny k parenterální aplikaci v podobě perfuze nebo injekcí, v níž by byla koncentrace účinné látky zřetelně zvýšena do té míry, že by se významně redukovaly její objemy při manipulaci a/nebo použití.

U takových přípravků lze počítat s dalším usnadněním práce nemocničního personálu při současném zvýšení jeho bezpečnosti.

Omezí se počet lahví nebo jejich objem a sníží se tak riziko jejich rozbití při nesprávné manipulaci. Kromě toho klesne objem požadovaný k perfuzi nebo injekci a bude možné použít předplněných injekčních stříkaček, jež jsou ve vhodných velikostech k dispozici na trhu, čímž bude možno vyhnout se všem stáčecím postupům, jež je třeba provádět za aseptických podmínek v nemocniční lékárně. Připojení zařízení aktivujícího píst stříkačky, jako je tlačná stříkačka, umožní řízenou kontrolu průtoku během perfuze. Další předností je okolnost, že bude možné dodávat takové přípravky v obalech svíce dávkami, obsahujících jejich větší počet, a umožnit tak, aby personál odebral podle vlastní volby požadovaný objem farmaceutického přípravku oxaliplatinum, aniž by musel zbytek nepoužitého přípravku vyhodit.

Jiným posláním předkládaného vynálezu je zpřístupnit vysoce koncentrovaný farmaceutický přípravek oxaliplatinum k parenterální aplikaci, stabilní po farmaceuticky přijatelnou dobu, tj. zůstávající při teplotách v rozmezí 2 - 30° C, které lze udržet během přepravy, uskladnění a/nebo manipulace, čirý, bezbarvý a prostý sraženin

Při uvážení těchto předpokladů překvapilo, že koncentrace přípravku oxaliplatinum a jeho stabilita v širokém rozmezí teplot při jeho používání se významně zlepšila díky okolnosti, že v přípravku je obsažen velice omezený počet hydroxylovaných derivátů, jejichž použití se při přípravě léků všeobecně akceptuje.

Jedním z cílů předkládaného vynálezu je farmaceuticky stabilní přípravek oxaliplatinum k parenterální aplikaci, kde účinná látka oxaliplatinum je obsažena v roztoku v rozpouštědle při koncentraci alespoň 7 mg/ml a rozpouštědlo obsahuje dostatečné množství alespoň jednoho z těchto hydroxylovaných derivátů: 1,2-propandiol, glycerol, maltitol, sacharóza a inosit (cukerný alkohol). Nejvhodnější je koncentrace účinné látky dosahující v roztoku koncentrace alespoň 7,5 mg/ml.

Stabilním farmaceutickým přípravkem oxaliplatinum k parenterálnímu podávání se rozumí tekutý přípravek splňující kritéria stanovená zdravotními úřady pro parenterální aplikaci savcům.

K těmto uznávaným kritériím se řadí požadavek, aby byl přípravek čirý, bezbarvý a prostý sraženin a uchoval si tyto vlastnosti po farmaceuticky přijatelnou dobu alespoň šesti měsíců, přičemž toto časové vymezení se prodlužuje alespoň na tři roky, jestliže se s přípravkem manipuluje a/nebo se uchovává v teplotním rozmezí od asi 2° C do asi 30° C.

• · · · • ·

Omezený výběr hydroxylovaných derivátů, které přicházely v úvahu, se uskutečnil až po celé řadě testů s látkami, o nichž je většinou známo, že zlepšují rozpustnost léčivých látek ve vodním prostředí. Některé z těchto testů jsou pro účely porovnání uvedeny dále. Například alkoholy, jako je etanol a benzylalkohol, dimetylformamid nebo dimetylacetamid, smíšeny s vodou neumožňují zvýšit rozpustnost oxaliplatiny. Mezi polyalkeny a zejména polyalkenglykoly s molekulovou hmotností v rozsahu od 150 do 6000 je to pouze polyetylglykol, který je schopný výrazněji zvýšit rozpustnost oxaliplatiny. Tato sloučenina si nicméně neudržela místo mezi možnými rozpouštěcími komponentami, protože získaný roztok byl sytě zabarvený. Cyklické étery jako například cyklodextriny sice umožňují koncentraci oxaliplatiny nepatrně zvýšit, ne však v rozsahu dostatečném pro požadované aplikace. Ve vodě rozpustné sacharidy, mezi jiným laktóza, sorbit, solketal, mannit, se ukázaly jako neúčinné. Ostatní sacharidy, jako je cellobióza, trehalóza, melibióza, gentibióza, rafinóza, stachyóza nebo melozitóza, ve vodním roztoku umožní alespoň zčásti rozpustit oxaliplatinu, na trhu jsou však k dispozici za prohibitivní ceny, takže jako rozpouštědla nepřicházejí v úvahu. Bez vlivu na rozpouštění oxaliplatiny je i široká paleta povrchově aktivních činidel, zejména Tween 20, Tween 60 a Tween 80.

Podle předkládaného vynálezu se jako nejlepší varianta jeví oxaliplatina v roztoku s koncentrací 9 mg/ml. V tomto případě 1 ml rozpouštědla obsahuje minimálně 100 mg jednoho nebo několika hydroxylovaných derivátů vybraných z těchto sloučenin: 1,2propandiol, glycerol, maltitol, sacharóza a inosit. Jestliže jsou hydroxylované deriváty při pokojové teplotě tekuté, pak se rozpouštědlo může připravit řádově stoprocentně z alespoň jednoho z těchto tekutých derivátů. Rozpouštědlo zpravidla rovněž obsahuje vodu. Nejvhodnější vodou je voda definovaná Evropským lékopisem jako voda k injekčnímu použití.

Výhodnější je oxaliplatina v roztoku v rozpouštědle s koncentrací v rozmezí asi od 10 mg/ml do asi 15 mg/ml.

Podle vynálezu může rozpouštědlo přípravku obsahovat další sloučeniny, vehikula, adjuvancia nebo aditiva, jak je Evropský lékopis obvykle doporučuje pro přípravu farmaceutických parenterálních přípravků, ovšem s výjimkou zejména veškerých sloučenin, kovových komplexů nebo solí, které mohou oxaliplatinu chemicky odbourat. To platí o sloučeninách a kovových kompexech, tvořících zejména v kontaktu s vodou chloridové ionty nebo soli obsahující chloridové ionty, jako je chlorid sodný, používaný běžně k zajištění stejného osmotického tlaku tělesných tekutin.

Ke kontrole hodnoty pH přípravku a/nebo k posílení stability oxaliplatiny lze použít pufru. Ukázalo se však, že takový postup není podstatný. Pokud se použije nárazníku, měl by to být pufr obsahující alespoň jeden z ligandů oxaliplatinového kovového komplexu nebo prekurzorů tohoto ligandu, například pufr založený zejména na kyselině šťavelové anebo na jedné z jejích solí, nejlépe šťavelanu sodném.

K zajištění izotonie přípravku s krví je rovněž možné použít například určitého množství glukózy.

K zajištění antibakteriální aktivity lze také použít bakteriostatických ochranných látek. Takový postup se však nepotvrdil jako podstatný, protože oxaliplatina v roztoku vykazuje bakteriostatické účinky, jak potvrdil test umělé kontaminace, doporučovaný Lékopisem.

• · · · • · • · · · · · · · · ♦ • · · · · · · · · · • · · · ··«· ···· · ·· ··· ·· ····

Farmaceutický přípravek oxaliplatiny je podle předkládaného vynálezu k dispozici v obalu, který lze uzavřít, anebo je hermeticky zajištěn a hodí se k parenterální aplikaci. Může se jednat o láhev s více dávkami, předplněnou injekční stříkačku, měkký perfuzní vak nebo ampuli.

Láhev s mnoha dávkami je obvykle vybavena rozděleným víčkem umožňujícím průchod injekční jehly a obsahuje v souladu s vynálezem určité množství přípravku, které lze podle potřeby odebrat, a které postačí k určitému poctu perfuzí nebo injekcí. Například vícedávkový obal o obsahu 500 ml obsahuje podle vynálezu přípravek, v němž oxaliplatina dosahuje koncentrace 10 mg/ml a přípravek je k dispozici v objemu, postačujícím ke dvaceti perfuzím nebo injekcím. Jak již bylo uvedeno, přípravek má v souladu s vynálezem bakteriostatické vlastnosti, takže není zapotřebí k němu doplnit ochranné látky.

Předností jsou předplněné injekční stříkačky, a tak podle vynálezu není nutné žádné slévání přípravku při pokojové teplotě a není třeba připravovat injekce a/nebo perfuzní zařízení za aseptických podmínek v nemocniční lékárně, někdy i vzdálené od místa, kde terapie probíhá. Maximální objem předplněných stříkaček, jež jsou na trhu dostupné, představuje obvykle 50 ml. Jak je uvedeno dále, přípravek ve své předchozí podobě vykazoval příliš nízkou koncentraci oxaliplatiny, než aby bylo možné během jedné a téže perfuze použít předplněné injekční stříkačky o obsahu 50 ml. Podle vynálezu se množství přípravku s koncentrací oxaliplatiny 10 mg/ml, nutné ke krátkodobé perfuzní terapii, vejde do předplněné stříkačky o objemu 25 ml. Za pomoci takové 25mililitrové předplněné stříkačky lze například použít tlačnou stříkačku s nastavitelnou rychlostí, umožňující tak spolehlivou kontrolu průtoku během perfuze nebo injekce, což personálu usnadní proces monitorování.

Dalším ze záměrů vynálezu je použití vícedávkového obalu, předplněné injekční stříkačky a měkkého períuzního vaku nebo ampulky k manipulaci, a/nebo uskladnění a/nebo podávání farmaceutického přípravku.

Jiným předmětem vynálezu je již zmíněná metoda přípravy farmaceutického oxaliplatinového přípravku, zahrnující rozpuštění oxaliplatiny v rozpouštědle obsahujícím postačující množství alespoň jednoho z těchto hydroxylovaných derivátů: 1,2-propandiol, glycerol, maltitol, sacharóza a inosit.

Přesněji řečeno, tento krok se člení následovně:

a) při teplotě nižší než 80° C přidat příslušné množství oxaliplatiny do dostatečného objemu uvedeného rozpouštědla a docílit koncentrace v hodnotě alespoň 7 mg/ml;

b) vystavit směs získanou v kroku a) teplotám v rozmezí 15-30° C;

c) podrobit směs obsaženou krokem b) sterilizaci; a

d) uchovávat směs získanou krokem c) ve shora zmíněném obalu přizpůsobeném k parenterální mu podání při teplotách v rozmezí 2-30° C.

Krok a) je vhodné provádět při teplotách v rozmezí 20-60° C, vhodnější jsou však teploty v rozsahu 30-60° C. Sterilizace podle kroku c) se provádí obvyklými metodami, s nimiž je odborník dobře obeznámen.

Obzvlášť zajímavé farmaceutické přípravky, tvořící předmět vynálezu, jsou pokud jde o jejich přípravu, přednosti a zejména jejich obsah popsány v dále uváděných příkladech.

Příklad 1: příprava farmaceutických přípravků a testy rozpustnosti při koncentraci 10 mg/ml.

«· ··«· ·· ···· ·· ·♦

Β · · ··· ·«·· • · · · · · · ·· · • · ·· · ··· ···· · ·· ··· ·· ····

Výběr sloučenin, jež se mají zahrnout do rozpouštědla přípravku, se podle vynálezu prováděl na základě vizuálního pozorování čirého, bezbarvého roztoku, obsahujícího 10 mg oxaliplatiny v 1 ml odpovídajícího rozpouštědla, po dvou periodách promíchávání v trvání 24 hodin, při teplotě 25° C.

Každá ze sledovaných směsí se podle vizuálního pozorování klasifikovala takto:

nerozpustná (I=insoluble): počáteční množství pevné oxaliplatiny se prakticky nezměnilo;

- částečné rozpustná (PS=partially soluble): počáteční množství pevné oxaliplatiny se signifikantně zmenšilo; a rozpustná (S=soluble): počáteční množství pevné oxaliplatiny se úplně nebo téměř úplně rozpustilo.

Pozorovalo se i zabarvení (C= coloration).

Oxaliplatina v prásku (250 mg) se umístí do nádobky o obsahu 50 ml, kalibrované do 25 ml. Sloučenina, která se má vybrat (její objem je uveden v tabulce 1) se dá do nádobky společně s vodou anebo před jejím přidáním do objemu 25 ml.

Tabulka 1

číslo směsi	1.1	1.2	1.3	1.4	1.5	1.6
Sloučenina	Etanol	1,2- propandiol	glycerol	laktóza	maltitol	Sorbit
Množství	9.8 g (12.5 ml)	12.95 g (12.5 ml)	15.76 g (12.5 ml)	1.25 g	5g	10g
Rozpustnost	PS	S	S	PS	S	PS
Zabarvení	-	-	-	-	-	-
číslo směsi	1.7	1.8	1.9	1.10	1.11	1.12
Sloučenina	sacharóza	inosit	PEG 200	PEG 300	Tween 20	Tween 80
Množství	2.5 g	2.5 g	14 g (12.5 ml)	14 g (12.5 ml)	27.4 g (25 ml)	26.6 g (25 ml)
Rozpustnost	S	S	S	PS	PS	PS
Zabarvení	-	-	C nažloutlé	C nažloutlé	C	C

Z pozorování uvedených v tabulce 1 vyplývá, že při teplotě 25° C a po dvou protřepáváních, z nichž každé trvalo čtyřiadvacet hodin, bylo 250 mg oxaliplatiny v 250 ml směsi č. 1.2, 1.3, 1.5, 1.7 a 1.8 rozpustných a získané roztoky byly bezbarvé. Tyto směsi se připravovaly z vody a z jedné z těchto složek: 1,2-propandiol, glycerol, maltitol, sacharóza a inosit.

V ostatních zmiňovaných směsích je oxaliplatina buď rozpustná, a v takovém případě je výsledný roztok nažloutlý, anebo částečně rozpustná. Četné další sloučeniny použité k přípravě směsí, v nichž byla oxaliplatina nerozpustná, anebo jenom nepatrně rozpustná, nejsou do tabulky zahrnuty.

Příklad 2: Optimalizace složení rozpouštědla k dosažení koncentrace 10 mg/ml.

Optimalizace množství sloučenin, jež by v souladu s vynálezem měly být obsaženy v rozpouštědle přípravku, se prováděla po vizuálním pozorování čirého bezbarvého roztoku • · • · * · » 4 • · ····· · · · • · · · · · · · · · • · · · ···· ···· · ·· ··· ·· ···· obsahujícího 10 mg oxaliplatiny v 1 ml příslušných rozpouštědel po dvou čtyřiadvacet hodin trvajících protřepáváních při teplotě 25° C, obdobným způsobem jako u vzorku jedna, opět s 250 mg oxaliplatiny v 50mililitrové nádobce kalibrované do 25 ml a doplněné do objemu 25 ml příslušným rozpouštědlem.

V tabulce 2 jsou uvedeny hydroxylované sloučeniny 1,2-propandiol, glycerol a maltitol a směsi, v nichž nebylo zjištěno žádné reziduum a směsi, v nichž se objevila první rezidua.

Tabulka 2

Číslo směsi	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5	2.6
Sloučenina	1,2-propandiol	1,2-propandiol	glycerol	glycerol	maltitol	maltitol
Množství	5,9 g (7,5 ml)	3,9 g (5,0 ml)	6,3 g ( 5 ml)	3,1 g (2,5 ml)	5g	0,5 g
Rozpustnost	S	PS	S	PS	S	PS

Příklad 3: Optimalizace složení rozpouštědla k dosažení koncentrace přesahující 10 mg/ml.

Optimalizace množství hydroxylovaných sloučenin obsažených podle vynálezu v rozpouštědle přípravku se prováděla po vizuálním pozorování čirého, bezbarvého roztoku cestou postupného zvyšování jak množství oxaliplatiny, tak množství hydroxylované sloučeniny při konstantním objemu rozpouštědla, vždy podle protokolu popsaného v Příkladu

1.

Doplní-li se tedy objem do 25 mililitrů, je vodní směs obsahující 337,5 mg oxaliplatiny a 5 g maltitolu čirá. Naopak ve vodní směsi obsahující 400 mg oxaliplatiny a 12,5 g maltitolu se objevují rezidua.

Vzorek obsahující 337,5 mg oxaliplatiny a 5 g maltitolu se podrobil změnám teploty, jež se daly kvalifikovat jako extrémní. Nejprve se zahřál na 60° C a udržoval na této teplotě během protřepávání trvajícího jednu hodinu. Získaný roztok byl čirý a bezbarvý. Pak se postupně zmrazoval s intervalem návratu k pokojové teplotě. Roztok se pak po sedm dnů uchovával v chladničce. Po návratu k pokojové teplotě nebyly pozorovány žádné krystaly.

V 25 ml glycerolu do 85% bylo možné částečně rozpustit 379,7 mg oxaliplatiny.

Příklad 4: Stanovení maximální rozpustnosti oxaliplatiny při pokojové teplotě (21 ± 2° C) a při teplotě v chladničce (5 ± 3° C).

K tomuto stanovení se připravilo pět rozpouštědel s tímto složením:

- rozpouštědlo 4.1: 1,2-propandiol (50 ml) a voda (50 ml); rozpouštědlo 4.2: glycerol do 85 % (50 ml) a voda (50 ml);

- rozpouštědlo 4.3: glycerol do 85 % (40 ml) a voda (60 ml);

- rozpouštědlo 4.4: 1,2-propandiol (25 ml), glycerol (25 ml) a voda (50 ml); a

- rozpouštědlo 4.5 : maltitol (50 g) a voda (100 ml).

U každé ze zkoumaných směsí se oxaliplatina (1 g) a uvažované rozpouštědlo (50 ml) daly do Erlenmeyerovy kónické baňky. Směs se vložila do parní komory při teplotě 40° C a 120 minut • 4 4 4 4 4 44 44 • 4 4 444 4 4 4 4

4 44444 44 · · 444 ···· 4

4 44 4444

4444 4 44 444 44 4444 protřepávala. Vzorky se odebíraly po 90 a 120 minutách. Část těchto vzorků byla uvedena do pokojové teploty (21 ±2° C). Provedla se vizuální kontrola a poté se vzorky zfiltrovaly. Množství oxaliplatiny (mg/ml) se kvantitativně analyzovalo vysokovýkonnostní kapalinovou chromatografíí (HPLC) v souladu se stanovenými parametry. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

číslo směsi	Vzhled	Obsah oxaliplatiny (mg/ml) T_90min, 21 ± 2° C	Obsah oxaliplatiny (mg/ml) T no _min„ 21 ±2° C
4.1	bezbarvá	14,01	14,33
4.2	bezbarvá	13,69	13,68
4.3	bezbarvá	12,77	12,93
4.4	bezbarvá	13,74	13,70
4.5	bezbarvá	13,04	13,14

Jiná část vzorků obsahujících směs 4.5 s rozpouštědlem 4.5 se umístila v chladničce při teplotě 5 ± 3° C a ponechala se při této teplotě po dobu 7 dnů. Provedla se vizuální kontrola a vzorky se v chladu zfiltrovaly. Obsah oxaliplatiny (mg/ml) se kvantitativně analyzoval vysokovýkonnostní kapalinovou chromatografíí (HPLC) podle stanovených parametrů. Naměřený obsah oxaliplatiny byl 12,84 mg/ml a roztok byl bezbarvý.

Příklad 5: Kontrola stability po dobu tří měsíců

Za účelem provedení této kontroly se oxaliplatina rozpustí v koncentraci 10 mg/ml v jednom ze čtyř rozpouštědel tohoto složení:

- rozpouštědlo 5.1: 1,2-propandiol (50 ml) a voda PPI [ve smyslu Evropského lékopisu označuje zkratka vodu k injekčnímu použití];

rozpouštědlo 5.2: glycerol do 85 % (50 ml) a voda PPI (50 ml);

- rozpouštědlo 5.4: 1,2-propandiol (25 ml), glycerol (25 ml) a voda PPI (50 ml); a rozpouštědlo 5.5: maltitol (50 g) a voda PPI (100 ml).

Získané přípravky, rozdělené do určitého počtu podílů, se sterilizovaly běžnou metodou, s níž jsou odborníci obeznámeni. Tyto podíly se pak chráněné před světlem uchovávaly po dobu tří měsíců, první část při teplotě kolem 25° C a relativní vlhkosti 60 %, druhá při teplotě kolem 40° C a relativní vlhkosti 75 %, a poslední, třetí část při teplotě kolem 4° C. Odběry se prováděly v čase 0, 1 měsíc a 3 měsíce za účelem určitého počtu fyzikálně-chemických analýz. Z výsledků vyplynulo, že čtyři přípravky jsou stabilní alespoň po dobu 3 měsíců. Příklad 6: Účinnost bakteriostatické konservace.

Tato studie prováděna metodou doporučovanou v oddílu 5.1.3 Evropského lékopisu, nazvaném „Účinnost bakteriostatické konservace“: oxaliplatina se vystavila působení oslabeného kmene Staphylococcus aureus. Za těchto podmínek se po 24 hodinách prokázalo jasné snížení populace zlatého stafylokoka s Δ log 5,99.

Claims

Patentové nároky

1. Stabilní farmaceutický přípravek oxaliplatinum k parenterálnímu použití, vyznačující se tím, že oxaliplatina je obsažena v roztoku v rozpouštědle při koncentraci alespoň 7 mg/ml, a že uvedené rozpouštědlo obsahuje postačující množství hydroxylovaného derivátu vybraného z této skupiny sloučenin: 1,2-propandiol, glycerol, maltitol, sacharóza a inosit.
2. Farmaceutický přípravek podle patentového nároku 1, vyznačující se tím, že oxaliplatina je obsažena v roztoku v uvedeném rozpouštědle při koncentraci alespoň 9 mg/ml a tím, že 1 ml uvedeného rozpouštědla obsahuje alespoň 100 mg jednoho nebo několika uvedených hydroxylovaných derivátů.
3. Farmaceutický přípravek podle patentového nároku 2, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo obsahuje kromě toho vodu.
4. Farmaceutický přípravek podle patentového nároku 3, vyznačující se tím, že oxaliplatina je obsažena v roztoku v uvedeném rozpouštědle při koncentraci v rozsahu asi od 10 mg/ml do asi 15 mg/ml.
5. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z předchozích patentových nároků, vyznačující se tím, že je balen v obalu odpovídajícím parenterálnímu použití.
6. Farmaceutický přípravek podle patentového nároku 5, vyznačující se tím, že uvedený obal je láhev s více dávkami.
7. Farmaceutický přípravek podle patentového nároku 5, vyznačující se tím, že uvedeným obalem je předplněná injekční stříkačka.
8. Farmaceutický přípravek podle patentového nároku 5, vyznačující se tím, že uvedeným obalem je měkký perfuzní vak.
9. Farmaceutický přípravek podle patentového nároku 5, vyznačující se tím, že uvedeným obalem je ampulka.
10. Metoda přípravy farmaceutického přípravku podle kteréhokoli z předchozích patentových nároků, zahrnující krok míšení oxaliplatiny s rozpouštědlem, obsahujícím postačující množství alespoň jednoho hydroxylovaného derivátu vybraného ze skupiny těchto sloučenin: 1,2-propandiol, glycerol, maltitol, sacharóza a inosit.
11. Metoda podle patentového nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje tyto kroky:

»» 4444 9· 9«·4 ·· 99 « « · « · 4 · · 4 ·

4 4 44444 44 ♦

44 4 * 4 4 4 4

4··· · 44 444 44 ·*··

a) při teplotě nižší než 80° C uvést do kontaktu určité množství oxaliplatiny s postačujícím objemem uvedeného rozpouštědla, aby se dosáhlo koncentrace oxaliplatiny alespoň v hodnotě 7 mg/ml;

b) vystavit směs získanou v kroku a) teplotě v rozsahu 15-30° C;

c) směs získanou krokem b) za aseptických podmínek zfiltrovat; a

d) uchovávat směs získanou krokem c) v obalu přizpůsobeném pro parenterální aplikace, při teplotách v rozsahu 2-30° C.
12. K uchovávání farmaceutického přípravku podle kteréhokoli z patentových nároků 1 4 použít láhev s více dávkami.
13. K uchovávání a/nebo manipulaci s farmaceutickým přípravkem podle kteréhokoli z patentových nároků 1 - 4 použít předplněnou injekční stříkačku.
14. K uchovávání a/nebo manipulaci s farmaceutickým přípravkem podle kteréhokoli z patentových nároků 1-4 použít měkký perfuzní vak.