CZ300665B6 - Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby - Google Patents
Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300665B6 CZ300665B6 CZ20070049A CZ200749A CZ300665B6 CZ 300665 B6 CZ300665 B6 CZ 300665B6 CZ 20070049 A CZ20070049 A CZ 20070049A CZ 200749 A CZ200749 A CZ 200749A CZ 300665 B6 CZ300665 B6 CZ 300665B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- oxaliplatin
- sterile liquid
- acid
- Prior art date
Links
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 94
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 66
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 38
- -1 alcohol sugars Chemical class 0.000 claims description 32
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 24
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 24
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 24
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N L-gulonic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-QTBDOELSSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000005325 alkali earth metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 20
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 11
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 9
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 8
- 235000012209 glucono delta-lactone Nutrition 0.000 description 8
- 229960003681 gluconolactone Drugs 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 6
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 6
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 6
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WTXGYGWMPUGBAL-SQOUGZDYSA-N (3r,4s,5r,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxepan-2-one Chemical compound O[C@@H]1COC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WTXGYGWMPUGBAL-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 125000000422 delta-lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000182 glucono-delta-lactone Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N D-mannonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010085672 beta-lactamase PSE-2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L dipotassium;oxalate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)C([O-])=O IRXRGVFLQOSHOH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910001447 ferric ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O guanidinium Chemical compound NC(N)=[NH2+] ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000007769 metal material Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména urcená pro parenterální podání a k lécbe nádorových onemocnení citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako úcinnou látku, farmaceuticky prijatelné vodné rozpouštedlo a stabilizující prísadu ve stabilizacne úcinném množství, jejíž podstata spocívá v tom, že jako stabilizující prísadu obsahuje alespon jeden neutrální alkoholický cukr v kombinaci s alespon jednou látkou zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukru, jejich laktony a jejich soli, jakož i zpusob výroby této kompozice, jehož podstata spocívá v tom, že se alespon jeden neutrální alkoholický cukr rozpustí ve vode, nacež se v získaném roztoku rozpustí oxaliplatina a k získanému roztoku se pridá alespon jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo její lakton a/nebo její sul a hodnota pH získaného roztoku se prípadne upraví prídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu pH 3,5 až 7,5, nacež se získaný roztok sterilizuje filtrací a rozplnuje do obalových jednotek a prípadne se inertizuje dusíkem nebo argonem.
Description
Vynález se týká sterilní kapalné farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a látky fyzikálně i chemicky stabilizující účinnou látkujakož i způsobu výroby této kompozice.
i o
Dosavadní stav techniky
Oxaliplatina je antineoplastická látka ze skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny vázán v komplexu s l ,2-cyklohexandiaminem (dach) a oxalátovým ligandem. Oxaliplatina byla poprvé připravena v opticky čisté formě Kidanim v roce 1978 izolací ze směsi isomerů.
Chemicky se jedná o {Zraní—(1 R,2R)— l ,2 -cyklohexandiamin}-(oxalato)platnatý komplex.
Oxaliplatina (1) je bílá jemně krystalická látka, omezeně rozpustná ve vodě (přibližně 8 mg/ml zo při 37 °C), prakticky nerozpustná v etheru a ethanolu.
Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na širokém spektru nádorových modelových systémů. Působí rovněž in vitro a in vivo u modelových systémů rezistentních na cisplatinu. V kombinaci s 5-FU bylo pozorováno syner25 gístické cytotoxické působení jak in vitro tak in vivo.
V současné době je zatím nejrozšířenější celosvětově obchodovanou lékovou formou oxaliplatíny přípravek vyrobený lyofilizací roztoku oxaliplatíny a vhodné konstituČní látky.
Před aplikací pacientovi je nutné provést rekonstituci lyofilizátu a naředění vzniklého roztoku ínfuzním médiem - 5% roztokem glukózy - na výslednou koncentraci 0,2 až 0,7 mg/ml.
Oxaliplatina se podává formou infúze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2 až 6 hodin obvykle v dávce 85 mg/m2,
Syntéza oxaliplatíny probíhá v několika krocích. Základní syntetická cesta je popsána v práci Kidani Y. a spol., Gann sv. 77,637 (Chem. Abstr. sv. 94,4129d), v japonské patentové přihlášce JP 53031648 A (Chem. Abstr. sv. 89,199862y ) a americkém patentu US 4 169 846.
První stupeň syntézy spočívá v reakci tetrachloroplatnatanu draselného s (l R,2R)- izomerem 1,2-cyklohexandiaminu. Přitom dojde k substituci dvou chlorových ligandů v tetrachloroplatnatém aniontu za aminoskupiny dvouvazného ligandu za vzniku komplexu [PtCkídach)]. Přitom se uzavře termodynamicky stálý pětičlenný kruh zahrnující centrální atom platiny s příznivým sférickým uspořádáním. V dalším stupni se připraví reakcí s dusičnanem stříbrným akva45 komplex [Pt(dach)(H2O)2]2 + a tento se nechá reagovat s kyselinou šťavelovou nebo šťavelanem draselným. Přitom vznikne oxaliplatina, jejíž dvouvazný oxalátový ligand opět vytvoří s centrálním atomem platiny stabilní pětičlenný kruh.
Nevýhodou obecně používané literárně popsané syntetické cesty nebo i syntézy modifikované 5 podle celé řady publikovaných vynálezů je použití velkého množství organických a anorganických činidel, které jako doprovodné nečistoty mohou kontaminovat výsledný produkt, tj. oxaliplatinu.
Jedná se zejména o ionty alkalických kovů (ionty sodné, popřípadě draselné a kovů alkalických 10 zemin), ionty stříbrné a příslušné anionty tj. anionty chloridové, jodidové, dusičnanové, popřípadě acetátové a v neposlední řadě i zbytkové oxalátové ionty. Uvedené doprovodné nečistoty jsou pak na závadu jakosti lékové formy, která se používá pro přípravu infúze.
Je totiž všeobecně známo, že se oxaliplatina ve vodných roztocích rozkládá za vzniku monomer15 nich a dímerních akvakomplexů s centrálním atomem platiny v oxidačním čísle 11. Rovněž se mohou tvořit degradační produkty s platinou v oxidačním čísle IV. Množství těchto degradačních produktů pak má významný vliv na toxikologický profil přípravku. $ ohledem na současné použití oxaliplatiny v lékařské praxi - ve formě intravenózní infúze - jak je popsáno výše, je nanejvýš nutné zajistit vysokou a dlouhodobě zaručenou jakost a tím i bezpečnost lékové formy.
Jednou z možností zajištění dlouhodobé jakosti přípravku je použití lyofilizace vhodné kompozice, neboť se jedná o proces v jehož průběhu se roztok kompozice nejprve zmrazí a poté se obsah rozpouštědla - zpravidla vody - redukuje sublimací za snížené teploty a posléze resorpcí na úroveň zabraňující průběhu degradačních chemických reakcí.
Z hlediska přípravy finální aplikační formy - kapalného infuzního roztoku - má lyofílilizát zřejmé nevýhody. Je nutné jej nejprve rekonstituovat a potom teprve ředit na požadovanou koncentraci. V průběhu rekonstituce je v některých případech nutné - aby byl lyofilizační koláč zcela převeden do roztoku - roztok protře pat. Tato zdlouhavá manipulace s preparátem zvyšuje riziko kontaminace personálu a prostředí, což je nežádoucí s ohledem na jeho toxicitu. Zároveň se zvyšuje i možnost mikrobiální kontaminace přípravku samotného.
Rovněž evidentní nevýhodou lyofilizované formy je technologická i ekonomická náročnost její výroby. Farmaceutická výroba lyofil izovaných forem je totiž velmi nákladná a vyžaduje speciální zařízení a znalosti personálu.
Nevýhody spojené s komplikovanou přípravou finální aplikační formy rekonstitucí a ředěním lyofílizátů a ekonomickou náročností výroby lyofilizované formy řeší kapalná forma přípravku s oxaliplatinou. Zároveň však musí být zajištěna její dostatečná stabilita a terapeutická účinnost srovnatelná s lyofilizovanou formou.
Tohoto cíle se snažila řada autorů dosáhnout různými způsoby. Jednou ze zkoušených možností bylo zařazení více či méně účinných čistících procesů v průběhu vlastní syntézy účinné látky oxaliplatiny a připravit produkt prostý kontaminujících látek, které mohou rozklad katalyzovat
Stříbrné ionty, které v roztoku oxaliplatiny zbývají po odfiltrování chloridu stříbrného, byly dosrážovány podle EP 0 617 043 přídavkem jodidu sodného nebo draselného.
Autoři patentu JP 5 301 884 použili při čištění připraveného akvakomplexů reverzní osmózu, čímž získali finální produkt s výrazně sníženým obsahem doprovodných nečistot, jakými jsou výše zmiňované anionty a kationty.
V patentu EP 567 438 se popisuje způsob použití vysokotlaké kapalné chromatografie pro přípravu oxaliplatiny s vysokou čistotou.
Účinné čištění léčivé látky zvyšuje náklady na její přípravu a tím i cenu finální lékové formy, a to v důsledku ztrát pri jednotlivých klasických čistících operacích, popřípadě i technické náročnosti navrhovaných řešení využívajících moderní separační postupy.
Příprava vysoce čisté oxaliplatiny umožnila získání kapalné lékové formy tvořené roztokem, který obsahoval pouze účinnou látku a vodu, jak je popisováno v patentové přihlášce WO 96 04904, která chrání farmaceuticky stabilní přípravek na bázi oxaliplatiny uzpůsobený pro okamžitou parenterální aplikaci, který tvoří roztok oxaliplatiny o koncentraci 1 až 5 mg/ml účinné látky ve vodě, který má pH v rozmezí 4,5 až 6,5, přičemž tento vodný roztok zůstává při sklaio dování po přijatelnou dobu Čirý, bezbarvý a prostý sraženiny a obsah účinné látky v něm neklesne pod 95 % původního množství.
Rozklad účinné látky může však být katalyzovůn i stopovým množstvím nečistot, které mohou být běžnými kontrolními metodami nepostřehnutelné a mohou být obsaženy i ve vyčištěné účinné látce.
Vodné roztoky oxaliplatiny proto nebyly vždy dostatečně stabilní, i když k jejich přípravě byla použita čištěná substance. Cílem dalšího studia se proto stalo zvýšení stálosti kapalného přípravku s oxaliplatinou přídavky různých stabilizátorů, které měly ochránit účinnou látku před nega20 tivními vlivy doprovodných nečistot iniciujících rozkladné reakce.
Předmětem W0 99 43355 je farmaceuticky stabilní kompozice tvořená roztokem oxaliplatiny, její použití v léčbě rakovinných nádorů a příprava spolu s metodou stabilizace roztoku oxaliplatiny. Tato metoda spočívá v přídavku účinného stabilizujícího množství pufru na bázi kyseliny šťave25 lové nebo její soli s alkalickým kovem k vodnému roztoku oxaliplatiny. Stabilizace je založena na Le Chatelierově principu posouvání reakční rovnováhy. Protože kyselina šťavelová vzniká rozkladem oxaliplatiny, předpokládá se, že její přídavek může v rovnovážné směsi rozklad potlačit. Kyselina Šťavelová je však toxická a může poškozovat ledviny i jiné tělesné orgány. Vhodnost stabilizace roztoků oxaliplatiny kyselinou šťavelovou a/nebo jejími solemi je sporná i proto, že nebere v úvahu, že se jedná o chelátovou vazbu ligandů v komplexu. O nevhodnosti tohoto způsobu stabilizace svědčí mimo jiné i to, že předmětem jiné patentové přihlášky (WO 03 004505) byla příprava oxaliplatiny dalším čištěním zbavované kyseliny šťavelové.
Jiný postup stabilizace přípravku na bázi oxaliplatiny je popsán v WO 03 047587, Stabilizace kapalné formulace prakticky spočívá v přídavku efektivního množství kyseliny mléčné, jejích solí nebo laktátového pufru jako stabilizační přísady do vodného roztoku oxaliplatiny.
Předmětem ochrany ÚS 2003 109515 je stabilní kapalná injekce obsahující kyselinu malonovou a/nebo její sůl a farmaceuticky akceptovatelné vehikulum. Vehikulum je definováno jako voda.
V patentových nárocích je dále upřesňována koncentrace kyseliny malonové nebo její soli, pH roztoku, množství oxaliplatiny (do 10 mg/ml), čistota a bod tání oxaliplatiny, způsob přípravy injekčního roztoku a jeho použití.
WO 01 15691 chrání kapalný přípravek obsahující oxaliplatinu o koncentraci nejméně 7 mg/ml v rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství nejméně jednoho hydroxyderivátu vybraného ze skupiny zahrnující 1,2-propandiol, glycerol, maltitol, sacharózu a inositol. Předmětem patentové přihlášky však v tomto případě není stabilizace injekčních přípravků, ale spíše zvýšení rozpustnosti oxaliplatiny. „Dostatečné množství“ solubílizátorů v rozpouštědle činí nejméně 10%, při50 čemž nej vyšších koncentrací oxaliplatiny (14,01 resp. 14,33 mg/ml) se podařilo dosáhnout v rozpouštědle tvořeném směsí stejných objemů 1,2-propandiolu a vody. WO 01 15691 se sice nezabývá stabilitou chráněných přípravků, na tuto přihlášku však navazuje WO 2002 047725 zabývající se kapalnými injekcemi oxaliplatiny o koncentraci nejméně 7 mg/ml sterilizované teplem, které obsahují stejné solubilizátory ajsou tak stálé, že snesou zahřívání na vysoké teploty.
. 3 _
Kromě látek vyjmenovaných v patentových nárocích WO 01 15691 byly zkoušeny i některé další póly hydroxy sloučeniny, jako je laktóza, mannitol, sorbitol, polyalkylenglykoly a cyklodextríny. Ty se však podle údajů v textu přihlášky neosvědčily. Některé další zkoušené oligosacharidy sice údajně byly dobrými solubilizátory, jde však o látky s příliš vysokou cenou. WO 01 15691 také chrání různé typy balení přípravku vhodné pro parenterální podání, včetně infúzních vaků a předplněných injekčních stříkaček a rovněž i způsob přípravy kapalné lékové formy.
Patentová přihláška EP 1 466 599 usiluje o ochranu farmaceutické kompozice, která obsahuje vodu, oxalíplatinu a fyziologicky přijatelný cukr, přičemž tento cukr je dále specifikován jako to glukosa, fruktóza, galaktóza, sacharóza, maltóza, trehalóza a dextran, resp. jejich směsi. Koncentrace cukru činí nejméně 5%, koncentrace oxaliplatiny má činit 5-25 mg/ml. Kromě cukrů může kapalná kompozice obsahovat ještě látky upravující osmotický tlak („ionizující“ pomocné látky), pH nebo konzervační přísady. Roztoky přitom mohou obsahovat kyseliny, které jsou dále specifikovány jako kyselina fosforečná, sírová, methansulfonová, ethansulfonová a p-toluensulfonová a jejich směsi.
Patentová přihláška EP 1 466 600 chrání kompozici obsahující oxalíplatinu, vodu a anorganickou nebo organickou kyselinu kromě kyseliny šťavelové, Jejíž anionty neovlivňují stabilitu roztoku“. Druh kyseliny je pak upřesněn na kyselinu fosforečnou, sírovou, methansulfonovou, ethansulfo20 novou a p-toluensulfonovou a jejich směsi. Dále je nároky chráněno použití jedné nebo více anorganických nebo organických kyselin (s výjimkou) kyseliny šťavelové k přípravě stabilního vodného roztoku oxaliplatiny a použití kyselin ke stabilizaci roztoků oxaliplatiny.
Nárok 3 uvádí, že kompozice může dále obsahovat pomocné látky upravující osmotický tlak nebo pH, resp. blíže nespecifikované konzervační látky. Nárok 6 udává široké rozmezí koncentrace oxaliplatiny 0,025-25 mg/ml.
Patentová přihláška US 2005 0090544 chrání stabilizaci kompozice obsahující oxalíplatinu určené pro parenterální podání pomocí kyseliny vinné, jejich solí a derivátů. Ekvivalentní přihláška
WO 2005 020980 se přitom snaží chránit přídavek v podstatě jakýchkoliv „stabilizujících kyselin“ s výjimkou kyseliny šťavelové, mléčné a malonové do kapalné farmaceutické formulace s oxaliplatinou určené pro parenterální podání. Ve druhém nároku WO 2005 020980 jsou stabilizující kyseliny upřesněny na karboxylové, ve třetím na dikarboxylové, pak na kyselinu citrónovou, maleinovou, cukrovou (glukarová), jantarovou, jablečnou, vinnou ajejich směsi. Nakonec se výběr zužuje na kyselinu vinnou. Některé z kyselin vyjmenovaných v patentových nárocích však zřejmě nejsou jako stabilizátory použitelné, což dokládají příklady popsané přímo ve WO 2005 020980.
Při zkouškách stability se ukázalo, že kompozice s přídavkem kyseliny mléčné obsahovala po
5 týdnech přechovávání při 40 °C malé množství černých částic, patrně vyredukované kovové platiny a v kompozici připravené s použitím kyseliny cukrové se naopak objevilo větší množství bílých částic (viz tabulku 22 na str. 33 přihlášky WO 2005 020980). Nedostatečný stabilizující účinek některých dalších kyselin vyjmenovaných z patentových nárocích WO 2005 020980 vyplývá z jiných dokumentů. Použití kyseliny jantarové bylo popsáno již drive v referenčních příkladech provedení v patentové přihlášce US2003 0109515, dokonce s odkazem na patent US 6 306 902, neobjevilo se však v žádném dokumentu v patentových nárocích. Použití kyselého citrátového pufru o pH 3 tvořeného kyselinou citrónovou a její solí bylo rovněž popsáno v patentovém spisu, i když se opět neobjevilo v patentových nárocích i viz výše citovaný WO 99 43355, str. 16, tabulka 2 a jeho americký ekvivalent US 6 306 902).
W0 2005 102312 chrání farmaceutickou kapalnou formulaci pro parenterální podání zahrnující více než 5 mg/ml oxaliplatiny, vodu a efektivní množství solubil izačn ího činidla - cyklodextrinu. Vynález dále zahrnuje použití farmaceutické formulace v léčbě rakovinového onemocnění a metodu přípravy této farmaceutické formulace.
CZ 300665 Bó
Podle patentové přihlášky WO 2006 048194 má stabilizující účinek na kapalnou lékovou formu oxaliplatiny pro parenterální podání přídavek octanu sodného, resp. acetátového pufru, který však musí být přítomný ve velmi malé koncentraci; 0,005 - 0,00005 M. Nej lepší výsledky stabilizace byly dosaženy, pokud pH směsi bylo v rozmezí 4-6.
Koncentrace oxaliplatiny ve stabilizovaném roztoku může pohybovat v rozmezí 0,1 - 10 mg/ml, s výhodou 2-5 mg/ml.
Jak je ukázáno výše ke stabilizaci a/nebo solubilizací oxaliplatiny ve vodě byla použita řada io pomocných látek, organických nebo anorganických kyselin, mono-, di- a oligosacharidů, polymemích látek, někdy s překvapivě protichůdnými chemickými vlastnostmi, s cílem primárně stabilizovat účinnou látku - oxaíiplatinu bez ohledu na negativní vliv doprovodných nečistot účinné látky. Stabilizující látky byly zřejmě vybírány náhodně, bez pochopení příčin rozkladu léčivé látky. Proto často jsou výsledky popisované v citovaných patentových přihláškách rozporné.
Sloučenina, která je v patentových nárocích jednoho dokumentu chráněna jako účinný stabilizátor, se podle výsledků zkoušek prováděných jinými autory neosvědčila. Rozpornost a nereprodukovatelnost výsledků lze vysvětlit různým obsahem katalyticky účinných nečistot v léčivé látce. Tyto nečistoty jsou vesměs přítomné ve stopových množstvích, která nejsou stanovitelná běžně používanými analytickými postupy, takže se při kontrole jakosti oxaliplatiny nezjistí.
Kapalné kompozice oxaliplatiny tvořené roztokem účinné látky ve vodném vehikulu jsou jen zdánlivě jednoduché. Ve skutečnosti jde o velmi složitý systém, jehož komponenty vzájemně interagují a tyto jejich interakce ovlivňují chování a vlastnosti systému. Rozklad oxaliplatiny ve vodných systémech je ovlivňován řadou fyzikálních i chemických faktorů. Tento rozklad vede ke vzniku různých produktů, které jsou buď neúčinné nebo v horším případě mají závažné nepříznivé účinky.
Významnou rozkladnou reakcí je odštěpení oxalátového ligandů a jeho nahrazení vodou za vzniku akvakomplexů. Obsahuje-li roztok některé látky schopné vytvářet platinové komplexy může být oxalátová skupina, případně molekuly vody v primárně vzniklém akvakomplexů, nahrazeny i jinými ligandy, např. ligandy karboxy lato vým i, jsou-li v roztoku přítomné karboxylové kyseliny a/nebo jejich soli.
Jiné rozkladné reakce jsou spojeny se změnou oxidačního stavu platiny v komplexu - buď oxida35 cí na komplex tetravalentní platiny nebo naopak redukcí komplexu na kovovou platinu, která se pak může vylučovat ve formě černých zbarvených částic.
V roztoku oxaliplatiny v čisté vodě jsou tyto rozkladné reakce sice poměrně pomalé, jejich rychlost však není zanedbatelná a může ji významně zvyšovat přítomnost katalyticky účinných pří40 měsí.
Odštěpování oxalátového ligandů je hydrolytickou reakcí, která může být obecně katalyzována kyselinami nebo bázemi.
Ve vodném prostředí jsou kyseliny nebo báze úplně nebo částečně ionizovány přičemž vzniká konjugovaná dvojice kysel ina-báze. Do určité míry je přitom ionizována samotná voda, která vytváří konjugovaný pár tvořený hydroniovým kationtem a hydroxidovým aniontem. Na oba ionty se váží vodíkovými můstky další molekuly vody, takže vznikají hydratované hydroniové nebo hydroxylové ionty, jako je např. H?OÚ a HqO4 nebo H-Of, které se pak účastní hydrolytic50 kých reakcí. Jsou-li v roztoku další látky, jako jsou karboxylové kyseliny, vznikají v systému ještě složitější rovnováhy, na kterých vedle hydratovaných hydroniových a hydroxylových iontů participují i páry karboxylová kyselina, R-COOH, a její konjugovaná báze, R-COO'. Katalytický účinek kyselin a bází závisí najejich koncentraci a najejich síle. V rovnovážných systémech závisí koncentrace kyselin a jejich konjugovaných bází, na hodnotě pH prostředí. Mírou síly
CZ 300665 Bó kyselin je hodnota jejich disociační konstanty pKa, Čím kyselina snáze disociuje, tím je silnější a tím je naopak slabší její konjugovaná báze.
Je tedy zřejmé, že úpravou pH přídavky kyselin resp, pufru tvořených směsí kyseliny a její soli lze ovlivnit i účinnost acidobázické katalýzy při rozkladu vodných roztoků oxaliplatiny. Teoreticky by vodné roztoky oxaliplatiny měly být nejstálejší při neutrální hodnotě pH.
Odštěpování kyseliny šťavelové z molekuly oxaliplatiny je dvoustupňovým rovnovážným procesem. V prvém stupni se nejprve rozštěpí oxalátový pětičlenný kruh a vznikne monodentátní oxa10 látový intermediát, z něhož se ve druhém stupni odštěpí oxalátový iont za vzniku diakvakomplexu. Rychlosti obou reakcí jsou závislé na koncentraci hydroxylových iontů, otevírání oxalátového kruhu je asi 6 x rychlejší než odštěpení oxalátu (E. Jerrelmam et al., J. Pharm. Sci, 2002 97(10): 2116-2121). Vzhledem k této rovnovážné reakci je optimum stability vodných roztoků oxaliplatiny posunuto do slabě kyselé oblasti pH, tj. 4-6. Pokud je však acidita roztoků oxaliplatiny ještě větší, pak se stálost platinového komplexu snižuje v důsledku kyselé katalýzy rozkladu.
Báze přítomné v roztoku mohou ve vzniklých akvakomplexech nahradit vodu. Přitom vznikají různé karboxylátové komplexy. Čím je přitom báze silnější, tím je pravděpodobnost vzniku komplexu vyšší. Kyselina šťavelová je relativně silnou dikarboxylovou kyselinou, jejíž disociační konstanty pKa jsou podle údajů Merck Indexu 1,27 pro disociaci do prvního stupně a 4,28 pro disociaci do druhého stupně. Odpovídající monoaniont je proto slabou bází a bazicita dianiontu je srovnatelná nebo i nižší než bazicita aniontů organických kyselin používaných při přípravě běžných pufrů.
Vznikne-li rozkladem oxaliplatiny oxalátový aniont a v roztoku je přítomen aniont jiné organické kyseliny, který je silnější bází, může být rovnováha při zpětné reakci narušena, takže místo monodentátního oxalátového komplexu vznikne odlišný karboxy látový komplex. Má-li kyselina v molekule další skupinu, která se může vázat na centrální platinový atom, může pak vznikat nový bidentátní cyklický komplex, který je stabilnější než acyklické komplexy. Průběh konku30 renčních reakcí pochopitelně závisí i na koncentraci báze, která v rovnovážném systému závisí jednak na množství přidaných komponent, jednak na pH roztoku určujícím stupeň disociace.
Vznik platinových akvakomplexů náhradou oxalátového ligandů za molekuly vody je pochopitelně ovlivňován i koncentrací resp. aktivitou vody v okolí molekuly léčivé látky. Ve zředěných vodných roztocích by koncentrace vody měla být stejná. To je však velmi zjednodušený pohled, který nebere v úvahu strukturu kapalné vody. Voda je tvořena klastry molekul propojenými vodíkovými můstky, které jsou v dynamické rovnováze s volnými molekulami vody. Ty pak jsou reakčním partnerem při hydrolytických reakcích. Koncentrace volných molekul vody a tedy i výsledek hydro lyt ické ho rozkladu závisí na pevnosti molekulových klastrů. Tu ovlivňuje v prvé řadě teplota, vliv na ni mohou mít i látky obsažené v roztoku.
Některé látky strukturu vody destabilizují. Mezi tyto destabitizující - „chaotropní“ - látky patří např, guanidiniové nebo thiokyanidové ionty. Jiné látky, někdy nazývané kosmotropní, naopak strukturu vody stabilizují.
Patří mezi ně jednak různé ionty, ale i některé neionogenní látky. Jsou to látky dobře rozpustné ve vodě, které vytváří s molekulami vody silné vodíkové vazby. Patří mezi ně např. různé polyhydroxyslouěeniny. Studován byl zejména jejich vliv na stabilitu bílkovin, kde se ukázalo, že potlačují difúzi vody v okolí molekuly. Tím zvyšují její termodynamickou stabilitu a současně potlačují reaktivitu.
Vedle acidobazické katalýzy se může při rozkladu oxaliplatiny uplatnit i nežádoucí katalytický účinek přítomných kovových iontů. Tyto kovové ionty obvykle nepůsobí na léčivé látky přímo, ale katalyzují vznik volných radikálů, které pak léčivou látku napadají. Tak např. v přítomnosti železitých iontů může ve vodném prostředí docházet ke vzniku hydroxylových nebo superoxidoCZ 300665 B6 vých radikálů, které pak různé látky oxidují. Oxidací oxaliplatiny přitom vzniká komplex tetravalentní platiny, který má zcela odlišné vlastnosti. Tím se opět snižuje koncentrace účinné látky v kompozici.
Přítomnost stopových koncentrací železa ve vodných farmaceutických kompozicích se přitom nedá vyloučit, protože většina používaných zařízení i rozvodů vody pro injekce je vyrobena z oceli.
V kapalných kompozicích různých léčiv určených pro parenterální podání se kovové nečistoty obvykle maskují přídavky chelatujících látek typu EDTA. U léčiv jako je oxalíplatína, která mají samy charakter kovového komplexu, se však přitom musí brát v úvahu i možnost vytěsnění původních ligandů a nahrazení ligandem přidané chelátotvomé látky. To pak má za následek snížení obsahu účinné látky a tím i terapeutického účinku. Velmi pevné komplexy EDTA $ dvouvalentní platinou jsou přitom známy a studovány od padesátých let minulého století. Pro potlačení nežádoucího katalytického účinku kovových iontů na stabilitu platinových cytostatik je proto třeba používat látky, které mohou maskovat nežádoucí ionty v roztoku, avšak nerozkládají terapeuticky účinné komplexy platiny.
Autoři předkládaného vynálezu při rozboru chování oxaliplatiny ve vodných roztocích a studiu negativních vlivů doprovodných nečistot i přidávaných látek na stabilitu kompozice dospěli k významným originálním poznatkům umožňujícím navrhnout způsob stabilizace kapalné kompozice obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu a připravit tímto způsobem stálé sterilní lékové formy látky vhodné pro parenterální podání, a to aniž by musela být použitá substance čištěna speciálními separačními technikami.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména určená pro parente30 rální podání a k léčbě nádorových onemocnění citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako účinnou látku, farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a stabilizující přísadu ve stabilizačně účinném množství, jejíž podstata spočívá v tom, že jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr v kombinaci s alespoň jednou látkou zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukrů, jejich laktony a jejich soli,
Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje mannitol a/nebo sorbitoí a alespoň jednu kyselinu odvozenou od mannitolu a/nebo sorbitolu a/nebo její lakton a/nebo její sůl. Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr a alespoň jednu kyselinu odvozenou od neutrálního alkoholického cukru, která je ve vodném roztoku v rovnovážném stavu s jejím laktonem. Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr a kyselinu glukonovou a/nebo kyselinu gulonovou a/nebo kyselinu manonovou a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli. Kompozice výhodně jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje soli alkalických kovů a/nebo soli kovů alkalických zemin těchto kyselin, výhodněji sodné a/nebo draselné a/nebo horečnaté a/nebo vápenaté soli uvedených kyselin. Kompozice výhodně jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu, výhodněji vodu v kvalitě vody pro injekce. Výhodně je celkový obsah alespoň jednoho neutrálního alkoholického cukru, výhodně mannitolu a/nebo sorbitolu, roven 5 až 50 mg/ml kompozice, výhodněji 10 až 25 mg/ml kompozice. Výhodně je celkový obsah alespoň jedné kyseliny odvozené od neutrálního alkoholického cukru a/nebo jejího laktonu a/nebo její soli roven 0,0005 až 0,5 mg/ml kompozice. Kompozice výhodně obsahuje oxaliplatinu v množství 3 až 6 mg/ml kompozice. Výhodně má kompozice hodnotu pH 3,5 až 7,5.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby uvedené sterilní kapalné farmaceutické kompozi55 ce, jehož podstata spočívá v tom, že se alespoň jeden neutrální alkoholický cukr rozpustí ve vod-7CZ 300665 B6 ném rozpouštědle, načež se v získanému roztoku rozpustí oxaliplatina a k získanému roztoku se přidá alespoň jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/ncbo její lakton a/nebo její sůl a hodnota pH roztoku se případně upraví přídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu pH 3,5 až 7,5, načež se získaný roztok sterilizuje filtrací a rozplňuje do obalových jednotek a případně se inertizuje dusíkem nebo argonem.
Stabilizujícími látkami jsou současně neutrální alkoholické cukry, jako například sorbitol nebo mannitol, a karboxylové, zejména monokarboxylové kyseliny odvozené ze struktury výše uvede10 ných cukrů, například kyselina glukonová nebo kyselina gulonová nebo kyselina manonová a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli. Tyto látky jsou v kompozici přítomné společně a jejich účinek na stabilitu oxaliplatiny ve vodném roztoku se synergicky umocňuje. I když bude vynález blíže popsán pomocí odkazů na sorbitol a mannitol a na od nich odvozené kyseliny a jejich laktony a soli, platí uvedené skutečnosti i pro další definované alkoholické cukry, od nich odvozené kyseliny ajejich laktony ajejich soli.
Sorbitol a mannitol se v kapalné kompozici pro parenterální podání používají v koncentraci 5 50 mg/ml kompozice, s výhodou v koncentraci 10-25 mg/ml kompozice.
Koncentrace kyseliny glukonové nebo gulonové nebo manonové se může pohybovat v rozmezí 0,0005 - 0,5 mg/ml kompozice. Koncentrace oxaliplatiny může činit 1 - 10 mg/ml kompozice, s výhodou 3-6 mg/ml kompozice.
Výhodou vyjmenovaných kyselin je jejich výskyt ve formě laktonů, které se teprve ve vodném prostředí jen částečně ionizují a vytvářejí v roztoku rovnovážnou směs laktonů a kyseliny. Například kyselina glukonová může do směsi přidána ve formě glukono-ó-laktonu. Přitom se v roztoku ustaví rovnováha mezi δ-laktonem, γ-laktonem a volnou kyselinou. Ustavení rovnováhy je rychlé, jak vyplývá z měření změn optické otáčivosti, sledování spektroskopických změn nebo změn pH roztoku (Y. Pocker, E. Green, Hydrolysis of D-Glucono-ó-lactone. I. Generál Acid30 Base Catalysis, Solvent Deuterium Isotope Effects, and Transition State Characterization. J. Am. Chem. Soc., 1973, P5(l): 113-119). GIukono-δ- lakton je definovanou krystalickou látkou, která krystaluje z roztoků kyseliny glukonové při jejich zahušťování. Naproti tomu je kyselina glukonová na trhu běžně ve formě 50% vodného roztoku, k získání krystalické kyseliny je třeba volit specifické postupy. Pro použití v lékových formách má příprava roztoku kyseliny glukonové rozpouštěním δ-laktonu výhodu v tom, že glukono-ó-lakton a způsoby jeho zkoušení jsou popsány v lékopise, zatímco samotná kyselina glukonová nikoliv. Termín kyselina glukonová je proto dále používán jako roztok získaný rozpuštěním glukono-ó-laktonu ve vodě.
Mannitol nebo sorbitol jsou pomocnými látkami, které jsou pro přípravu injekčních lékových forem komerčně dostupné ve vysoké kvalitě. 1 když nemají dostatečné solubilizační účinky, jejich výhodou proti jiným alkoholickým cukrům nebo podobným solubilizátorům s hydroxylovými skupinami jako je například maltitof je to, že požadavky na jakost i postupy jejich zkoušení jsou předepsány v lékopisech.
Mannitol nebo sorbitol působí v kompozicích podle vynálezu tak, že stabilizují strukturu vody a tím snižují aktivitu vody v okolí reakčního centra molekuly oxaliplatiny při hydrolýze. Za určitých podmínek by však použití těchto látek mohlo mít na stabilitu oxaliplatiny nežádoucí účinek. Eshaque a kol. ukázali, že ve vodných roztocích obsahujících cisplatinu a velký přebytek mannitolu (10 g mannitolu na 0,2 g cisplatiny) může při pH 7 docházet během několika dnů k vytvoření platinového komplexu, v němž je ligandem samotný mannitol. Vznik komplexu s mannitolem přitom předcházela hydrolýza cisplatiny na diakvakomplex. (M. Eshaque, M.J. McKay, T. Theophanides, D-Mannitol Platinum Complexes. Wadley Medical Bulletin - od r. 1977 J. Clin. Hematol. Oncol., 1977, 7(1):338-348). Poměry v roztocích oxaliplatiny jsou odlišné, ovšem s možností vzniku podobných komplexů platiny s alkoholickými cukry je třeba počítat a tuto možnost minimalizovat. V prvé řadě je třeba optimalizovat koncentraci mannitolu nebo sorbitolu v roztoku.
Ta by měla být dostatečně vysoká, aby byla dostatečně stabilizována struktura vody a přitom co možná natolik nízká, aby se snížila pravděpodobnost vzniku komplexu platiny s alkoholickým cukrem. Vedle toho je třeba potlačit hydrolýzu oxaliplatiny na akvakomplexy snížením pH. Toho lze dosáhnout pomocí různých kyselin a/nebo pufru. Jak je z výše uvedených patentových přihlášek patrné, nelze přistupovat k volbě vhodného činidla obecně, neboť jsou popsány negativní vlivy celé řady kyselin a/nebo jejich solí na stabilitu oxaliplatiny ve vodném roztoku. Avšak io podle vynálezu lze s výhodou k tomuto účelu použít kyselinu D-glukonovou nebo směs kyseliny D-glukonové a její soli. Kyselina glukonová a/nebo její soli mají pro stabilizaci oxaliplatiny řadu výhodných vlastností. Jde o polyhydroxysloučeninu, která může podobně jako mannitol nebo sorbitol do určité míry stabilizovat strukturu vody a tím snižovat dostupnost molekul vody jako reakční komponenty při hydrolýze platinového komplexu. Je to středně silná monokarboxylová kyselina s disociační konstantou 3,70, takže ani její konjugovaná báze se nevyznačuje silnou bazicitou. S platinou sice může vytvářet komplexy a takové komplexy byly dokonce připraveny jako protinádorové léčivo (Kidani et a/. US 4 477 387) s výhodnými vlastnostmi, příprava však vyžaduje předchozí převedení na diakvakomplex, je značně časově náročná a vyžaduje použití nejméně ekvimolámího množství sodné soli kyseliny glukonové. Reakce přitom neprobíhá kom20 pletně, reakční směs obsahuje vedle připravovaného diglukonátového komplexu ještě značné množství výchozího diakvakomplexu a intermediámího monoakva-monoglukonátokomplexu.
Při studiu možností stabilizace kapalných farmaceutických kompozic oxaliplatiny se ukázalo, že přídavek malého množství kyseliny glukonové resp, smési kyseliny glukonové a její soli ke kom25 pozici zaručí úpravu a stabilizaci hodnoty pH, takže hydrolýza oxaliplatiny na diakvakomplex je potlačena, ale koncentrace glukonátu v roztoku neumožní efektivní navázání glukonátového ligandu.
Stabilizující efekt kyseliny glukonové se přitom projevuje zejména v případě, že kompozice obsahuje látky stabilizující strukturu vody a tím snižující aktivitu vody v okolí molekul platinového komplexu.
Použití kyseliny glukonové má ještě jeden důležitý účinek na stabilitu kompozice. Zatímco glukonátové komplexy platiny vznikají v roztocích oxaliplatiny jen obtížně, může kyselina glukono35 vá snadno vytvářet stabilní komplexy s kovovými ionty, které mohou být v kompozici přítomné ve stopovém množství.
Jde především o komplexy iontů trojmocného železa, ale i iontů niklu, kobaltu, chrómu, mědi apod. (D.T. Sawyer, Metal-Gluconate Complexes, Chem. Rev. 1964, 64, 633-643), které se mohou dostávat do roztoku z kovových materiálů používaných ve výrobě.
Podobný efekt jako kyselina D-glukonová mají na stabilitu vodných kompozic oxaliplatiny i kyselina mannonová nebo gulonová. Tyto kyseliny ani jejich laktony nejsou však zatím zařazeny mezi lékopisné excipienty, což komplikuje jejich využití při výrobě farmaceutické formulace.
Příprava stabilizované sterilní kompozice podle vynálezu se provádí tak, že se ve vodě pro injekce rozpustí alespoň jeden cukr vybraný ze skupiny alkoholických cukrů, s výhodou mannitol nebo sorbitol, a to v koncentraci 5 až 50 mg/ml s výhodou 10 až 25 mg/ml. Přidá se oxaliplatina léčivá látka v koncentraci 1 až 10 mg/ml, s výhodou 3 a 7 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čitý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok kyseliny glukonové v množství odpovídajícímu 0,0005 až 0,5 mg/ml tak, aby výsledné pH roztoku leželo v rozmezí 3,5 až 7,5, s výhodou 4 až 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy tak, aby využitelná dávka účinné látky v jedné lahvičce byla 50 mg nebo 100 mg. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
_ q _
Příklady provedení
Níže uvedené příklady vysvětlují složení a způsob výroby sterilní kapalné kompozice vhodné pro 5 parenterální podání obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu. farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a látky fyzikálně i chemicky stabilizující účinnou látku, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.
Příklad 1 (srovnávací)
Ve vodě pro injekce se rozpustí 25 mg/ml mannitolu a oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy.
Lahvičky se uzavřou gumovými zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 2 (srovnávací)
Ve vodě pro injekce se rozpustí 12,5 mg/ml mannitolu a oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovými zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 3
Ve vodě pro injekce se rozpustí 25 mg/ml mannitolu a oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/l OOml glukonolaktonu tak, aby výsledné pH roztoku leželo v rozmezí 4 až 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavrou gumovými zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 4
Ve vodě pro injekce se rozpustí 12,5 mg/ml mannitolu a oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/l 00 ml glukonolaktonu tak, aby výsledné pH roztoku leželo v rozmezí 4 až 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 5 (srovnávací)
Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zát55 kami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 6
Stabilitní studie
Lahvičky připravené dle příkladů l až 5 byly založeny do akcelerované stabilitní studie v poloze „zátkou nahoře“ za podmínek 40 °C a 75 % relativní vlhkosti.
V počátku studie a po 3 měsících bylo provedeno vyhodnocení vzorků na obsah účinné látky a čistotu. Analýzy byly provedeny metodou kapalinové ehromatografie.
o
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1
Tabulka: Výsledky analýz v počátku studie, a po 3 měsících zátěže
| Příklad | Obsah účinné látky (mg/ml) | Obsah kyseliny šťavelové (% hmotnostní) | Suma nečistot (% hmotnostní) | |||
| To | 3M | To | 3M | To | 3M | |
| Příklad 1 | 100 | 98,6 | o,ll | 0,14 | 0,12 | 0,45 |
| Příklad 2 | 100 | 97,7 | 0,11 | 0,13 | 0,12 | 0,36 |
| Příklad 3 | 100 | 98,8 | 0,11 | 0,15 | 0,12 | 0,32 |
| Příklad 4 | 100 | 98,4 | 0,11 | 0,15 | 0,12 | 0,21 |
| Příklad 5 | 100 | 97,4 | 0,17 | 0,19 | 0,19 | 0,32 |
Data uvedená v Tabulce jednoduše demonstrují fakt, že kompozice připravené podle příkladů 1 a 2 obsahují po 3 měsících skladování za zvýšené teploty a zvýšené relativní vlhkosti nižší koncentraci produktu hydrolytického štěpení - kyseliny šťavelové - ve srovnání s prostým roztokem oxalipiatiny ve vodě pro injekce (srovnávací příklad 5).
Dále, kompozice připravené podle příkladů 3 a 4, tedy i s přídavkem roztoku rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny giukonové vykazují po 3 měsících skladování za zvýšené teploty a zvýšené relativní vyšší čistotu (vyjádřenou jako suma nečistot) dokonce i ve srovnání s příklady
1 a 2. Z toho je zřejmá jednoznačná výhoda použití ne pouze alkoholického cukru jako stabilizátoru, ale s výhodou směsi alkoholického cukru a rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny giukonové.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména určená pro parenterální podání a k léčbě 35 nádorových onemocnění citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako účinnou látku, farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a stabilizující přísadu ve stabilizačně účinném množství, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr v kombinaci s alespoň jednou látkou zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukrů, jejich laktony ajejich soli.
- 2, Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 1, v y z n a č e n á t í m , že jako stabilizující přísadu obsahuje mannitol a/nebo sorbitol a alespoň jednu kyselinu odvozenou od mannitolu a/nebo sorbitolu a/nebo její lakton a/nebo její sůl.45
- 3. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr a alespoň jednu kyseCZ 300665 B6 linu odvozenou od neutrálního alkoholického cukru, která je ve vodném roztoku v rovnovážném stavu s jejím laktonem.
- 4. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená 5 t í m , že jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jeden neutrální alkoholický cukr a kyselinu glukonovou a/nebo kyselinu gulonovou a/nebo kyselinu manonovou a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli.
- 5. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačená io tím, že jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje soli alkalických kovů a/nebo soli kovů alkalických zemin těchto kyselin.
- 6. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačená tím, že jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje sodné a/nebo draselné15 a/nebo horečnaté a/nebo vápenaté soli uvedených kyselin.
- 7. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu.20
- 8. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu v kvalitě vody pro injekce,
- 9. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 8, vyznačená tím, že celkový obsah alespoň jednoho neutrálního alkoholického cukru, výhodně mannitolu25 a/nebo sorbitolu, je roven 5 až 50 mg/ml kompozice.
- 10. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 9, vyznačená tím, že celkový obsah alespoň jednoho neutrálního alkoholického cukru, výhodně mannitolu a/nebo sorbitolu, je roven 10 až 25 mg/ml kompozice.
- 11. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 10, vyznačená t í m , že celkový obsah alespoň jedné kyseliny odvozené od neutrálního alkoholického cukru a/nebo jejího laktonu a/nebo její soli je roven 0,0005 až 0,5 mg/ml kompozice.35
- 12. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 11, vyznačená t í m , že obsahuje oxaliplatinu v množství 1 až 10 mg/ml kompozice.
- 13. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 12, vyznačená tím, že obsahuje oxaliplatinu v množství 3 až 6 mg/ml kompozice.
- 14. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 13, vyznačená t í m , že má hodnotu pH 3,5 až 7,5, výhodně 4 až 5.
- 15. Způsob výroby sterilní kapalné farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 14, 45 vyznačený t í m , že se alespoň jeden neutrální alkoholický cukr rozpustí ve vodě, načež se v získaném roztoku rozpustí oxaliplatina a k získanému roztoku se přidá alespoň jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo její lakton a/nebo její sůl a hodnota pH získaného roztoku se případně upraví přídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu pH 3,5 až 7,5, načež se získaný roztok sterilizuje filtrací50 a rozplňuje do obalových jednotek a případně se Ínertizuje dusíkem nebo argonem.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070049A CZ300665B6 (cs) | 2007-01-22 | 2007-01-22 | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
| EP08700830A EP2124886A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer |
| BRPI0806728-7A BRPI0806728A2 (pt) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | composição farmacêutica, e, método de produzir a mesma |
| US12/523,098 US20100093849A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer |
| PCT/CZ2008/000006 WO2008089709A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer |
| CA002675788A CA2675788A1 (en) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer |
| JP2009546640A JP2010516717A (ja) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | アルコール性糖ベースのバッファーを有するオキサリプラチン薬学的組成物 |
| KR1020097016088A KR20090102844A (ko) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | 알콜 당-계 완충액을 함유한 옥살리플라틴 약제학적 조성물 |
| RU2009131757/15A RU2009131757A (ru) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | Оксалиплатиновая фармацевтическая композиция с буфером на основе сахарного спирта |
| MX2009007801A MX2009007801A (es) | 2007-01-22 | 2008-01-10 | Composicion farmaceutica de oxaliplatino con regulador basado en azucar alcoholico. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070049A CZ300665B6 (cs) | 2007-01-22 | 2007-01-22 | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200749A3 CZ200749A3 (cs) | 2008-07-30 |
| CZ300665B6 true CZ300665B6 (cs) | 2009-07-15 |
Family
ID=39643130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070049A CZ300665B6 (cs) | 2007-01-22 | 2007-01-22 | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300665B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300664B6 (cs) * | 2007-01-22 | 2009-07-15 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4477387A (en) * | 1980-07-05 | 1984-10-16 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Platinum(II) complexes |
| US6153646A (en) * | 1996-03-11 | 2000-11-28 | Yoshinori Kidani | Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes |
| CZ295584B6 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| CZ298581B6 (cs) * | 1999-08-30 | 2007-11-14 | Debiopharm S. A. | Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci |
| CZ200748A3 (cs) * | 2007-01-22 | 2008-07-30 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusobjejí výroby |
-
2007
- 2007-01-22 CZ CZ20070049A patent/CZ300665B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4477387A (en) * | 1980-07-05 | 1984-10-16 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Platinum(II) complexes |
| US6153646A (en) * | 1996-03-11 | 2000-11-28 | Yoshinori Kidani | Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes |
| CZ298581B6 (cs) * | 1999-08-30 | 2007-11-14 | Debiopharm S. A. | Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci |
| CZ295584B6 (cs) * | 2004-02-12 | 2005-08-17 | Pliva-Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice |
| CZ200748A3 (cs) * | 2007-01-22 | 2008-07-30 | Pliva-Lachema A. S. | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusobjejí výroby |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ200749A3 (cs) | 2008-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2207857C2 (ru) | Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение | |
| JP3629044B2 (ja) | 白金（ｉｉ）抗腫瘍剤の安定化溶液 | |
| JP5710462B2 (ja) | 非経口投与を目的とするビンフルニンの医薬組成物、その調製方法およびその使用 | |
| JP2025060745A (ja) | ホスファプラチン液体製剤 | |
| CZ200748A3 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusobjejí výroby | |
| US20100093849A1 (en) | Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer | |
| CZ300665B6 (cs) | Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby | |
| JP4451850B2 (ja) | カンプトテシン類含有水溶液製剤 | |
| KR100913063B1 (ko) | 옥살리플라틴-함유 주사용 용액 | |
| EP3174526B1 (en) | Composition containing apomorphine and a divalent metal cation | |
| KR20090097640A (ko) | 안정한 옥살리플라틴 수용액 조성물 | |
| HK1072002A1 (zh) | 鉑衍生物藥物製劑 | |
| HK1072002B (en) | Platinum derivative pharmaceutical formulations | |
| CZ228896A3 (cs) | Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110122 |