KR20090097640A

KR20090097640A - 안정한 옥살리플라틴 수용액 조성물

Info

Publication number: KR20090097640A
Application number: KR1020080022915A
Authority: KR
Inventors: 윤혜정; 서민효; 이일웅
Original assignee: 주식회사 삼양사
Priority date: 2008-03-12
Filing date: 2008-03-12
Publication date: 2009-09-16

Abstract

본 발명은 백금 착물 항암제인 옥살리플라틴의 수용액 조성물에 관한 것으로, 옥살리플라틴이 1 내지 10 mg/ml 농도 범위로 1 내지 30 ℃ 온도 범위에서 안정하게 용해되어 있고, 안정성을 확보할 수 있는 적당량의 안정화제가 첨가되어 보존기간 동안 침전이 형성되지 않으며, 무색이고, 맑은 용액상태로 존재하는 것을 특징으로 한다.

Description

안정한 옥살리플라틴 수용액 조성물{STABLE OXALIPLATIN AQUEOUS COMPOSITION}

본 발명은 백금 착물 항암제인 옥살리플라틴의 수용액 조성물에 관한 것으로, 옥살리플라틴이 1 내지 10 mg/ml 농도 범위로 1 내지 30 ℃ 온도 범위에서 안정하게 용해되어 있고, 안정성을 확보할 수 있는 적당량의 항산화제가 첨가되어 보존기간 동안 침전이 형성되지 않으며, 무색이고, 맑은 용액상태로 존재하는 것을 특징으로 한다.

옥살리플라틴은 시스-옥살라토(트란스-l-1,2-사이클로헥산디아민)백금(II){cis-oxalato-(trans-1,2-cyclohexanediamine)-platinum(II)}로서, 결장암, 난소암, 기관지암, 비소세포성 폐암, 유방암, 전립선암등 다양한 암종에 유효한 효력을 보이는 항암제이며, 통상 체표면적당 옥살리플라틴 85mg정도로 투여되고 있다.

초기 옥살리플라틴은 엘록사틴

이라는 상품명으로 동결건조 조성물로 상품화되었다. 상기 엘록사틴

은 옥살리플라틴 50 mg 과 락토스모노하이드레이트 450 mg을 함유하는 동결건조 조성물로서, 사용시 주사용수 또는 등장 5% 덱스트로스 용 액으로 재구성하여 정맥으로 주입하는 형태로 사용되고 있다.

이와 같은 동결건조 조성물은 제조과정이 복잡하고, 동결건조 조성물을 재건시 미생물에 의한 오염의 위험성이 있으며, 특히 일반적으로 정맥 주사시 사용하는 0.9 % 생리식염수를 실수로 사용하여 재건할 경우, 옥살리플라틴이 염소이온과 반응하여 분해되어 비활성화 됨은 물론, 침전물이 형성되는 문제점이 있다. 이와 같은 이유로 여러 가지 옥살리플라틴의 안정한 수용액 조성물을 제공하기 위한 시도가 있었으며, 그 결과 옥살리플라틴 수용액 조성물이 제품화되었다. 한편 옥살리플라틴의 물에 대한 용해도는 37℃에서 최대 7.9 mg/ml 이며, 20℃에서는 6 mg/ml 인 것으로 알려져 있다.

그러나, 옥살리플라틴은 1mg/ml 이하의 농도에서도 수용액에서 매우 불안정하며, 이와 같은 수용액에서의 불안정성은 매우 불안정한 리간드가 반응성이 더 좋은 친핵체(nucleophile)과 치환이 가능하다는 옥살리플라틴 약물 자체의 불안정에서 기인하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 옥살리플라틴 수용액에서 첨가제의 종류는 안정성과 관련하여 매우 중요하다. 가령, 염소이온이 약물의 분해를 초래하며, 수용액의 수산화 음이온(hydroxide anion) 역시 옥살리플라틴의 리간드를 치환시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 수산화 음이온으로 인한 분해 또는 반응산물로서 알려진 것은 디아쿠오디아미노사이클로핵산 플라티넘(diaquo DACH platinum (II)) 및 디아쿠오디아미노사이클로핵산 플라티넘 다이머(diaquo DACH platinum dimmer (III))이다.

또한, 옥살리플라틴은 백금 II족 화합물로 수용액상태에서 산소 또는 산화제 와 반응하여 백금 Ⅳ족 화합물로 산화되는 것으로 알려져 있다. 이 산화 반응을 억제하기 위하여 수용액중의 산소를 제거한 후 질소 등의 불활성 기체로 옥살리플라틴 수용액이 봉입된 유리병의 공간을 채우는 과정이 필수적이다. 이를 위한 방법으로 수용액에 질소기체를 통과시키는 방법이 한국특허 제0365171호에 공지되어 있다.

미국특허 5,716,988에는, 옥살리플라틴이 1 내지 5 mg/ml 이며, 수용액의 pH가 4.5 내지 6의 범위인 옥살리플라틴의 조성물이 공지되어 있다. 또한 미국특허 6,306,902에서는 옥살리플라틴 농도가 1 내지 7 mg/ml 이고, 옥살산 또는 옥살산 알칼리 금속염의 완충액을 이용한 옥살리플라틴 조성물이 개시되어 있다. 그러나 옥살산 또는 옥살산 알칼리 금속염은 인체내에서 독성을 나타내는 물질로 가능하면 최소로 사용하거나 또는 사용하지 않는 것이 바람직하다. 또한, 상기 특허에서는, 구연산(citric acid), 초산, 라이신(lysine)과 같은 물질은 수용액에서 옥살리플라틴의 안정화에 적합하지 않은데, 이는 이들의 음이온이 특정 pH에서 옥살리플라틴과 반응하여 분해시키는 효과를 가져오는 것으로 알려져 있다. 따라서, 생체적합성이 있으며 약학적으로 안정한 첨가제를 찾는 것이 중요하며, 산을 첨가하는 경우 산에서 유래하는 산의 음이온(acid anion)이 옥살리플라틴의 안정성에 해를 끼치지 않으면서 옥살리플라틴 수용액의 pH를 생체 적합한 pH로 조절한 안정성이 향상된 옥살리플라틴 수용액 조성물을 개발하는 것이 요구된다.

국제특허공개 01/15691에서는 1,2-프로판디올, 글리세롤, 말티톨, 슈크로스, 이노시톨 중에서 선택되는 화합물의 수용액에서 옥살리플라틴을 최소 7 mg/ml 이상 가용화시켜 안정하게 수용액 조성물을 제조하는 것이 가능하다고 공지하고 있다. 그러나, 이 발명에서는 상기 기술로 1,2-프로판디올, 글리세롤, 말티톨, 슈크로스, 이노시톨 정도가 적당한 조성물인 것으로 기술하고 있으며, 특히 폴리소르베이트(트윈 20 및 80), 폴리에틸렌글리콜(분자량 200 및 300), 락토스 및 솔비톨은 옥살리플라틴 수용액 조성물 제조에 적당하지 않은 것으로 기술하고 있다.

미국특허 6,476,068에서는 옥살리플라틴 농도가 0.1 내지 10 mg/ml 이고, 안정화에 효과적인 양의 락트산을 함유하는 조성물을 공지하고 있다. 이 유사하게 미국특허출원 20030109515에는 옥살리플라틴을 안정화시키는 물질로 말론산을 사용하는 예가 공지되었다. 앞선 두 발명에서 안정한 옥살리플라틴 용액을 제조할 수 있는 것으로 기재되어 있으나, 옥살리플라틴이 제조 공정 중 혼입될 수 있는 산소와 반응하여 백금 IV족이 생길 수 있다. 국제특허공개 2005/102312 A1에서는 옥살리플라틴을 5 mg/ml 이상의 농도로 가용화시키기 위한 가용화제로 사이클로덱스트린을 사용하는 방법이 공지되었다. 이 발명에서 타르타르산, 시트릭산 등을 비롯한 유기산을 사용하여 pH를 조절하였다. 그런데 시트릭산 등은 약물과 반응하여 약물의 안정성을 떨어뜨리므로 바람직하지 않다.

본 발명은 옥살리플라틴을 1 내지 10 mg/ml 농도로 포함하는 조성물로서, 1 내지 30 ℃온도에서 옥살리플라틴이 수용액 상태로 약제학적으로 의미있는 기간동안 안정하게 보관하는 것이 가능한 옥살리플라틴 수용액 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 옥살리플라틴을 1 내지 10mg/ml 농도로 포함하고, 메타바이설파이트(metabisulfite), 바이설파이트(bisulfite), 및 설파이트(sulfite)의 금속염으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 안정화제가 첨가되고, pH가 2.5 내지 7인, 약학적으로 안정성이 증진된 옥살리플라틴 수용액 조성물을 제공한다.

이하 각각의 성분을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서 옥살리플라틴의 '약학적으로 안정한 조성물'은 옥살리플라틴이 수용액에 가용화되어 있으며 약학적으로 허용가능한 기간동안 보관온도에서 약물의 석출이 없는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 기간은 당업계에서 일반적으로 요구되는 지속 기간, 가령 실온 또는 냉장 온도에서 2 내지 5년 정도를 의미한다. 구체적으로 본 발명의 조성물은 2년 이상 보관 후의 옥살리플라틴의 함량이 초기 함량의 98%(w/v) 이상이고, 옥살리플라틴의 산화물인 백금 4족 산화물의 함량이 옥살리플라틴의 양에 대하여 0.1 중량% 이하, 디아쿠아(트란스-ㅣ-1,2-디아미노사이클로헥산)백금(II) 2 분자체가 0.1 중량% 이하이며, 2년 이상 장기간 보관 가 능한 조성물이어야 한다. 특히, 백금 4족 산화물의 함량이 옥살리플라틴 양에 대하여 0.1중량%를 초과하지 않아야 한다.

옥살리플라틴의 산화물인 백금 4족 산화물의 함량이 옥살리플라틴의 양에 대하여 0.1 중량% 이하, 디아쿠아(트란스-ㅣ-1,2-디아미노사이클로헥산)백금(II) 2 분자체가 0.1 중량% 이하이며, 2년 이상 장기간 보관 가능한 조성물이어야 한다.　 특히, 백금 4족 산화물의 함량이 옥살리플라틴 양에 대하여 0.1중량%를 초과하지 않아야 한다. 수용액 중의 포화용존산소량은 온도가 증감함이 따라 감소하는데, 0℃에서는 14.6mg/ml(0.456mM)이고, 20 ℃에서는 9.2 mg/ml(0.29 mM)이다. 한편 옥살리플라틴이 수용액에 5 mg/ml 농도로 용해되어 있으면 이는 12.6 mM에 해당하므로, 옥살리플라틴 5 mg/ml 농도의 20 ℃ 수용액에서 존재하는 옥살리플라틴에 대한 산소의 몰 %는 2.3%로서, 옥살리플라틴을 장기 보관시 옥살리플라틴의 산화물인 백금 IV족 화합물이 0.1 중량% 이상 생성될 가능성이 있다. 이와 같은 이유로 수용액중의 용존산소량을 감소시키는 것이 필요하다.

옥살리플라틴의 물에 대한 용해도는 37℃에서 최대 7.9 mg/ml 이며, 20℃에서는 6 mg/ml 인 것으로 알려져 있으며, 옥살리플라틴은 수용액에서 디아쿠아(트란스-ㅣ-1,2-디아미노사이클로헥산)백금(II), 디아쿠아(트란스-ㅣ-1,2-디아미노사이클로헥산)백금(II) 2 분자체 및 산화물인 백금(IV) 유도체로 분해된다.

본 발명에서는 옥살리플라틴이 1 내지 30 ℃에서 1 내지 10 mg/ml의 농도로 가용화되어 있으며, 1 내지 30 ℃ 보관조건 약학적으로 허용가능한 기간 동안 약물의 분해 없이 안정하게 존재하는 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 수용액 조성물 내 옥살리플라틴의 농도는 1 내지 10mg/ml, 바람직하게는 2 내지 5mg/ml일 수 있다. 옥살리플라틴은 물에 대한 용해도가 낮으므로 10mg/L 이상의 농도를 얻기 어려우며, 옥살리플라틴의 농도가 너무 낮은 경우에는 수용액에서 불안정하여 분해되기 쉬우므로, 옥살리플라틴 농도는 1mg/ml, 바람직하게는 2mg/ml 이상인 것이 좋다.

본 발명의 조성물은 옥살리플라틴 수용액에 안정성을 부여하기 위한 안정화제로서 메타바이설파이트(metabisulfite), 바이설파이트(bisulfite), 설파이트(sulfite) 등의 금속염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 첨가된 것일 수 있으며, 상기 금속염은 소듐염, 포타슘염 등의 알칼리 금속염일 수 있다. 바람직하게, 상기 안정화제는 포타슘 메타바이설파이트(K₂S₂O₅), 소듐 메타바이설파이트(Na₂S₂O₅), 포타슘 바이설파이트(KHSO₃), 소듐 바이설파이트(NaHSO₃), 포타슘 설파이트(K₂SO₃), 소듐 술파이트(Na₂SO₃) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다. 상기 안정화제의 사용량 범위는 0.000005M 내지 0.01M, 바람직하게는 0.00001M 내지 0.001M, 보다 바람직하게는 0.00001M 내지 0.0001M일 수 있다. 안정화제의 사용량이 상기 범위보다 적으면 원하는 옥살리플라틴의 안정화 효과를 얻을 수 없고, 상기보다 높은 경우에는 원하지 않는 부작용 또는 독성이 나타날 우려가 있으므로, 상기 범위로 사용하는 것이 좋다. 또한 상기 농도 범위는 안정화제로 사용되는 물질 자체 또는 반응 도중 생성되는 물질로 인한 독성을 무시할 수 있으면서도 안정화제로서의 효과를 발휘할 수 있는 범위이다.

본 발명의 실시에 있어서 본 발명의 옥살리플라틴 수용액 조성물의 적정 pH범위는 pH 2.5 내지 pH 7, 바람직하게는 pH 3 내지 pH 6, 보다 바람직하게는 pH 3 내지 pH 5.3, 가장 바람직하게는 pH 3 내지 pH 4.5이다. 상기 pH보다 높은 경우에는 약물의 분해가 촉진되어 안정성이 떨어지고, 상기 pH보다 낮은 경우에는 투여(주사)시에 통증이 유발될 가능성이 있으므로, pH 범위는 상기 범위로 하는 것이 좋다.

본 발명의 옥살리플라틴 수용액 조성물은 상기와 같은 안정화제 이외에 다른 첨가제를 포함하지 않아도 좋으나, 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 락토스, 덱스트로스, 사이클로덱스트린 및 그의 유도체, 수크로스, 글리세롤, 1,2-프로판디올, 이노시톨, 말티톨 등의 가용화제 또는 옥살리플라틴의 안정성을 증가시키는 공지의 첨가제를 그 예로 들 수 있다. 상기 가용화제는 옥살리플라틴의 적정한 가용화를 위하여 옥살리플라틴 수용액 조성물에 대하여 50mg/mL 내지 400mg/mL의 범위에서 사용 가능하며, 옥살리플라틴을 가용화하여 옥살리플라틴이 1 내지 30℃의 온도범위에서 1 내지 10 mg/ml의 양으로 용해되어 있는 조성물을 제조할 수 있다. 이외에 약제학적으로 pH 조절이 필요하다고 판단된 경우 락트산, 글리콜산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 글루타르산 등의 유기산 또는 이들의 알칼리 금속염 등이 추가로 첨가될 수 있다.

본 발명은 또한 안정한 옥살리플라틴 수용액 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.

즉, 본 발명은

a) 메타바이설파이트(metabisulfite), 바이설파이트(bisulfite), 및 설파이트(sulfite)의 금속염으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 안정화제를 물에 용해시켜 가열하는 단계; 및

b) 상기 단계 a)의 수용액에 옥살리플라틴을 가하여 용해시키는 단계

를 포함하는 옥살리플라틴을 포함하는 수용액을 제조하는 방법을 제공한다.

상기 단계 a)는 메타바이설파이트(metabisulfite), 바이설파이트(bisulfite), 및 설파이트(sulfite)의 금속염으로 이루어진 군에서 선택되는 중에서 선택되는 안정화제를 포함하는 수용액을 제조하여 40 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 100℃에서 1 내지 6시간, 바람직하게는 1 내지 4시간 처리하여 수행할 수 있다.

상기 단계 a)에서 사용되는 안정화제는 메타바이설파이트(metabisulfite), 바이설파이트(bisulfite), 설파이트(sulfite)의 금속염, 바람직하게는 알칼리 금속염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상, 더욱 바람직하게는 포타슘 메타바이설파이트(K₂S₂O₅), 소듐 메타바이설파이트(Na₂S₂O₅), 포타슘 바이설파이트(KHSO₃), 소듐 바이설파이트(NaHSO₃), 포타슘 설파이트(K₂SO₃), 및 소듐 설파이트(Na₂SO₃)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있다. 단계 a)에서 물에 용해되는 안정화제의 양은 가열 후 수용액의 농도가 0.000005M 내지 0.01M, 바람직하게는 0.00001M 내지 0.001M, 보다 바람직하게는 0.00001M 내지 0.0001M 이 되도록 하는 것이 좋다. 이는 안정화제의 농도가 상기 범위보다 낮으면 원하는 옥살리플라틴의 안정화 효과를 얻을 수 없고, 상기보다 높으면 원하지 않는 부작용 또는 독성이 나타날 우려가 있기 때문이다.

단계 b)는 상기 단계 a)에서 얻어진 수용액에 옥살리플라틴을 가하여 용해시키는 단계이다. 상기 수용액에 가해지는 옥살리플라틴의 양은 최종 농도가 1 내지 10mg/ml, 바람직하게는 2 내지 5mg/ml이 되도록 하는 것이 좋다. 상기 옥살리플라틴는 실온에서 교반하거나 초음파를 적용하는 방법 등 이 발명이 속하는 기술분야에 통상적으로 알려진 모든 방법으로 용해시킬 수 있다.

추가적으로 상기 단계 (b)에서 제조된 수용액 조성물은 멸균 처리하여 유리 바이알에 적당량 분주하여 밀봉하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물의 멸균은 약 0.22㎛ 구멍크기의 멸균필터로 걸러서 멸균한 다음 주사용 유리 바이알에 적량씩 분주하고 밀봉하여 수행될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 옥살리플라틴 수용액 조성물은 상기 제조 방법에 의하여 제조된 것일 수 있으며, 1 내지 30℃의 보관 온도에서 석출 없이 1 내지 10mg/mL 농도의 옥살리플라틴이 가용화되어 있고, 최소 2년간 초기 옥살리플라틴의 98% 이상이 안정하게 존재하는 수용액 조성물이다. 본 발명에 따른 옥살리플라틴 조성물은 환자에게 사용시 주사용수 또는 5% 덱스트로스 수용액, 또는 통상적으로 주사액으로 사용되는 용액으로 옥살리플라틴 농도 1 내지 0.1mg/ml로 희석하여 정맥으로 주입할 수 있다. 옥살리플라틴을 1회 투약시 체표면 1m²당 50 내지 200mg, 바람직하게는 100 내지 130mg으로 처방할 수 있으며, 투약시간은 약 2 내지 5시간인 것이 좋으 며, 통상 3 내지 5주 간격으로 6 내지 10회 투약할 수 있다.

본 발명에 따르면 옥살리플라틴이 비교적 고농도로 가용화되어 있고, 상온 보관시 장기간 동안에도 석출 없이 안정한 상태를 유지할 수 있는 옥살리플라틴 수용액 조성물이 제공되어, 비경구 투여제, 특히 주사제로서의 적용에 매우 유리하다.

이하, 본 발명의 조성물 및 그 제조 방법을 하기의 실시예를 통하여보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 소듐 바이설파이트(NaHSO ₃ )처리한 옥살리플라틴 수용액 제조

소듐 바이설파이트 (NaHSO₃)을 증류수 녹여서 0.00001M 내지 0.001M 농도의 소듐 바이설파이트 수용액을 제조하였다 (표 1 참조). 제조된 수용액을 저어주면서 60 ℃ 온도로 4시간 동안 가열하였다. 그리고 나서, 상기 가열된 수용액을 실온으로 냉각하였다. 상기 냉각된 수용액에 옥살리플라틴을 5 mg/ml 농도가 되도록 가하여 옥살리플라틴 수용액(조성물 1 내지 7)을 제조한 후, 수용액의 pH를 측정하여 표 1에 나타내었다.

[표 1]

조성(→) 시료(↓)	옥살리프라틴 농도 (mg/ml)	바이술파이트 소듐 농도 (M)	pH
조성물 1	5	0.001	3.0
조성물 2	5	0.0005	3.3
조성물 3	5	0.0002	3.7
조성물 4	5	0.0001	4.0
조성물 5	5	0.00005	4.3
조성물 6	5	0.00002	4.7
조성물 7	5	0.00001	5.0

상기에서 얻어진 옥살리플라틴 수용액을 불활성 기체 존재 하에서 0.22 ㎛ 구멍크기의 멸균필터로 걸러서 멸균한 다음, 사용시까지 주사용 유리 바이알에 적량씩 분주하고 밀봉하여 보관하였다.

실시예 2. 소듐 메타바이설파이트(Na ₂ S ₂ O ₅ )를 처리한 옥살리플라틴 수용액 제조

소듐 메타바이설파이트 (Na₂S₂O₅)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 옥살리플라틴 수용액(조성물 8 내지 14)을 제조하고, 사용된 소듐 메타바이설파이트 농도와 얻어진 pH 결과를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

조성(→) 시료(↓)	옥살리프라틴 농도 (mg/ml)	메타바이술파이트 소듐 농도 (M)	pH
조성물 8	5	0.001	2.7
조성물 9	5	0.0005	3.0
조성물 10	5	0.0002	3.5
조성물 11	5	0.0001	3.7
조성물 12	5	0.00005	4.0
조성물 13	5	0.00002	4.4
조성물 14	5	0.00001	4.7

실시예 3. 소듐 설파이트(Na ₂ SO ₃ )를 처리한 옥살리플라틴 수용액의 제조

소듐 설파이트 (Na₂SO₃)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 옥살리플라틴 수용액(조성물 15 내지 17)을 제조하고, 사용된 소듐 설파이트 농도와 얻어진 pH 결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

조성(→) 시료(↓)	옥살리프라틴 농도 (mg/ml)	메타바이술파이트 소듐 농도 (M)	pH
조성물 15	5	0.001	3.0
조성물 16	5	0.0001	4.0
조성물 17	5	0.00001	5.0

비교예 1. 안정화제가 첨가되지 않은 옥살리플라틴 수용액 제조

주사용 증류수를 60 ℃ 온도로 4시간 동안 가열하였다. 질소 조건하에서 옥살리플라틴을 가하여 5 mg/ml 농도의 수용액을 제조하였다. 제조된 수용액을 불활성 기체 존재하에서 0.22 ㎛ 구멍크기의 멸균필터로 걸러서 멸균한 다음, 사용시까지 주사용 유리 바이알에 적량씩 분주하고 밀봉하여 보관하였다.

비교예 2 및 3. 유기산을 처리한 옥살리플라틴 수용액의 제조

구연산 0.0001M 또는 아스코르브산 0.0001M을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 옥살리플라틴 수용액을 제조하고, 이를 표 4에 나타내었다.

[표 4]

조성(→) 시료(↓)	옥살리플라틴 농도 (mg/ml)	유기산의 종류	농도 (M)
비교예 2	5	구연산	0.0001
비교예 3	5	아스코르브산	0.0001

시험예 1. 제조한 조성물의 보관 안정성 평가

상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 조성물을 25℃, 및 40 ℃에 보관하면서 6개월 동안 안정성 시험을 실시하였다. 보관 기간 동안의 옥살리플라틴의 함량을 다음과 같이 측정하여 그 결과를 아래의 표 5 에 나타내었다.

옥살리플라탄의 함량시험

1) 표준액의 조제: 옥살리플라틴을 정제수에 녹여 100mg/ml로 한다.

2) 검액의 조제: 상기 실시예 및 비교예에서 제조된 옥살리플라틴 수용액을 정제수로 50배 희석하여 HPLC로 분석한다.

3) HPLC 조건

칼럼: 내경 4.6㎜, 길이 250㎜, 입자크기 5㎛, 옥타데실실릴실리카겔 컬럼.　　　　

이동상: 0.001mol 인산염 완충액(pH 3.0)/아세토니트릴 (99/1, V/V)

유속: 1.2 ml/min.

검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 210nm)

컬럼온도: 40℃

계산방법: 옥살리플라틴의 농도(mg/ml)= (검액의 피크면적/표준액의 피크면적) ⅹ 표준품의 농도 　

[표 5] 보관안정성 시험 결과 (옥살리플라틴 함량평가)

구분	옥살리플라틴 함량 (%)
	초기농도(mg/ml)	1 개월		3 개월		6 개월
	초기농도(mg/ml)	25 ℃	40 ℃	25 ℃	40 ℃	25 ℃	40 ℃
조성물 1	5	100.0	100.0	100.0	99.8	100.0	99.8
조성물 3	5	100.0	100.0	100.2	99.7	99.7	99.9
조성물 4	5	100.0	100.0	100.1	99.9	99.9	99.7
조성물 5	5	100.0	100.0	100.0	100.1	99.9	99.6
조성물 6	5	100.0	100.0	99.9	100.0	99.8	99.8
조성물 7	5	100.0	100.0	99.8	99.5	100.0	99.5
조성물 9	5	100.0	100.0	100.0	99.8	99.8	100.0
조성물 11	5	100.0	100.0	100.0	99.3	99.9	99.2
조성물 12	5	100.0	100.0	99.7	99.7	100.1	99.8
조성물 14	5	100.0	100.0	99.8	99.5	100.2	99.6
조성물 15	5	100.0	100.0	99.9	99.8	100.1	99.9
조성물 16	5	100.0	100.0	100.0	99.7	100.1	100.0
비교예 1	5	100.0	100.0	100.0	99.8	99.8	99.7
비교예 2	5	100.0	99.5	99.6	99.5	99.5	98.9
비교예 3	5	100.0	99.3	99.8	99.3	99.5	99.0

시험예 2. 분해산물의 함량변화

상기 시험예 1의 6개월 동안의 보관 안정성 시험 기간 중의 시료의 분해산물의 함량을 유럽약전 제5개정판에 따라 측정하여 아래의 표 6에 나타내었다.

[표 6]

	6개월 보관 후 분해산물 함량 (%)
	옥살리플라틴 농도 (mg/mL)	옥살산 (oxalic acid)		디아쿠오디아미노사이클로핵산 플라티넘 다이머		백금 Ⅳ족		미지의 물질
	옥살리플라틴 농도 (mg/mL)	25 ℃	40 ℃	25 ℃	40 ℃	25 ℃	40 ℃	25 ℃	40 ℃
조성물 1	5	0.12	0.12	0.01	0.02	0.01	0.01	0.06	0.05
조성물 3	5	0.14	0.14	0.01	0.02	0.01	0.01	0.06	0.05
조성물 4	5	0.14	0.14	0.01	0.02	0.01	0.01	0.06	0.07
조성물 5	5	0.13	0.13	0.01	0.01	0.00	0.01	0.05	0.06
조성물 6	5	0.14	0.14	0.01	0.01	0.00	0.00	0.06	0.06
조성물 7	5	0.14	0.15	0.01	0.01	0.00	0.00	0.05	0.05
조성물 9	5	0.14	0.14	0.01	0.01	0.00	0.00	0.06	0.07
조성물 11	5	0.14	0.15	0.01	0.01	0.01	0.01	0.06	0.06
조성물 12	5	0.15	0.15	0.01	0.01	0.01	0.01	0.07	0.06
조성물 14	5	0.14	0.15	0.03	0.04	0.00	0.00	0.05	0.06
조성물 15	5	0.13	0.13	0.01	0.01	0.00	0.00	0.03	0.05
조성물 16	5	0.12	0.14	0.01	0.01	0.01	0.00	0.01	0.02
비교예 1	5	0.10	0.13	0.10	0.12	0.02	0.02	0.00	0.10
비교예 2	5	0.14	0.15	0.80	1.01	0.02	0.02	0.00	0.00
비교예 3	5	0.14	0.15	0.05	0.21	0.22	0.35	0.00	0.00

상기 표 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 조성물 1 내지 16 에서 디아쿠오디아미노사이클로핵산 플라티넘 다이머가 0.1% 이하로 생성되는 반면 구연산을 사용한 비교예 2에서는 1% 정도, 아스코르브산을 사용한 비교예 3에서는 0.2% 정도 생성되었다. 특히 비교예 3의 경우 백금 Ⅳ족이 0.2% 이상으로 생성되었다.

Claims

옥살리플라틴을 1 내지 10mg/ml 농도로 포함하고,

메타바이설파이트(metabisulfite), 바이설파이트(bisulfite), 및 설파이트(sulfite)의 금속염으로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 안정화제가 첨가되고,

pH가 2.5 내지 7인,

약학적으로 안정성이 증진된 옥살리플라틴 수용액 조성물.
제1항에 있어서,

상기 안정화제는 포타슘 메타바이설파이트(K₂S₂O₅), 소듐 메타바이설파이트(Na₂S₂O₅), 포타슘 바이설파이트(KHSO₃), 소듐 바이설파이트(NaHSO₃), 포타슘 설파이트(K₂SO₃), 및 소듐 술파이트(Na₂SO₃)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인 옥살리플라틴 수용액 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 안정화제의 농도가 0.000005 M 내지 0.01 M인 옥살리플라틴 수용액 조성물.
제3항에 있어서,

상기 안정화제의 농도가 0.00001 M 내지 0.001 M인 옥살리플라틴 수용액 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 조성물의 pH가 3 내지 5.3 인 옥살리플라틴 수용액 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

상기 조성물의 pH가 3 내지 4.5 인 옥살리플라틴 수용액 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서,

2년 보관 후 잔존하는 옥살리플라틴이 초기 함량의 98 내지 100% 이고, 옥살리플라틴이 산화되어 생성된 백금 IV족의 함량이 0 내지 0.1 %인 것을 특징으로 하는 옥살리플라틴 조성물.