SK418391A3

SK418391A3 - Antitumor therapeutical preparation based on carboplatinum and process for preparing thereof

Info

Publication number: SK418391A3
Application number: SK418391A
Authority: SK
Inventors: Frantisek Kiss; Ludmila Kissova; Jiri Novotny; Zdenek Mechl
Original assignee: Frantisek Kiss
Priority date: 1991-12-31
Filing date: 1991-12-31
Publication date: 1999-09-10
Also published as: SK280192B6; CZ281349B6

Abstract

An antitumor preparation with an active substance, which is a platinum cytostatic named carboplatinum, exhibits a long-term stability and biologic activity in an aqeoues solution having a pH = 4 - 6.5 due to a presence of 1,1-cyclobutane-dicarboxylic acid and/or the salts thereof. There is further disclosed a suitable process for preparing this praparation.

Description

Oblasť technikyTechnical field

Vynález sa týka protinádorového liečivého prípravku, ktorého biologicky účinnou zložkou je koordinačná zlúčenina cis-diammin-1,1-cyklobutándikarboxylatoplatnatý komplex vzorca I s medzinárodným názvom carboplatinaThe invention relates to an antitumor medicinal product, the biologically active ingredient of which is the coordination compound cis-diammin-1,1-cyclobutanedicarboxylatoplatinum (II) with the international name carboplatin

H N OCO CH,H N OCO CH

2 \ / \ / \2 \ / \ / \

Pt C CH / \ / \ /Pt C CH

H N OCO CHH N OCO CH

2 a spôsobu jeho výroby.2 and a process for its manufacture.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Komplex I bol prvýkrát pripravený v r. 1972 (US patent č. 4 140 707) a problematika jeho syntézy je opísaná v A.O. CS 269 719 Bl.Complex I was first prepared in r. 1972 (U.S. Pat. No. 4,140,707) and its synthesis issues are described in A.O. CS 269 719 Bl.

Do liečebnej praxe bolo toto platinové cytostatikum tzv. druhej generácie zavedené v r. 1986 a to vo forme lyofilizovanej injekcie obsahujúcej ako manitol farmakologicky prípustnú trituračnú látku (Paraplatin - leták priložený v baleniach k prípravku firmy Bristol Myers, USA).In the medical practice, this platinum cytostatic was known as a " second generation introduced in r. 1986 in the form of a lyophilized injection containing, as mannitol, a pharmacologically acceptable trituration agent (Paraplatin - leaflet included in the packaging of Bristol Myers, USA).

V r. 1988 bol zaregistrovaný a na distribúciu povolený československý liečivý prípravok na báze carboplatiny s obsahom citrátu sodného ako pomocnej látky, ktorej výhody sú popísané v A.O. CS 270 951.In r. 1988, a Czechoslovak carboplatin-based medicinal product containing sodium citrate as an excipient, the benefits of which are described in A.O. CS 270 951

Následkom značného rozšírenia používania oboch týchto lyofilizovaných prípravkov, vznikla potreba vyriešiť ich určité nedostatky v oblasti výroby a aplikácie.The widespread use of both of these lyophilized formulations has led to the need to address certain manufacturing and application deficiencies.

Výroba suchých injekcií zmrazovacouu sublimáciou je časové a energeticky velmi náročný proces, produktom je ale obvykle stabilný prípravok. Na druhej strane jeho nevýhodou vo sfére použitia je prácnosť pri príprave roztoku k infúznej aplikácii a nie je zanedbateľná ani rizikovosť vyplývajúca z väzby carboplatiny k DNA sprevádzaná chromozomálnymi aberáciami. Najmä tento faktor prispel rozhodoujúcim spôsobom k opodstatnenému rozhodnutiu vyvinúť tekutú liekovú formu tohto cytostatika, ktorá by následkom obmedzenia manipulácie viedla k zníženiu pravdepodobnosti kontaminácie prostredia a zdravotníckeho personálu.The production of freeze-dried dry injection is a time-consuming and energy-intensive process, but the product is usually a stable formulation. On the other hand, its disadvantage in the field of use is the laboriousness in preparing the solution for infusion application and the risk resulting from the binding of carboplatin to DNA accompanied by chromosomal aberrations is not negligible. In particular, this factor has contributed decisively to a well-founded decision to develop a liquid dosage form of this cytostatic which, as a result of reduced handling, would reduce the likelihood of contamination of the environment and medical personnel.

v tejto súvislosti je nutné upozorniť na zložitosť danej problematiky s ohľadom na všeobecnú požiadavku dostatočnej stability hromadne vyrábaných liečivých prípravkov, keďže je známe, že roztoky carboplatiny pripravenej rozpúšťaním vyššie uvedených lyofilizovaných injekcií vo vode a rôznych vodných roztokoch (chlorid sodný, glukóza, dextróza a pod.) sa dajú považovať za stále a v terápii použiteľné len počas niekoľkých hodín, najviac dní (Cheung Y.W., Gradock J.C., Vishnuvajjala B.R. a spol., Amer. J. Hosp. Pharm. 44, 124-130, 1987).in this context, it is necessary to draw attention to the complexity of the subject matter with regard to the general requirement of sufficient stability of proprietary medicinal products as carboplatin solutions prepared by dissolving the above freeze-dried injections in water and various aqueous solutions (sodium chloride, glucose, dextrose etc.) are known. can be considered stable and useful in therapy for only a few hours, at most days (Cheung YW, Gradock JC, Vishnuvajjala BR et al., Amer. J. Hosp. Pharm. 44, 124-130, 1987).

Z výsledkov predchádzajúcich prác, získaných meraním vodivosti vodných roztokov carboplatiny vyplýva, že sa jedná o kinetický inertnú komplexnú zlúčeninu (Cleare M.J., Hydes P.C. a spol., Biochémie 60, 835-850, 1978), čo sa nedá z dnešného pohľadu považovať za smerodajné.The results of previous work, obtained by measuring the conductivity of aqueous carboplatin solutions, show that it is a kinetic inert complex compound (Cleare MJ, Hydes PC et al., Biochemistry 60, 835-850, 1978), which is not conclusive today. .

Autori tohto vynálezu sa zaoberali štúdiom substitučných reakcií komplexu I pri použití vysoko citlivých metód separácie a identifikácie medziproduktov a produktov v systéme prebiehajúcich procesov.The present inventors have studied the substitution reactions of complex I using highly sensitive methods of separating and identifying intermediates and products in an ongoing process system.

Súhrnné poznatky zo štúdie sa dajú zhrnúť do nasledovných bodov:The summary of the study can be summarized as follows:

1. Carboplatina vo vode pri neprítomnosti iných látok podlieha predovšetkým pomalej hydrolýze, t.j. dochádza k substitúcii 1,1-cyklobutándikarboxylového ligandu ligandom vody, pričom pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) bola zaznamenaná aj tvorba toxického diaguaplatnatého komplexu. V priebehu dlhšieho uchovávania, najmä pri vyššej teplote je pravdepodobné aj odštiepenie Iigandu NH_a 1. Carboplatin in water, in the absence of other substances, is mainly subject to slow hydrolysis, i.e. substitution of the 1,1-cyclobutanedicarboxylic ligand with a water ligand, and the formation of a toxic diaguaplatinum (II) complex was also recorded by high performance liquid chromatography (HPLC). During prolonged storage, especially at higher temperatures, the cleavage of NH ligand is likely _and

2. Prídavok ďalších látok do roztoku (anorganické, organické kyseliny a ich soli, atď) spôsobuje prevažne výrazný pokles stability pri vzniku rôznych, väčšinou toxickejších komplexov. Výnimkou v tomto smere je predovšetkým kyselina 1,1-cyklobutándikarboxylová a jej soli.2. The addition of other substances to the solution (inorganic, organic acids and their salts, etc.) predominantly causes a significant decrease in stability resulting in the formation of various, mostly more toxic complexes. An exception in this respect is in particular 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and its salts.

3. Väčšinou prídavok organických látok, niektorých aj v stopových množstvách vyvoláva redukciu karboplatiny na koloidnú platinu, zvlášť pri zvýšenej teplote.3. Mostly, the addition of organic substances, some even in trace amounts, causes a reduction of carboplatin to colloidal platinum, especially at elevated temperature.

V roztokoch uzavretých v bezkyslíkovej atmosfére môže prebiehať aj autokatalytický rozklad carboplatiny.Autocatalytic decomposition of carboplatin can also occur in solutions enclosed in an oxygen-free atmosphere.

4. Prídavok oxidačných látok do roztoku carbolatiny síce zamedzí ich redukciu, avšak vedie k tvorbe analogu štvormocnej platiny. Kyslík sa v tomto prípade chová ako velmi mierne oxidačné činidlo, ktorého prítomnosť v malom množstve je výhodná.4. The addition of oxidizing agents to the carbolatin solution prevents their reduction, but leads to the formation of a tetravalent platinum analogue. Oxygen behaves in this case as a very mild oxidizing agent, the presence of which in a small amount is preferred.

5. Rozsah a rýchlosť pozorovaných rozkladných procesov výrazne závisí nielen na teplote, ale aj na koncentrácii pridávaných látok, hodnote pH roztoku a na účinku krátkovlnového žiarenia.5. The extent and speed of the degradation processes observed is strongly dependent not only on the temperature but also on the concentration of the added substances, the pH of the solution and the effect of shortwave radiation.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Výsledkom vyššie uvedenej štúdie je nový protinádorový liečivý prípravok na báze carboplatiny vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo stabilizovaného sterilného vodného roztoku o hodnote pH v rozmedzí 4 až 6,5 obsahujúci v 1 ml 1 až 15 mg komplexnej zlúčeniny vzorca IThe result of the above study is a new carboplatin-based anticancer medicine, characterized in that it consists of a stabilized sterile aqueous solution having a pH in the range of 4 to 6.5 containing, in 1 ml, 1 to 15 mg of the complex compound of formula I

Η₃ΝΗ ₃ Ν

OCO CH aOCO CH a

\ / \ / \\ / \ / \

Pt C CH / \ / \ /Pt C CH

OCO CH a 0,01 až 0,5 mg kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej amónnej a/alebo sodnej a/alebo draselnej soli.OCO CH and 0.01 to 0.5 mg of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and / or its ammonium and / or sodium and / or potassium salts.

Prednosťou vynálezu je možnosť prípravy stabilnej tekutej liekovej formy carboplatiny, v ktorej sa ani počas dlhodobého uchovávania nevytvárajú vysoko toxické aquakomplexy, prípadne iné toxické látky a prípravok si zachováva svoju pôvodnú biologickú účinnosť. Nový protinádorový prípravok možno lahko upraviť na infúznu teräpiu po jeho zriedení vhodným roztokom, napr. 5%-nou glukózou.An advantage of the invention is the possibility of preparing a stable liquid dosage form of carboplatin, in which, even during long-term storage, highly toxic aquacomplexes or other toxic substances are not formed and the composition retains its original biological activity. The new antitumor preparation can be easily adapted for infusion therapy after dilution with a suitable solution, e.g. 5% glucose.

Prípravok vyššie uvedeného zloženia sa vyrobí tak, že sa vo vodnom roztoku kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a/alebo jej amnónnej a/alebo sodnej a/alebo draselnej soli s pH v rozmedzí 4 až 6,5, pripravenej v inertnej až mierne oxidačnej atmosfére obsahujúcej dusík a kyslík v objemových pomeroch 3 : 1 až 1000 : 1, rozpustí carboplatina v neprítomnosti krátkovlnového svetla pri stálom udržovaní inertnej až oxidačnej atmosféry za miešania pri teplote v rozmedzí 15° až 40°C. Získaný roztok sa sterilizuje s výhodou tlakovou ultrafiltráciou a potom sa za aseptických podmienok rozplní a uzavrie do jednotlivých obalov, napr. fľaštičiek z hnedej skloviny prvej hydrolytickej triedy v množstvách po 5 až 100 ml.The composition of the above composition is prepared by preparing in an aqueous solution of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and / or its ammonium and / or sodium and / or potassium salts with a pH in the range of 4 to 6.5, prepared in an inert to moderately oxidizing atmosphere. containing nitrogen and oxygen in volume ratios of 3: 1 to 1000: 1, dissolves carboplatin in the absence of shortwave light while maintaining an inert to oxidizing atmosphere while stirring at a temperature in the range of 15 ° to 40 ° C. The solution obtained is sterilized preferably by pressure ultrafiltration and is then aseptically filled and sealed into individual containers, e.g. brown glass vials of first hydrolytic class in quantities of 5 to 100 ml.

Výhodnosť zloženia a spôsobu výroby novej liekovej formy carboplatiny podľa vynálezu okrem stability prípravku vyplýva okrem iného aj z údajov o obsahu účinnej látky v roztokoch s rôznym zložením pomocných látok po 6 mesiacoch uskladnenia pri izbovej teplote.The advantages of the composition and method of manufacture of the novel carboplatin dosage form according to the invention, besides the stability of the formulation, result, inter alia, from the data on the active substance content in solutions with different formulation of excipients after 6 months storage at room temperature.

Východiskový stav: koncentrácia carboplatiny vo všetkých roztokoch je c_q = 10 mg/ml = 100%, pH = 5,0 + 0,1 Stav po 6 mesiacoch:.Baseline: The concentration of carboplatin in all solutions is c _q = 10 mg / ml = 100%, pH = 5.0 + 0.1.

roztoky pomocných látok obsah carboplatiny la/ 0,02% 1,l-cyklobutándikarboxylát amónny 100 % lb/ 0,1 % 1,l-cyklobutándikarboxylát amónny 100 % lc/ 0,5 % 1,l-cyklobutándikarboxylát amónny 98 % 2/ 0,1 % fosforečňan amónny 95 % 3/ 0,1 % citrát amónny 90 %excipient solutions ammonium carboplatin 1a / 0,02% 1,1-cyclobutanedicarboxylate 100% lb / 0,1% 1,1-cyclobutanedicarboxylate ammonium 100% lc / 0,5% 1,1-cyclobutanedicarboxylate ammonium 98% 2/0 , 1% ammonium phosphate 95% 3 / 0,1% ammonium citrate 90%

Stabilita carboplatiny v roztokoch podlá tohto vynálezu je preukázateľne lepšia, ako v porovnávaných roztokoch.The stability of carboplatin in the solutions of the present invention is demonstrably better than in the comparative solutions.

Výhoda nového protinádorového prípravku podľa vynálezu spočíva v rovnakej biologickej účinnosti ako má lyofilizovaný prípravok zavedený už do bežnej terápie. Farmakodynamický účinok (akútna toxicita, protinádorová aktivita) sa významne nelíši od čerstvo pripraveného roztoku z lyofilizovanej injekcie príslušnej účinnosti. Výhodou je biologická nezávadnosť kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej a jej solí, u ktorých je hodnota LD_so u myší omnoho väčšia ako 1 000 mg/kg živej hmotnosti, zatiaľ čo behom terápie za použitia nového prípravku na báze carboplatiny sa do organizmu dostáva len 0,3 mg voľnej kyseliny a/alebo jej solí na jeden kg hmotnosti pacienta. Bezpečnosť podávania nového prípravku na báze carboplatiny formou infúzie po zriedení 5%-ným roztokom glukózy v pomere 1 : 10 obj. dielov bola dokázaná v priebehu klinického skúšania prípravku s účinnosťou 50, 150, 450 a 600 mg účinnej látky.The advantage of the novel antitumor agent according to the invention lies in the same biological activity as the lyophilized agent already introduced into conventional therapy. The pharmacodynamic effect (acute toxicity, antitumor activity) is not significantly different from the freshly prepared solution from the lyophilized injection of the respective efficacy. Preferably, the biological harmlessness of 1,1-cyclobutanedicarboxylic and salts in which the value _of LD in mice significantly higher than 1000 mg / kg of body weight, while the course of a therapy using a new formulation based on carboplatin is in the body gets 0 3 mg of free acid and / or salts thereof per kg of patient weight. Safety of administration of the new carboplatin-based formulation as an infusion after dilution with a 5% glucose solution in a ratio of 1: 10 vol. 50 mg, 150 mg, 450 mg and 600 mg of active ingredient were demonstrated during the clinical trial.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Protinádorový liečivý prípravok obsahuje v 1 ml roztoku s pH 5,5, lOmg carboplatiny a 0,3 mg 1,1-cyklobutándikarboxy látu amónneho.The antitumor medicinal product contains 1 ml of a pH 5.5 solution, 10 mg carboplatin and 0.3 mg ammonium 1,1-cyclobutanedicarboxylate.

V 88,00 kg čerstvo redestilovanej apyrogénnej vody s teplotou 25°C sa za aseptických podmienok rozpustí 22,5 g 1,1-cyklobutándikarboxylovej kyseliny a prídavkom roztoku NH OH s koncentráciou 2,5 % sa upraví pH roztoku na hodnotu 5,5. V roztoku sa rozpustí pridaním za miešania a vylúčenia pôsobenia krátkovlnového svetla 900,00 g carboplatiny. Po úplnom rozpustení liečiva sa roztok doplní redestilovanou vodou na hmotnosť 90,00 kg, nasýti sa ultrafiltrovaným dusíkom obsahujúcim asi 0,1 % kyslíka a sterilizuje tlakovou ultrafiltráciou. Roztok sa potom počas stáleho prebublávania dusíkom rozplní do fľaštičiek prepláchnutých dusíkom v množstvách po 5,3 ml, ktoré sa uzavrú prepichovacou zátkou a hliníkovým uzáverom.22.5 g of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid are dissolved under aseptic conditions in 88.00 kg of freshly distilled, pyrogen-free pyrogen-free water at 25 [deg.] C. and the pH of the solution is adjusted to 5.5 by addition of 2.5% NH OH. 900.00 g of carboplatin is dissolved in the solution by adding, while stirring and eliminating the effects of shortwave light. After complete dissolution of the drug, the solution is made up to 90.00 kg with distilled water, saturated with ultrafiltered nitrogen containing about 0.1% oxygen and sterilized by pressure ultrafiltration. The solution is then dispensed into nitrogen purged vials in 5.3 ml quantities while the nitrogen is still bubbled through a piercing stopper and an aluminum cap.

Príklad 2Example 2

Protinádorový liečivý prípravok podľa bodu 1, ktorý obsahuje v jednej fľaštičke 150 mg carboplatiny.The antitumor medicinal product of item 1, which contains 150 mg of carboplatin per vial.

V 88,00 kg redestilovanej apyrogénnej vody s teplotouIn 88.00 kg of redistilled pyrogen-free water at temperature

22°C sa rozpustí za miešania a mierneho prebublávania ultrafiltrovaným dusíkom obsahujúcim asi 0,5 % kyslíka 30 g 1,1cyklobutándikarboxylátu amónneho. V roztoku s pH = 5,3 sa v neprítomnosti krátkovlného svetla rozpusti 900,OOg carboplatiny a potom sa pridá ešte 1,07 kg vody.22 ° C is dissolved with stirring and gentle bubbling with ultrafiltered nitrogen containing about 0.5% oxygen 30 g of ammonium 1,1-cyclobutanedicarboxylate. In a solution of pH = 5.3, 900.0 g of carboplatin are dissolved in the absence of short wave light, and then 1.07 kg of water are added.

Roztok sa potom sterilizuje podobne ako v príklade 1 a rozplní v množstvách po 15,5 ml.The solution was then sterilized as in Example 1 and filled in 15.5 ml portions.

Príklad 3Example 3

Protinádorový liečivý prípravok obsahuje v 1 ml roztoku s pH 5,8 10 mg carboplatiny a po 0,2 mg sodnej a amónnej soli kyseliny 1,1-cyklobutándikarboxylovej.The antitumor medicinal product contains 10 mg carboplatin in 1 ml solution at pH 5.8 and 0.2 mg sodium and ammonium salts of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid each.

Postupuje sa rovnako ako v príklade 2 s tým, že sa sterilný roztok rozplní v dávkach po 61,5 ml. Týmto spôsobom sa získa 1450 fľaštičiek prípravku s obsahom 600 mg účinnej látky.The procedure was as in Example 2 except that the sterile solution was dispensed in 61.5 ml portions. In this way, 1450 vials of the preparation containing 600 mg of active ingredient are obtained.

Príklad 4Example 4

Myšiam CBA x BL bol intravenózne aplikovaný prípravok podľa príkladu 1 v dávke 100 až 180 mg na kg živej hmotnosti a kontrolným skupinám rovnaké dávky carboplatiny v čerstvo pripravenom roztoku lyofilizovanej injekcie.CBA x BL mice were intravenously administered the composition of Example 1 at a dose of 100-180 mg per kg bodyweight and control groups of equal doses of carboplatin in a freshly prepared lyophilized injection solution.

Relatívna toxicita prípravku podľa tohto vynálezu predstavovala 97,5 % hodnoty porovnávaného štandardu.The relative toxicity of the formulation of the present invention was 97.5% of the value of the comparison standard.

Claims

A carboplatin-based antitumor medicinal product, characterized in that it consists of a stabilized sterile aqueous solution having a pH of 4 to 6.5, containing, in 1 ml, 1 to 15 mg of the complex compound of the formula I h ₃ i;

³ W

Iiy / C0

OCO. CH _O \ / <IN / V _T ^{- 2/1} /

CH, and 0.01 to 0.5 mg of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and / or its ammonium and / or sodium and / or potassium salts.

2. A method for producing a preparation according to item. 1, characterized in that in an aqueous solution of 1,1-cyclobutanedicarboxylic acid and / or its ammonium and / or sodium and / or potassium salts with a pH in the range of 4 to 6.5, prepared in an inert to oxidative et al., fre containing nitrogen ¹ ; a. with an oxygen ratio of 3: 1 to 1000: 1, dissolves the presence of shortwave light under an inert to oxidizing atmosphere and stirring at a temperature in the range of 15 ° to 40 ° C, cerboplatin, sterilizing the resulting solution, preferably by pressure ultrafiltration. conditions and unfolds into individual packages, eg. The first hydrolytic class brown enamel fragments in doses of 5 to 100 ml.