RU2063227C1

RU2063227C1 - Medicinal agent for cardiovascular disease treatment and method of its preparing

Info

Publication number: RU2063227C1
Authority: RU
Inventors: Н.И. Этингова; В.В. Елисеев; Н.А. Масленникова; Г.Е. Гринберг; В.А. Вайнштейн
Original assignee: Елисеев Валерий Владимирович
Priority date: 1992-09-24
Filing date: 1992-09-24
Publication date: 1996-07-10

Abstract

FIELD: medicine, pharmacy. SUBSTANCE: proposed agent has adenosine and riboxine at the following ratio, mas. p.: adenosine 1, and riboxine 1.5-2.5. Medicinal agent is prepared by dissolving adenosine and riboxine at heating, solution is kept at 50-65 C for 5-15 min, cooled and pH value is brought about to 6-8. Then solution is filtered, dosed into ampoules, sealed and sterilized. EFFECT: enhanced therapeutic effectiveness, stability at storage as an aqueous solutions.

Description

Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности, а именно, к лекарственным средствам, предназначенным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также к производству лекарственных средств пуринсодержащих соединений. The invention relates to medicine and the medical industry, in particular, to medicines intended for the treatment of cardiovascular diseases, as well as to the production of medicines of purine-containing compounds.

Известно применение производного аденозина в качестве сердечно-сосудистого лекарственного средства, выпускается в медицинскую практику в виде раствора натрия аденозинтрифосфата (АТФ) 1 для внутримышечных инъекций в ампулах (1), принято за прототип. It is known the use of an adenosine derivative as a cardiovascular drug, is issued in medical practice in the form of a solution of sodium adenosine triphosphate (ATP) 1 for intramuscular injection in ampoules (1), taken as a prototype.

Заявляемое лекарственное средство содержит аденозин и рибоксин (инозин) в определенных соотношениях (массовые части): аденозин 1, рибоксин 1,5-2,5. Совместное применение аденозина и рибоксина в определенном соотношении вделало возможным потенцирование и пролонгирование эффектов аденозина на сердечно-сосудистую систему, в том числе при внутримышечном введении. При экспериментальном излучении заявляемое лек.средство превосходило препарат на основе АТФ фосфобион фирмы Химика производства Румынии. При экспериментальном инфаркте миокарда у крыс в хроническом опыте заявляемое лек.средство оказывало лечебный эффект в дозах 10 и 1 мг/кг массы животного (внутримышечно, на протяжении 30 дней), превышающий эффект фосфобиона в дозах 30 и 3 мг/кг, соответственно. Заявляемое лек.средство увеличивало выживаемость животных, нормализовало уровень АТФ и креатинфосфата (КФ) в миокарде и уменьшало размер зоны инфаркта (таб.1). The inventive drug contains adenosine and riboxin (inosine) in certain proportions (mass parts): adenosine 1, riboxin 1.5-2.5. The combined use of adenosine and riboxin in a certain ratio made it possible to potentiate and prolong the effects of adenosine on the cardiovascular system, including with intramuscular injection. With experimental radiation, the claimed lek. The product was superior to the drug based on ATP phosphobion chemist company manufactured in Romania. In experimental myocardial infarction in rats in a chronic experiment, the claimed lek. Agent had a therapeutic effect in doses of 10 and 1 mg / kg of the animal’s weight (intramuscularly, for 30 days), exceeding the effect of phosphobion in doses of 30 and 3 mg / kg, respectively. The claimed lek.redstvo increased the survival of animals, normalized the level of ATP and creatine phosphate (CF) in the myocardium and reduced the size of the infarction zone (Table 1).

При экспериментальном миокардите у крыс, вызванном введением адреналина, заявляемое лек. средство при внутримышечном введении в дозе 10 мг/кг массы животного к 14 суткам достоверно увеличивало выживаемость животных, нормализовало содержание АТФ и КФ в миокарде, уменьшало гипертрофию миокарда, при этом эффект достигнут при дозировке заявляемого лекарственного средства в 3 раза меньшем по сравнению с фосфобионом (табл. 2). Заявляемое лекарственное средство является малотоксичным препаратом. При внутримышечном введении его мышам в дозе 5 мг/кг и крысам в дозе 10 мг/кг, что на 2 порядка превышает терапевтическую дозу для человека, не отмечено гибели животных, изменения их состояния, внешнего вида и поведения. In experimental myocarditis in rats caused by the introduction of adrenaline, the claimed lek. when administered intramuscularly at a dose of 10 mg / kg of the animal’s mass by 14 days, it significantly increased the survival of animals, normalized the content of ATP and CF in the myocardium, reduced myocardial hypertrophy, while the effect was achieved when the dosage of the claimed drug was 3 times lower compared to phosphobion ( table 2). The inventive drug is a low toxicity drug. When administered intramuscularly to mice at a dose of 5 mg / kg and rats at a dose of 10 mg / kg, which is 2 orders of magnitude higher than the therapeutic dose for humans, the death of animals, changes in their condition, appearance and behavior were not observed.

Известно, что нуклеозиды, в частности, аденозин и рибоксин мало растворимы в воде, максимальная концентрация аденозина достигает всего лишь 0,5 рибоксина 1,6 Эти концентрации недостаточны для обеспечения терапевтических дозировок, растворы агрегативно неустойчивы. Растворимость этих веществ значительно возрастает только при крайних значениях pH, однако применение таких сильно кислых или щелочных солей в медицинской практике невозможно; нуклеозиды в таких растворах при нагревании подвергаются кислотному или щелочному гидролизу с отщеплением гетероциклического основания. It is known that nucleosides, in particular, adenosine and riboxin, are slightly soluble in water, the maximum concentration of adenosine reaches only 0.5 riboxin 1.6 These concentrations are insufficient to provide therapeutic dosages, solutions are aggregatively unstable. The solubility of these substances increases significantly only at extreme pH values, however, the use of such strongly acidic or alkaline salts in medical practice is impossible; nucleosides in such solutions, when heated, undergo acid or alkaline hydrolysis with cleavage of the heterocyclic base.

Известны способы повышения растворимости инозина путем получения комплексов с цитратами, диэтилбарбитуратами; путем растворения в буферных растворах фосфатов щелочных металлов. Описан способ получения концентрированного раствора инозина с применением в качестве солюбилизатора алифатического амина, диамина или алициклического амина с менее, чем шестью атомами углерода, принят по технической сущности за прототип. Способ по прототипу заключается в следующем. К расчетному количеству инозина (рибоксина) добавляют диэтиламин и дистиллированную воду, нагревают, разбавляют водой до необходимого объема, ампулируют, стерилизуют. Known methods for increasing the solubility of inosine by obtaining complexes with citrates, diethyl barbiturates; by dissolving in buffer solutions of alkali metal phosphates. A method for producing a concentrated solution of inosine using an aliphatic amine, diamine or alicyclic amine with less than six carbon atoms as a solubilizer is described, which is adopted as a technical prototype. The prototype method is as follows. Diethylamine and distilled water are added to the calculated amount of inosine (riboxin), heated, diluted with water to the required volume, ampouled, sterilized.

Известный способ по прототипу не пригоден, так как не позволяет повысить растворимость аденозина, вследствие чего в лекарственном средстве не достигается требуемое соотношение нуклеозидов и терапевтическая эффективность. The known method of the prototype is not suitable, since it does not increase the solubility of adenosine, as a result of which the required ratio of nucleosides and therapeutic efficacy are not achieved in the drug.

В процессе исследования обнаружено, что в водных растворах аденозин и рибоксин в заявляемых соотношениях обладают синергидной растворимостью (повышают растворимость друг друга). Оптимальными соотношениями, при которых наблюдаются наибольшие концентрации аденозина и рибоксина, являются 1:1,5-2,5, при этом растворимость аденозина увеличивается в 5-6 раз, рибоксина в 3-4 раза по сравнению с растворимостью отдельно взятых веществ. In the course of the study, it was found that in aqueous solutions adenosine and riboxin in the claimed proportions have synergistic solubility (increase the solubility of each other). The optimal ratios at which the highest concentrations of adenosine and riboxin are observed are 1: 1.5-2.5, while the solubility of adenosine increases 5-6 times, riboxin 3-4 times compared with the solubility of individual substances.

В заявляемом способе получения лекарственного средства, включающем фильтрацию водного раствора нуклеозидов, дозирование в ампулы, запайку и стерилизацию ампул, получение раствора производят следующим образом: в воде при нагревании растворяют аденозин и рибоксин, выдерживают при температуре 50-65^oC в течение 10-15 мин, охлаждают до комнатной температуры и устанавливают pH раствора в пределах от 6 до 8. Свойства заявляемого лекарственного средства и прототипа представлены в табл.3.In the claimed method for producing a medicinal product, including filtering an aqueous solution of nucleosides, dosing into ampoules, sealing and sterilizing the ampoules, the solution is prepared as follows: adenosine and riboxin are dissolved in water when heated, kept at a temperature of 50-65 ^o C for 10-15 min, cooled to room temperature and set the pH of the solution in the range from 6 to 8. The properties of the claimed drug and prototype are presented in table.3.

Для получения заявляемого лек.средства использованы стеклянный реактор с мешалкой и рубашкой для обогрева вместимостью около 1,5 л. В 0,8л воды для инъекций при нагревании растворяли 10 г аденозина и 20 г рибоксина, выдерживали при температуре от 50 до 65^oC в течение 10-15 мин, охлаждали до комнатной температуры и устанавливали pH раствора в пределах от 6 до 8. Объем доводили водой для инъекций до 1 л. Полученный раствор лекарственного средства фильтровали, дозировали в ампулы, ампулы запаивали и стерилизовали. Выход готового продукта составляет 90-95
Заявляемый интервал pH обусловлен тем требованием, что лекарственное средство должно быть по возможности нейтральным. Соотношения активных ингредиентов (аденозина и робоксина) обусловлены терапевтической эффективностью лек.средства, а также его стабильностью при хранении. Обоснование соотношений основных ингредиентов лек.средства представлено в табл. 3 и 4.To obtain the claimed lek.redstva used a glass reactor with a stirrer and a jacket for heating with a capacity of about 1.5 liters. When heated, 0.8 g of adenosine and 20 g of riboxin were dissolved in 0.8 L of water for injection, kept at a temperature of 50 to 65 ^o C for 10-15 minutes, cooled to room temperature, and the pH of the solution was adjusted from 6 to 8. Volume adjusted with water for injection to 1 liter The resulting drug solution was filtered, dosed into ampoules, ampoules were sealed and sterilized. The yield of the finished product is 90-95
The claimed pH range is due to the requirement that the drug should be as neutral as possible. The ratios of the active ingredients (adenosine and roboxin) are due to the therapeutic efficacy of the drug and its stability during storage. The rationale for the ratios of the main ingredients of the drug is presented in table. 3 and 4.

При количестве рибоксина меньше, чем 1,5 ч. и больше, чем 2,5 ч. на 1 ч. аденозина уменьшается агрегативная устойчивость нуклеозидов при длительном хранении, уменьшается фармакологический эффект при экспериментальной патологии сердечно-сосудистой системы животных. When the amount of riboxin is less than 1.5 hours and more than 2.5 hours per 1 hour of adenosine, the aggregative stability of nucleosides decreases during long-term storage, and the pharmacological effect in experimental pathology of the animal cardiovascular system decreases.

Примеры конкретного выполнения. Examples of specific performance.

Пример 1. В стеклянный реактор вместимостью 1 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 0,7 л воды для инъекций, растворяют в ней при нагревании 8 г аденозина и 16 г рибоксина, устанавливают температуру 58-60^oC и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 10 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 6,6. Объем раствора доводят водой для инъекций до 0,8 л. Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 370 ампул готового продукта.Example 1. In a glass reactor with a capacity of 1 l, equipped with a stirrer and a jacket for heating, load 0.7 l of water for injection, dissolve in it with heating 8 g of adenosine and 16 g of riboxin, set the temperature to 58-60 ^o C and continue stirring at At this temperature for 10 minutes, the solution was cooled and the pH was adjusted to 6.6. The volume of the solution was adjusted with water for injection to 0.8 liters. The resulting solution is filtered, poured into ampoules of 2 ml, the ampoules are sealed and sterilized. Get 370 ampoules of the finished product.

Пример 2. В стеклянный реактор вместимостью 1,5 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 1 л воды для инъекций и растворяют в ней при нагревании 12 г аденозина, 21,6 г рибоксина, устанавливают температуру раствора 55-57^oC и продолжают перемешивать при этой температуре в течение 10 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 7,0, доводят объем водой для инъекций до 1,2 л. Раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 565 ампул готового продукта.Example 2. In a glass reactor with a capacity of 1.5 l, equipped with a stirrer and a jacket for heating, load 1 l of water for injection and dissolve in it with heating 12 g of adenosine, 21.6 g of riboxin, set the solution temperature to 55-57 ^o C and continue to mix at this temperature for 10 minutes, the solution is cooled and the pH is adjusted to 7.0, the volume is adjusted with water for injection to 1.2 L. The solution is filtered, poured into ampoules of 2 ml, the ampoules are sealed and sterilized. Get 565 ampoules of the finished product.

Пример 3. В стеклянный реактор вместимостью 1 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 0,7 л воды для инъекций, в указанном объеме воды растворяют при нагревании 8 г аденозина и 17,6 г рибоксина, устанавливают температуру раствора 60-62^oC, продолжают перемешивание при этой температуре в течение 15 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 7,5. Доводят объем раствора водой для инъекций до 0,8 л, раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 370 ампул готового продукта. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4Example 3. In a glass reactor with a capacity of 1 l, equipped with a stirrer and a jacket for heating, download 0.7 l of water for injection, in the indicated volume of water, dissolve 8 g of adenosine and 17.6 g of riboxin with heating, set the solution temperature to 60-62 ^o C, stirring is continued at this temperature for 15 minutes, the solution is cooled and the pH is adjusted to 7.5. The volume of the solution was adjusted with water for injection to 0.8 L, the solution was filtered, poured into 2 ml ampoules, the ampoules were sealed and sterilized. Get 370 ampoules of the finished product. TTT1 TTT2 TTT3 TTT4

Claims

1. The drug for the treatment of cardiovascular diseases based on adenosine, characterized in that it further comprises riboxin in the following components, wt.h.

Adenosine 1
Riboxin 1.5 2.5
2. A method of obtaining a medicinal product for the treatment of cardiovascular diseases by preparing a drug solution, followed by filtering it, dosing into ampoules, sealing ampoules, sterilization, characterized in that adenosine and riboxin are dissolved in water when heated, kept at 50 65 ^o C for 10-15 minutes, cool and set the pH to 6-8.