CZ300664B6 - Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby - Google Patents

Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ300664B6
CZ300664B6 CZ20070048A CZ200748A CZ300664B6 CZ 300664 B6 CZ300664 B6 CZ 300664B6 CZ 20070048 A CZ20070048 A CZ 20070048A CZ 200748 A CZ200748 A CZ 200748A CZ 300664 B6 CZ300664 B6 CZ 300664B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
liquid pharmaceutical
acids
sterile liquid
oxaliplatin
Prior art date
Application number
CZ20070048A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200748A3 (cs
Inventor
Žaludek@Borek
Zatloukalová@Libuše
Žák@František
Matejková@Božena
Tkadlecková@Hana
Original Assignee
Pliva-Lachema A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva-Lachema A. S. filed Critical Pliva-Lachema A. S.
Priority to CZ20070048A priority Critical patent/CZ300664B6/cs
Priority to RU2009131757/15A priority patent/RU2009131757A/ru
Priority to PCT/CZ2008/000006 priority patent/WO2008089709A2/en
Priority to MX2009007801A priority patent/MX2009007801A/es
Priority to KR1020097016088A priority patent/KR20090102844A/ko
Priority to US12/523,098 priority patent/US20100093849A1/en
Priority to JP2009546640A priority patent/JP2010516717A/ja
Priority to CN200880002841A priority patent/CN101621992A/zh
Priority to CA002675788A priority patent/CA2675788A1/en
Priority to BRPI0806728-7A priority patent/BRPI0806728A2/pt
Priority to EP08700830A priority patent/EP2124886A2/en
Publication of CZ200748A3 publication Critical patent/CZ200748A3/cs
Publication of CZ300664B6 publication Critical patent/CZ300664B6/cs

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména urcená pro parenterální podání a k lécbe nádorových onemocnení citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako úcinnou látku, farmaceuticky prijatelné vodné rozpouštedlo a stabilizující prísadu ve stabilizacne úcinném množství, jejíž podstata spocívá v tom, že jako stabilizující prísadu obsahuje alespon jednu látku zvolenou z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukru, jejich laktony a jejich soli, jakož i zpusob výroby této kompozice, jehož podstata spocívá v tom, že se oxaliplatina rozpustí ve vodném rozpouštedle, nacež se k roztoku oxaliplatiny pridá alespon jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo alespon jeden lakton a/nebo alespon jedna sul uvedených kyselin a pH roztoku se prípadne upraví prídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu 3,5 až 6,5, nacež se získaný roztok sterilizuje a rozplnuje do obalových jednotek a prípadne se inertizuje dusíkem nebo argonem.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sterilní kapalné farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podání obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu, farmaceuticky přijatelné rozpouštědlo a látky fyzikálně i chemicky stabilizující účinnou látku, jakož i způsobu výroby této kompozice.
Dosavadní stav techniky
Oxaliplatina je antineoplastická látka ze skupiny platinových derivátů, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-cyklohexandiaminem (dach) a oxalátovým ligandem. Oxaliplatina byla poprvé t5 připravena v opticky čisté formě Kidanim v roce 1978 izolací ze směsi isomerů. Chemicky se jedná o {/ra«5~(l/?,2/?)~l,2-cyklohexandíamin}-(oxalato)platnatý komplex.
(O
Oxaliplatina I je bílá jemně krystalická látka, omezeně rozpustná ve vodě (přibližně 8 mg/ml při 37 °C), prakticky nerozpustná v etheru a ethanolu.
Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na širokém spektru nádorových modelových systémů. Působí rovněž in vitro a in vivo u modelových systémů rezistentních na cisplatinu. V kombinaci s 5-FU bylo pozorováno synergistické cytotoxické působení jak in vitro tak in vivo.
V současné době je zatím nejrozšířenější celosvětově obchodovanou lékovou formou oxaliplatiny přípravek vyrobený lyofilizaci roztoku oxaliplatiny a vhodné konstituční látky.
Před aplikací pacientovi je nutné provést rekonstituci lyofílizátu a naředění vzniklého roztoku 30 infúzním médiem - 5% roztokem glukózy - na výslednou koncentraci 0,2 až 0,7 mg/ml. Oxaliplatina se podává formou infúze do periferní žíly nebo centrálním žilním katétrem po dobu 2 až hodin obvykle v dávce 85 mg/m2.
Syntéza oxaliplatiny probíhá v několika krocích. Základní syntetická cesta je popsána v práci
Kidani Y. a spol., Gann sv. 77, 637 (Chem.Abstr. sv. 94, 4129d), v japonské patentové přihlášce JP 53031648 A (Chem. Abstr. sv. 89 , 199862y ) a americkém patentu US 4 169 846. První stupeň syntézy spočívá v reakci tetrachloroplatnatanu draselného s trans-( 17ř,27ř)-izomerem 1,2cyklohexandiaminu. Přitom dojde k substituci dvou chlorových ligandů v tetrachloroplatnatém aniontu za aminoskupiny dvouvazného ligandů za vzniku komplexu [PtCl2(dach)J. Přitom se uzavře termodynamicky stálý pětičlenný kruh zahrnující centrální atom platiny s příznivým sférickým uspořádáním. V dalším stupni se připraví reakcí s dusičnanem stříbrným akvakomplex [Pt(dachXH2O)d2+ a tento se nechá reagovat s kyselinou šťavelovou nebo šťavelanem draselným. Přitom vznikne oxaliplatina, jejíž dvouvazný oxalátový ligand opět vytvoří s centrálním atomem platiny stabilní pětičlenný kruh.
Nevýhodou obecně používané literárně popsané syntetické cesty nebo i syntézy modifikované podle celé řady publikovaných vynálezu je použití velkého množství organických a anorganických činidel, které jako doprovodné nečistoty mohou kontaminovat výsledný produkt, tj. oxaliplatinu.
Jedná se zejména o ionty alkalických kovů (ionty sodné, popřípadě draselné a kovů alkalických zemin), ionty stříbrné a příslušné anionty tj. anionty chloridové, jodídové, dusičnanové, popřípadě acetátové a v neposlední řadě i zbytkové oxalátové ionty. Uvedené doprovodné nečistoty jsou pak na závadu jakosti lékové formy, která se používá pro přípravu infuze.
Je totiž všeobecně známo, že se oxaliplatina ve vodných roztocích rozkládá za vzniku monomerních a dimerních akvakomplexů s centrálním atomem platiny v oxidačním čísle II. Rovněž se mohou tvořit degradační produkty s platinou v oxidačním čísle IV. Množství těchto degradačních produktů pak má významný vliv na toxikologický profil přípravku. S ohledem na současné použití oxaliplatíny v lékařské praxi - ve formě intravenózní infuze - jak je popsáno výše, je nanejvýš nutné zajistit vysokou a dlouhodobě zaručenou jakost a tím i bezpečnost lékové formy.
Jednou z možností zajištění dlouhodobé jakosti přípravku je použití lyofilizace vhodné kompozice neboť se jedná o proces v jehož průběhu se roztok kompozice nejprve zmrazí a poté se obsah rozpouštědla - zpravidla vody - redukuje sublimací za snížené teploty a posléze resorpcí na úroveň zabraňující průběhu degradačních chemických reakcí.
Z hlediska přípravy finální aplikační formy -· kapalného infúzního roztoku - má lyofililizát zřejmé nevýhody. Je nutné jej nejprve rekonstituovat a potom teprve ředit na požadovanou koncent25 raci. V průběhu rekonstituce je v některých případech nutné - aby byl lyofilizační koláč zcela převeden do roztoku - roztok protřepat. Tato zdlouhavá manipulace s preparátem zvyšuje riziko kontaminace personálu a prostředí, což je nežádoucí s ohledem na jeho toxicitu. Zároveň se zvyšuje i možnost mikrobiální kontaminace přípravku samotného.
Rovněž evidentní nevýhodou lyofilizované formy je technologická i ekonomická náročnost její výroby. Farmaceutická výroba lyofilizovaných forem je totiž velmi nákladná a vyžaduje speciální zařízení a znalosti personálu.
Nevýhody spojené s komplikovanou přípravou finální aplikační formy rekonstitucí a ředěním lyofíl izátu a ekonomickou náročností výroby lyofilizované formy řeší kapalná forma přípravku s oxaliplatinou. Zároveň však musí být zajištěna její dostatečná stabilita a terapeutická účinnost srovnatelná s lyofílizovanou formou.
Tohoto cíle se snažila řada autorů dosáhnout různými způsoby. Jednou ze zkoušených možností bylo zařazení více či méně účinných čisticích procesů v průběhu vlastní syntézy účinné látky oxaliplatíny a připravit produkt prostý kontaminujících látek, které mohou rozklad katalyzovat. Stříbrné ionty, které v roztoku oxaliplatíny zbývají po odfiltrování chloridu stříbrného, byly dosrážovány podle EP0617 043 přídavkem jodidu sodného nebo draselného.
Autoři patentu JP5 301 884 použili při čištění připraveného akvakomplexů reverzní osmózu, čímž získali finální produkt s výrazně sníženým obsahem doprovodných nečistot, jakými jsou výše zmiňované anionty a kationty.
V patentu EP 567 438 se popisuje způsob použití vysokotlaké kapalné ehromatografíe pro přípravo vu oxaliplatíny s vysokou čistotou.
Účinné čištění léčivé látky zvyšuje náklady na její přípravu a tím i cenu finální lékové formy, a to v důsledku ztrát při jednotlivých klasických čistících operacích, popřípadě i technické náročnosti navrhovaných řešení využívajících moderní separační postupy.
Příprava vysoce čisté oxaliplatiny umožnila získání kapalné lékové formy tvořené roztokem, který obsahoval pouze účinnou látku a vodu, jak je popisováno v patentové přihlášce WO96 4904, která chrání farmaceuticky stabilní přípravek na bázi oxaliplatiny uzpůsobený pro okamžitou parenterální aplikaci, který tvoří roztok oxaliplatiny o koncentraci 1 až 5 mg/ml účinné látky ve vodě, který má pH v rozmezí 4,5 až 6,5, přičemž tento vodný roztok zůstává při skladování po přijatelnou dobu čirý, bezbarvý a prostý sraženiny a obsah účinné látky v něm neklesne pod 95 % původního množství.
Rozklad účinné látky může však být katalyzován i stopovým množstvím nečistot, které mohou ío být běžnými kontrolními metodami nepostřehnutelné a mohou být obsaženy i ve vyčištěné účinné látce.
Vodné roztoky oxaliplatiny proto nebyly vždy dostatečně stabilní, i když k jejích přípravě byla použita čištěná substance. Cílem dalšího studia se proto stalo zvýšení stálosti kapalného připravíš ku s oxalíplatinou přídavky různých stabilizátorů, které měly ochránit účinnou látku před negativními vlivy doprovodných nečistot iniciujících rozkladné reakce.
Předmětem WO99 43355 je farmaceuticky stabilní kompozice tvořená roztokem oxaliplatiny, jej í použití v léčbě rakovinných nádorů a příprava spolu s metodou stabilizace roztoku oxaliplatiny.
Tato metoda spočívá v přídavku účinného stabilizujícího množství pufru na bázi kyseliny šťavelové nebo její soli s alkalickým kovem k vodnému roztoku oxaliplatiny. Stabilizace je založena na Le Chatelierově principu posouvání reakční rovnováhy. Protože kyselina šťavelová vzniká rozkladem oxaliplatiny, předpokládá se, že její přídavek může v rovnovážné směsi rozklad potlačit. Kyselina šťavelová je však toxická a může poškozovat ledviny i jiné tělesné orgány.
Vhodnost stabilizace roztoků oxaliplatiny kyselinou šťavelovou a/nebo jejími solemi je sporná i proto, že nebere v úvahu, že se jedná o chelátovou vazbu ligandů v komplexu. O nevhodnosti tohoto způsobu stabilizace svědčí mimo jiné i to, že předmětem jiné patentové přihlášky (WO03 004505) byla příprava oxaliplatiny dalším čištěním zbavované kyseliny šťavelové.
Jiný postup stabilizace přípravku na bázi oxaliplatiny je popsán v WO03 047587. Stabilizace kapalné formulace prakticky spočívá v přídavku efektivního množství kyseliny mléčné, jejích solí nebo laktátového pufru jako stabilizační přísady do vodného roztoku oxaliplatiny,
Předmětem ochrany US 2003 109515 je stabilní kapalná injekce obsahující kyselinu malonovou a/nebo její sůl a farmaceuticky akceptovatelné vehikulum. Vehikulum je definováno jako voda. V patentových nárocích je dále upřesňována koncentrace kyseliny malonové nebo její soli, pH roztoku, množství oxaliplatiny (do 10 mg/ml), čistota a bod tání oxaliplatiny, způsob přípravy injekčního roztoku a jeho použití
WO01 15691 chrání kapalný přípravek obsahující oxaliplatinu o koncentraci nejméně 7 mg/ml v rozpouštědle obsahujícím dostatečné množství nejméně jednoho hydroxyderivátu vybraného ze skupiny zahrnující 1,2-propandiol, glycerol, maltitoí, sacharosu a inositol. Předmětem patentové přihlášky však v tomto případě není stabilizace injekčních přípravků, ale spíše zvýšení rozpustnosti oxaliplatiny. „Dostatečné množství“ solubilizátorů v rozpouštědle činí nejméně 10%, přičemž nejvyšších koncentrací oxaliplatiny (14,01 resp. 14,33 mg/ml) se podařilo dosáhnout v rozpouštědle tvořeném směsí stejných objemů 1,2-propandiolu a vody. WO01 15691 se sice nezabývá stabilitou chráněných přípravků, na tuto přihlášku však navazuje W02002 047725 zabývající se kapalnými injekcemi oxaliplatiny o koncentraci nejméně 7 mg/ml sterilizované teplem, které obsahují stejné solubilizátory a jsou tak stálé, že snesou zahřívání na vysoké teploty.
Kromě látek vyjmenovaných v patentových nárocích WO01 15691 byly zkoušeny i některé další polyhydroxysloučeniny, jakoje laktosa, mannitol, sorbitoí, polyalkylenglykoly a cyklodextriny. Ty se však podle údajů v textu přihlášky neosvědčily. Některé další zkoušené oligosacharidy sice údajně byly dobiými solubilizátory, jde však o látky s příliš vysokou cenou. WO01 15691 také
-3 CZ 300664 B6 chrání různé typy balení přípravku vhodné pro parenterální podání, včetně infuzních vaků a předplněných injekčních stříkaček a rovněž i způsob přípravy kapalné lékové formy.
Patentová přihláška EP 1 466 599 usiluje o ochranu farmaceutické kompozice, která obsahuje vodu, oxaliplatinu a fyziologicky přijatelný cukr, přičemž tento cukr je dále specifikován jako glukosa, fruktosa, galaktosa, sacharosa, maltosa, trehalosa a dextran, resp. jejich směsi. Koncentrace cukru činí nejméně 5%, koncentrace oxaliplatiny má činit 5 až 25 mg/ml. Kromě cukrů může kapalná kompozice obsahovat ještě látky upravující osmotický tlak („ionizující44 pomocné látky), pH nebo konzervační přísady. Roztoky přitom mohou obsahovat kyseliny, kteréjsou dále to specifikovány jako kyselina fosforečná, sírová, methansulfonová, ethansulfonová a p-toluensulfonová ajejich směsi.
Patentová přihláška EP 1 466 600 chrání kompozici obsahující oxaliplatinu, vodu a anorganickou nebo organickou kyselinu kromě kyseliny šťavelové, Jejíž anionty neovlivňují stabilitu roztoku44.
Druh kyseliny je pak upřesněn na kyselinu fosforečnou, sírovou, methansulfonovou, ethansulfonovou a p-toluensulionovou a jejich směsi. Dále je nároky chráněno použití jedné nebo více anorganických nebo organických kyselin (s výjimkou) kyseliny šťavelové k přípravě stabilního vodného roztoku oxaliplatiny a použití kyselin ke stabilizaci roztoků oxaliplatiny.
Nárok 3 uvádí, že kompozice může dále obsahovat pomocné látky upravující osmotický tlak nebo pH, resp. blíže nespecifikované konzervační látky. Nárok 6 udává široké rozmezí koncentrace oxaliplatiny 0,025 až 25 mg/ml.
Patentová přihláška US 2005 0090544 chrání stabilizací kompozice obsahující oxaliplatinu urče25 né pro parenterální podání pomocí kyseliny vinné, jejich solí a derivátů. Ekvivalentní přihláška W02005 020980 se přitom snaží chránit přídavek v podstatě jakýchkoliv „stabilizujících kyselin“ s výjimkou kyseliny šťavelové, mléčné a malonové do kapalné farmaceutické formulace s oxaliplatinou určené pro parenterální podání. Ve druhém nároku W02005 020980 jsou stabilizující kyseliny upřesněny na karboxylové, ve třetím na d i karboxy love, pak na kyselinu citróno30 vou, maleinovou, cukrovou (glukarová), jantarovou, jablečnou, vinnou ajejich směsi. Nakonec se výběr zužuje na kyselinu vinnou. Některé z kyselin vyjmenovaných v patentových nárocích však zřejmě nejsou jako stabilizátory použitelné, což dokládají příklady popsané přímo ve W02005 020980.
Při zkouškách stability se ukázalo, že kompozice s přídavkem kyseliny mléčné obsahovala po 5 týdnech přechovávání při 40 °C malé množství černých částic, patrně vyredukované kovové platiny a v kompozici připravené s použitím kyseliny cukrové se naopak objevilo větší množství bílých částic (viz tabulku 22 na str. 33 přihlášky W02005 020980). Nedostatečný stabilizující účinek některých dalších kyselin vyjmenovaných v patentových nárocích W02005 020980 vyplývá z jiných dokumentů. Použití kyseliny jantarové bylo popsáno již i dříve v referenčních příkladech provedení v patentové přihlášce US 2003 0109515, dokonce s odkazem na patent US 6 306 902, neobjevilo se však v žádném dokumentu v patentových nárocích. Použití kyselého citrátového pufru o pH 3 tvořeného kyselinou citrónovou a její solí bylo rovněž popsáno v patentovém spisu, i když se opět neobjevilo v patentových nárocích (viz výše citovaný WO99 43355, str. 16, tabulka 2 a jeho americký ekvivalent US 6 306 902).
W02005 102312 chrání farmaceutickou kapalnou formulaci pro parenterální podání zahrnující více než 5 mg/ml oxaliplatiny, vodu a efektivní množství solubilizačního činidla - cyklodextrinu. Vynález dále zahrnuje použití farmaceutické formulace v léčbě rakovinového onemocnění a metodu přípravy této farmaceutické formulace.
Podle patentové přihlášky W02006/048194 má stabilizující účinek na kapalnou lékovou formu oxaliplatiny pro parenterální podání přídavek octanu sodného, resp. acetátového pufru, který však musí být přítomný ve velmi malé koncentraci - 0,005 - 0,00005 M. Nej lepší výsledky stabilizace byly dosaženy, pokud pH směsi bylo v rozmezí 4 až 6.
Koncentrace oxaliplatiny ve stabilizovaném roztoku může pohybovat v rozmezí 0,1 až 10 mg/ml, s výhodou 2 až 5 mg/ml.
Jak je ukázáno výše ke stabilizaci a /nebo solubilizaci oxaliplatiny ve vodě byla použita řada pomocných látek, organických nebo anorganických kyselin, mono-, di- a oligosacharidů, polymemích látek, někdy s překvapivě protichůdnými chemickými vlastnostmi, s cílem primárně stabilizovat účinnou látku - oxaliplatinu bez ohledu na negativní vliv doprovodných nečistot účinné látky. Stabilizující látky byly zřejmě vybírány náhodně, bez pochopení příčin rozkladu io léčivé látky. Proto často jsou výsledky popisované v citovaných patentových přihláškách rozporné. Sloučenina, která je v patentových nárocích jednoho dokumentu chráněna jako účinný stabilizátor, se podle výsledků zkoušek prováděných jinými autory neosvědčila. Rozpornost a nereprodukovatelnost výsledků lze vysvětlit různým obsahem katalyticky účinných nečistot v léčivé látce. Tyto nečistoty jsou vesměs přítomné ve stopových množstvích, která nejsou stanovitelná is běžně používanými analytickými postupy, takže se pri kontrole jakosti oxaliplatiny nezjistí.
Kapalné kompozice oxaliplatiny tvořené roztokem účinné látky ve vodném vehikulu jsou jen zdánlivě jednoduché. Ve skutečnosti jde o velmi složitý systém, jehož komponenty vzájemně interagují a tyto jejich interakce ovlivňují chování a vlastnosti systému. Rozklad oxaliplatiny ve vodných systémech je ovlivňován řadou fyzikálních i chemických faktorů. Tento rozklad vede ke vzniku různých produktů, které jsou buď neúčinné, nebo v horším případě mají závažné nepříznivé účinky.
Významnou rozkladnou reakcí je odštěpení oxalátového ligandů a jeho nahrazení vodou za vzni25 ku akvakomplexů. Obsahuje-1 i roztok některé látky schopné vytvářet platinové komplexy může být oxalátová skupina, případně molekuly vody v primárně vzniklém akvakomplexů, nahrazeny i jinými ligandy, např. ligandy karboxy tátovými, jsou-li v roztoku přítomné karboxylové kyseliny a/nebo jejich soli.
Jiné rozkladné reakce jsou spojeny se změnou oxidačního stavu platiny v komplexu - buď oxidací na komplex tetravalentní platiny, nebo naopak redukcí komplexu na kovovou platinu, která se pak může vylučovat ve formě černých zbarvených částic.
V roztoku oxaliplatiny v čisté vodě jsou tyto rozkladné reakce sice poměrně pomalé, jejich rychlost však není zanedbatelná a může ji významně zvyšovat přítomnost katalyticky účinných příměsí.
Odštěpování oxalátového ligandů je hydrolytickou reakcí, která může být obecně katalyzována kyselinami nebo bázemi.
Ve vodném prostředí jsou kyseliny nebo báze úplně nebo částečně ionizovány přičemž vzniká konjugovaná dvojice kyselina-báze. Do určité míry je přitom ionizována samotná voda, která vytváří konjugovaný pár tvořený hydroniovým kationtem a hydroxidovým aniontem. Na oba ionty se váží vodíkovými můstky další molekuly vody, takže vznikají hydratované hydroniové nebo hydroxylové ionty, jako je např. H7O3 + a H9O4+ nebo H7O4. které se pak účastní hydrolytických reakcí. Jsou-li v roztoku další látky, jako jsou karboxylové kyseliny, vznikají v systému ještě složitější rovnováhy, na kterých vedle hydratovaných hydroniových a hydroxylových iontů participují i páry karboxylová kyselina, R-T2OOH, a její konjugovaná báze, R-COCT. Katalytický účinek kyselin a bází závisí na jejich koncentraci a na jejich síle. V rovnovážných systémech závisí koncentrace kyselin a jejich konjugovaných bází, na hodnotě pH prostředí. Mírou síly kyselin je hodnota jejich disociační konstanty pKa. Čím kyselina snáze disociuje, tím je silnější a tím je naopak slabší její konjugovaná báze.
-5CZ 300664 B6
Je tedy zřejmé, že úpravou pH přídavky kyselin resp. pufru tvořených směsí kyseliny a její solí lze ovlivnit í účinnost acidobazické katalýzy při rozkladu vodných roztoků oxalipiatiny. Teoreticky by vodné roztoky oxalipiatiny měly být nejstálejší při neutrální hodnotě pH.
Odštěpování kyseliny šťavelové z molekuly oxalipiatiny je dvoustupňovým rovnovážným procesem. V prvém stupni se nejprve rozštěpí oxalátový pětičlenný kruh a vznikne monodentátní oxalátový intermediát, z něhož se ve druhém stupni odštěpí oxalátový iont za vzniku diakvakomplexu. Rychlosti obou reakcí jsou závislé na koncentraci hydroxylových iontů, otevírání oxalátového kruhu je asi 6 x rychlejší než odštěpení oxalátu (E. Jerrelmam a kol., J. Pharm. Sci, io 2002 97(10): 2116-2121). Vzhledem k této rovnovážné reakci je optimum stability vodných roztoků oxalipiatiny posunuto do slabě kysele oblasti pH, tj, 4 až 6. Pokud je však acidita roztoků oxalipiatiny ještě větší, pak se stálost platinového komplexu snižuje v důsledku kyselé katalýzy rozkladu.
is Báze přítomné v roztoku mohou ve vzniklých akvakomplexech nahradit vodu. Přitom vznikají různé karboxylátové komplexy. Čím je přitom báze silnější, tím je pravděpodobnost vzniku komplexu vyšší. Kyselina šťavelová je relativně silnou dikarboxy lovou kyselinou, jejíž disociační konstanty pKa jsou podle údajů Merck Indexu 1,27 pro disociaci do prvního stupně a 4,28 pro disociaci do druhého stupně. Odpovídající monoaniont je proto slabou bází a bazicita dianiontu je srovnatelná nebo i nižší než bazicita aniontů organických kyselin používaných při přípravě běžných pufrů.
Vznikne-li rozkladem oxalipiatiny oxalátový aniont a v roztoku je přítomen aniont jiné organické kyseliny, který je silnější bází, může být rovnováha při zpětné reakci narušena, takže místo monodentátního oxalátového komplexu vznikne odlišný karboxylátový komplex. Má-Ii kyselina v molekule další skupinu, která se může vázat na centrální platinový atom, může pak při vznikat nový bidentátní cyklický komplex, který je stabilnější než acyklické komplexy. Průběh konkurenčních reakcí pochopitelně závisí i na koncentraci báze, která v rovnovážném systému závisí jednak na množství přidaných komponent, jednak na pH roztoku určujícím stupeň disociace.
Vedle acidobazické katalýzy se může při rozkladu oxalipiatiny uplatnit i nežádoucí katalytický účinek přítomných kovových iontů. Tyto kovové ionty obvykle nepůsobí na léčivé látky přímo, ale katalyzují vznik volných radikálů, které pak léčivou látku napadají. Tak např. v přítomnosti železitých iontů může ve vodném prostředí docházet ke vzniku hydroxylových nebo superoxtdo35 vých radikálů, které pak různé látky oxidují. Oxidací oxalipiatiny přitom vzniká komplex tetravalentní platiny, který má zcela odlišné vlastnosti. Tím se opět snižuje koncentrace účinné látky v kompozici.
Přítomnost stopových koncentrací železa ve vodných farmaceutických kompozicích se přitom nedá vyloučit, protože většina používaných zařízení i rozvodů vody pro injekce je vyrobena zocelí.
V kapalných kompozicích různých léčiv určených pro parenterální podání se kovové nečistoty obvykle maskují přídavky chelatujících látek typu EDTA. U léčiv jako je oxaliplatina, která mají samy charakter kovového komplexu, se však přitom musí brát v úvahu i možnost vytěsnění původních ligandů a nahrazení ligandem přidané chelátotvomé látky. To pak má za následek snížení obsahu účinné látky a tím i terapeutického účinku. Velmi pevné komplexy EDTA s dvouvalentní platinou jsou přitom známy a studovány od padesátých let minulého století. Pro potlačení nežádoucího katalytického účinku kovových iontů na stabilitu platinových cytostatik je proto třeba používat látky, které mohou maskovat nežádoucí ionty v roztoku, avšak nerozkládají terapeuticky účinné komplexy platiny.
Autoři předkládaného vynálezu při rozboru chování oxalipiatiny ve vodných roztocích a studiu negativních vlivů doprovodných nečistot i přidávaných látek na stabilitu kompozice dospěli k významným originálním poznatkům umožňujícím navrhnout způsob stabilizace kapalné komí.
pozice obsahující jako účinnou látku oxaliplatinu a připravit tímto způsobem stálé sterilní lékové formy látky vhodné pro parenterální podání, a to aniž by musela být použitá substance čištěna speciálními separačními technikami.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména určená pro parenterální podání a k léčbě nádorových onemocnění citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxaliplatinu jako účinnou látku, farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a stabilizující přísadu ve stabilizačně účinném množství, jejíž podstata spočívá v tom, že jako stabilizační přísadu obsahuje alespoň jednu látku z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukrů, jejich laktony ajejich soli.
Kompozice podle vynálezu výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje kyseliny odvozené od manitolu a/nebo sorbitolu a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli. Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje kyselinu odvozenou od neutrálních alkoholických cukrů, která je ve vodném roztoku v rovnovážném stavu s jejím laktonem. Kompozice výhodně jako stabilizující přísadu obsahuje kyselinu glukonovou a/nebo kyselinu gulonovou a/nebo kyselinu manonovou a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli. Kompozice výhodně jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje soli alkalických kovů a/nebo soli kovů alkalických zemin těchto kyselin, výhodněji sodné á/nebo draselné a/nebo horečnaté a/nebo vápenaté soli uvedených kyselin. Kompozice výhodně jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu, výhodněji vodu v kvalitě vody pro injekce. Kompozice výhodně obsahuje alespoň jednu kyselinu odvozenou od neutrálních alkoholických cukrů a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jednu sůl těchto kyseliny celkovém množství 0,0005 až 0,5 mg/ml kompozice. Kompozice výhodně obsahuje oxaliplatinu v množství 3 až 6 mg/ml kompozice. Kompozice má výhodně hodnotu pH 3,5 až 6,5, výhodněji 4 až 5.
Předmětem vynálezu je i způsob výroby uvedené sterilní kapalné farmaceutické kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se oxal i platina rozpustí ve vodném rozpouštědle, načež se k roztoku oxaliplatiny přidá alespoň jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jedna sůl uvedených kyselin a pH roztoku se případně upraví přídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu pH 3,5 až 6,5, načež se získaný roztok sterilizuje filtraci a rozplfiuje do obalových jednotek a případně se inertízuje dusíkem nebo argonem.
Při studiu stabilizace vodných roztoků oxaliplatiny bylo v rámci vynálezu zjištěno, že stabilizujícími látkami jsou překvapivě karboxylové, zejména monokarboxylové kyseliny odvozené ze struktury neutrálních alkoholických cukrů, jako je například sorbitol nebo manitol, tedy kyselina glukonová nebo gulonová nebo manonova ajejich laktony, jakož i jejich soli.
I když bude vynález dále detailněji popsán pomocí uvedených tři kyselin, vztahují se dále uvedené skutečnosti i na ostatní definované kyseliny.
Koncentrace kyselin glukonové nebo gulonové nebo mannonové se může pohybovat v rozmezí 0,0005 až 0,5 mg/ml. Koncentrace oxaliplatiny může činit 3 až 6 mg/ml.
Výhodou vyjmenovaných kyselin je jejich výskyt ve formě laktonů, které se teprve ve vodném prostředí jen částečně ionizují a vytvářejí v roztoku rovnovážnou směs laktonů a kyseliny. Například kyselina glukonová může do směsi přidána ve formě glukono-8-laktonu. Přitom se v roztoku ustaví rovnováha mezi δ-laktonem, γ-laktonem a volnou kyselinou. Ustavení rovnováhy je rychlé, jak vyplývá z měření změn optické otáčivosti, sledování spektroskopických změn nebo změn pH roztoku (Y. Pocker, E. Green, Hydrolysis of D-Glucono-S-lactone, I. General Acid55 Base Catalysis, Solvent Deuterium Isotope Effects, and Transition State Characterízation. J. Am.
-7CZ 300664 B6
Chem. Soc., 1973, 95(1): 113-119). Glukono o- lakton je definovanou krystalickou látkou, která krystaluje z roztoků kyseliny glukonové při jejich zahušťování. Naproti tomu je kyselina glukonová na trhu běžně ve formě 50% vodného roztoku, k získání krystalické kyseliny je třeba volit specifické postupy. Pro použití v lékových formách má příprava roztoku kyseliny glukonové roz5 pouštěním δ-laktonu výhodu v tom, že glukono-S-lakton a způsoby jeho zkoušení jsou popsány v lékopise, zatímco samotná kyselina glukonová nikoliv. Termín kyselina glukonová je proto dále používán jako roztok získaný rozpuštěním glukono-ó-laktonu ve vodě.
Snížením pH v kompozici je třeba potlačit hydrolýzu oxaliplatiny. Toho lze dosáhnout pomocí io různých kyselin a/nebo pufru. Jak je však z výše uvedených patentových přihlášek patrné, nelze přistupovat k volbě vhodného činidla obecně neboť jsou popsány negativní vlivy celé řady kyselin a/nebo jejich solí na stabilitu oxaliplatiny ve vodném roztoku. Avšak podle vynálezu lze s výhodou k tomuto účelu použít kyselinu D-glukonovou nebo směs kyseliny D-glukonové a její soli. Kyselina glukonová a/nebo její soli mají pro stabilizaci oxaliplatiny řadu výhodných vlast15 nosti. Jde o polyhydroxysloučeninu, která může podobně jako mannitol nebo sorbitol do určité míry stabilizovat strukturu vody a tím snižovat dostupnost molekul vody jako reakční komponenty při hydrotýze platinového komplexu.
Je to středně silná monokarboxylová kyselina s disociační konstantou 3,70, takže ani její konju20 govaná báze se nevyznačuje silnou bazicitou. S platinou sice může vytvářet komplexy a takové komplexy byly dokonce připraveny jako protinádorové léčivo (Kidani a kol. US 4 4477 387) s výhodnými vlastnostmi, příprava však vyžaduje předchozí převedení na diakvakomplex, je značně časově náročná a vyžaduje použití nejméně ekvimolámího množství sodné soli kyseliny glukonové. Reakce přitom neprobíhá kompletně, reakční směs obsahuje vedle připravovaného diglukonátového komplexu ještě značné množství výchozího diakvakomplexu a intermediámího monoakva-monoglukonátokomplexu.
Při studiu možností stabilizace kapalných farmaceutických kompozic oxaliplatiny se ukázalo, že přídavek malého množství kyseliny glukonové resp. směsi kyseliny glukonové a její soli ke kom30 pozici zaručí úpravu a stabilizaci hodnoty pH, takže hydrolýza oxaliplatiny na diakvakomplex je potlačena, ale koncentrace glukonátu v roztoku neumožní efektivní navázání glukonátového ligandu.
Použití kyseliny glukonové má ještě jeden důležitý účinek na stabilitu kompozice. Zatímco glukonátové komplexy platiny vznikají v roztocích oxaliplatiny jen obtížně, může kyselina glukonová snadno vytvářet stabilní komplexy s kovovými ionty, které mohou být v kompozici přítomné ve stopovém množství. Jde především o komplexy iontů troj mocného železa, ale i iontů niklu, kobaltu, chrómu, mědi apod. (D.T. Sawyer, Metal-Gluconate Complexes, Chem. Rev. 1964, 64, 633-643), které se mohou dostávat do roztoku z kovových materiálů používaných ve výrobě.
Podobný efekt jako kyselina D-glukonová mají na stabilitu vodných kompozic oxaliplatiny i kyselina mannonová nebo gulonová. Tyto kyseliny ani jejich laktony nejsou však zatím zařazeny mezi lékopísné excipíenty, což komplikuje jejich využití při výrobě farmaceutické formulace.
Příprava stabilizované sterilní kompozice podle vynálezu se provádí tak, že se ve vodě pro injekce rozpustí oxaliplatina léčivá látka v koncentraci 3 až 6 mg /ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok kyseliny glukonové v množství odpovídajícímu 0,0005 až 0,5 mg/ml tak, aby výsledné pH roztoku leželo v rozmezí 3,5 až 6,5, s výhodou 4 až 5.
Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porozitě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy tak, aby využitelná dávka účinné látky v jedné lahvičce byla 50 mg nebo lOOmg. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
o
Příklady provedení vynálezu
Níže uvedené příklady vysvětlují složení a způsob výroby sterilní kapalné kompozice vhodné pro parenterální podání obsahující jako účinnou látku oxaíiplatinu, farmaceuticky přijatelné rozpouš5 tědlo a látky fyzikálně i chemicky stabilizující účinnou látku, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezován.
Příklad 1 io
Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/l00 ml glukonolaktonu tak, aby pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 3. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a roz15 plní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 2
Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčívá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/l 00 ml glukonolaktonu tak, aby pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 4. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 3
Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/l 00 ml glukonolaktonu tak aby pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 5. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 4
Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok, k němuž se dále přidá vodný roztok rovnovážné směsi glukolaktonu a kyseliny glukonové připravený rozpuštěním 1 g/l00 ml glukonolaktonu tak, aby pH roztoku bylo nastaveno na hodnotu 6. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
Příklad 5 (srovnávací)
Ve vodě pro injekce se rozpustí oxaliplatina léčivá látka v množství 5 mg/ml. Za stálého míchání vznikne čirý roztok. Vzniklý roztok se přefiltruje přes filtr o porositě 0,22 mikrometrů a rozplní do čirých bezbarvých lahviček ze skla 1. hydrolytické třídy. Lahvičky se uzavřou gumovým zátkami z bromobutylové směsi a zajistí hliníkovým uzávěrem s polypropylenovým krytem.
-9CZ 300664 B6
Příklad 6
Stabilitní studie
Lahvičky připravené dle příkladů 1 až 5 byly založeny do akcelerované stabilitní studie v poloze „zátkou nahoře“ za podmínek 40 ŮC a 75% relativní vlhkosti.
V počátku studie (To) a po 6 měsících (6M) bylo provedeno vyhodnocení vzorků na obsah účinné io látky a čistotu. Analýzy byly provedeny metodou kapalinové ehromatografie.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1
Tabulka 1: Výsledky analýz v počátku studie a po 6 městcích zátěže
Příklad Obsah účinné látky (mg/ml) Obsah kyseliny šťavelové (% hmotnostní) Suma nečistot (% hmotnostní)
To 6M To 6M To 6M
Příklad 1 5,03 4,87 0,34 0,53 0,55 1,23
Příklad 2 5,04 4,96 0,12 0,12 0.15 0,28
Příklad 3 5,04 5,07 0,10 0,10 0.12 0,15
Příklad 4 5,02 4,97 0,44 0,64 0.46 0,78
Příklad 5 srovnávací 4,94 4,89 0,17 0,17 0,19 0,33
Z uvedené tabulky vyplývá zřejmý pozitivní vliv přídavku vodného roztoku rovnovážné směsi glukonolaktonu a kyseliny glu koňové na stabilitu roztoku oxal i platiny v rozmezí pH 4 až 5.
Ve srovnání s prostým roztokem oxal i platiny ve vodě (srovnávací příklad 5) obsahují kompozice podle příkladu 2 a 3 po 6 měsících skladování za podmínek 40 °C/75% relativní vlhkosti signifikantně nižší obsah kyseliny šťavelové i nižší celkový obsah nečistot.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Sterilní kapalná farmaceutická kompozice, zejména určená pro parenterální podání a k léčbě nádorových onemocnění citlivých na oxaliplatinu, obsahující oxal i platí nu jako účinnou látku, farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo a stabilizující přísadu ve stabilizačně účinném množství, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje alespoň jednu látku zvolenou
    35 z množiny zahrnující kyseliny odvozené od neutrálních alkoholických cukrů, jejich laktony ajejich soli.
  2. 2, Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje kyseliny odvozené od manitolu a/nebo sorbitolu a/nebo jejich lakto40 ny a/nebo jejich soli.
  3. 3. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje kyselinu odvozenou od neutrálních alkoholických cukrů, která je ve vodném roztoku v rovnovážném stavu s jejím laktonem.
  4. 4. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako stabilizující přísadu obsahuje kyselinu glukonovou a/nebo kyselinu gulonovou a/nebo kyselinu manonovou a/nebo jejich laktony a/nebo jejich soli.
  5. 5 5. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž4, vyznačená tím, že jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje soli alkalických kovů a/nebo soli kovů alkalických zemin těchto kyselin.
  6. 6. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž5, vyznačená io tím, že jako soli kyselin odvozených od neutrálních alkoholických cukrů obsahuje sodné a/nebo draselné a/nebo hořečnaté a/nebo vápenaté soli uvedených kyselin.
  7. 7. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků lažó, vyznačená tím, že jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu.
  8. 8. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 7, vyznačená tím, že jako farmaceuticky přijatelné vodné rozpouštědlo obsahuje vodu v kvalitě vody pro injekce.
  9. 9. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 8, vyznačená
    20 t í m , že obsahuje alespoň jednu kyselinu odvozenou od neutrálních cukrů a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jednu sůl těchto kyselin v celkovém množství 0,0005 až 0,5 mg/ml kompozice.
  10. 10. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků laž9, vyznačená
    25 t í m, že obsahuje oxalíplatinu v množství 3 až 6 mg/ml kompozice,
  11. 11. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 10, vyznačená tím, že má hodnotu pH 3,5 až 6,5.
    30
  12. 12. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice podle nároku 11, vyznačená tím, žerná hodnotu pH 4 až 5,
  13. 13. Způsob výroby sterilní kapalné farmaceutické kompozice podle některého z předcházejících nároků 1 až 12, vyznačený tím, že se oxaliplatina rozpustí ve vodném rozpouštědle,
    35 načež se k roztoku oxaliplatiny přidá alespoň jedna kyselina odvozená od neutrálního alkoholického cukru a/nebo alespoň jeden lakton a/nebo alespoň jedna sůl uvedených kyselin a pH roztoku se případně upraví přídavkem hydroxidu alkalického kovu a/nebo hydroxidu kovu alkalických zemin na hodnotu 3,5 až 6,5, načež se získaný roztok sterilizuje a rozplňuje do obalových jednotek a případně se inertizuje dusíkem nebo argonem.
CZ20070048A 2007-01-22 2007-01-22 Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby CZ300664B6 (cs)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070048A CZ300664B6 (cs) 2007-01-22 2007-01-22 Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
RU2009131757/15A RU2009131757A (ru) 2007-01-22 2008-01-10 Оксалиплатиновая фармацевтическая композиция с буфером на основе сахарного спирта
PCT/CZ2008/000006 WO2008089709A2 (en) 2007-01-22 2008-01-10 Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer
MX2009007801A MX2009007801A (es) 2007-01-22 2008-01-10 Composicion farmaceutica de oxaliplatino con regulador basado en azucar alcoholico.
KR1020097016088A KR20090102844A (ko) 2007-01-22 2008-01-10 알콜 당-계 완충액을 함유한 옥살리플라틴 약제학적 조성물
US12/523,098 US20100093849A1 (en) 2007-01-22 2008-01-10 Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer
JP2009546640A JP2010516717A (ja) 2007-01-22 2008-01-10 アルコール性糖ベースのバッファーを有するオキサリプラチン薬学的組成物
CN200880002841A CN101621992A (zh) 2007-01-22 2008-01-10 具有醇糖-基的缓冲液的奥沙利铂药物组合物
CA002675788A CA2675788A1 (en) 2007-01-22 2008-01-10 Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer
BRPI0806728-7A BRPI0806728A2 (pt) 2007-01-22 2008-01-10 composição farmacêutica, e, método de produzir a mesma
EP08700830A EP2124886A2 (en) 2007-01-22 2008-01-10 Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20070048A CZ300664B6 (cs) 2007-01-22 2007-01-22 Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200748A3 CZ200748A3 (cs) 2008-07-30
CZ300664B6 true CZ300664B6 (cs) 2009-07-15

Family

ID=39643129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20070048A CZ300664B6 (cs) 2007-01-22 2007-01-22 Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101621992A (cs)
CZ (1) CZ300664B6 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300665B6 (cs) * 2007-01-22 2009-07-15 Pliva-Lachema A. S. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
EP2712611A1 (en) * 2012-09-27 2014-04-02 B. Braun Melsungen AG Stabilized aqueous compositions of neuromuscular blocking agents
KR102857362B1 (ko) * 2021-09-13 2025-09-09 (주)아모레퍼시픽 콜라겐 펩티드 함유 액상 조성물을 안정화시키기 위한 안정화제 조성물 및 이를 포함하는 식품

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477387A (en) * 1980-07-05 1984-10-16 Otsuka Chemical Co., Ltd. Platinum(II) complexes
US6153646A (en) * 1996-03-11 2000-11-28 Yoshinori Kidani Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes
EP1466600A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-13 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
WO2005020876A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Pliva-Lachema A.S. Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof
CZ298581B6 (cs) * 1999-08-30 2007-11-14 Debiopharm S. A. Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci
CZ200749A3 (cs) * 2007-01-22 2008-07-30 Pliva-Lachema A. S. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusobjejí výroby

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4477387A (en) * 1980-07-05 1984-10-16 Otsuka Chemical Co., Ltd. Platinum(II) complexes
US6153646A (en) * 1996-03-11 2000-11-28 Yoshinori Kidani Binuclear platinum complexes, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing said complexes
CZ298581B6 (cs) * 1999-08-30 2007-11-14 Debiopharm S. A. Farmaceuticky stabilní prípravek oxaliplatiny k parenterální aplikaci
EP1466600A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-13 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
WO2005020876A2 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Pliva-Lachema A.S. Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof
CZ200749A3 (cs) * 2007-01-22 2008-07-30 Pliva-Lachema A. S. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusobjejí výroby

Also Published As

Publication number Publication date
CN101621992A (zh) 2010-01-06
CZ200748A3 (cs) 2008-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100941210B1 (ko) 백금 유도체를 포함하는 제약 제제
CZ302196B6 (cs) Stabilní prípravek na bázi roztoku oxaliplatiny, použití oxaliplatiny pri získávání tohoto prípravku, zpusob stabilizace vodného roztoku oxaliplatiny, zpusob získání tohoto prípravku, a balený farmaceutický produkt
JPWO2008023807A1 (ja) 安定化された医薬組成物
JP7400180B2 (ja) 非経口製剤及びその使用
CZ300664B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
US20100093849A1 (en) Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer
CZ200749A3 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusobjejí výroby
JP4451850B2 (ja) カンプトテシン類含有水溶液製剤
KR100913063B1 (ko) 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
US7812052B2 (en) Stable aqueous formulation of a platin derivative
EP0743854A1 (en) Anti-tumour medical preparation on the basis of carboplatin and the method of its production
EP3174526B1 (en) Composition containing apomorphine and a divalent metal cation
KR20090097640A (ko) 안정한 옥살리플라틴 수용액 조성물
HK1072002B (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations
JP2018177649A (ja) ボルテゾミブを含有する医薬組成物
CZ228896A3 (cs) Protinádorový léčebný přípravek na bázi karboplatiny a způsob jeho výroby

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110122