KR20090102844A

KR20090102844A - 알콜 당-계 완충액을 함유한 옥살리플라틴 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20090102844A
Application number: KR1020097016088A
Authority: KR
Inventors: 보레크 자루데크; 리부세 자트로우카로바; 프란티세크 자크; 보제나 마테이코바; 하나 트카드레츠코바
Original assignee: 플리바-라케마 에이. 에스.
Priority date: 2007-01-22
Filing date: 2008-01-10
Publication date: 2009-09-30
Also published as: WO2008089709A3; CA2675788A1; RU2009131757A; WO2008089709A2; US20100093849A1; MX2009007801A; EP2124886A2; BRPI0806728A2; JP2010516717A

Abstract

활성 화합물로서 옥살리플라티늄, 약제학적으로 허용가능한 수성 용매 및 안정성에서 유효한 양의 안정화제를 포함하는, 옥살리플라티늄 과민성 암질환에 대한 잠재적인 투여용 및 치료용 약제학적 조성물. 상기 안정화제는 중성 알콜 당 유래의 산들, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 상기 약제학적 조성물을 제조하는 방법에서,

옥살리플라티늄을 수성 용매 중에 용해하여 얻어진 옥살리플라티늄 용액에 중성 알콜 당 유래의 적어도 하나의 산 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 락톤 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 염을 가하고, 임의로 알칼리 금속 하이드록사이드 및/또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 첨가하여 용액의 pH 값을 pH 3.5 - 6.5로 조정한 후, 그로부터 얻어진 용액을 멸균하고, 개별적인 포장 단위에 충진하고, 임의로 질소 또는 아르곤으로 불활성화시킨다.

Description

알콜 당-계 완충액을 함유한 옥살리플라틴 약제학적 조성물 {OXALIPLATIN PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH ALCOHOLIC SUGAR-BASED BUFFER}

옥살리플라티늄(oxaliplatinum)은, 플라티늄 원자가 1,2-사이클로헥산디아민 및 옥살레이트 리간드의 복합체 내에 결합되어 있는, 플라티늄 유도체의 그룹에 속하는 항종양제 화합물이다. 옥살리플라티늄의 광학적 순수 형태가, 이성체 혼합물로부터 분리되어 Kidani에 의해 1978년도에 최초로 제조되었다. 화학적으로 그것은 {트랜스-1R,2R)-1,2-사이클로헥산-디아민}-(옥살라토)플라티늄(II) 복합체이다.

옥살리플라티늄 (I)은 물에 제한된 용해도(37℃에서 약 8 mg/ml)를 가지며, 에테르 및 에탄올에서는 사실상 불용성인, 백색의 미세 결정형 물질이다.

옥살리플라티늄은 광범위한 암 모델 시스템에서, 생체내 항암 활성뿐 아니라 다양한 시험관내 세포독성을 나타낸다. 그것은 또한 시스플라티늄-저항 모델에서 생체내 및 시험관내 활성을 가진다. 5-FU 옥살리플라티늄과 조합하여, 생체내 및 시험관내에서 상승적인 세포독성 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

지금까지 전세계적으로 판매율이 가장 높은 옥살리플라티늄의 약물 제형은 옥살리플라티늄 용액과 적절한 구성 성분을 동결건조시켜서 제조한 제제이다.

상기 제제는 환자에게 적용하기에 앞서, 동결건조물을 재구성하고, 얻어진 용액을 주입 매질인 5% 글루코스 용액으로 희석시켜, 최종 농도가 0.2 - 0.7 mg/ml가 되도록 할 필요가 있다. 옥살리플라티늄은 말초 정맥에 주입액 형태로 투여되거나, 중심 정맥 카테터를 이용하여 투여되며, 통상 2 내지 6 시간 동안 85 mg/m²의 양으로 투여된다.

옥살리플라티늄은 여러 단계를 거쳐 합성된다. 기본적인 합성 방법은 Kidani의 문헌(Kidani Y. at al, Gann, Vol. 71, 637; Chem. Ahstr. Vol. 94, 4129d), 일본 특허 출원 JP 53031648 A (Chem. Abstr. Vol. 89, 199862y) 및 미국 특허 US 4169846에 기재되어 있다. 합성의 제1 단계는 칼륨 테트라클로로플라티네이트(II)를 1,2-사이클로헥산디아민의 트랜스-(lR,2R)-이성체와 반응시키는 것을 포함한다. 상기 반응에서, 유리한 입체 배열의 중심 플라티늄 원자가 관련된, 열동력학적으로 안정적인 5-원환의 폐쇄와 동시에 복합체 [PtCl₂(dach)]를 형성하는 동안에, 테트라클로로플라티네이트(II) 음이온 내의 2개의 염소 리간드가 2가 리간드의 아미노기로 대체된다. 다음 단계에서, 질산은을 이용한 반응이 옥살산 또는 칼륨 옥살레이트로 처리된 수성 복합체 [Pt(dach)(H₂O)₂]²⁺를 제공한다. 이 반응은 옥살리플라티늄을 제공하는데, 상기 옥살리플라티늄의 2가 옥살레이트 리간드는 다시 중심 플라티늄 원자를 가진 안정한 5-원환을 형성한다.

상기 문헌 또는 그의 유사 간행물에 개시된, 일반적으로 사용되는 합성 경로는, 다수의 유기 및 무기 물질의 사용으로 인한 문제점이 발생하는데, 이들 유기 및 무기 물질이 불순물로서 최종산물, 즉, 옥살리플라티늄를 오염시킬 수 있다.

특히, 상기 불순물들은 알칼리 금속 이온 (나트륨 또는 칼륨 이온 및 알칼리 토금속 이온), 은 이온 및 이에 상응하는 음이온, 즉, 염소, 요오드, 니트레이트 또는 아세테이트 이온 및, 마지막으로 이에 제한되는 것은 아니나, 잔류 옥살레이트 이온일 수 있다. 따라서, 상기 불순물들은 주사제로 사용되는 약물 제형의 품질을 감소시킨다.

일반적으로 알려진 바와 같이, 중심 플라티늄 원자가 산화수 II를 가지는, 단량 및 이량(monomeric and dimeric) 수성 복합체를 형성하는 과정에서, 수용액 내의 옥살리플라티늄이 분해된다. 또한 산화수 IV의 중심 플라티늄 원자를 가진 분해산물이 형성될 수 있다. 따라서, 이들 분해산물의 양은 제제의 독물학적 특성에 중대한 영향을 미친다. 전술한 바와 같이, 현재 의약 분야에서 정맥내 주입 형태로 옥살리플라티늄를 사용하는 것과 관련하여, 장기간 지속성이 높은 품질을 보장하여, 약물 제형의 안정성을 확보하는 것이 필수적이다.

제형의 장기간 지속적인 품질을 보장하기 위한 하나의 가능한 방법으로서, 적절한 조성물의 동결건조 방법을 이용하는데, 이 과정에서 처음에 조성물의 용액을 동결한 후, 용매의 양, 일반적으로 물의 양을, 감온 하에서 승화 및 재흡수를 통하여 화학 반응의 감소를 방지하기 위한 수준까지, 감소시킨다.

최종 적용 제형인 액상 주입 용액의 제조 측면에서, 동결건조는 필연적인 문제점을 초래한다. 처음에 재구성된 이후에야, 원하는 농도로 희석시킬 수가 있다. 어떤 경우에는 재구성 중에, 동결건조 케이크를 완전히 용해시키기 위해서 용액을 흔들어주어야 한다. 이러한 오랜 공정은 작업자와 환경의 오염 가능성을 높이는데, 이는 화합물의 독성 측면에서 바람직하지 못 하다. 동시에, 상기 공정은 산물 그 자체의 세균 오염 가능성을 높인다.

또 다른 분명한 문제점으로는, 동결건조 제형의 약제학적 제조는 비용이 많이 들고 특별한 장비 및 숙련된 기술자를 필요로 하기 때문에, 동결건조 제형의 제조가 기술적으로나 경제적으로 큰 노력을 요한다는 점이다.

동결건조체의 재구성 및 희석을 거치야 하는 최종 제형의 복잡한 제조 공정 및 동결건조 형태의 비경제적인 제조 방법과 관련된 이러한 문제점들은, 옥살리플라티늄-함유 제형의 액상 제형을 통해 해결될 수 있지만, 동결건조 제형과 비교하여 충분한 안정성 및 치료적 효능성을 확보하여야 한다.

이러한 목적으로 다수의 저자들에 의해 다양한 접근법이 시도되었다. 그 중 하나가 활성 물질인 옥살리플라티늄의 합성 과정 중에 비교적 효과적인 정제 공정을 도입하여, 분해를 촉매할 수 있는 불순물의 수반 없이 최종산물을 제조하는 것이다. EP 0617043에 따르면, 여과에 의해 염화은을 제거한 후 옥살리플라티늄 용액 중에 잔존하는 잔류 은 이온을 요오드화 나트륨 또는 칼륨의 첨가에 의해 침강시켰다.

JP 5301884의 저자는, 역 삼투에 의해 제조된 수성 복합체를 정제하여, 전술한 음이온 및 양이온과 같은 불순물을 현저히 감소시킨 최종산물을 얻었다.

EP 567438에는 고순도 옥살리플라티늄의 제조를 위해 고압 액체 크로마토그래피를 이용하는 방법이 개시되어 있다.

활성 화합물의 효과적인 정제는, 개개의 고전적인 정제 공정에서의 손실의 결과로서, 또한 부수적으로는 현대적인 분리 기술에 기초한 접근법과 결부된 비용으로 인하여, 제조 비용을 증가시켜서, 결국 최종 약물 제형의 가격을 증가시키는 결과를 초래한다.

고순도 옥살리플라티늄의 제조는, 특허 출원 WO9604904에 기재된 바와 같이, 활성 화합물 및 물만을 함유하는 용액을 포함하는 액상 제형의 제조를 가능하게 하는데, 상기 특허 문헌에는 1 - 5 mg/ml 농도의 옥살리플라티늄의 수용액으로, pH 4.5-6.5를 가지고, 저장 중에 허용가능한 기간 동안 투명하고, 무색이며 침전물 없이 유지되며, 활성 화합물의 함량이 최초값의 95 % 이하로 떨어지지 않는, 신속한 비경구 적용을 위한 약제학적으로 안정된 옥살리플라티늄-계 제제가 개시되어 있다.

그러나, 활성 화합물의 분해는, 통상적인 검사 방법으로는 검출되지 않고, 정제된 활성 화합물 중에 존재할 수 있는 소량의 불순물에 의해서도 촉진될 수 있다.

그러므로, 옥살리플라티늄의 수용액은 정제 물질로부터 제조된다고 하여도 항상 충분히 안정한 것은 아니었다. 따라서 추가적인 연구들은, 분해를 개시하는 불순물의 부정적인 영향으로부터 활성 화합물을 보호할 수 있는 다양한 안정화제를 첨가하여, 옥살리플라티늄-함유 액상 제제의 안정성을 증가시키는 것을 목표로 하였다.

WO9943355는 옥살리플라티늄 용액에 의해 형성된 약제학적으로 안정한 조성물, 암 치료에 대한 그의 용도 및 옥살리플라티늄 용액의 안정화 방법을 포함하는 그의 제조 방법을 개시하고 있다. 이 방법은, 옥살산 또는 그의 알칼리 금속염에 대해 안정성에서 유효한 양의 완충액을 옥살리플라티늄의 수용액에 첨가하는 것을 포함한다. 안정화는 반응 평형이동에 관한 르 샤트리에의 원리를 기초로 한다. 옥살리플라티늄가 분해되면 옥살산이 생성되기 때문에, 평형계에서 옥살산의 첨가는 분해를 저해할 수 있다. 그러나, 옥살산은 독성으로 신장 및 다른 기관에 손상을 줄 수 있다. 또한 이것은 복합체 내에서 리간드의 킬레이트 결합의 경우를 고려하지 않았기 때문에, 옥살산 및/또는 그의 염에 의한 옥살리플라티늄 용액의 안정화가 적절한지는 의문이다. 상기 안정화 방법의 부적절성은 특히, 다른 특허 출원 (WO 03004505)이 옥살산을 제거하기 위하여 추가로 정제시킨 옥살리플라티늄 제제와 관련되어 있다는 점에서도 설명된다.

옥살리플라티늄-계 제제의 다른 안정화 방법이 WO03047587에 개시되어 있다. 액상 제형의 안정화 방법은 실질적으로 안정화제로서, 유효량의 락트산, 그의 염 또는 락테이트 완충액을 옥살리플라티늄의 수용액에 첨가하는 단계로 구성되어 있다.

US2003109515는 말론산 및/또는 그의 염, 물로 특정된 약제학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는 안정한 액상 주사제를 개시하고 있다. 상기 출원 문헌의 특허청구범위는 말론산 또는 그의 염의 농도, 용액의 pH, 옥살리플라티늄의 양 (lO mg/ml 이하), 옥살리플라티늄의 순도 및 융점, 주사 용액을 제조하는 방법 및 그의 용도를 더욱 한정하고 있다.

WOOl15691는 1,2-프로판디올, 글리세롤, 말티톨, 슈크로스 및 이노시톨을 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 하이드록시 유도체를 충분한 양으로 함유하는, 용매 중에 적어도 7 mg/ml 농도의 옥살리플라티늄를 포함하는, 액상 제제를 개시하고 있다. 그러나, 이 특허는 주사제제의 안정화에 관한 것이라기 보다는, 옥살리플라티늄의 용해도를 증가시키는 것에 관한 것이다. 용매 중에 가용화제의 "충분한 양"은 적어도 10 %이며, 옥살리플라티늄의 최대량 (14.01 또는 14.33 mg/ml)은 동일한 부피의 1,2-프로판디올 및 물로 구성된 용매 중에서 달성되었다.

비록 WOOl15691는 제제의 안정화와는 관련이 없지만, 관련 문헌인 WO 2002047725는, 동일한 가용화제를 포함하며 고온으로의 가열에 견딜 수 있을 정도로 안정한, 적어도 7 mg/ml 농도의 옥살리플라티늄의 열적으로 멸균된 액상 주사제에 관한 것이다.

WOOl15691에서 청구된 화합물 이외에, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 폴리알킬렌 글리콜 및 사이클로덱스트린과 같은, 일부 다른 폴리하이드록시 화합물이 시험되었다. 그러나, 상기 특허 출원에 개시된 시험 데이터에 따르면, 이들 화합물들은 충분히 작용하지 않는다. 시험된 일부 다른 올리고사카라이드는 양호한 가용화제로서 보고되고 있지만, 지나치게 고가이다. WOOl15691는 또한 주입백 및 프리필드 시린지(pre-filled syringe)를 포함하는, 비경구용 투여에 적합한 제제의 다양한 포장 형태 및 액상 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

특허 출원 EP 1466599는 물, 옥살리플라티늄, 및 글루코스, 프럭토스, 갈락톤스, 슈크로스, 말토스, 트레할로스 및 덱스트란 또는 그들의 혼합물로 특정된, 생리학적으로 허용가능한 당을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당 농도는 적어도 5 %이고, 옥살리플라티늄 농도는 5 - 25 mg/ml이어야 한다. 당 이외에, 액상 조성물은 강장제 (삼투압 조절제) 또는 pH 조절제 또는 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 용액은 인산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 및 이들의 혼합물로 추가로 특정된, 산을 포함할 수 있다.

특허 출원 EP 1466600는 "옥살산의 음이온은 용액의 안정화에 영향을 미치지 않는다"라고 기재하면서, 옥살산을 제외한, 옥살리플라티늄, 물 및 무기산 또는 유기산을 포함하는 조성물을 개시하고 있다. 상기 산은 인산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 및 이들의 혼합물로 특정된다. 또한, 특허청구범위는 옥살리플라티늄의 안정한 수용액의 제조를 위한, 하나 이상의 무기산 또는 유기산 (옥살산 제외)의 용도 및 옥살리플라티늄 용액의 안정화를 위한 상기 산의 용도에 관한 것이다.

상기 특허 출원의 청구항 3에 따르면, 조성물은 삼투압 또는 pH를 조절하는 부형제, 또는 비특정된 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 청구항 6은 0.025 - 25 mg/ml에 이르는 광범위한 옥살리플라티늄의 농도를 기재하고 있다.

특허 출원 US20050090544는, 타르타르산, 염 및 그의 유도체를 이용한, 비경구 투여용 옥살리플라티늄-함유 조성물의 안정화에 관한 것이다. 이에 대응되는 출원 WO2005020980은 옥살산, 락트산 및 말론산을 제외한, 원칙적으로 임의의 "안정화 산"을 비경구 투여용 옥살리플라티늄 함유 약제학적 액상 제형에 추가하는 것을 청구하고 있다. WO2005020980의 청구항 2에서는, 안정화 산을 카르복실산으로 특정하고 있고, 청구항 3에서는 디카르복실산으로 특정하고 있으며, 청구항 4에서는 시트르산, 말레산, 사카르산 (글루카르산), 숙신산, 말산 및 타르타르산 및 그의 혼합물로 특정하고 있다. 청구항 5에서는, 이러한 선택이 타르타르산으로 축소된다. 그러나 상기 청구항에 열거된 산 중 일부는 명백히 안정화제로서 이용가능한 것이 아니며, 이는 WO2005020980에 직접적으로 기재된 실시예에 의해 입증된다.

안정성 시험에 따르면, 40℃에서 5주간 저장 후, 락트산이 추가된 조성물은 소량의 흑색 입자를 남기고, 금속 플라티늄을 현저히 감소시킨데 반하여, 사카르산을 사용하여 제조된 조성물에서는, 다량의 백색 입자가 발견된 것으로 나타났다 (WO2005020980의 제33면 표 22 참조). WO2005020980의 청구항에 열거된 일부 다른 산들의 불충분한 안정화 효과는 하기 다른 문헌에서도 확인할 수 있다. 숙신산의 이용은 US6306902와 관련하여, 특허 출원 US20030109515의 실시예에 이미 개시되어 있었지만, 어떠한 특허 문헌에서도 청구되지는 않았다. 시트르산과 그의 염에 의해 형성된, pH 3의 산성 시트레이트 완충액의 이용도 특허 문헌에 개시되어 있지만, 어떠한 특허청구범위에서도 청구되지 않았다 (상기 인용된 WO9943355의 제16면, 표 2, 및 이에 대응되는 미국 특허 US6306902 참조).

WO2005102312는 5 mg/ml 이상의 옥살리플라티늄, 물 및 안정화제로서 유효량의 사이클로덱스트린을 포함하는, 비경구 투여용 약제학적 액상 제형을 보호한다. 상기 발명은 추가로 암 치료에 있어서 제형의 용도 및 상기 약제학적 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.

특허 출원 WO 2006/048194에 따르면, 극소량 - 0.005 내지 0.00005 M으로 존재해야 하는 나트륨 아세테이트 또는 아세테이트 완충액의 추가로, 비경구 투여용 옥살리플라티늄의 액상 제형에 대한 안정화 효과가 관찰되었다. 최상의 안정화 결과는 pH 4 - 6에서 도출되었다.

안정화 용액 중에 옥살리플라티늄의 농도는 0.1 내지 10 mg/ml, 바람직하게는 2 내지 5 mg/ml이다.

전술한 바와 같이, 다수의 보조 물질, 유기 또는 무기산, 모노-, 디- 및 올리고사카라이드 또는 폴리머 화합물을 이용하여, 때때로 매우 모순된 화학적 특성을 동반하면서, 물 중에서 옥살리플라티늄을 안정화 및/또는 가용화하려는 시도가 행해졌다. 이러한 연구들은 수반되는 불순물의 부정적인 효과에 관계 없이, 유효 화합물인 옥살리플라티늄을 일차적으로 안정화시키기 위한 목적으로 행해졌다. 명백하게도, 안정화 화합물들은 활성 화합물의 분해의 원인에 대한 이해 없이, 우연히 선택되었다. 또한 인용된 특허 출원에 개시된 결과들이 서로 상반된다는 점도 그 이유가 된다. 다른 저자들에 의해 잠재적인 안정화제로서 청구된 화합물들은 안정화 효과를 보이지 않았다. 결과의 불일치와 비재생산성은, 활성 화합물에서 촉매적으로 유효한 불순물의 상이한 함량에 의해 설명될 수 있다. 그러한 불순물들은 통상, 일반적으로 사용되는 분석 방법에 의해서는 검출될 수 없을 정도의 소량으로 존재하여, 옥살리플라티늄의 품질 검사에서는 발견되지 않는다.

수성 비히클 내의 활성 화합물 용액으로 이루어진, 옥살리플라티늄의 액상 조성물들은 외관상으로는 단순하다. 사실, 그들은 함유 성분들이 서로 상호작용하고, 이러한 상호작용이 계의 반응 및 특성에 영향을 미치는, 매우 복잡한 계를 나타낸다. 수성계에서 옥살리플라티늄의 분해는 다수의 물리 및 화학적 인자에 의해 영향을 받으며, 비활성인 산물이나, 더 나쁜 경우에는, 심각한 부작용을 가진 다양한 산물을 생성시킨다.

주요 분해 반응은 수성 복합체의 형성 중에 옥살레이트 리간드가 손실되고 물로 대체되는 것이다. 용액이 플라티늄 복합체를 형성할 수 있는 어떤 물질을 포함한다면, 일차적으로 수성 복합체가 형성되는 동안에, 옥살레이트 부위 또는 이에 부수하는 수 분자가 다른 리간드, 예를 들어, 용액이 카르복실산 및/또는 그의 염을 포함하는 경우에는 카르복실레이트 리간드로 대체될 수 있다.

다른 분해 반응은, 복합체 내에서 플라티늄의 산화 상태의 변화, 즉, 4가 플라티늄 복합체로의 산화, 또는 이와 대조적으로 흑색 입자 형태로 남겨질 수 있는 금속 플라티늄으로의 복합체의 환원과 관련이 있다.

비록 정제수 중의 옥살리플라티늄 용액에서는 그러한 분해 반응이 상대적으로 느리긴 하지만, 그 속도는 무시해도 좋을 정도가 아니며, 촉매적으로 활성인 불순물의 존재에 의해 현저히 가속화될 수 있다.

옥살레이트 리간드의 손실은 일반적으로 산이나 염기에 의해 촉진될 수 있는 가수분해 반응이다.

수성 매질에서, 산이나 염기는 산-염기 결합쌍을 형성하면서, 전체적으로 또는 부분적으로 이온화된다. 또한, 물 자체는 어느 정도까지 이온화되어, 하이드로늄 양이온 및 하이드록실 음이온에 의해 형성되는 결합쌍을 형성한다. 다른 물 분자는 양쪽 이온 모두에 수소 결합되어, 가수분해 반응에 참여하는 H₇O₃ ⁺ 및 H₉O₄ ⁺ 또는 H₇O₄ ^-와 같은, 하이드록실 이온 또는 수화 하이드로늄을 발생시킨다. 용액이 카르복실산과 같은 다른 화합물을 포함하는 경우, 수화 하이드로늄 및 하이드록실 이온 이외에, 카르복실산인 R-COOH와 그의 결합 염기인 R-COO^-의 쌍이 참여하는 계에서, 더욱 복잡한 평형이 이루어진다. 산 및 염기의 촉매 효과는 그들의 농도 및 강도에 의존한다. 평형계에서, 산 및 그의 결합 염기의 농도는 매질의 pH에 의존한다. 산 강도는 해리 상수 값 pKa을 측정한다. 더욱 용이하게는, 강산일수록 산이 해리하며, 반대로 약산일수록 산의 결합 염기가 해리한다.

따라서 산 또는 산과 그의 염의 혼합물에 의해 형성되는 완충액을 추가하여 pH를 조절함으로써, 옥살리플라티늄 수용액의 분해 시, 산-염기 촉매의 효능에 영향을 미칠 수 있다. 이론적으로, 옥살리플라티늄의 수용액은 pH가 중성일 때 가장 안정해야 한다.

옥살리플라티늄 분자로부터 옥살산을 제거하는 것은, 2-단계의 평형 과정으로 이루어진다. 제1 단계에서, 옥살레이트 5-원환은 모노덴테이트 옥살레이트 중간체를 형성하는 중에 제거되고, 제2 단계에서, 2수(diaqua) 복합체를 형성하는 중에 상기 중간체가 옥살레이트 이온을 잃게 된다. 상기 2가지 반응 모두의 속도는 하이드록실 이온의 농도에 의존하는데, 옥살레이트 환의 개방은 옥살레이트 이온의 손실에 비하여 약 6배 정도 빠르다 (E. Jerrelmam et al., J. Pharm. Sci, 2002, Pi(IO): 2116 - 2121). 이러한 평형 반응 때문에, 옥실리플라티늄 수용액의 최적의 안정화는 약산 영역, 즉, pH 4 - 6로 이동한다. 옥살리플라티늄 용액의 산도가 여전히 높은 경우에는, 산-촉매성 분해의 결과로서 플라티늄 복합체의 안정성이 감소된다.

용액 중에 존재하는 염기는 생성되는 수 복합체 중의 물을 대체하여, 다양한 카르복실레이트 복합체를 형성할 수 있다. 강염기일수록, 이러한 복합체를 형성할 가능성이 높아진다. 옥살산은 상대적으로 강한 디카르복실산으로, 1차 및 2차 해리 상수 (pKa)가 각각 1.27 및 4.28이다 (Merck Index). 따라서, 그에 상응하는 1가음이온(monoanion)은 약염기이고, 2가음이온의 염기도는 현 완충액 제제에 사용되는 유기산의 음이온의 염기도와 비교하여 유사하거나 낮다.

옥살리플라티늄의 분해로 옥살레이트 음이온이 유리되고, 용액이 다른 유기산의 음이온을 포함하며, 이 때 음이온이 강염기인 경우, 평형이 교란되어, 역반응에서 모노덴테이트 옥살레이트 복합체 대신에 다른 카르복실레이트 복합체가 생성될 수 있다. 산 분자가 중심 플라티늄 원자에 결합할 수 있는 추가적인 기를 포함한다면, 비환상 복합체보다 안정적인 다른 비덴테이트(bidentate) 환상 복합체가 형성될 수 있다. 자연적으로, 경쟁적인 반응 과정은 평형계에서 해리 정도를 결정하는 용액의 pH 뿐만 아니라 첨가된 성분의 양에 의존하는 염기 농도에 따라 달라진다.

산-염기 촉매 이외에, 금속 이온의 비바람직한 촉매 효과가 옥살리플라티늄의 분해에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 금속 이온은 일반적으로 활성 성분에 직접적으로 영향을 주진 않지만, 자유 라디칼의 형성을 촉매하여 활성 화합물을 공격한다. 따라서, 예를 들어, 수성 매질에서, 철 이온의 존재는 하이드록실 또는 수퍼옥사이드 라디칼을 발생시켜, 다양한 화합물을 산화시킨다. 옥살리플라티늄의 산화는 완전히 상이한 특성을 지닌 4가 플라티늄 복합체를 생성시켜, 조성물 내 활성 화합물의 농도를 감소시킨다.

주사용수의 분배를 위한 장치 및 관의 대부분은 강철로 만들어져 있기 때문에, 수성 약제학적 조성물 내에 미량의 철이 존재하는 것을 배제할 수 없다.

비경구 투여를 위한 다양한 약물의 액상 조성물에서, 금속 불순물은 통상 EDTA 타입의 킬레이트 화합물의 추가에 의해, 은폐(mask)된다. 그러나, 그 자체로서 금속 복합체 특성을 지니는 옥살리플라티늄과 같은 약물의 경우에는, 원 리간드의 이동 및 첨가된 킬레이팅제의 리간드에 의한 원 리간드의 치환의 가능성을 고려해야 한다. 그 결과, 활성 성분이 함량이 낮아져서, 치료 효과를 감소시킨다. 2가 플라티늄과 EDTA의 매우 강한 복합체가 공지되어 있으며, 지난 15세기 이래로 연구되어 왔다. 플라티늄 세포증식억제제(cytostatic)의 안정성에 대한 금속 이온의 비바람직한 촉매 효과를 저해하기 위해서는, 용액 내의 비바람직한 이온을 은폐시키면서, 치료학적으로 활성인 플라티늄 복합체를 분해시키지 않는 화합물을 사용하는 것이 필요하다.

수용액 중의 옥살리플라티늄의 행동을 분석하고, 수반되는 불순물 및 첨가제의 조성물의 안정성에 대한 부정적인 효과를 연구하는 중에, 본 발명자는 활성 성분으로서 옥살리플라티늄을 함유하는 액상 조성물의 안정화 방법을 제안하고, 이러한 방법으로 특별한 분리 기술에 의해 물질을 정제할 필요 없이, 비경구 적용에 적절한 물질의 안정한 멸균 제형을 제조할 수 있다는 가장 원론적인 발견에 도달하였다.

발명의 요약

본 발명은 옥살리플라티늄 및 알콜 당-계 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물 및 그러한 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 옥살리플라티늄, 약제학적으로 허용가능한 수성 용매 및 안정성에서 유효한 양의 안정화제를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 안정화제는 중성 알콜 당 유래의 산들, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다.

다른 구현예에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 방법의 일 예로서, 옥살리플라티늄을 수성 용매 중에 용해시켜 수성 옥살리플라티늄 용액을 형성한다. 상기 수성 옥살리플라티늄 용액은 중성 알콜 당 유래의 산들, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 안정화제와 조합하여, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물을 형성한다. 임의로, 상기 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물에 알칼리 금속 하이드록사이드 및/또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 첨가하여 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물의 pH를 3.5 내지 6.5로 조정함으로써, 안정한 옥살리플라티늄 용액을 형성한다. 안정한 옥살리플라티늄 용액을 멸균한다. 멸균된 안정한 옥살리플라티늄 용액은 개별적인 포장 단위에 충진하고 임의로 질소 또는 아르곤으로 비활성화시킨다.

본 발명의 방법의 다른 예로서, 약제학적 조성물은 중성 알콜 당 유래 산의 락톤(예를 들어, 바람직하게는 중성 알콜 당 유래 산의 락톤 및 그에 대응되는 산의 평형 수성 혼합물)을 포함하는 안정화제를 옥살리플라티늄과 혼합하여, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물을 형성함으로써 제조된다. 상기 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물에 알칼리 금속 하이드록사이드 및/또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 첨가하여, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물의 pH를 3.5 내지 6.5로 조정함으로써, 안정한 옥살리플라티늄 용액이 형성된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 수성 매질 중에서 실질적으로 높은 안정성을 가진다 (실시예 A 및 B 참조). 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 개체에 비경구 투여용으로, 예를 들어, 옥살리플라티늄-과민성 암 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 활성 성분으로서 옥살리플라티늄, 약제학적으로 허용가능한 수성 용매 및 안정성에서 유효한 양의 안정화 성분을 포함하는, 멸균 액상 약제학적 조성물과 같은 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 안정화제는 중성 알콜 당 유래의 산들, 바람직하게는 모노카르복실산, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함한다.

통상, 옥살리플라티늄의 농도는 1 mg/ml 내지 10 mg/ml이다. 특정 예로, 옥살리플라티늄의 농도는 조성물에 대해 3 mg/ml 내지 7 mg/ml이다. 다른 특정 예로, 옥살리플라티늄의 농도는 조성물에 대해 3 mg/ml 내지 6 mg/ml이다. 또 다른 예로, 옥살리플라티늄의 농도는 5 mg/ml이다.

일반적으로, 중성 알콜 당 유래의 적어도 하나의 산 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 락톤 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 염의 총 농도는 조성물에 대해 0.0005 mg/ml 내지 0.5 mg/ml이다. 한 특정 예로서, 상기 총 농도는 0.005 mg/ml 내지 0.1 mg/ml이다. 다른 예로서, 총 농도는 0.01 mg/ml 내지 0.05 mg/ml이다. 또 다른 예로서, 총 농도는 0.015 mg/ml 내지 0.025 mg/ml, 예를 들어, 0.018 mg/ml이다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 안정화제로서 만니톨 및/또는 소르비톨 유래의 적어도 하나의 산들, 더욱 바람직하게는 모노카르복실산, 및/또는 이들 산의 락톤들 및/또는 이들 산의 염들을 포함한다. 다른 예로, 상기 조성물은 안정화제로서, 수용액에서 락톤과 평형을 이루는, 중성 알콜 당 유래의 산, 더욱 바람직하게는 모노카르복실산을 포함한다. 또 다른 예로, 상기 조성물은 안정화제로서, 글루콘산 및/또는 굴론산 및/또는 만논산 및/또는 그들의 락톤 및/또는 염을 포함한다. 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 중성 알콜 당 유래의 산의 염으로서, 상기 산의 알칼리 금속 염 및/또는 알칼리 토금속 염, 구체적으로는 상기 산의 나트륨 및/또는 칼륨 및/또는 마그네슘 및/또는 칼슘 염을 포함한다.

본 명세서에서 옥살리플라티늄 수용액의 안정화에 대한 연구는, 본 발명에 따른 안정화 화합물로서, 소르비톨 또는 만니톨과 같은, 중성 알콜 당의 구조로부터 유래된 카르복실산, 특히 모노카르복실산, 즉, 글루콘산 또는 굴론산 또는 만논산 및 그들의 락톤 및 염이 옥살리플라티늄의 안정한 수성 용액을 제공한다는 점을 보여준다. 본 명세서는 상기 3종의 산을 사용하여 상세하게 기재될 것이지만, 후술할 내용들은 정의된 다른 산에 대해서도 동일하게 적용된다.

전술한 산들은 수성 매질에서 부분적으로만 이온화되는 락톤 형태로 존재하고, 용액 중에서 락톤 및 산의 평형 혼합물을 형성하기 때문에 바람직하다. 따라서, 예를 들어, 글루콘산이 글루코노-δ-락톤 형태의 혼합물에 첨가될 수 있으며, 용액 중에서 δ-락톤, γ-락톤 및 자유 산의 평형이 확립된다. 광회전 측정 또는 용액의 pH 변화 또는 분광 변화의 연구로부터 알 수 있듯이, 평형이 신속하게 확립된다 (Y. Pocker, E. Green, Hydrolysis of D-Glucose-δ-lactone. I. General Acid-Base Catalysis, Solvent Deuterium Isotope Effects, and Transition State Characterization, J. Am. Chem. Soc. 1973, P5(l): 113-119). 글루코노-δ-락톤은 글루콘산 용액의 농도에서 결정화하는 특정 결정성 물질이다. 한편, 글루콘산은 50% 수성 용액 형태로 상업적으로 입수가능하며, 결정성 산의 제조는 특별한 공정을 필요로 한다. 제형으로 사용하기 위해서는, 글루콘산의 δ-락톤을 용해시켜 글루콘산 용액을 제조하는 것이 유리한데, 그 이유는 글루코노-δ-락톤 및 그의 분석 방법은 약전에 기재되어 있지만, 글루콘산 그 자체는 기재되어 있지 않기 때문이다. 이하에서, 용어 "글루콘산"은 물 중에서 글루코노-δ-락톤을 용해시켜 수득한 용액에 대해서 사용될 것이다.

조성물의 pH 값을 낮추어, 옥살리플라티늄의 가수분해를 저해할 수 있다. 이것은 다양한 산 및/또는 완충액을 이용하여 달성될 수 있지만, 상기 언급된 특허 출원에서 명백한 바와 같이, 다수의 산 및/또는 그의 염이 용액 내의 옥살리플라티늄의 안정성에 부정적인 영향을 미치는 것으로 보고되고 있기 때문에, 적절한 물질의 선택은 일반화되기 어렵다. 그러나, 본 발명에 따르면, 안정화는 D-글루콘산 또는 D-글루콘산 및 그의 염의 혼합물에 의해 달성될 수 있다. 글루콘산 및/또는 그의 염은 옥살리플라티늄의 안정화에 유리한 다양한 특성을 나타낸다. 글루콘산은, 만니톨 또는 소르비톨과 유사하게, 어느 정도까지 물의 구조를 안정화시켜서, 플라티늄 복합체의 가수분해 중에 반응 성분으로서의 물 분자의 유용성을 감소시킬 수 있는 폴리하이드록시 화합물이다. 그것은 해리 상수가 3.70인 매질 강도의 모노카르복실산으로, 그것의 결합 염기는 매우 강염기성은 아니다. 그것은 플라티늄 복합체를 형성할 수 있고, 그러한 복합체는 유리한 특성을 가지는 항암제로서 제조되었지만(Kidani et al., US4477387), 그 제조 방법은 2수(diaqua) 복합체로의 우선적인 전환을 필요로 하고, 상당한 시간을 요하며, 적어도 등몰량(equimolar)의 나트륨 글루코네이트의 사용을 필요로 한다. 반응은 경쟁적으로 진행되지 않으며, 반응 혼합물은 원하는 디글루코네이토(digluconato) 복합체 이외에, 상당량의 출발물질인 2수 복합체 및 중간물질인 1수(monoaqua)-모노글루코네이토 복합체를 포함한다.

액상의 약제학적 옥살리플라티늄 조성물의 안정화에 관한 연구를 통하여, 소량의 글루콘산 또는 글루콘산 및 그의 염의 혼합물을 상기 조성물에 추가하면, pH 값이 조정 및 안정화되어, 2수 복합체에 대한 옥살리플라티늄의 가수분해가 저해되지만, 용액 중 글루코네이트 농도는 글루코네이트 리간드의 효과적인 결합이 가능할 정도로 충분하지 않다는 점이 밝혀졌다.

글루콘산의 이용은 조성물의 안정성에 대한 다른 중요한 효과를 가진다. 옥살리플라티늄 용액 내에서 플라티늄의 글루코네이트 복합체는 어렵게 생성되는데 반해, 글루콘산은 조성물 중에 소량으로 존재할 수 있는 금속 이온과 함께 용이하게 안정한 복합체를 형성할 수 있다. 이것은 특히 3가 철 이온뿐 아니라, 제조에 사용되는 금속성 물질로 인해 용액을 오염시킬 수 있는 니켈, 코발트 크로뮴, 구리 등의 이온의 복합체(D.T. Sawyer, Metal-Gluconate Complexes, Chem. Rev. 1964, 64, 633 - 643)와 관계 된다.

D-글루콘산과 같이, 만논산 또는 굴론산도 수성 옥살리플라티늄 조성물의 안정성에 유사한 영향을 미친다. 그러나, 지금까지는 이들 산 및 그의 락톤 어느 것도 약전의 부형제 목록에 등재된 바가 없어서, 약제학적 제형을 제조하는데 그들의 이용을 어렵게 만든다.

특정 예로, 글루콘산, 굴론산 또는 만논산이 사용되며, 글루콘산, 굴론산 또는 만논산의 농도는 조성물에 대해 0.0005 mg/ml 내지 0.5 mg/ml 범위일 수 있다. 대안적으로, 글루콘산, 굴론산 또는 만논산의 농도는 0.005 mg/ml 내지 0.1 mg/ml, 예를 들어, 0.01 mg/ml 내지 0.05 mg/ml이다. 또 다른 예로, 글루콘산, 굴론산 또는 만논산의 농도는 0.015 mg/ml 내지 0.025 mg/ml, 예를 들어, 0.018 mg/ml이다.

임의로, 본 발명의 약제학적 조성물은 중성 알콜 당 유래의 산들, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물과 조합하여, 안정화제로서, 적어도 하나의 중성 알콜 당을 추가로 포함할 수 있다. 중성 알콜 당의 적절한 예는 만니톨 및 소르비톨을 포함한다. 만니톨 또는 소르비톨은 주사용 제형의 제조에 사용되는, 고품질로 상업적으로 입수가능한 부형제이다. 이것들은 다른 알콜 당 또는 말티톨과 같이 하이드록실기를 가지는 유사한 가용화제보다 낮은 용해성을 보이지만, 이들의 시험 방법 및 품질 요건이 약전에 구체화되어 있다는 점에서 유리하다. 본 발명에 따른 조성물에서, 만니톨 및 소르비톨과 같은 중성 알콜 당은 물의 구조를 안정화시켜서, 가수분해 중에 옥살리플라티늄 분자의 반응 중심 주변의 활성을 낮출 수 있다.

일반적으로, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 중성 알콜 당의 농도는 물 구조를 만족스럽게 안정화시킬 정도로 충분히 높고, 동시에 알콜 당과 플라티늄의 복합체 형성 가능성을 낮출 수 있을 정도로 충분히 낮다. 특정 예로, 그 농도는 조성물에 대해 5 mg/ml 내지 50 mg/ml이다. 다른 예로서, 농도는 조성물에 대해 10 mg/ml 내지 25 mg/ml이다.

일반적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 3.5 내지 7.5의 pH 값을 가진다. 특정 예로, pH 값은 3.5 내지 6.5이다. 다른 예로서, pH 값은 3.5 내지 5.5이다. 또 다른 예로, pH 값은 3.8 내지 5.0이다. 다른 특정 예로서, pH 값은 4.0 내지 5.0이다. 또 다른 특정 예로서, pH 값은 3.8 내지 4.4이다. 다른 예로서, pH 값은 4.0 내지 4.4 (즉, pH 4.2 ± 0.2)이다. 원할 경우, 이들 구현예는 전술한 중성 알콜 당을 적어도 하나 추가로 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 안정화제로서 총량이 0.01 mg/ml 내지 0.05 mg/ml (예를 들어, 0.01 mg/ml 내지 0.025 mg/ml)인 글루콘산 및/또는 글루코노락톤 및/또는 글루콘산의 염을 포함하며, 상기 조성물의 pH는 3.8 내지 5.0이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 안정화제로서 총량이 0.015 mg/ml 내지 0.025 mg/ml (예를 들어, 0.018 mg/ml)인 글루콘산 및/또는 글루코노락톤 및/또는 글루콘산의 염을 포함하며, 상기 조성물의 pH는 3.8 내지 5.0이다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 안정화제로서 총량이 0.015 mg/ml 내지 0.025 mg/ml (예를 들어, 0.018 mg/ml)인 글루콘산 및/또는 글루코노락톤 및/또는 글루콘산의 염을 포함하며, 상기 조성물의 pH는 3.8 내지 4.4, 더욱 구체적으로는 4.0 내지 4.4 (즉, pH 4.2 ± 0.2)이다. 이들 구현예의 일 측면에서, 안정화제는 글루콘산, 글루코노락톤 (예를 들어, 델타-글루코노락톤) 및 글루콘산의 염을 포함한다. 이들 구현예의 다른 측면에서, 옥살리플라틴의 양은 3 mg/ml 내지 6 mg/ml, 예를 들어 5 mg/ml이다. 이들 구현예의 또 다른 측면에서, 옥살리플라틴의 양은 5 mg/ml이고, 안정화제는 글루콘산, 글루코노락톤 (예를 들어, 델타-글루코노락톤) 및 글루콘산의 염을 포함한다.

본 발명에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 수성 용매의 적절한 예는 물을 포함한다. 특정 구현예에서, 물은 약제학적 주입을 위한 품질을 보유한다.

본 발명은 또한 옥살리플라티늄을 수성 용매 중에 용해한 후, 이 옥살리플라티늄 용액에 중성 알콜 당 유래의 적어도 하나의 산 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 락톤 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 염을 가하고, 임의로 알칼리 금속 하이드록사이드 및/또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 첨가하여 용액의 pH 값을 원하는 pH로 조정한 후, 그로부터 얻어진 용액을 여과에 의해 멸균하고, 개별적인 포장 단위에 충진하고, 임의로 질소 또는 아르곤으로 불활성화시키는 것을 특징으로 하는, 멸균 액상 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 적어도 하나의 중성 알콜 당이 사용되는 경우, 물에 중성 알콜 당을 용해시킴으로써 제조되는 당 용액 중에 옥살리플라티늄을 용해시켜, 옥살리플라티늄-당 용액을 형성한다. 대안적으로, 중성 알콜 당은 수성 옥살리플라티늄 용액 중에 용해시키거나, 옥살리플라티늄과 함께 물 중에 용해시킨다.

한 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 중성 알콜 당 유래 산의 락톤(예를 들어, 바람직하게는 중성 알콜 당 유래 산의 락톤 및 그에 대응되는 산의 평형 수성 혼합물)을 포함하는 안정화제를 옥살리플라티늄과 혼합하여, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물을 형성함으로써 제조된다. 락톤 및 그에 대응되는 산의 평형 수성 혼합물은 락톤을 물 중에 용해시키거나, 임의의 다른 수단 (예를 들어, 물 중에서 락톤과 그에 대응되는 산을 혼합하는 것)에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 락톤 및 그에 대응되는 산의 평형 수성 혼합물은 물 중에 락톤을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 특정 구현예에서, 옥살리플라티늄을 수성 용매 중에 용해시켜 수성 옥살리플라티늄 용액을 형성하고; 이 수성 옥살리플라티늄 용액을 안정화제와 조합하여 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물을 형성한다. 다른 특정 구현예에서, 옥살리플라티늄을 안정화제를 포함하는 수성 용액 중에 용해시켜 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물을 형성한다.

전술한 단락에 기술된 구현예에서, 원하는 경우, 적어도 하나의 알콜 당 (예를 들어, 만니톨 및/또는 소르비톨)이 또한 옥살리플라티늄 및 안정화제와 함께 혼합될 수 있다. 일예로, 옥살리플라티늄을 1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 구체적으로는 3 mg/ml 내지 7 mg/ml (예를 들어, 5 mg/ml)의 농도로 알콜 당(들)을 포함하는 당 용액 중에 용해시켜, 옥살리플라티늄-당 용액을 형성하고; 이 옥살리플라티늄-당 용액을 안정화제와 조합한다. 다른 예로, 알콜 당(들)을 (고체 또는 수성 당 용액으로서) 수성 옥살리플라티늄 용액과 혼합시켜 옥살리플라티늄-당 용액을 형성하고; 이 수성 옥살리플라티늄-당 용액을 안정화제와 조합한다. 또 다른 예로, 알콜 당(들)은 (고체 또는 수성 당 용액으로서) 전술한 단락에 기술된 방법에 따라 형성된 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물과 혼합시킨다.

특정 구현예에서, 락톤은 글루콘산 및/또는 글루콘산 및/또는 만노산으로부터 유래한다. 다른 예에서, 락톤은 델타-글루코노락톤과 같은 글루코노락톤이다. 일반적으로, 본 발명에 사용되는 락톤의 양은 0.0005 mg/ml - 0.5 mg/ml이다. 특정 예에서, 본 발명에 사용되는 락톤의 양은 0.01 - 0.05 mg/ml이다. 다른 예에서, 본 발명에 사용되는 락톤의 양은 0.015 mg/ml - 0.025 mg/ml (예를 들어, 0.018 mg/ml)이다.

본 발명의 방법에서, 임의로, 알칼리 금속 하이드록사이드 및/또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물에 첨가함으로써, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물이 원하는 pH 값을 가지도록 조정된다. 일반적으로, 원하는 pH 값은 약 3.5 내지 약 7.5 범위이다. 일 예로, 원하는 pH 값은 약 3.5 내지 약 6.5 범위이다. 다른 예로, 원하는 pH 값은 약 3.5 내지 약 5.5 범위이다. 또 다른 예로, 원하는 pH 값은 약 3.8 내지 약 5.0 범위이다. 또 다른 예로, 원하는 pH 값은 약 3.8 내지 약 4.4 범위이다. 다른 예로, 원하는 pH 값은 약 4.0 내지 약 4.4 {즉, pH 4.2 ± 0.2)이다. 상기 기재된 중성 알콜 당을 락톤과 조합하여 사용하는 경우, 원하는 pH 값은 통상 약 3.5 내지 약 7.5, 또는 약 3.5 내지 약 6.5, 또는 약 3.5 내지 약 5.5, 또는 약 3.8 내지 약 5.0, 또는 약 3.8 내지 약 4.4, 또는 약 4.0 내지 약 4.4 {즉, pH 4.2 ± 0.2) 범위이다.

특정 구현예에서, 본 발명에 따른 안정화된 멸균 조성물은 하기의 방법으로 제조된다. 활성 성분인 옥살리플라티늄을 3 mg/ml 내지 6 mg/ml (예를 들어, 5 mg/ml)의 농도로, 임의로 일정하게 교반하면서, 물 중에 용해시켜, 투명한 수성 옥살리플라티늄 용액을 형성한다. 대안적으로, 옥살리플라티늄을 1 mg/ml 내지 10 mg/ml, 구체적으로는 3 mg/ml 내지 7 mg/ml (예를 들어, 5 mg/ml)의 농도로, 임의로 일정하게 교반하면서, 적어도 하나의 알콜 당 (예를 들어, 만니톨 및/또는 소르비톨)을 포함하는 당 용액 중에 용해시켜, 투명한 옥살리플라티늄-당 용액을 형성한다. 물 또는 당 용액 중의 옥살리플라티늄 용액에, 0.0005 mg/ml - 0.5 mg/ml (예를 들어, 0.01 - 0.05 mg/ml, 0.015 - 0.025 mg/ml, 또는 0.018 mg/ml)에 상응하는 양으로, 글루콘산의 수용액을 추가로 가하고, 임의로 생성된 용액의 pH는 최종 pH 값이 3.5 내지 6.5 (예를 들어, 3.5 내지 5.5, 3.8 내지 5.0, 4 내지 5, 3.8 내지 4.4, 또는 4.0 내지 4.4 (즉, pH 4.2 ± 0.2))가 되도록 조정한다. 얻어진 용액은 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하여, 바이알당 활성 화합물의 유효 용량이 50 mg 또는 100 mg이 되도록 한다. 상기 바이알은 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

추가적인 구현예에서, 글루코노락톤을 용해시켜 제조되는 글루코네이트 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액을 물 또는 당 용액 중의 옥살리플라티늄 용액과 혼합하였다. 생성된 용액의 pH 값은 알칼리 금속 하이드록사이드 및/또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 첨가하여, 임의로 3.5 - 6.5 (예를 들어, 3.5 내지 5.5, 3.8 내지 5.0, 4 내지 5, 3.8 내지 4.4, 또는 4.0 내지 4.4 (즉, pH 4.2 ± 0.2))로 조정된다. 글루코노락톤의 양은 0.0005 mg/ml - 0.5 mg/ml이다. 대안적으로, 글루코노락톤의 양은 0.01 mg/ml - 0.05 mg/ml 범위이다. 대안적으로, 글루코노락톤의 양은 0.015 mg/ml - 0.025 mg/ml (예를 들어, 0.018 mg/ml)이다. 일반적으로, 얻어진 용액은 여과에 의해 멸균하고, 개별적인 포장 단위에 충진하며, 임의로 질소 또는 아르곤으로 불활성화시킨다. 일 예로, 얻어진 용액은 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하여, 바이알당 활성 화합물의 유효 용량이 50 mg 또는 100 mg이 되도록 한다. 상기 바이알은 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉한다. 글루코네이트 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액 제조에 사용될 수 있는 글루코네이트의 예는 1% 델타-글루코노락톤이다.

하기 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 형태로든 제한하지 않으면서, 활성 화합물로서 옥살리플라티늄, 약제학적으로 허용가능한 용매 및 물리적, 화학적으로 활성 화합물을 안정화시키는 물질을 포함하는, 비경구 투여에 적합한 멸균 액상 조성물 및 이를 제조하는 방법을 설명한 것이다.

실시예 A: 글루코노락톤/글루콘산을 사용한 약제학적 조성물

실시예 Al

활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액에 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액을 추가로 가하였다. 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물은 글루코노락톤을 물에 용해시켜 (1 g/100 ml) 제조하였다. 생성된 혼합물의 pH가 pH 3으로 조정될 때까지, 평형 혼합물을 옥살리플라티늄 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 A2

활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액에 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액을 추가로 가하였다. 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물은 글루코노락톤을 물에 용해시켜 (1 g/100 ml) 제조하였다. 생성된 혼합물의 pH가 pH 4로 조정될 때까지, 평형 혼합물을 옥살리플라틴 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 A3

활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액에 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액을 추가로 가하였다. 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물은 글루코노락톤을 물에 용해시켜 (1 g/100 ml) 제조하였다. 생성된 혼합물의 pH가 pH 5로 조정될 때까지, 평형 혼합물을 옥살리플라틴 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 A4

활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 이 용액에 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액을 추가로 가하였다. 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물은 글루코노락톤을 물에 용해시켜 (1 g/100 ml) 제조하였다. 생성된 혼합물의 pH가 pH 6으로 조정될 때까지, 평형 혼합물을 옥살리플라틴 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 A5 (참조예)

활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하고, 이 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 A6 (안정성 시험)

실시예 Al - A5에 따라 제조된 바이알을 대상으로 40℃ 및 75%의 상대 습도에서, "마개를 올린(stopper up)" 상태에서, 가속 안정성 시험을 실시하였다. 개시 (T₀) 및 6개월 경과 (6M) 시점에서, 활성 화합물의 농도와 순도에 대해 시료를 분석하였다. 분석은 액체 크로마토그래피에서 수행되었다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.

표 1: 시험 개시 및 6개월 경과 시점에서 분석 결과

상기 표 1의 데이터는, pH 4 - 5 범위의 옥살리플라티늄 용액의 안정성에 대한, 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액의 첨가에 따른 긍정적인 효과를 보여준다. 물 중의 옥살리플라티늄의 단일 용액(참조 실시예 A5)과 비교할 때, 40℃ 및 75%의 상대 습도에서 6개월 저장 후의 실시예 A2 및 A3에 따른 조성물은, 총 불순물의 양이 낮을 뿐만 아니라 옥살산의 양도 현저히 낮다.

실시예 B: 만니톨 및 글루코노락톤/글루콘산을 사용한 약제학적 조성물

실시예 Bl (참조예)

만니톨 (25 mg/ml) 및 활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 얻어진 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 B2 (참조예)

만니톨 (12.5 mg/ml) 및 활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하였다. 얻어진 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 B3

만니톨 (25 mg/ml) 및 활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하고, 이 용액에 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액을 추가로 가하였다. 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물은 글루코노락톤을 물에 용해시켜 (1 g/100 ml) 제조하였다. 생성된 혼합물의 pH가 pH 4 - 5로 조정될 때까지, 평형 혼합물을 옥살리플라틴 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 B4

만니톨 (12.5 mg/ml) 및 활성 화합물인 옥살리플라티늄 (5 mg/ml)을 주사용수에 용해시켰다. 일정하게 교반하여 투명한 용액을 형성하고, 이 용액에 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물의 수용액을 추가로 가하였다. 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물은 글루코노락톤을 물에 용해시켜 (1 g/100 ml) 제조하였다. 생성된 혼합물의 pH가 pH 4 - 5로 조정될 때까지, 평형 혼합물을 옥살리플라틴 용액에 가하였다. 얻어진 용액을 공극이 0.22 마이크로미터인 필터를 통하여 여과하고, 제1 가수분해 클래스(1st hydrolytic class)의 투명하고 무색인 유리 바이알에 충진하였다. 상기 바이알을 브로모부틸 고무 마개로 막고, 폴리프로필렌 덮개가 있는 알루미늄 캡으로 밀봉하였다.

실시예 B5 (참조예)

실시예 B6 (안정성 시험)

실시예 Bl - B5에 따라 제조된 바이알을 대상으로 40℃ 및 75%의 상대 습도에서, "마개를 올린(stopper up)" 상태에서, 가속 안정성 시험을 실시하였다. 개시 및 3개월 경과 시점에서, 활성 화합물의 농도와 순도에 대해 시료를 분석하였다. 분석은 액체 크로마토그래피에서 수행되었다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2: 시험 개시 및 3개월 경과 시점에서의 분석 결과

상기 표 2의 데이터는, 실시예 Bl 및 B2에 따라 제조된 조성물이, 주사용수 중의 옥살리플라티늄의 단일 용액(참조 실시예 B5)과 비교할 때, 승온 및 고 상대습도 하에서 3개월 저장 후에, 가수분해산물인 옥살산을 저농도로 포함하고 있음을 보여준다.

또한, 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물의 용액이 첨가된, 실시예 B3 및 B4에 따라 제조된 조성물은 실시예 Bl 및 B2와 비교하더라도, 승온 및 고 상대습도 하에서 3개월 저장 후에, 고순도 (불순물의 합으로 표현됨)를 나타낸다. 이는, 안정화제로서 알콜 당을 이용하는 것이 유리할 뿐만 아니라, 알콜 당의 혼합물 및 글루코노락톤 및 글루콘산의 평형 혼합물을 이용하는 것이 더욱 유리하다는 점을 분명히 확인시켜 준다.

Claims

옥살리플라티늄, 약제학적으로 허용가능한 수성 용매 및 안정성에서 유효한 양의 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물로서,

상기 안정화제는 중성 알콜 당 유래의 산들, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,

상기 안정화제는 만니톨 및/또는 소르비톨 유래의 산들 및/또는 이들 산의 락톤들 및/또는 이들 산의 염들을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,

상기 안정화제는 수용액 중에서 락톤과 평형을 이루는 중성 알콜 당 유래의 산을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 안정화제는 글루콘산 및/또는 굴론산 및/또는 만논산 및/또는 이들 산의 락톤들 및/또는 이들 산의 염들을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 중성 알콜 당 유래의 산의 염들은 중성 알콜 당 유래의 산의 알칼리 금속 염들 및/또는 알칼리 토금속 염들인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 중성 알콜 당 유래의 산의 염들은 중성 알콜 당 유래의 산의 나트륨 염들 및/또는 칼륨 염들 및/또는 마그네슘 염들 및/또는 칼슘 염들인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제학적으로 허용가능한 수성 용매는 물인 약제학적 조성물.
제7항에 있어서,

상기 물은 주사용수로서의 품질을 보유한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 안정화제는 조성물에 대해 총량이 0.0005 mg/ml 내지 0.5 mg/ml인 중성 당 유래의 적어도 하나의 산 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 락톤 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 옥살리플라티늄의 양은 조성물에 대해 3 mg/ml 내지 6 mg/ml인 약제학적 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,

조성물의 pH 값이 3.5 내지 6.5인 약제학적 조성물.
제11항에 있어서,

조성물의 pH 값이 4 내지 5인 약제학적 조성물.
옥살리플라티늄을 수성 용매 중에 용해시켜 수성 옥살리플라티늄 용액을 형성하는 단계;

상기 수성 옥살리플라티늄 용액을 중성 알콜 당 유래의 산들, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 안정화제와 조합하여, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물을 형성하는 단계;

선택적으로, 상기 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물에 알칼리 금속 하이드록사이드 및/또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 첨가하여, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물의 pH 값을 3.5 내지 6.5로 조정함으로써, 안정한 옥살리플라티늄 용액을 형성하는 단계;

상기 안정한 옥살리플라티늄 용액을 멸균하는 단계; 및

상기 멸균된 안정한 옥살리플라티늄 용액을 개별적인 포장 단위에 충진하고 선택적으로 질소 또는 아르곤으로 비활성화하는 단계를

포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
제1항에 있어서,

상기 안정화제는 중성 알콜 당 유래의 모노카르복실산들, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,

상기 안정화제는 만니톨 또는 소르비톨 유래의 모노카르복실산들, 이들 산의 락톤들 및 이들 산의 염들로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서,

상기 안정화제는 수용액 중에서 락톤과 평형을 이루는 중성 알콜 당 유래의 적어도 하나의 모노카르복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제8항, 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 안정화제는 조성물에 대해 총량이 0.005 mg/ml 내지 0.1 mg/ml인 중성 당 유래의 적어도 하나의 산 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 락톤 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제17항에 있어서,

상기 안정화제는 조성물에 대해 총량이 0.01 mg/ml 내지 0.05 mg/ml인 중성 당 유래의 적어도 하나의 산 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 락톤 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제18항에 있어서,

상기 안정화제는 조성물에 대해 총량이 0.015 mg/ml 내지 0.025 mg/ml인 중성 당 유래의 적어도 하나의 산 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 락톤 및/또는 상기 산의 적어도 하나의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제19항에 있어서,

상기 안정화제는 글루콘산 및/또는 글루코노락톤 및/또는 글루콘산의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
제19항에 있어서,

옥살리플라티늄이 조성물에 대해 3 mg/ml 내지 6 mg/ml의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
제21항에 있어서,

조성물의 pH 값이 3.8 내지 5.0 범위인 약제학적 조성물.
제22항에 있어서,

옥살리플라티늄이 조성물에 대해 5 mg/ml의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
제23항에 있어서,

조성물의 pH 값이 3.8 내지 4.4 범위인 약제학적 조성물.
옥살리플라티늄을 중성 알콜 당 유래의 산의 락톤을 포함하는 안정화제와 혼합하여, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물을 형성하는 단계; 및

선택적으로, 상기 옥살리플라티늄-락톤 혼합물에 알칼리 금속 하이드록사이드 및/또는 알칼리 토금속 하이드록사이드를 첨가하여, 옥살리플라티늄-락톤 혼합물의 pH 값을 3.5 내지 6.5로 조정하는 단계를

포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
제25항에 있어서,

상기 안정화제인 락톤은 그에 대응되는 산과 물 중에서 평형을 이루는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 옥살리플라티늄을 수성 용매 중에 용해시켜, 수성 옥살리플라티늄 용액을 형성하고,

상기 수성 옥살리플라티늄 용액을 안정화제와 조합하여, 옥살리플라티늄-안정화제 혼합물을 형성함으로써,

상기 옥살리플라티늄 및 안정화제가 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서,

상기 락톤은 글루콘산 및/또는 굴론산 및/또는 만논산으로부터 유래하는 것을 특징으로 하는 방법.
제28항에 있어서,

상기 락톤은 글루코노락톤인 방법.
제29항에 있어서,

상기 락톤은 델타-글루코노락톤인 방법.