RU2207857C2 - Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение - Google Patents

Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение Download PDF

Info

Publication number
RU2207857C2
RU2207857C2 RU2000121254/14A RU2000121254A RU2207857C2 RU 2207857 C2 RU2207857 C2 RU 2207857C2 RU 2000121254/14 A RU2000121254/14 A RU 2000121254/14A RU 2000121254 A RU2000121254 A RU 2000121254A RU 2207857 C2 RU2207857 C2 RU 2207857C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxaliplatin
buffer
amount
drug according
preparation
Prior art date
Application number
RU2000121254/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000121254A (ru
Inventor
Николас Хью АНДЕРСОН
Росс БЛАНДЕЛЛ
Стефан Браун
Дэвид Алан ИНГЛЕНД
Мартин Роберт ГРЕЙ
Original Assignee
Санофи-Синтелабо
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10827600&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2207857(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Синтелабо filed Critical Санофи-Синтелабо
Publication of RU2000121254A publication Critical patent/RU2000121254A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2207857C2 publication Critical patent/RU2207857C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к препарату на основе оксалиплатина в виде фармацевтически стабильного водного раствора, способу его получения и применению. Препарат содержит оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество буфера и фармацевтически пригодный носитель. Буфер выбран из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла. В качестве фармацевтически пригодного носителя препарат содержит воду. Способ получения препарата заключается в смешивании воды, указанного буфера и оксалиплатина. Препарат оксалиплатина применяют в терапевтической практике для лечения злокачественных опухолей. Препарат обладает стабильностью в процессе производства, сохраняет стабильность в течение продолжительного времени его хранения, не требует дополнительных операций для его обработки перед использованием. Способ получения осуществляют по менее дорогостоящей и более простой технологии. 8 с. и 17 з.п.ф-лы, 13 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к препаратам на основе оксалиплатина, а точнее к лекарственному препарату оксалиплатина в виде фармацевтически стабильного водного раствора, к способу его получения и применению его в терапевтической практике для лечения злокачественных опухолей.
Kidani и другие описывают в патенте США 4169846, выданном 2 октября 1979 года, комплексные соединения цис-производных платины (II) с изомерами (цис-, транс-d и транс-1-изомерами) 1,2-диаминоциклогексана общей формулы
Figure 00000001

где стереоизомерия 1,2-диаминоциклогексана включает цис-, транс-d или транс-1-конфигурацию; а R1 и R2 означают атомы галогена, или R1 и R2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой:
Figure 00000002

где R3 представляет группу >СН2, >СНСН3 или группу СНСН2СН3. В частности, в примере 4 (i) указанного патента описана цис-оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)-платина (II). Авторы отмечают, что указанные соединения обладают противоопухолевой активностью.
Okamoto и другие в патенте США 5290961, выданном 1 марта 1994 года, раскрывают способ получения различных соединений платины, в том числе цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II). Аналогичное техническое решение обнаружено в заявке на ЕР 617043, опубликованной 28 сентября 1994 года.
Tozawa и другие в патенте США 5298642, выданном 29 марта 1994 года, описывают способ разделения по оптической активности оптически активных соединений платины путем использования метода хиральной ВЭЖХ. В этом патенте говорится, в частности, о разделении цис-оксалато(транс-d- и транс-1-1,2-циклогександиамин)-платины (II).
Nakanishi и другие в патенте США 5338874, выданном 16 августа 1994 года, описывают оптически чистую цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II) и способы ее получения. Аналогичное техническое решение обнаружено в заявке на ЕР 567438, опубликованной 27 октября 1993 года.
Okamoto и другие в патенте США 5420319, выданном 30 мая 1995 года, раскрывают цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II) высокой оптической чистоты и способ ее получения. Аналогичное техническое решение выявлено в заявке на ЕР 625523, опубликованной 23 ноября 1994 года.
Masao и другие в заявке на ЕР 715854, опубликованной 12 июня 1996 года, раскрывают способ обеспечения совместимого применения цис-оксалато(1R,2R-диаминоциклогексан)платины (II), обозначенной как ("1-ОНР"), в комбинации с одним или несколькими известными в настоящее время противоопухолевыми цитостатиками, содержащими один или несколько совместимых агентов и 1-ОНР.
Kaplan и другие в заявке на выдачу патента Канады 2128641, опубликованной 12 февраля 1995 года, раскрывают стабильные растворы, содержащие противоопухолевые средства на основе малонато-платины (II), например как карбоплатин, содержащий стабилизирующее количество 1,1-циклобутандикарбоновой кислоты или ее соль и фармацевтически пригодный носитель, при этом указанный раствор имеет рН в интервале примерно от 4 до 8.
Ibrahim и другие в международной заявке WО 94/12193, опубликованной 9 июня 1994 года, раскрывают состав для совместного введения цисплатина и оксалиплатина, причем указанный состав представляет собой лиофилизированный продукт, содержащий цисплатин и оксалиплатин в весовом соотношении примерно от 2: 1 до 1:2 и фармацевтически пригодный, не содержащий хлорида-иона кислотный буфер с нейтральным веществом, используемым в качестве мешающей примеси.
Tsurutani и другие в заявке на ЕР 486998, опубликованной 27 мая 1992 года, раскрывают медленно высвобождающийся лекарственный препарат, содержащий комплексное соединение платины, связанное с дезацетилированным хитином, который обладает противораковой активностью. Аналогичное техническое решение раскрывается в патенте США 5204107, выданном 20 апреля 1993 года.
Ibrahim и другие в заявке на выдачу патента Австралии 29896/95, опубликованной 7 марта 1996 года (члену патентного семейства Международной заявки WO 96/04904, опубликованной 22 февраля 1996 года), раскрывают лекарственный препарат на основе оксалиплатина для парентерального введения в виде фармацевтически стабильного раствора оксалиплатина в воде для инъекций при концентрации 1-5 мг/мл с рН в интервале 4,5-6. Аналогичное решение обнаружено в патенте США 5716988, выданном 10 февраля 1998 года.
Johnson в патенте США 5633016, выданном 27 мая 1997 года, раскрывает фармацевтические составы, содержащие соединение класса аналогов камптотехина и координационное соединение платины, и фармацевтически пригодный носитель или разбавитель. Аналогичное техническое решение раскрывается международной заявке WO 93/09782, опубликованной 27 мая 1993 года.
Bach и другие в заявке на ЕР 393575, опубликованной 24 октября 1990 года, раскрывают применение комбинированной терапии с использованием терапевтически эффективных доз цитопротективного сополимера и одного или нескольких противоопухолевых агентов направленного воздействия для лечения новообразований.
Nakanishi и другие в заявке на ЕР 801070, опубликованной 15 октября 1997 года, описывают способ получения различных комплексов производных платины, и в том числе цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогександиамин)платину (II).
В настоящее время оксалиплатин используют в доклинических и клинических испытаниях в виде лиофилизированного порошка, который перед введением больному восстанавливают до жидкого состояния водой для инъекций или 5%-ным раствором глюкозы с последующим разбавлением полученного раствора 5%-ным раствором глюкозы. Такой лиофилизированный препарат может, однако, иметь несколько недостатков. Во-первых, процесс лиофилизации может быть довольно дорогостоящим и технологически трудоемким процессом. Кроме того, при использовании любого лиофилизированного продукта необходимо перед его применением восстановить до жидкого состояния, что создает возможность ошибки при выборе соответствующего раствора для его восстановления. Так, например, ошибочное использование 0,9%-ного NaCl раствора, который является наиболее часто используемым раствором для восстановления лиофилизированных продуктов до жидкого состояния или разбавления жидких лекарственных препаратов, при восстановлении лиофилизированного продукта, содержащего оксалиплатин обычно оказывает вредное воздействие на активный ингредиент из-за возникновения быстрой реакции, что приводит не только к потере оксалиплатина, но и к выпадению в осадок нейтральных частиц. Другие недостатки лиофилизированного продукта заключаются в том, что:
(а) при восстановлении лиофилизированного продукта до жидкого состояния увеличивается риск микробного загрязнения по сравнению со стерильным продуктом, для которого эта операция не требуется;
(b) существует большая степень риска нарушения стерильности лиофилизированного продукта по сравнению с полученным в виде раствора, который стерилизуют фильтрованием или методом тепловой стерилизации (заключительная стадия);
(c) лиофилизированный продукт имеет способность неполного растворения при его восстановлении до жидкого состояния, в результате чего выпадает осадок, присутствие которого нежелательно в полученном растворе, предназначенном для инфузий.
В настоящее время имеются свидетельства о том, что оксалиплатин в виде водного раствора может с течением времени хранения разлагаться с образованием в виде нежелательных примесей различного количества диаква DACH платина (формулы I)
Figure 00000003

димера диаква DACH-платина (формулы II)
Figure 00000004

Figure 00000005

и производных платины (IV) (формулы III).
Поскольку нежелательные примеси, присутствующие в любом фармацевтическом препарате, могут оказывать влияние, а в большинстве случаев действительно влияют на токсикологический профиль, существует настоятельная потребность в создании препарата оксалиплатина в виде более стабильного раствора, который либо вовсе не приводит к образованию вышеуказанных нежелательных примесей, либо образует их в таких существенно меньших количествах, чем это было известно до настоящего времени.
В соответствии с этим существует необходимость в создании готовой лекарственной формы препаратов с оксалиплатином в виде раствора, не имеющего вышеуказанных недостатков и который фармацевтически стабилен в течение продолжительного времени его хранения, то есть со сроком годности более 2 лет или более.
В основу изобретения положена задача создания фармацевтически стабильного препарата, содержащего оксалиплатин в виде раствора, не требующего никаких дополнительных операций для его обработки перед использованием, обладающего стабильностью в процессе производства, сохраняющего качество при воздействии тепловой обработки (стерилизации) и сохраняющего стабильность в течение продолжительного времени его хранения, а также разработка способа его получения по менее дорогостоящей и более простой технологии.
Задача решена тем, что заявляется лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, содержащий оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, и воду в качестве фармацевтически пригодного носителя. Заявляемый препарат в качестве буфера предпочтительно содержит щавелевую кислоту или оксалат натрия, более предпочтительно, щавелевую кислоту.
Целесообразно, чтобы количество буфера составляло молярную концентрацию в интервале от:
(a) примерно 5х10-5 М до 1х10-2 М,
(b) примерно 5х10-5 М до 5х10-3 М,
(c) примерно 5х10-5 М до 2х10-3 М,
(d) примерно 1х10-4 М до 2х10-3 М, или
(e) примерно 1х10-4 М до 5х10-4 М.
Предпочтительное количество буфера составляет молярную концентрацию в интервале от примерно 1х10-4 М до 5х10-4 М, более предпочтительное количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 2х10-4 М или молярную концентрацию примерно 4х10-4 М.
Целесообразное количество действующего вещества - оксалиплатина составляет примерно от 1 до 7 мг/мл.
Предпочтительное количество оксалиплатина составляет примерно от 1 до 5 мг/мл, более предпочтительно от примерно 2 до 5 мг/мл и, в частности, примерно 5 мг/мл.
Целесообразно, чтобы количество оксалиплатина составляло примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляло молярную концентрацию примерно 2х10-4 М, или чтобы количество оксалиплатина составляло примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляло молярную концентрацию примерно 4х10-4 М.
Заявляемый препарат применяют для лечения рака или солидной опухоли. Способ лечения рака или солидной опухоли у млекопитающего согласно изобретению включает введение указанному млекопитающему эффективного количества вышеуказанного препарата.
Способ стабилизации водного раствора оксалиплатина согласно изобретению включает добавление эффективного стабилизирующего количества буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, к указанному раствору.
Изобретением также является способ получения заявляемого препарата, заключающийся в смешивании фармацевтически пригодного носителя, буфера и оксалиплатина. Способ получения препарата предпочтительно включает стадии:
(a) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера;
(b) растворения оксалиплатина в указанной смеси;
(c) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), и последующего ее разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем;
(d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с);
(e) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).
Целесообразно процесс проводить в атмосфере инертного газа. Продукт, полученный на стадии (d), стерилизуют, предпочтительно, путем теплового воздействия.
Изобретением также является фармацевтический продукт в упаковке, содержащей заявляемый препарат в герметично закрытом контейнере, в качестве которого предпочтительно используют ампулу, флакон, инфузионный мешок или шприц, более предпочтительно, градуированный шприц.
Способ дозированного введения заявляемого препарата согласно изобретению включает введение указанного препарата из градуированного шприца.
Оксалиплатин, который известен специалистам в данной области как цис-оксалато(транс-1-1,2-циклогексан-диамин)платина (II) (который может также называться кaк[SP-4-2] -(1R,2R)-(циклoгeкcaн-1,2-диaмин-k2N,N'(oкcaлaтo(2-)-k2O1, O2] плaтинa(II), (1,2-циклогександиамин-N,N')[этандиоато(2-)-O,O']-[SР-4-2-(1R-транс)]-платина, цис-[оксалато(1R,2R-циклогександиамин)платина(II)] , [(1R, 2R)-1,2-циклогександиамин-N,N'][оксалато(2-)-O,O'] платина, [SP-4-2-(1R-транс)]-(1,2-циклогександиамин-N,N')[этандиоато(2-)-O, O']платина, 1-ОНР и цис-оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан(платина(II)) и имеет химическую структурную формулу, представленную ниже,
Figure 00000006

является противоопухолевым цитостатическим средством, которое используют в терапевтической практике для лечения различных видов чувствительных к препарату злокачественных и доброкачественных опухолей, например таких как рак толстой кишки, рак яичников, эпидермоидный рак, злокачественные бластомы (например яичников, средостения, пиелома), не мелкоклеточные злокачественные опухоли легких, не Ходжинская лимфома, рак молочной железы, злокачественные опухоли верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, злокачественная меланома, злокачественные гепатомы, рак мочеиспускательных каналов, злокачественные опухоли предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, рак желчного пузыря, рак заднепроходного отверстия, рак прямой кишки, рак мочевого пузыря, рак тонкой кишки, рак желудка, лейкемия и различные другие виды солидных опухолей.
Способ получения, физические свойства и целебные свойства оксалиплатина описаны, например, в патентах США 4169846, 5290961, 5298642, 5338874, 5420319 и 5716988, заявке на Европатент 715854 и Австралийской патентной заявке 29896/95, полное содержание которых включено в данную заявку в качестве ссылки.
Целесообразно, чтобы содержание оксалиплатина в препаратах настоящего изобретения составляло примерно от 1 до 7 мг/мл, предпочтительно примерно от 1 до 5 мг/мл и более предпочтительно от примерно 2 до 5 мг/мл, и в частности примерно 5 мг/мл.
В качестве буфера предпочтительно используют щавелевую кислоту или оксалат натрия, наиболее предпочтительно - щавелевую кислоту.
Буфер содержится в препаратах настоящего изобретения в эффективном стабилизирующем количестве. В соответствии с настоящим изобретением буфер содержится в предлагаемых препаратах в молярной концентрации в интервале примерно от 5х10-5 М до 1х10-2 М, предпочтительно примерно от 5х10-5 М до 5х10-3 М, более предпочтительно примерно от 5х10-5 М до 2х10-3 М, наиболее предпочтительно примерно от 1х10-4 М до 2х10-3 М, особенно предпочтительно примерно от 1х10-4 М до 5х10-4 М и в особенности в молярной концентрации примерно 2х10-4 М или примерно 4х10-4 М.
В качестве фармацевтически пригодного носителя используют воду. В качестве воды предпочтительно используют чистую воду, то есть стерильную воду для инъекций.
В соответствии с настоящим изобретением рН лекарственных растворов оксалиплатин обычно варьирует в диапазоне примерно от 2 до 6, предпочтительно примерно от 2 до 5, и более предпочтительно в диапазоне примерно от 3 до 4,5.
Особый интерес представляют лекарственные препараты на основе оксалиплатина в виде раствора, которые описаны в нижеследующих примерах, и поэтому эти препараты, в том виде как они раскрыты в указанных примерах, являются еще одной характерной особенностью настоящего изобретения.
Как уже упоминалось выше, оксалиплатин является цитостатическим противоопухолевым средством, которое можно использовать в терапевтической практике для лечения различных типов восприимчивых злокачественных и доброкачественных опухолей. Таким образом, настоящее изобретение также предлагает способ лечения рака или солидных опухолей у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества препарата оксалиплатина, полученного в виде раствора настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также предлагает способ стабилизации раствора оксалиплатина, включающий добавление эффективного стабилизирующего количества буфера к указанному раствору.
Настоящее изобретение еще в одном аспекте предлагает способ получения препарата на основе оксалиплатина в виде раствора, который включает смешивание фармацевтически пригодного носителя, буфера и оксалиплатина.
В предпочтительном варианте способ получения заявляемого препарата включает стадии:
(a) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера, предпочтительно при температуре 40oС;
(b) растворения оксалиплатина в полученной смеси указанной смеси, предпочтительно при температуре 40oС;
(c) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), предпочтительно при комнатной температуре, и разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем;
(d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с);
(e) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).
Необходимо отметить, что хотя вышеупомянутый способ можно проводить как в присутствии, так и в отсутствии атмосферы инертного газа, в предпочтительном варианте его проводят в атмосфере инертного газа, например азота.
В особенно предпочтительном варианте осуществления способа получения препарата на основе оксалиплатина в виде раствора продукт, полученный на вышеуказанной стадии (d), стерилизуют методом фильтрования или подвергают тепловой обработке (заключительная стерилизация), предпочтительно подвергают тепловой обработке.
Настоящее изобретение еще в одном аспекте предлагает фармацевтический препарат в упаковке, включающий препарат, содержащий оксалиплатин в виде раствора в герметично закупоренной емкости. В качестве герметично закупоренной емкости может служить предпочтительно ампула, флакон, инфузионный мешок или шприц. Если в качестве указанной емкости используют шприц, то предпочтительно использование градуированного шприца, который обеспечивает дозированное введение лекарственных растворов оксалиплатина настоящего изобретения и, в частности, обеспечивает дозированное введение таких лекарственных растворов непосредственно в инфузионный мешок.
Необходимо также отметить, что вышеописанный лекарственный препарат, содержащий оксалиплатин в виде раствора, как будет более подробно описано ниже, имеет ряд преимуществ по сравнению известными в настоящее время препаратами на основе оксалиплатина.
В отличие от оксалиплатина, выпускаемого в форме лиофилизированного порошка, готовый лекарственный препарат настоящего изобретения получен по менее дорогостоящей и более простой технологии.
Кроме того, лекарственный препарат настоящего изобретения не требует никаких дополнительных операций для его получения или обработки, например восстановления до жидкого состояния перед использованием. Таким образом, отсутствует возможность ошибки при выборе соответствующего растворителя для восстановления до жидкого состояния, как это имеет место с продуктом, полученным в виде лиофилизированного твердого вещества.
Кроме того, предлагаемые лекарственные препараты, как было установлено, более стабильны в процессе их производства по сравнению с известными препаратами на основе оксалиплатина в виде водных растворов, из чего можно сделать вывод о том, что меньшее количество мешающих примесей, например диакво DACH платина и димера диакво DACH платина, образуется в препаратах настоящего изобретения по сравнению с известными водными растворами оксалиплатина.
Препараты настоящего изобретения можно также стерилизовать методом фильтрования или тепловой обработкой (заключительная стерилизация) без неблагоприятного воздействия на их качество.
Эти и другие преимущества препаратов настоящего изобретения станут более очевидны при дальнейшем рассмотрении описания и формулы изобретения.
Препараты настоящего изобретения обычно вводят больным, в качестве которых могут быть, но без ограничения объема до млекопитающего, например, человек, общеизвестными в данной области методами введения. Так, например, предлагаемые препараты можно вводить больным парентерально (например, внутривенно, интраперитонеально и тому подобное). Препараты предпочтительно вводят парентерально и, в частности, внутривенно. При внутривенном вливании препараты вводят на протяжении периода до 5 дней, предпочтительно в течение до 24 часов и более предпочтительно в течение от 2 до 24 часов.
Специалистам в данной области техники становится очевидньм, что лекарственные формы заявляемого препарата на основе оксалиплатина в виде раствора можно вводить в комбинации с другими терапевтическими, и/или профилактическими средствами, и/или медикаментами, которые обладают совместимостью с медицинской точки зрения.
Процентное содержание активного вещества, то есть оксалиплатина, может варьировать в предлагаемом препарате так, чтобы получить требуемую дозу лекарства. Дозировка, назначаемая индивидуальному больному, может меняться в зависимости от выбора лечащего врача в соответствии со следующими критериями: способа введения, продолжительности лечения, массы, возраста и физического состояние больного, тяжести заболевания, силы действия активного вещества и реакции на него пациента. Таким образом, лечащий врач может определить действующую дозировку активного вещества с учетом всех критериев и с максимальной пользой для пациента. Как правило, активное вещество предлагаемого лекарственного препарата может вводиться пациентам в дозах от 10 мг/м2 до 250 мг/м2, предпочтительно от 20 мг/м2 до 200 мг/м2 и наиболее предпочтительно от 30 мг/м2 до 180 мг/м2. Предпочтительным режимом дозирования оксалиплатина является многократное введение доз оксалиплатина курсами от 1 до 5 дней с интервалами от 1 до 5 недель.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение без ограничения его объема этими примерами. Температура воздуха указана в градусах Цельсия(oС).
Лекарственные препараты, полученные в соответствии с Примерами 1-14 и представленные в Таблицах 1А и 1В, были приготовлены в соответствии со следующей общей методикой.
Брали горячую (40oС) воду для инъекций и продували на фильтре азотом в течение примерно 30 минут.
Помещали требуемое количество воды для инъекций в подходящий сосуд для смешивания, проводя эту операцию в атмосфере азота. Оставшуюся воду для инъекций хранили для последующего доведения раствора до конечного объема.
В подходящую емкость отмеряли соответствующий буфер (в твердом виде или, предпочтительно, в виде водного буферного раствора соответствующей молярности) и помещали в сосуд со смесителем (ополаскивали указанную емкость частью оставшейся воды для инъекций). Полученную смесь перемешивали, например, на магнитной мешалке с подогревом, в течение около 10 минут или, если это необходимо, до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру раствора 40oС.
Оксалиплатин отмеряли в подходящую емкость и переносили в сосуд для смешения (ополаскивая указанную емкость частью оставшейся горячей (40oС) воды для инъекций). Полученную смесь перемешивали, например, на магнитной мешалке с подогревом, до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру раствора 40oС.
Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли до конечного объема оставшейся водой для инъекций.
Полученный раствор отфильтровывали под вакуумом через 0,22 мкм фильтр (например, типа миллипор GV, диаметром 47 мм).
Полученный раствор затем разливали в атмосфере азота в подходящие стерилизованные и герметично закрытые контейнеры (например, флаконы или ампулы) с помощью заливочного устройства, например одноразового стерильного гидрофильного 0,2 мкм заливочного устройства (Minisart - NML, Sartorius), продувая азотом герметизируемые контейнеры перед заполнением и продувая азотом оставшееся свободное пространство перед герметизацией контейнеров.
Затем проводили автоклавирование, т.е. заключительную стерилизацию раствора, в течение 15 минут при 121oС, например, в автоклаве SAL (PD270).
Следует отметить, что хотя вышеуказанный процесс следует проводить предпочтительно в атмосфере инертного газа, например азота, препарат, предлагаемый в данном изобретении, можно приготавливать и без наличия атмосферы инертного газа (см. табл. 1А и 1В).
Препараты, полученные в соответствии с Примерами 15 и 16 и представленные в Таблице 1С, получали по аналогичной методике, описанной выше для приготовления препаратов в соответствии с Примерами 1-14.
Лекарственный препарат, полученный в соответствии с Примером 17 и представленный в Таблице 1D, был приготовлен способом, аналогичным описанному выше для приготовления лекарственных препаратов в соответствии с Примерами 1-14, за исключением того, что: (а) раствор заполняли в герметично закрытые контейнеры в отсутствие азота (т.е. в присутствии кислорода); (b) герметично закрытые контейнеры не продували азотом перед заполнением; (с) оставшееся свободное пространство не продували азотом перед герметизацией контейнеров; и (d) в качестве герметично закрытых контейнеров использовали флаконы, а не ампулы.
Получение 0,0005 М натрий-оксалатного буфера.
Наливали более 2000 мл воды для инъекций, которую барботировали азотом через фильтр в течение около 30 минут.
1800 мл воды для инъекций помещали в 2000-мл склянку Шотта и выдерживали в атмосфере азота. Остаток (200 мл) хранили для разбавления раствора до конечного объема.
Отмеряли оксалат натрия (134,00 мг) в лабораторной лодочке и переносили в склянку Шотта (ополоснув ее примерно 50 мл воды для инъекций).
Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке с подогревом до полного растворения твердого компонента.
Полученный раствор выливали в 2000-мл мерную колбу и разводили водой для инъекций до объема 2000 мл. Оставшееся свободное пространство колбы продували азотом перед тем, как закрыть ее герметичной пробкой.
Другие буферные растворы на основе оксалата натрия и щавелевой кислоты, представленные в Таблицах 1А, 1В, 1С и 1D приготавливали по аналогичной методике, описанной выше для получения 0,0005 М буферного раствора оксалата натрия.
Пример 18
В качестве сравнительного примера, приготавливали препарат, оксалиплатина в виде водного раствора, описанный в Австралийском патентной заявке 29896/95, опубликованной 7 марта 1996 г., по нижеследующей методике.
Наливали более 1000 мл воды для инъекций, которую барботировали на азотом в течение примерно 30 минут. Затем перемешивали на магнитной мешалке с подогревом и нагревали воду для инъекций до 40oС.
800 мл воды для инъекций помещали в 1000-мл склянку Шотта и выдерживали в атмосфере азота. Оставшуюся воду для инъекций (200 мл) использовали для разбавления раствора до конечного объема.
Оксалиплатин (5,000 г) отмеряли в маленькую стеклянную мензурку (25 мл) и помещали затем в склянку Шотта, ополоснув мензурку примерно 50 мл горячей воды для инъекций.
Полученную смесь перемешивали на магнитной мешалке с подогревом до полного растворения твердого компонента, поддерживая температуру 40oС.
Раствор охлаждали до комнатной температуры, переносили в 1000-мл мерную колбу и разбавляли до получения объема 1000 мл холодной (около 20oС) водой для инъекций.
Раствор отфильтровывали под вакуумом в 1000-мл колбу через 0,22 мкм фильтр миллипор GV диаметром 47 мм.
Затем раствор заливали в промытые и стерилизованные 20-мл стеклянные ампулы с помощью стерильного одноразового 1,2-мкм гидрофильного заливочного устройства (Minisart - NML, Sartorius). Перед заполнением ампулы продували азотом и оставшееся свободное пространство перед запаиванием продували азотом.
Двадцать три ампулы не подвергали автоклавированию [в дальнейшем указываются как Пример 18(а)], т.е. не проводили заключительной стерилизации, а остальные 27 ампул [в дальнейшем указываются как Пример 18(b)] автоклавировали в течение 15 минут при 121oС в автоклаве SAL (PD 270).
Изучение стабильности.
В описанном ниже исследовании стабильности использовали следующие хроматографические методы оценки стабильности различных лекарственных препаратов растворов оксалиплатина.
Процентное содержание соединений платины (IV), неидентифицированных примесей и оксалиплатина определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке HypersilTM С18 с подвижной фазой, содержащей разведенную ортофосфорную кислоту и ацетонитрил. В этих условиях соединения платины (IV) и оксалиплатин имели время удержания около 4,6 и 8,3 минут, соответственно. Процентное содержание диакво DACH платина и димера диакво DACH платина, а также неидентифицированных примесей, указанных в Таблицах 4-8, определяли методом ВЭЖХ на колонке HypersilTM BDS С18 с подвижной фазой, содержащей фосфатный буфер и ацетонитрил. В этих условиях диакво DACH платин и димер диакво DACH платина имели времена удержания около 4,3 и 6,4 минут, соответственно, а оксалиплатин элюировался с фронтом растворителя.
Приготовление оксалиплатина в различных водных буферных растворах.
Раствор оксалиплатина, 2 мг/мл, в 0,0005 М натрий-оксалатном буфере (0,670 мг/мл оксалата натрия) получали по аналогичной методике, описанной выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-14, а затем анализировали стабильность указанного раствора, а также различных других растворов, содержащих оксалиплатин (2 мг/мл) в диапазоне традиционно используемых водных буферных растворов. Результаты оценки стабильности, полученные по каждому раствору, которые выдерживали примерно в течение 1 месяца при температуре 40oС, приведены в Таблице 2.
Полученные результаты демонстрируют, что оксалиплатин нестабилен в различных традиционно используемых водных буферных растворах, таких как цитратный, ацетатный, трис-, глициновый и фосфатный буферные растворы, если указанные растворы подвергают тепловой нагрузке. Однако было обнаружено, что стабильные водные растворы препарата оксалиплатина можно получить при использовании в качестве буферного агента, например щавелевой кислоты или ее соли щелочных металлов, например оксалата натрия.
Автоклавированные растворы оксалатном буфере.
Раствор оксалиплатина, 2 мг/мл, в 0,01 М натрий-оксалатном буфере (1,340 мг/мл оксалата натрия), имеющий рН около 4, приготавливали методом, аналогичным тому, который описан выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-14. Данные о стабильности этого раствора после 0,1,2 и 3 циклов автоклавирования (каждый цикл длительностью 15 минут при 121oС) представлены в Таблице 3.
Раствор оксалиплатина, 5 мг/мл, в 0,0002 М буфере щавелевой кислоты и раствор оксалиплатина, 5 мг/мл, в 0,0004 М буфере щавелевой кислоты приготавливали в присутствии и в отсутствие кислорода, как описано выше для приготовления растворов в соответствии с Примерами 1-16. Данные о стабильности этих растворов после 0, 1, 2 и 3 циклов автоклавирования (каждый цикл длительностью 15 минут при 121oС), трех циклов автоклавирования в течение 15 минут при 121oС и четырех циклов автоклавирования в течение 75 минут при 121oС (всего 120 минут) представлены в Таблице 3А.
Эти результаты показали, что заключительная стерилизация предлагаемых лекарственных препаратов в форме раствора оксалиплатина не оказывает неблагоприятного воздействия на качество лекарственного препарата.
Исследование стабильности лекарственных препаратов в Примерах 1-17.
Лекарственные препараты в форме раствора оксалиплатина в Примерах 1-14 хранили в течение 6 месяцев при 40oС; данные о стабильности, полученные в данном исследовании, суммированы в Таблицах 4 и 5.
Лекарственные препараты в форме раствора оксалиплатина в Примерах 15 и 16 хранили в течение 9 месяцев при 25oС/60% относительной влажности (RH) и 40oС/75% относительной влажности (RH); данные о стабильности, полученные в этом исследовании, суммированы в Таблице 6.
Препараты, содержащие оксалиплатин в виде раствора в Примерах 17(а) и 17(b) хранили в течение 1 месяца при 25oС/60% относительной влажности (RH) и 40oС/75% относительной влажности(РН). Результаты по стабильности препаратов в этом исследовании суммированы в Таблице 7.
Результаты, полученные в исследованиях по стабильности препаратов, демонстрируют, что буферные агенты, такие как оксалат натрия и щавелевая кислота, исключительно эффективны в регуляции уровней мешающих примесей, например диакво DACH платина и димера диаква DACH платина, в препаратах предлагаемого изобретения в виде растворов.
Результаты исследования стабильности препарата по Сравнительному примеру 18.
Препарат в виде незабуференного раствора оксалиплатина, полученного в Примере 18(b), хранили в течение 1 месяца при температуре 40oС. Результаты по стабильности препаратов в этом исследовании суммированы в Таблице 8.
Кроме того, три отдельных партии асептически приготовленных (т.е. приготовленных в асептических условиях, но не автоклавированных) продукта в виде раствора (2 мг/мл оксалиплатина в чистой воде) получали по аналогичной методике, описанной выше в Примере 18(а), и хранили эти партии при комнатной температуре в течение примерно 15 месяцев. Результаты этого исследования по стабильности суммированы в Таблице 9.

Claims (25)

1. Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, содержащий оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, и воду в качестве фармацевтически пригодного носителя.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве буфера он содержит щавелевую кислоту или оксалат натрия.
3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что в качестве буфера он содержит щавелевую кислоту.
4. Препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что количество буфера составляет молярную концентрацию в интервале от (а) примерно 5•10-5 М до 1•10-2 М, (b) примерно 5•10-5 М до 5•10-3 М, (с) примерно 5•10-5 М до 2•10-3 М, (d) примерно 1•10-4 М до 2•10-3 М или (е) примерно 1•10-4 М до 5•10-4 М.
5. Препарат по п.4, отличающийся тем, что количество буфера составляет молярную концентрацию в интервале от примерно 1•10-4 до 5•10-4 М.
6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 2•10-4 М.
7. Препарат по п.5, отличающийся тем, что количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 4•10-4 М.
8. Препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 1 - 7 мг/мл.
9. Препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 1 - 5 мг/мл.
10. Препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 2 - 5 мг/мл.
11. Препарат по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 5 мг/мл.
12. Препарат по п.3, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 2•10-4 М.
13. Препарат по п.3, отличающийся тем, что количество оксалиплатина составляет примерно 5 мг/мл, а количество буфера составляет молярную концентрацию примерно 4•10-4 М.
14. Препарат по любому из пп.1-13 для лечения рака или солидной опухоли.
15. Способ лечения рака у млекопитающего, отличающийся тем, что он включает введение указанному млекопитающему эффективного количества препарата по любому из пп.1-13.
16. Способ лечения солидной опухоли у млекопитающего, отличающийся тем, что он включает введение указанному млекопитающему эффективного количества препарата по любому из пп.1-13.
17. Способ стабилизации водного раствора оксалиплатина, отличающийся тем, что он включает добавление эффективного стабилизирующего количества буфера, выбранного из щавелевой кислоты или ее соли щелочного металла, к указанному раствору.
18. Способ получения препарата по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает смешивание фармацевтически пригодного носителя, буфера и оксалиплатина.
19. Способ получения препарата по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает стадии: (а) смешивания фармацевтически пригодного носителя и буфера; (b) растворения оксалиплатина в указанной смеси; (с) охлаждения смеси, полученной на стадии (b), и последующего ее разбавления до конечного объема фармацевтически пригодным носителем; (d) фильтрования раствора, полученного на стадии (с), и (е) с или без стерилизации продукта, полученного на стадии (d).
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что его проводят в атмосфере инертного газа.
21. Способ по п.19, отличающийся тем, что продукт, полученный на стадии (d), стерилизуют путем теплового воздействия.
22. Фармацевтический продукт в упаковке, содержащей препарат по любому из пп.1-13 в герметично закрытом контейнере.
23. Фармацевтический продукт в упаковке по п.22, отличающийся тем, что в качестве контейнера используют ампулу, флакон, инфузионный мешок или шприц.
24. Фармацевтический продукт в упаковке по п.23, отличающийся тем, что в качестве контейнера используют градуированный шприц.
25. Способ дозированного введения препарата по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что он включает введение указанного препарата из градуированного шприца.
RU2000121254/14A 1998-02-25 1999-02-25 Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение RU2207857C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9804013.2A GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-02-25 Formulations
GB9804013.2 1998-02-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000121254A RU2000121254A (ru) 2002-08-20
RU2207857C2 true RU2207857C2 (ru) 2003-07-10

Family

ID=10827600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000121254/14A RU2207857C2 (ru) 1998-02-25 1999-02-25 Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6306902B1 (ru)
EP (1) EP0943331B1 (ru)
JP (1) JP4430229B2 (ru)
KR (1) KR20010041182A (ru)
CN (1) CN1152718C (ru)
AR (1) AR015524A1 (ru)
AT (1) ATE202472T1 (ru)
AU (1) AU757101B2 (ru)
BR (1) BR9908273A (ru)
CA (1) CA2261500C (ru)
CZ (1) CZ302196B6 (ru)
DE (1) DE69900162T2 (ru)
DK (1) DK0943331T3 (ru)
ES (1) ES2161085T3 (ru)
GB (1) GB9804013D0 (ru)
GR (1) GR3036646T3 (ru)
GT (1) GT199900019A (ru)
HK (1) HK1036405A1 (ru)
HU (1) HU224611B1 (ru)
IL (1) IL137772A (ru)
MX (1) MXPA00008195A (ru)
NO (1) NO329900B1 (ru)
PL (1) PL197948B1 (ru)
PT (1) PT943331E (ru)
RU (1) RU2207857C2 (ru)
UA (1) UA70316C2 (ru)
WO (1) WO1999043355A2 (ru)
ZA (1) ZA991489B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations
JP4884587B2 (ja) * 1998-10-14 2012-02-29 デビオファーム・ソシエテ・アノニム オキサリ白金調製物の容器包装
RU2252022C2 (ru) * 1999-08-30 2005-05-20 Дебиофарм С.А. Стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения
US7070796B1 (en) 1999-08-30 2006-07-04 Debiopharm S.A. Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
WO2002047725A2 (fr) * 2000-12-12 2002-06-20 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation
ATE365037T1 (de) 2001-03-02 2007-07-15 Debiopharm Sa Verwendung eines eine oxaliplatinlösung beinhaltenden fläschchens
WO2003004505A1 (en) * 2001-07-02 2003-01-16 Debiopharm S.A. Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
US6476068B1 (en) 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
CA2388352A1 (en) * 2002-05-31 2003-11-30 Voiceage Corporation A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
GB2441445B (en) * 2003-08-28 2008-04-23 Mayne Pharma Ltd Acid containing oxaliplatin formulation
EP2243480A1 (en) * 2003-08-28 2010-10-27 Mayne Pharma Pty Ltd Pharmaceutical formulations comprising oxaliplatin and an acid.
JP2007504177A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 プリヴァ−ラケマ，エー．エス． 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用
CZ300795B6 (cs) * 2003-09-02 2009-08-12 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
EP1704156A1 (en) 2003-11-25 2006-09-27 Platco Technologies (Proprietary) Limited Platinum(ii) complexes, preparation and use
CN100471493C (zh) * 2003-12-17 2009-03-25 梅比欧法姆股份有限公司 含有奥沙利铂的脂质体制剂
WO2005102312A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Mayne Pharma Limited Concentrated oxaliplatin solutions
US7589225B2 (en) 2004-09-01 2009-09-15 Platco Technologies (Proprietary) Limited Preparation of platinum(II) complexes
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
DE102004052877B4 (de) * 2004-11-02 2008-06-19 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats
DE102004063764A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
WO2006103691A1 (en) * 2005-03-28 2006-10-05 Dabur Pharma Ltd. Stable pharmaceutical compositions of platinum (ii) antitumour agents
EP1874290A1 (en) * 2005-04-09 2008-01-09 Vuab Pharma A. S. A process for the preparation of an oxaliplatin preparation
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
WO2007029268A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Dabur Pharma Limited Stable oxaliplatin formulation
RU2008135369A (ru) 2006-01-30 2010-03-10 Платко Текнолоджис (Проприэтэри) Лимитед (Za) Получение комплексов платины(ii)
KR100913063B1 (ko) 2006-09-13 2009-08-21 주식회사유한양행 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
KR20090102844A (ko) * 2007-01-22 2009-09-30 플리바-라케마 에이. 에스. 알콜 당-계 완충액을 함유한 옥살리플라틴 약제학적 조성물
EP2152239A1 (en) * 2007-11-12 2010-02-17 Intas Pharmaceuticals Limited Stable oxaliplatin composition for parenteral administration
US20090130017A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 Searete Llc Targeted short-lived drug delivery
US9023834B2 (en) * 2008-11-13 2015-05-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
CN101461801B (zh) * 2008-12-26 2013-05-15 辰欣药业股份有限公司 一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法
WO2011034394A2 (ko) 2009-09-21 2011-03-24 주식회사 중외제약 옥살리플라틴의 나노 입자 및 이를 제조하는 방법
CN102274171A (zh) * 2011-08-04 2011-12-14 上海希迪制药有限公司 一种奥沙利铂注射剂
CN104523674B (zh) * 2014-12-11 2017-10-24 广州市上为医药科技有限公司 一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物
KR101683635B1 (ko) * 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
CN104829653B (zh) * 2015-05-06 2016-03-23 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂
KR20200099172A (ko) 2018-01-12 2020-08-21 (주) 메티메디제약 만성 염증성 질환의 치료 방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) * 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
PT93772A (pt) 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5214174A (en) 1989-12-15 1993-05-25 Tsumura & Co. Platinum complex and anti-tumor agent comprising said complex as active ingredient
JPH04185601A (ja) * 1990-11-20 1992-07-02 Unitika Ltd 白金抗癌剤徐放性製剤
NZ245112A (en) * 1991-11-15 1995-07-26 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical composition comprising a camptothecin analog and a platinum coordination compound
JPH0776230B2 (ja) * 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
JPH05238936A (ja) 1992-02-27 1993-09-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd カルシトリオールの水性液剤
JPH06287021A (ja) * 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
JP2673331B2 (ja) * 1993-01-12 1997-11-05 田中貴金属工業 株式会社 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）
AU5416394A (en) * 1992-11-24 1994-06-22 Debiopharm S.A. Cisplatinum/oxaliplatinum combination
JP3025602B2 (ja) * 1993-05-21 2000-03-27 デビオファーム エス．アー． 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
KR100365171B1 (ko) 1994-08-08 2003-02-19 드바이오팜 에스.아. 약학적으로안정한옥살리플라티늄제제
ES2206478T3 (es) * 1994-11-11 2004-05-16 Debiopharm S.A. Composiciones carcinostaticas que contienen cis-oxaliplatino y otra u otras sustancias carcinostaticas compatibles.
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
EP0801070B1 (en) 1996-04-10 2003-04-16 Debiopharm S.A. Process of preparing platinum compound
JPH09294809A (ja) 1996-05-07 1997-11-18 Terumo Corp 薬液注入器具
GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations

Also Published As

Publication number Publication date
BR9908273A (pt) 2000-10-24
AR015524A1 (es) 2001-05-02
ES2161085T3 (es) 2001-11-16
PL343021A1 (en) 2001-07-30
GT199900019A (es) 2000-08-04
ZA991489B (en) 1999-09-30
NO329900B1 (no) 2011-01-24
JP4430229B2 (ja) 2010-03-10
DE69900162D1 (de) 2001-08-02
ATE202472T1 (de) 2001-07-15
JP2002504524A (ja) 2002-02-12
KR20010041182A (ko) 2001-05-15
HUP0103707A3 (en) 2004-07-28
AU757101B2 (en) 2003-01-30
WO1999043355A2 (en) 1999-09-02
EP0943331B1 (en) 2001-06-27
UA70316C2 (ru) 2004-10-15
PT943331E (pt) 2001-12-28
CN1152718C (zh) 2004-06-09
GR3036646T3 (en) 2001-12-31
GB9804013D0 (en) 1998-04-22
NO20004240L (no) 2000-10-18
CZ20003089A3 (cs) 2000-12-13
WO1999043355A3 (en) 1999-11-04
HK1036405A1 (en) 2002-01-04
AU2632499A (en) 1999-09-15
CZ302196B6 (cs) 2010-12-15
IL137772A (en) 2006-04-10
DK0943331T3 (da) 2001-10-15
NO20004240D0 (no) 2000-08-24
CN1291886A (zh) 2001-04-18
HU224611B1 (hu) 2005-11-28
PL197948B1 (pl) 2008-05-30
CA2261500C (en) 2001-07-17
EP0943331A3 (en) 1999-11-03
EP0943331A2 (en) 1999-09-22
HUP0103707A2 (hu) 2002-02-28
MXPA00008195A (es) 2004-11-22
CA2261500A1 (en) 1999-08-25
US6306902B1 (en) 2001-10-23
DE69900162T2 (de) 2002-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2207857C2 (ru) Лекарственный препарат оксалиплатина в виде стабильного водного раствора, способ его получения и применение
JP3547755B2 (ja) オキサリプラティヌムの医薬的に安定な製剤
AU2002352105B2 (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations
US20100093849A1 (en) Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer
CN102302495A (zh) 一种供注射用盐酸托烷司琼药物组合物
KR100913063B1 (ko) 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
CZ300665B6 (cs) Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby