KR20010041182A - 배합물 - Google Patents

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KR20010041182A
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Abstract

본 발명은 약학적으로 안정한 옥살리플라틴 용액 배합물, 암 및 종양 치료에서 상기 배합물의 사용방법, 상기 배합물의 제조방법 및 옥살리플라틴 용액을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.

Description

배합물{FORMULATIONS}
1979년 10월 2일자로 키다니(Kidani) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,169,846 호는 하기 화학식 1,2-디아미노사이클로헥산의 이성질체(시스-, 트란스-d 및 트란스-l 형태의 이성질체)의 시스-백금(II) 착체를 개시하고 있다:
상기 식에서,
1,2-디아미노사이클로헥산의 입체 이성질체는 시스-, 트란스-d 또는 트란스-l의 형태이고,
R1및 R2는 할로겐 원자이거나, R1및 R2가 함께 화학식또는의 기(여기서, R3는 ＞CH2기, ＞CHCH3기 또는 ＞CHCH2CH3기이다)를 형성할 수 있다.
구체적으로, 시스-옥살라토(트란스-l-1,2-디아미노사이클로헥산)백금(II)은 상기 문헌에 실시예 4(i)로서 개시되어 있다. 상기 화합물은 항암 작용을 나타낸다.
1994년 3월 1일자로 오카모토(Okamoto) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,290,961 호는 시스-옥살라토(트란스-l-1,2-사이클로헥산-디아민)백금(II)을 포함한 다양한 백금 화합물의 제조방법을 개시하고 있다. 이와 유사한 것이 1994년 9월 28일자로 공개된 유럽 특허 제 617043 호에 개시되어 있다.
1994년 3월 29일자로 도자와(Tozawa) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,298,642 호는 키랄성 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 광학 활성 백금 화합물의 광학 분석방법을 개시하고 있다. 상기 문헌에는 시스-옥살라토(트란스-d 및 트란스-l-1,2-사이클로헥산-디아민)백금(II)의 분석이 구체적으로 기술되어 있다. 1994년 8월 16일자로 나카니쉬(Nakanishi) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,338,874 호는 광학적으로 순수한 시스-옥살라토(트란스-l-1,2-사이클로헥산디아민)백금(II) 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 이와 유사한 것이 1993년 10월 27일자로 공개된 유럽 특허 제 567438 호에 개시되어 있다.
1995년 5월 30일자로 오카모토 등에게 허여된 미국 특허 제 5,420,319 호는 높은 광학 순도의 시스-옥살라토(트란스-l-1,2-사이클로헥산디아민)백금(II) 및 이의 제조방법을 개시하고 있다. 이와 유사한 것이 1994년 11월 23일자로 공개된 유럽 특허 제 625523 호에 개시되어 있다.
1996년 6월 12일자로 공개된 마사오(Masao) 등의 유럽특허 제 715854 호는 존재하는 하나 이상의 항암성 물질, 및 하나 이상의 상용화제 및 l-OHP(시스-옥살라토(1R,2R-디아미노사이클로헥산)백금(II))를 포함하는 하나의 항암성 물질과 함께 l-OHP를 적절히 투여하는 방법을 개시하고 있다.
1995년 2월 12일자로 공개된 카플란(Kaplan) 등의 캐나다 특허출원 제 2,128,641 호는 안정한 양의 1,1-사이클로부탄디카복실산 또는 이의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한 카보플라틴과 같은 말로나토 백금(II) 항암제의 안정한 용액(pH 약 4 내지 약 8)을 개시하고 있다.
1994년 6월 9일자로 공개된 아이브라힘(Ibrahim) 등의 국제 공개공보 제 WO94/12193 호는, 시스플라틴 및 옥살리플라틴을 공동으로 투여하기 위한 조성물로서, 시스플라틴 및 옥살리플라틴이 약 2:1 내지 약 1:2의 중량비로 함유되어 있고 밸러스트로서 사용되는 중성 물질을 갖는 약학적으로 허용가능한 염화이온이 없는 산성 완충액을 함유한 동결 건조된 조성물을 개시하고 있다.
1992년 5월 27일자로 공개된 트수루타니(Tsurutani) 등의 유럽 특허 제 486998 호는 탈아세틸화된 키틴에 결합된 백금 함유 항암제를 포함하는 서방성 조성물을 개시하고 있다. 이와 유사한 것이 1993년 4월 20일자로 허여된 미국 특허 제 5,204,107 호에 개시되어 있다.
1996년 3월 7일자로 공개된 아이브라힘 등의 오스트레일리아 특허출원 제 29896/95 호(1996년 2월 22일자로 공개된 국제 공개공보 제 WO96/04904 호 특허군의 일부)는, 옥살리플라틴 수용액의 농도가 1 내지 5㎎/㎖이고 pH가 4.5 내지 6인 옥살리플라틴을 비경구적으로 투여하기 위한 약학적으로 안정한 옥살리플라틴의 제법을 개시하고 있다. 이와 유사한 것이 1998년 2월 10일자로 허여된 미국 특허 제 5,716,988 호에 개시되어 있다.
1997년 5월 27일자로 존슨(Johnson)에게 허여된 미국 특허 제 5,633,016 호는 캠프토테신 유사계 화합물, 백금 배위 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 개시하고 있다. 이와 유사한 것이 1993년 5월 27일자로 공개된 국제 공개공보 제 WO93/09782 호에 개시되어 있다.
1990년 10월 24일자로 공개된 바흐(Bach) 등의 유럽 특허 제 393575 호는 종양 치료를 위한 치료학적으로 효과적인 양의 세포보호성 공중합체 및 하나 이상의 직접 활성 항암제의 혼합물 요법을 개시하고 있다.
1997년 10월 15일자로 공개된 나카니쉬 등의 유럽 특허 제 801070 호는 시스-옥살라토(트란스-l-1,2-사이클로헥산-디아민)백금(II)을 포함한 다양한 백금 착체의 제조방법을 개시하고 있다.
통상적으로, 옥살리플라틴은 주사용 수 또는 5% 글루코스 용액으로 환자에게 투여하기 직전에 재구성된 다음 5%의 글루코스 용액으로 희석되는 동결건조된 분말로서 전임상 시험 및 임상 시험용으로 이용할 수 있다. 그러나, 상기 동결건조된 제품은 몇몇 단점을 가질 수 있다. 무엇보다, 동결건조 공정은 비교적 복잡하고 수행 단가가 비쌀 수 있다. 또한, 상기 동결건조된 제품을 사용하기 위해서는 사용 시간 동안 상기 제품을 재구성해야 하는데, 이러한 재구성에 적합한 용액을 선택하는데 있어 오류가 있을 수 있다. 예컨대, 동결건조된 옥살리플라틴 제품의 재구성에서 동결건조 제품의 재구성 또는 액체 희석용으로 매우 통상적인 용액인 0.9%의 NaCl 용액을 잘못 사용한 결과, 옥살리플라틴의 손실 뿐만 아니라 생산된 종의 침전을 일으키는 신속한 반응이 발생하여 활성 성분에 불리하게 작용한다. 그밖의 동결건조된 제품의 단점은 하기와 같다:
(a) 동결건조된 제품의 재구성은 재구성을 필요로하지 않는 살균된 제품에 미생물 오염의 위험을 증가시키고;
(b) 여과 또는 가열(최종) 살균에 의해 살균된 용액 제품과 비교하여 동결건조된 제품은 살균이 실패할 위험이 보다 크며;
(c) 동결건조된 제품은 주사가능한 제품에 대해 바람직하지 못한 입자가 생성되는 재구성의 경우 완벽하게 용해시키지 못한다.
수성 용액에서 옥살리플라틴은 디아쿠아(diaquo) DACH 플라틴(하기 화학식 I), 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체(하기 화학식 II) 및 백금(IV) 종(하기 화학식 III)의 양을 변화시키면서 불순물의 생산을 퇴화시킬 수 있는 것으로 보여진다. 임의의 약학 배합물에 존재하는 불순물의 수준이 여러 경우에서 배합물의 독성에 영향을 끼칠 수 있으므로, 전술한 불순물을 전혀 생산하지 않거나 상기 공지된 것 보다 상당히 적은 양의 불순물을 생산하는 보다 안정한 옥살리플라틴 용액 배합물을 개발하는 것이 바람직하다.
따라서, 전술한 단점들을 극복하고 연장된 저장 기간(2년 이상)에 약학적으로 안정한 즉시 사용 가능한(ready-to-use, RTU) 형태의 옥살리플라틴 용액 배합물이 존재할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 즉시 사용 가능한 형태의 약학적으로 안정한 옥살리플라틴 용액 배합물을 제공함으로써 상기 단점들을 극복하는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 옥살리플라틴, 안정화 효과량의 완충제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 안정한 옥살리플라틴 용액 배합물에 관한 것이다.
시스-옥살라토(트란스-l-1,2-사이클로헥산-디아민)백금(II)(또한, [SP-4-2]-(1R,2R)-(사이클로헥산-1,2-디아민-k2N,N'(옥살라토(2-)-k2O1,O2]백금(II), (1,2-사이클로헥산디아민-N,N')[에탄디오아토(2-)-O,O']-[SP-4-2-(1R-트란스)]-백금, 시스-[옥살라토(1R,2R-사이클로헥산디아민)백금(II)], [(1R,2R)-1,2-사이클로헥산디아민-N,N'][옥살라토(2-)-O,O']백금, [SP-4-2-(1R-트란스)]-(1,2-사이클로헥산-디아민-N,N')[에탄디오아토(2-)-O,O']백금, l-OHP, 및 시스-옥살라토(트란스-l-1,2-디아미노사이클로-헥산(백금(II))으로 명명될 수 있다)으로서 화학적으로 공지되고 하기 화학식을 갖는 옥살리플라틴은 각종 형태의 감수성 암 및 종양, 예를들어 결장암, 난소암, 유표피종암, 배세포 암(예; 고환, 종격, 송과체 샘), 대세포 폐암, 비-호지킨 림프종, 유방암, 상부 기도 및 소화관 암, 악성 흑색종, 간암, 요로상피암, 전립선암, 소세포 폐암, 췌장암, 담낭암, 항문암, 직장암, 방광암, 소장암, 위암, 백혈병 및 각종 다른 형태의 고형 종양을 치료하는데 유용한 세포증식억제성 항암제이다:
옥살리플라틴의 제법, 물리적 특성 및 유용한 약학적 특성은, 예를들어 미국 특허 제 4,169,846 호, 제 5,290,961 호, 제 5,298,642 호, 제 5,338,874 호, 제 5,420,319 호 및 제 5,716,988 호, 유럽 특허출원 제 715854 호 및 오스트레일리아 특허출원 제 29896/95 호에 기술되어 있고, 이들은 본원에 참고로 인용된다.
옥살리플라틴은 통상적으로 약 1 내지 약 7㎎/㎖, 바람직하게는 약 1 내지 약 5㎎/㎖, 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 5㎎/㎖, 특히 약 5㎎/㎖의 양으로 본 발명의 배합물에 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 완충제는 옥살리플라틴 용액을 안정화시킴으로써 디아쿠아 DACH 플라틴 및 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체와 같은 불필요한 불순물의 형성을 방지시키거나 지연시킬 수 있는 임의의 산성 또는 염기성 제제를 뜻한다. 따라서, 완충제는 옥살산 또는 옥살산의 알칼리 금속 염(예; 리튬, 나트륨, 칼륨 등) 및 이들의 혼합물과 같은 제제를 포함한다. 상기 완충제는 바람직하게는 옥살산 또는 나트륨 옥살레이트이고, 가장 바람직하게는 옥살산이다.
상기 완충제는 안정화 효과량으로 본 발명의 배합물에 존재한다. 상기 완충제는 통상적으로 약 5×10-5M 내지 약 1×10-2M, 바람직하게는 약 5×10-5M 내지 약 5×10-3M, 보다 바람직하게는 약 5×10-5M 내지 약 2×10-3M, 가장 바람직하게는 약 1×10-4M 내지 약 2×10-3M, 특히 약 1×10-4M 내지 약 5×10-4M, 특히 바람직하게는 약 2×10-4M 또는 약 4×10-4M의 몰농도로 존재한다.
본원에서 사용되는 용어 약학적으로 허용가능한 담체는 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물의 제조에서 사용될 수 있는 각종 용매를 지칭한다. 일반적으로, 담체는 물, 하나 이상의 다른 적합한 용매, 또는 물 및 하나 이상의 다른 적합한 용매의 혼합물이다. 상기 담체는 바람직하게는 물 또는 물 및 하나 이상의 다른 적합한 용매의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 물이다. 바람직하게는, 사용되는 물은 순수한 물, 즉 주사용의 살균된 물이다. 본 발명에 따라 사용할 수 있는 다른 적합한 담체(용매)의 예로는 폴리알킬렌 글리콜, 예를들어 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물; 에탄올; 1-비닐-2-피롤리돈 중합체(포비돈); 및 약학적으로 허용가능한 유당, 포도당(글루코스), 자당, 만노스, 만니톨, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물의 pH는 일반적으로 약 2 내지 약 6, 바람직하게는 약 2 내지 약 5, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 4.5이다.
특히 중요한 옥살리플라틴 용액 배합물은 첨부된 실시예에 기술되어 있고, 이 실시예에 정의된 배합물은 실질적으로 본 발명에 추가의 특징을 제공한다.
전술된 바와 같이, 옥살리플라틴은 각종 형태의 감수성 암 및 종양을 치료하는데 유용한 세포증식억제성 항암제이다. 따라서, 본 발명은 효과적인 양의 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 암 또는 고형 종양을 치료하기 위한 방법을 또한 제공한다.
또한, 본 발명은 포유동물의 암 또는 고형 종양을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 옥살리플라틴 용액에 안정화 효과량의 완충제를 첨가하는 것을 포함하는 옥살리플라틴 용액을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법의 바람직한 양태에 있어서, 용액은 수용액이고 완충제는 옥살산 또는 이의 알칼리 금속 염이다.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체, 완충제 및 옥살리플라틴을 혼합하는 것을 포함하는 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물의 바람직한 제조방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 바람직하게는 약 40℃에서 약학적으로 허용가능한 담체 및 완충제를 혼합하는 단계;
(b) 바람직하게는 약 40℃에서 상기 혼합물에 옥살리플라틴을 용해시키는 단계;
(c) 단계 (b)로부터 생성된 혼합물을 바람직하게는 대략 실온으로 냉각시키고, 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 최종 용적으로 만드는 단계;
(d) 단계 (c)의 용액을 여과시키는 단계; 및
(e) 단계 (d)로부터 생성된 생성물을 광학 살균시키는 단계.
상기 방법은 불활성 분위기의 존재 또는 부재하에서 통상적으로 수행될 수 있지만, 바람직하게는 질소와 같은 불활성 분위기하에서 수행됨을 주목해야 한다.
특히 바람직한 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 (d)로부터 생성된 생성물은 여과 또는 가열(최종 살균), 바람직하게는 가열에 의해 살균된다.
또한, 본 발명은 밀봉가능한 용기에 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물이 포함된 패키징된 약학 제품에 관한 것이다. 상기 밀봉가능한 용기는 바람직하게는 앰플, 유리병, 주입 상자(낭), 또는 주사기이다. 상기 밀봉가능한 용기가 주사기인 경우, 주사기는 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물의 측정된 투여를 허용하고, 특히 주입 상자내로 직접 상기 용액 배합물의 측정된 투여를 허용하는 눈금이 새겨진 주사기가 바람직하다.
하기 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 전술한 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물은 현재 공지되어 있는 옥살리플라틴 배합물에 비해 특정한 이점을 가짐을 또한 주목해야 한다.
본 발명은 약학적으로 안정한 옥살리플라틴 용액 배합물, 암 및 종양 치료에서 상기 배합물의 사용방법, 상기 배합물의 제조방법 및 옥살리플라틴 용액을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
동결건조된 형태의 옥살리플라틴과 달리, 즉시 사용 가능한 본 발명의 배합물은 절감된 비용 및 보다 덜 복잡한 제조방법에 의해 제조된다.
또한, 본 발명의 배합물은 투여 전에 추가의 제조 또는 취급, 예를들어 재구성을 필요로하지 않는다. 따라서, 동결건조된 제품에서와 같은 재구성에 적합한 용매를 선택하는데 있어 오류가 발생하지 않는다.
본 발명의 배합물은, 종래의 공지된 옥살리플라틴 수성 배합물보다 제조 공정 도중 보다 안정한 것으로 밝혀졌으며, 이는 디아쿠아 DACH 플라틴 및 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체와 같은 불순물이 종래의 공지된 옥살리플라틴 수성 배합물에서 보다 덜 생산됨을 뜻한다.
본 발명의 배합물은 이의 품질에 불리하게 작용하는 것 없이 여과 또는 가열(최종 살균)에 의해 살균될 수 있다.
본 발명의 배합물의 상기 이점 및 그밖의 이점은 본 명세서 및 청구항을 통해 보다 명백할 것이다.
본 발명의 배합물은 당해 분야에 널리 공지된 통상적인 경로에 의해 포유동물(예; 사람)에 한정되지 않는 환자에게 일반적으로 투여된다. 예컨대, 상기 배합물은 비경구적으로(예; 정맥내, 복강내) 환자에게 투여될 수 있다. 상기 배합물은 바람직하게는 비경구적으로, 특히 정맥내로 투여된다. 정맥내로 주입되는 경우, 상기 배합물은 일반적으로 5일 이하, 바람직하게는 24시간 이하, 보다 바람직하게는 2 내지 24시간에 걸쳐 투여된다.
본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물은 그밖의 치료 제제 및/또는 예방적 제제 및/또는 이와 의학적으로 상용성인 약제와 함께 투여될 수 있음이 당해 분야의 숙련가들에게 또한 명백할 것이다.
본 발명의 배합물 중 활성 성분, 즉 옥살리플라틴의 %는 적합한 투여량을 얻도록 다양할 수 있다. 특정한 환자에게 투여되는 투여량은, 투여 경로, 치료 기간, 크기, 환자의 나이 및 신체적 조건, 상기 조건의 심각성, 활성 성분의 효능 및 이에 대한 환자의 반응과 같은 기준을 이용한 임상의의 판단에 따라 변할 수 있다. 따라서, 활성 성분의 효과적인 투여량은 임상의가 모든 기준을 고려하여 환자의 입장에서 최적의 판단을 내림으로써 쉽게 결정될 수 있다. 본 발명의 배합물의 활성 성분은 약 10㎎/㎡ 내지 약 250㎎/㎡, 보다 바람직하게는 20㎎/㎡ 내지 약 200㎎/㎡, 가장 바람직하게는 약 30㎎/㎡ 내지 약 180㎎/㎡의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 옥살리플라틴의 바람직한 투여법은 1 내지 5주 간격으로 1 내지 5일 주기로 반복적인 양의 옥살리플라틴을 투여하는 것을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 이에 제한되지 않는다. 모든 온도는 섭씨온도(℃)로 표시된다.
표 1A 및 표 1B에 제시된 실시예 1 내지 14의 배합물은 하기의 일반적인 과정에 의해 제조하였다:
고온의 주사용 물(40℃)(water for injection, W.F.I.)을 조제하여 대략 30분 동안 이를 통해 여과된 질소를 버블링(bubbling)시킨다.
질소하에 유지시키면서 필요한 적합한 양의 W.F.I.을 적합한 혼합 용기에 옮긴다. 최종 용적으로 만들기 위해 남아있는 W.F.I.을 남겨둔다.
적합한 완충제(고형 또는 적합한 몰의 수성 완충 용액의 형태)를 적합한 용기내에서 칭량하고, 상기 혼합 용기에 옮긴다(남아있는 W.F.I.의 일부를 사용하여 용기를 세척함). 용액 온도를 40℃에 유지시키면서 대략 10분 동안, 또는 필요한 경우 고체가 모두 용해될 때까지, 예를들어 자석 교반기/가열판에서 혼합한다.
적합한 용기내에서 옥살리플라틴을 칭량하여 상기 혼합 용기에 옮긴다(남아있는 고온의 W.F.I.(40℃)의 일부를 사용하여 용기를 세척함). 용액 온도를 40℃에 유지시키면서 고체가 모두 용해될 때까지, 예를들어 자석 교반기/가열판에서 혼합한다.
상기 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 남아있는 W.F.I.을 사용하여 최종 용적으로 만든다.
0.22㎛의 여과기(예; 기공(㎜) 형태의 GV, 47㎜ 직경의 여과기)를 통해 진공하에서 상기 용액을 여과한다.
질소하에서 충전제 단위, 예를들어 0.2㎛의 살균된 일회용 친수성 충전제 단위(미니사르트(Minisart)-NML, 사르토리우스(Sartorius))를 사용하여 적합하게 살균된 밀봉가능한 용기(예; 유리병 또는 앰플)내로 상기 용액을 충전하는데, 여기서 상기 밀봉가능한 용기는 충전전에 질소로 정화되고, 헤드공간은 밀봉전에 질소로 정화된다.
고압멸균기, 예를들어 살(SAL)(PD270) 고압멸균기를 사용하여 121℃에서 15분 동안 상기 용액을 최종 살균한다.
바람직하게는 상기 공정은 질소와 같은 불활성 분위기하에서 수행되지만, 본 발명의 배합물은 상기 불활성 분위기의 부재하에서도 통상적으로 제조될 수 있음을 주목해야 한다.
성분 실시예 10.00001M의 나트륨 옥살레이트 실시예 20.00005M의 나트륨 옥살레이트 실시예 30.0001M의 나트륨 옥살레이트 실시예 40.0003M의 나트륨 옥살레이트 실시예 50.0005M의 나트륨 옥살레이트 실시예 60.001M의 나트륨 옥살레이트 실시예 70.002M의 나트륨 옥살레이트
옥살리플라틴 5.000g 5.000g 5.000g 5.000g 5.000g 5.000g 5.000g
주사용 물 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖
나트륨 옥살레이트의 양 1.340㎎ 6.700㎎ 13.40㎎ 40.20㎎ 67.00㎎ 134.00㎎ 268.00㎎
주석: 실시예 1 내지 7의 배합물을 위해 이용한 밀봉가능한 용기는 20㎖의 투명한 유리 앰플이었다.
성분 실시예 80.00001M의 옥살산 실시예 90.00005M의 옥살산 실시예 100.0001M의 옥살산 실시예 110.0003M의 옥살산 실시예 120.0005M의 옥살산 실시예 130.001M의 옥살산 실시예 140.002M의 옥살산
옥살리플라틴 5.000g 5.000g 5.000g 5.000g 5.000g 5.000g 5.000g
주사용 물 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖ 1000㎖
옥살산*의 양 1.260㎎ 6.300㎎ 12.60㎎ 37.80㎎ 63.00㎎ 126.10㎎ 252.10㎎
주석: 실시예 8 내지 14의 배합물을 위해 이용한 밀봉가능한 용기는 20㎖의 투명한 유리 앰플이었다.*옥살산은 이수화물 형태로 첨가되고, 여기에 표시된 중량은 첨가된 옥살산 이수화물의 중량이다.
하기 표 1C에 제시된 실시예 15 및 16의 배합물은 실시예 1 내지 14의 배합물의 제법에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다.
성분 실시예 150.0002M의 옥살산 실시예 160.0004M의 옥살산
옥살리플라틴 7.500g 7.500g
주사용 물 1500㎖ 1500㎖
옥살산*의 양 37.82㎎ 75.64㎎
주석: 실시예 15 및 16의 배합물을 위해 이용한 밀봉가능한 용기는 20㎖의 투명한 유리 앰플이었다.*옥살산은 이수화물 형태로 첨가되고, 여기에 표시된 중량은 첨가된 옥살산 이수화물의 중량이다.
표 1D에 제시된 실시예 17의 배합물은 하기를 제외하고 실시예 1 내지 14의 배합물의 제법에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다:
(a) 질소의 부재하에서(즉, 산소의 존재하에서) 용액을 밀봉가능한 용기내로 충전하고;
(b) 상기 밀봉가능한 용기를 충전 전에 질소로 정화시키지 않고;
(c) 상기 용기를 밀봉하기 전에 헤드공간을 질소로 정화시키지 않으며;
(d) 상기 밀봉가능한 용기는 앰플보다 오히려 유리병이었다.
성분 실시예 170.0002M의 옥살산
옥살리플라틴 10.000g
주사용 물 2000㎖
옥살산*의 양 50.43㎎
주석: 실시예 17의 용액 배합물 1000㎖를 웨스트 플루로테크(West Flurotec) 스토퍼(stopper)[실시예 17(a)로서 지칭됨]로 밀봉된 5㎖의 투명한 유리병(유리병 당 4㎖의 용액)내로 충전시키고, 실시예 17의 남아있는 용액 배합물 1000㎖을 헬보트 옴니플렉스(Helvoet Omniflex) 스토퍼[실시예 17(b)로서 지칭됨]로 밀봉된 5㎖의 투명한 유리병(유리병 당 4㎖의 용액)내로 충전시켰다.*옥살산은 이수화물 형태로 첨가되고, 여기에 제시된 중량은 첨가된 옥살산 이수화물의 중량이다.
0.0005M의 나트륨 옥살레이트 완충액의 제법
2000㎖ 이상의 W.F.I.를 조제하여 대략 30분 동안 이를 통해 여과된 질소를 버블링시킨다.
W.F.I. 1800㎖를 2000㎖의 쇼트(Schott)병내로 옮기고 N2하에 유지시킨다. 최종 용적으로 만들기 위해 잔여물(200㎖)을 남겨둔다.
칭량 보트내에서 나트륨 옥살레이트(134.00㎎)를 칭량하여 쇼트병내로 옮긴다(W.F.I.를 대략 50㎖ 사용하여 세척한다).
고체가 모두 용해될 때까지 자석 교반기/가열판에서 상기 혼합물을 교반한다.
상기 용액을 2000㎖ 부피의 플라스크에 옮기고 W.F.I.를 사용하여 2000㎖으로 만든 후 스토퍼링하기 전에 질소를 사용하여 상기 플라스크의 헤드공간을 정화시킨다.
표 1A, 1B, 1C 및 1D에 제시된 각종 다른 나트륨 옥살레이트 및 옥살산 완충 용액을 상기 0.0005M의 나트륨 옥살레이트 완충 용액의 제법에 기술된 과정과 유사하게 제조하였다.
실시예 18
비교할 목적으로, 1996년 3월 7일자로 공개된 오스트레일리아 특허출원 제 29896/95 호에 개시된 바와 같은 수성 옥살리플라틴 배합물을 하기와 같이 제조하였다:
1000㎖ 이상의 W.F.I.를 조제하여 대략 30분 동안 이를 통해 여과된 질소를 버블링시킨다. 자석 교반기/가열판에서 교반시키고 상기 W.F.I.를 40℃로 가열시킨다.
W.F.I. 800㎖를 1000㎖의 쇼트병내로 옮기고 N2하에 유지시킨다. 최종 용적으로 만들기 위해 잔여물(200㎖)을 남겨둔다.
옥살리플라틴(5.000g)을 작은 유리 비이커(25㎖)에서 칭량하여 쇼트병내로 옮긴다(대략 50㎖의 고온 W.F.I.를 사용하여 상기 비이커를 세척함).
40℃를 유지하면서 고체가 모두 용해될 때까지 자석 교반기/가열판에서 상기 혼합물을 교반한다.
상기 용액을 실온으로 냉각시킨 후 1000㎖ 부피의 플라스크로 옮기고 저온(대략 20℃)의 W.F.I.를 사용하여 1000㎖가 되도록 상기 플라스크를 채운다.
진공 라인을 사용하여 기공(㎜) 형태의 GV, 47㎜의 직경, 0.22㎛의 여과기를 통해 상기 용액을 1000㎖ 플라스크내로 여과시켰다.
그다음, 살균된 1.2㎛의 일회용 친수성 여과기 단위(미니사르트-NML, 사르토리우스)를 사용하여 상기 용액을 세척되고 살균된 20㎖의 유리 앰플내로 충전하였다. 충전 전에 상기 앰플을 질소로 정화시키고, 밀봉 전에 상기 헤드공간을 질소로 정화시켰다.
23개의 앰플을 고압멸균시키지 않았다[실시예 18(a)로 지칭됨]. 즉, 상기 앰플들은 최종적으로 살균되지 않고 남아있는 27개의 앰플[실시예 18(b)로 지칭됨]을 살(PD270) 고압멸균기를 사용하여 121℃에서 15분 동안 고압멸균시켰다.
안정성 조사
하기 기술되는 안정성 조사에서, 다음과 같은 크로마토그래피법을 이용하여 다양한 옥살리플라틴 용액 배합물의 안정성을 평가하였다.
백금(IV) 종, 명시되지 않은 불순물 및 옥살리플라틴의 %는, 상표명 히페르실(Hypersil) C18 컬럼, 및 희석한 오르토인산 및 아세토니트릴을 함유한 이동상을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 결정되었다. 상기 조건하에서, 백금(IV) 종 및 옥살리플라틴은 각각 대략 4.6 및 8.3분의 머무름 시간을 가졌다.
디아쿠아 DACH 플라틴 및 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체, 뿐만 아니라 표 4 내지 8에 지칭된 명시되지 않은 불순물의 %는 상표명 히페르실 BDS C18 컬럼, 및 인산염 완충액 및 아세토니트릴을 함유한 이동상을 이용한 HPLC에 의해 결정되었다. 상기 조건하에서, 디아쿠아 DACH 플라틴 및 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체는 각각 대략 4.3 및 6.4 분의 머무름 시간을 가지지만, 옥살리플라틴은 상기 용매 프론트로 용출되었다.
각종 수성 완충액중 옥살리플라틴
0.0005M의 나트륨 옥살레이트 완충 용액(0.0670㎎/㎖의 나트륨 옥살레이트) 중 2㎎/㎖의 옥살리플라틴 용액을 상기 실시예 1 내지 14의 제법에 기술된 방식과 유사하게 제조하고, 이 용액 뿐만 아니라 통상적으로 사용되는 수성 완충 용액 중 각종 다른 옥살리플라틴 용액(2㎎/㎖)의 안정성을 분석하였다. 각각의 용액을 40℃에서 대략 한달동안 가압시켜 수득한 결과를 표 2에 나타낸다.
완충액 초기 분석(이론량(%)) 40℃에서 대략 한달 후의 분석(이론량(%))
0.0005M의 나트륨 옥살레이트 102.1 98.8
0.1M의 구연산염, pH 3 100.4 63.6
0.1M의 구연산염, pH 5 95.8 24.7
0.1M의 아세테이트, pH 5 100.3 76.5
0.1M의 트리스, pH 7 80.1 1.0
0.1M의 트리스, pH 9 22.1 0.0
0.1M의 글리신, pH 3 96.8 0.1
0.1M의 글리신, pH 9 49.7 0.0
0.1M의 인산염, pH 7 98.4 19.0
상기 결과는 옥살리플라틴이 통상적으로 사용되는 각종 수성 완충 용액, 예를들어 구연산염, 아세테이트, 트리스, 글리신 및 인산염 완충액에서 이 용액이 가압되는 경우 불안정함을 증명한다. 그러나, 완충제, 예를들어 옥살산 또는 이의 알칼리 금속 염(예; 나트륨 옥살레이트)이 사용되는 경우 안정한 옥살리플라틴 수용액이 수득될 수 있음을 발견하였다.
옥살레이트 완충액 중 고압멸균된 옥살리플라틴 용액
pH가 대략 4인 샘플 용액과 함께, 0.01M의 나트륨 옥살레이트 완충액(1.340㎎/㎖의 나트륨 옥살레이트) 중 2㎎/㎖의 옥살리플라틴 용액을 실시예 1 내지 14의 제법에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다. 0, 1, 2 및 3의 고압멸균 주기(121℃에서 각각의 주기를 15분간 지속시킴) 후 상기 용액에 대한 안정성 결과를 표 3에 요약하였다.
고압멸균주기 수 분석(㎎/㎖) 디아쿠아 DACH 플라틴(중량%) 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체(중량%) 백금(IV) 종(중량%) 불순물 총량(중량%)
0 2.03 ND＜0.01 ND＜0.01 0.02 0.02
1(15분/121℃) 1.96 ND＜0.01 ND＜0.01 0.06 0.05
2(30분/121℃) 2.01 ND＜0.01 ND＜0.01 0.09 0.10
3(45분/121℃) 1.97 ND＜0.01 ND＜0.01 0.12 0.15
ND는 검출되지 않음.
0.0002M의 옥살산 완충액 중 5㎎/㎖의 옥살리플라틴 용액 및 0.0004M의 옥살산 완충액 중 5㎎/㎖의 옥살리플라틴 용액을 산소의 존재 및 부재하에서 실시예 1 내지 16의 제법에 기술된 방식과 유사하게 제조하였다. 0, 1, 2 및 3 고압멸균 주기(121℃에서 각각의 주기를 15분간 지속시킴), 및 121℃에서 15분간 3개의 고압멸균 주기 및 121℃에서 75분간의 네번째 고압멸균 주기(총 120분) 이후의 상기 용액의 안정성 결과를 표 3A에 요약하였다.
5㎎/㎖의 옥살리플라틴 121℃에서 시간(min) 디아쿠아 DACH 플라틴(중량%) 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체(중량%) 백금(IV)종(중량%) 명시되지 않은 불순물 총량(중량%) 크로마토그래피상의 불순물 총량(중량%)
질소하에서 제조된 0.0002M의 옥살산 중 015(1주기)30(2주기)45(3주기)120(4주기) 0.100.130.100.100.09 ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01 ND＜0.003ND＜0.003T＜0.01T＜0.01T＜0.01 ND＜0.03T＜0.03T＜0.03T＜0.03T＜0.03 0.100.130.100.100.09
산소하에서 제조된 0.0002M의 옥살산 중 015(1주기)30(2주기)45(3주기)120(4주기) 0.140.130.110.120.12 ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01 0.020.01T＜0.01T＜0.01T＜0.01 T＜0.05T＜0.05T＜0.05T＜0.05T＜0.05 0.160.140.140.150.16
질소하에서 제조된 0.0004M의 옥살산 중 015(1주기)30(2주기)45(3주기)120(4주기) 0.140.140.120.110.12 ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01 T＜0.01T＜0.01T＜0.01T＜0.01T＜0.01 T＜0.05T＜0.05T＜0.05T＜0.05T＜0.05 0.140.140.120.110.12
산소하에서 제조된 0.0004M의 옥살산 중 015(1주기)30(2주기)45(3주기)120(4주기) 0.130.130.130.110.11 ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01ND＜0.01 0.020.010.010.01T＜0.01 ND＜0.05T＜0.05T＜0.05T＜0.05T＜0.05 0.150.140.140.120.11
ND는 검출되지 않음. T는 흔적량.
상기 결과는 본 발명의 옥살리플라틴 용액 배합물이 이의 품질에 불리하게 작용하는 것 없이 최종적으로 살균될 수 있음을 증명한다.
실시예 1 내지 17의 배합물에 대한 안정성 조사
실시예 1 내지 14의 옥살리플라틴 용액 배합물을 40℃에서 6개월 이하 동안 저장한 후 안정성을 조사한 결과를 표 4 및 5에 요약한다.
실시예 나트륨 옥살레이트(몰) 40℃에서 시간 측정된pH 디아쿠아 DACH 플라틴(중량%) 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체(중량%) 명시되지 않은 불순물(중량%)
1 0.00001 초기 5.26 0.20 0.15 0.03
0.00001 1개월 5.25 0.21 0.15 0.13
2 0.00005 초기 5.75 0.18 0.12 0.04
0.00005 1개월 5.32 0.16 0.11 0.12
3 0.0001 초기 5.64 0.14 0.11 0.05
0.0001 1개월 5.33 0.14 0.08 0.11
4 0.0003 초기 5.77 0.09 0.07 0.06
0.0003 1개월 5.74 0.10 0.07 0.10
5 0.0005 초기 5.71 0.06 0.06 0.06
0.0005 1개월 5.68 0.08 0.05 0.08
6 0.001 초기 5.48 0.04 0.04 0.06
0.001 1개월 5.85 0.05 0.03 0.07
7 0.002 초기 5.90 0.06 0.03 0.06
0.002 1개월 6.02 0.03 흔적량＜0.03 0.05
실시예 옥살산 (몰) 40℃에서 시간 측정된pH 디아쿠아 DACH 플라틴(중량%) 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체(중량%) 명시되지 않은 불순물(중량%)
8 0.00001 초기 5.92 0.22 0.17 0
0.00001 1개월 5.23 0.27 0.19 0.04
9 0.00005 초기 4.40 0.15 0.05 0
0.00005 1개월 4.71 0.16 0.03 0.02
10 0.0001 초기 3.70 0.13 흔적량＜0.03 0
0.0001 1개월 4.10 0.12 ND＜0.01 0.02
0.0001 3개월 3.94 0.13 ND＜0.01 흔적량＜0.03
0.0001 6개월 4.17 0.13 ND＜0.01 흔적량＜0.03
11 0.0003 초기 3.47 0.13 ND＜0.01 0
0.0003 1개월 3.52 0.11 ND＜0.01 0.01
0.0003 3개월 3.56 0.12 ND＜0.01 흔적량＜0.03
0.0003 6개월 3.48 0.10 ND＜0.01 흔적량＜0.03
12 0.0005 초기 3.28 0.13 ND＜0.01 0
0.0005 1개월 3.35 0.10 ND＜0.01 0.01
0.0005 3개월 3.30 0.13 ND＜0.01 흔적량＜0.03
0.0005 6개월 3.34 0.11 ND＜0.01 흔적량＜0.03
13 0.001 초기 3.05 0.13 ND＜0.01 0
0.001 1개월 3.02 0.11 ND＜0.01 0.01
14 0.002 초기 2.85 0.14 ND＜0.01 0
0.002 1개월 2.70 0.13 ND＜0.01 0.01
ND는 검출되지 않음.
실시예 15 및 16의 옥살리플라틴 용액 배합물을 25℃/60% 및 40℃/75%의 상대습도(RH)에서 9개월 이하 동안 저장한 후 이의 안정성을 조사한 결과를 표 6에 요약한다.
실시예 옥살산(몰) 시간 측정된 pH 디아쿠아 DACH 플라틴(중량%) 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체(중량%) 백금(IV)종(중량%) 크로마토그래피상의 불순물 총량(중량%)
15 0.0002 초기 3.83 0.10 ND＜0.01 ND＜0.003 0.10
0.0002 1개월(25℃/60%RH) 3.75 0.12 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.12
0.0002 1개월(40℃/75%RH) 3.78 0.13 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.13
0.0002 3개월(25℃/60%RH) 4.13 0.10 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.10
0.0002 3개월(40℃/75%RH) 4.16 0.12 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.12
0.0002 6개월(25℃/60%RH) 3.45 0.12 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.12
0.0002 6개월(40℃/75%RH) 3.52 0.11 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.11
0.0002 9개월(25℃/60%RH) 3.62 0.14 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.14
0.0002 9개월(40℃/75%RH) 3.64 0.11 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.11
16 0.0004 초기 3.45 0.10 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.10
0.0004 1개월(25℃/60%RH) 3.40 0.13 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.13
0.0004 1개월(40℃/75%RH) 3.44 0.12 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.12
0.0004 3개월(25℃/60%RH) 3.59 0.11 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.11
0.0004 3개월(40℃/75%RH) 3.71 0.12 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.12
0.0004 6개월(25℃/60%RH) 3.24 0.11 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.11
0.0004 6개월(40℃/75%RH) 3.26 0.11 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.11
0.0004 9개월(25℃/60%RH) 3.26 0.12 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.12
0.0004 9개월(40℃/75%RH) 3.31 0.12 ND＜0.01 흔적량＜0.01 0.12
ND는 검출되지 않음.
실시예 17(a) 및 17(b)의 옥살리플라틴 용액 배합물을 25℃/60% 및 40℃/75%의 상대습도(RH)에서 1개월 이하 동안 저장한 후 이의 안정성을 조사한 결과를 표 7에 요약한다.
실시예 옥살산(몰) 시간 측정된pH 디아쿠아 DACH 플라틴(중량%) 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체(중량%) 백금(IV)종(중량%) 명시되지 않은 불순물(중량%)
17(a) 0.0002 초기 3.81 0.13 ND＜0.01 0.02 흔적량＜0.05
0.0002 1개월(25℃/60%RH) 3.82 0.12 ND＜0.01 0.03 흔적량＜0.05
0.0002 1개월(40℃/75%RH) 3.79 0.13 ND＜0.01 0.05 0.13
17(b) 0.0002 초기 3.53 0.14 ND＜0.01 0.03 0.05
0.0002 1개월(25℃/60%RH) 3.72 0.12 ND＜0.01 0.07 0.16
0.0002 1개월(40℃/75%RH) 3.73 0.12 ND＜0.01 0.09 0.07
ND는 검출되지 않음.
상기 안정성 조사 결과는 나트륨 옥살레이트 및 옥살산과 같은 완충제가 본 발명의 용액 배합물 중 불순물, 예를들어 디아쿠아 DACH 플라틴 및 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체의 수준을 조절하는데 매우 효과적임을 증명한다.
비교예 18의 안정성
실시예 18(b)의 완충되지 않은 옥살리플라틴 용액 배합물을 40℃에서 한달동안 저장한 후 이의 안정성을 조사한 결과를 표 8에 요약한다.
40℃에서 시간 측정된 pH 디아쿠아 DACH 플라틴(중량%) 디아쿠아 DACH 플라틴 2분자체(중량%) 명시되지 않은 불순물(중량%)
초기 5.47 0.27 0.16 0.04
1개월 5.27 0.23 0.16 0.14
추가로, 무균 제조(즉, 고압멸균기가 아니라 무균 조건하에서 제조)된 용액 생성물(순수한 물중 옥살리플라틴 2㎎/㎖)의 3개의 개별적인 배치를 실시예 18(a)의 방식과 유사하게 제조하여, 그 배치를 실온에서 대략 15개월 동안 저장하였다. 이의 안정성 조사 결과를 표 9에 요약한다.
배치 온도 디아쿠아 DACH 플라틴(중량%) 디아쿠아 DACH 플라틴2분자체(중량%)
A 실온 0.34 0.29
B 실온 0.36 0.28
C 실온 0.38 0.29

Claims (30)

  1. 옥살리플라틴, 안정화 효과량의 완충제 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 안정한 옥살리플라틴 용액 배합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 담체가 물이고, 완충제가 옥살산 또는 이의 알칼리 금속 염인 배합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    완충제가 옥살산 또는 나트륨 옥살레이트인 배합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    완충제가 옥살산인 배합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    완충제가 (a) 약 5×10-5M 내지 약 1×10-2M, (b) 약 5×10-5M 내지 약 5×10-3M, (c) 약 5×10-5M 내지 약 2×10-3M, (d) 약 1×10-4M 내지 약 2×10-3M 또는 (e) 약 1×10-4M 내지 약 5×10-4M의 몰농도로 포함되는 배합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    완충제가 약 1×10-4M 내지 약 5×10-4M의 몰농도로 포함되는 배합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    완충제가 약 2×10-4M의 몰농도로 포함되는 배합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    완충제가 약 4×10-4M의 몰농도로 포함되는 배합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    옥살리플라틴이 약 1 내지 약 7㎎/㎖의 양으로 포함되는 배합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    옥살리플라틴이 약 1 내지 약 5㎎/㎖의 양으로 포함되는 배합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    옥살리플라틴이 약 2 내지 약 5㎎/㎖의 양으로 포함되는 배합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    옥살리플라틴이 약 5㎎/㎖의 양으로 포함되는 배합물.
  13. 제 4 항에 있어서,
    옥살리플라틴이 약 5㎎/㎖의 양으로 포함되고, 완충제가 약 2×10-4M의 몰농도로 포함되는 배합물.
  14. 제 4 항에 있어서,
    옥살리플라틴이 약 5㎎/㎖의 양으로 포함되고, 완충제가 약 4×10-4M의 몰농도로 포함되는 배합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    약으로 사용하기 위한 배합물.
  16. 암 치료를 위한 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 배합물의 제조를 위한 옥살리플라틴의 용도.
  17. 고형 종양을 치료하기 위한 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 배합물의 제조를 위한 옥살리플라틴의 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 효과적인 양의 배합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 암 치료방법.
  19. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 효과적인 양의 배합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 고형 종양 치료방법.
  20. 안정화 효과량의 완충제를 옥살리플라틴 용액에 첨가하는 것을 포함하는, 옥살리플라틴 용액을 안정화시키는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    용액이 수용액이고, 완충제가 옥살산 또는 이의 알칼리 금속 염인 방법.
  22. 약학적으로 허용가능한 담체, 완충제 및 옥살리플라틴을 혼합하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 배합물의 제조방법.
  23. (a) 약학적으로 허용가능한 담체 및 완충제를 혼합하는 단계;
    (b) 상기 혼합물에 옥살리플라틴을 용해시키는 단계;
    (c) 단계 (b)로부터 생성된 혼합물을 냉각시키고 상기 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 최종 용적으로 만드는 단계;
    (d) 단계 (c)로부터 생성된 용액을 여과시키는 단계; 및
    (e) 단계 (d)로부터 생성된 생성물을 광학 살균시키는 단계를 포함하는,
    제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 배합물의 제조방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    불활성 분위기하에서 수행하는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서,
    단계 (d)로부터 생성된 생성물을 가열하여 살균시키는 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 배합물이 밀봉가능한 용기에 포함되는 패키징된 약학 제품.
  27. 제 26 항에 있어서,
    용기가 앰플, 유리병, 주입 상자 또는 주사기인 패키징된 약학 제품.
  28. 제 27 항에 있어서,
    용기가 눈금이 새겨진 주사기인 패키징된 약학 제품.
  29. 눈금이 새겨진 주사기로부터 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 따른 배합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 배합물의 측정된 투여방법.
  30. 위에서 실질적으로 기술한 발명.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations
AU762138B2 (en) * 1998-10-14 2003-06-19 Debiopharm S.A. Oxaliplatinum preparation packaging
ES2206288T3 (es) * 1999-08-30 2004-05-16 Debiopharm S.A. Preparacion farmaceutica estable de oxiliplatino para su administracion por via parenteral.
US7070796B1 (en) 1999-08-30 2006-07-04 Debiopharm S.A. Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
WO2002047725A2 (fr) * 2000-12-12 2002-06-20 Debiopharm S.A. Preparation pharmaceutique d'oxaliplatine pour administration par voie parenterale et procede d'obtention de ladite preparation
ATE365037T1 (de) 2001-03-02 2007-07-15 Debiopharm Sa Verwendung eines eine oxaliplatinlösung beinhaltenden fläschchens
US20040186172A1 (en) * 2001-07-02 2004-09-23 Houssam Ibrahim Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid
US6476068B1 (en) * 2001-12-06 2002-11-05 Pharmacia Italia, S.P.A. Platinum derivative pharmaceutical formulations
CA2388352A1 (en) * 2002-05-31 2003-11-30 Voiceage Corporation A method and device for frequency-selective pitch enhancement of synthesized speed
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen
US20050020556A1 (en) * 2003-05-30 2005-01-27 Kosan Biosciences, Inc. Method for treating diseases using HSP90-inhibiting agents in combination with platinum coordination complexes
EP1680103A4 (en) * 2003-08-28 2009-03-25 Mayne Pharma Ltd OXALIPLATINE FORMULATIONS CONTAINING ACID
GB2441445B (en) * 2003-08-28 2008-04-23 Mayne Pharma Ltd Acid containing oxaliplatin formulation
JP2007504177A (ja) * 2003-09-02 2007-03-01 プリヴァ−ラケマ，エー．エス． 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用
CZ300795B6 (cs) * 2003-09-02 2009-08-12 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
US7576126B2 (en) 2003-11-25 2009-08-18 Platco Technologies (Proprietary) Limited Platinum (II) complexes, preparation and use
CN100471493C (zh) * 2003-12-17 2009-03-25 梅比欧法姆股份有限公司 含有奥沙利铂的脂质体制剂
WO2005102312A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Mayne Pharma Limited Concentrated oxaliplatin solutions
AU2005278924A1 (en) 2004-09-01 2006-03-09 Platco Technologies (Proprietary) Limited Preparation of platinum(II) complexes
US20060063720A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Oxaliplatin solution concentrate
US20060063833A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Edgar Schridde Ready-to-use oxaliplatin solutions
DE102004052877B4 (de) * 2004-11-02 2008-06-19 Ebewe Pharma Ges.M.B.H. Nfg.Kg Stabile wässrige Formulierungen eines Platin-Derivats
DE102004063764A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
JP2006248978A (ja) 2005-03-10 2006-09-21 Mebiopharm Co Ltd 新規なリポソーム製剤
DE602005014393D1 (de) * 2005-03-28 2009-06-18 Dabur Pharma Ltd Stabile pharmazeutische zusammensetzungen aus antitumoralen platin-(ii)-mitteln
WO2006108428A1 (en) * 2005-04-09 2006-10-19 Vuab Pharma A.S. A process for the preparation of an oxaliplatin preparation
DE102005038347A1 (de) * 2005-08-11 2007-02-15 Hexal Ag Herstellung einer Oxaliplatin-Lösung und Behälter sowie Behälter-Set mit der Lösung
WO2007029268A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Dabur Pharma Limited Stable oxaliplatin formulation
MX2008009774A (es) 2006-01-30 2008-10-17 Platco Technologies Proprietar Preparacion de complejos de platino (ii).
KR100913063B1 (ko) 2006-09-13 2009-08-21 주식회사유한양행 옥살리플라틴-함유 주사용 용액
CA2675788A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Pliva - Lachema A.S. Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer
WO2009087660A1 (en) * 2007-11-12 2009-07-16 Intas Pharmaceuticals Limited Stable oxaliplatin composition for parenteral administration
US20090130017A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-21 Searete Llc Targeted short-lived drug delivery
WO2010056847A2 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
CN101461801B (zh) * 2008-12-26 2013-05-15 辰欣药业股份有限公司 一种奥沙利铂药物组合物及其制备方法
JP5759464B2 (ja) 2009-09-21 2015-08-05 ジェイダブリュー ファーマシューティカル コーポレイション オキサリプラチンのナノ粒子及びその製造方法
CN102274171A (zh) * 2011-08-04 2011-12-14 上海希迪制药有限公司 一种奥沙利铂注射剂
CN104523674B (zh) * 2014-12-11 2017-10-24 广州市上为医药科技有限公司 一种以奥沙利铂为主药成分的注射用组合物
KR101683635B1 (ko) * 2014-12-29 2016-12-09 가천대학교 산학협력단 락테이트 금속염을 포함하는 암 치료용 약학 조성물
CN104829653B (zh) * 2015-05-06 2016-03-23 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种奥沙利铂水合物晶体及其冻干粉针剂
TWI827577B (zh) 2018-01-12 2024-01-01 南韓商梅堤梅蒂製藥有限公司 治療慢性發炎疾病的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) * 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
PT93772A (pt) 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
KR920701221A (ko) 1989-12-15 1992-08-11 쓰무라 아끼라 신규한 백금 착체 및 이를 유효성분으로 하는 항종양제
JPH04185601A (ja) 1990-11-20 1992-07-02 Unitika Ltd 白金抗癌剤徐放性製剤
DK0612248T3 (da) 1991-11-15 2003-12-08 Smithkline Beecham Corp Præparat, der indeholder cisplatin og topotecan som antitumormiddel
JPH0776230B2 (ja) * 1992-01-13 1995-08-16 田中貴金属工業株式会社 白金化合物の製造方法
JPH05238936A (ja) 1992-02-27 1993-09-17 Dainippon Pharmaceut Co Ltd カルシトリオールの水性液剤
JP2673331B2 (ja) * 1993-01-12 1997-11-05 田中貴金属工業 株式会社 光学的に高純度なシス―オキザラート（トランス―１―１，２―シクロヘキサンジアミン）白金（▲ｉｉ▼）
JPH06287021A (ja) * 1992-04-22 1994-10-11 Tanaka Kikinzoku Kogyo Kk 光学活性な白金錯化合物の光学的分割方法
AU5416394A (en) * 1992-11-24 1994-06-22 Debiopharm S.A. Cisplatinum/oxaliplatinum combination
JP3025602B2 (ja) * 1993-05-21 2000-03-27 デビオファーム エス．アー． 光学的に高純度なシス−オキザラート（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）錯体の製造方法
US5455270A (en) * 1993-08-11 1995-10-03 Bristol-Myers Squibb Co. Stabilized solutions of platinum(II) antitumor agents
IL114852A (en) 1994-08-08 2000-02-29 Debiopharm Sa Pharmaceutically stable preparation of oxaliplatinum
EP0715854B1 (en) * 1994-11-11 2003-09-10 Debiopharm S.A. Carcinostatic compositions containing cis-oxaliplatinum and one or more other compatible carcinostatic substances
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
DK1308454T3 (da) 1996-04-10 2005-08-01 Debiopharm Sa Fremgangsmåde til fremstilling af platinforbindelse
JPH09294809A (ja) 1996-05-07 1997-11-18 Terumo Corp 薬液注入器具
GB9804013D0 (en) 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations

Also Published As

Publication number Publication date
AU757101B2 (en) 2003-01-30
WO1999043355A3 (en) 1999-11-04
CA2261500A1 (en) 1999-08-25
CN1291886A (zh) 2001-04-18
MXPA00008195A (es) 2004-11-22
HK1036405A1 (en) 2002-01-04
ZA991489B (en) 1999-09-30
DK0943331T3 (da) 2001-10-15
NO329900B1 (no) 2011-01-24
GT199900019A (es) 2000-08-04
PL343021A1 (en) 2001-07-30
GB9804013D0 (en) 1998-04-22
NO20004240L (no) 2000-10-18
RU2207857C2 (ru) 2003-07-10
EP0943331A3 (en) 1999-11-03
ATE202472T1 (de) 2001-07-15
DE69900162D1 (de) 2001-08-02
PT943331E (pt) 2001-12-28
CA2261500C (en) 2001-07-17
WO1999043355A2 (en) 1999-09-02
NO20004240D0 (no) 2000-08-24
EP0943331B1 (en) 2001-06-27
AU2632499A (en) 1999-09-15
AR015524A1 (es) 2001-05-02
UA70316C2 (uk) 2004-10-15
US6306902B1 (en) 2001-10-23
IL137772A (en) 2006-04-10
CN1152718C (zh) 2004-06-09
PL197948B1 (pl) 2008-05-30
JP2002504524A (ja) 2002-02-12
CZ20003089A3 (cs) 2000-12-13
BR9908273A (pt) 2000-10-24
EP0943331A2 (en) 1999-09-22
CZ302196B6 (cs) 2010-12-15
HU224611B1 (hu) 2005-11-28
HUP0103707A2 (hu) 2002-02-28
ES2161085T3 (es) 2001-11-16
DE69900162T2 (de) 2002-04-18
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