MX2008009774A - Preparacion de complejos de platino (ii). - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para la preparación de complejos de oxalato de platino(II) de sus precursores dihalógenoplatino(II) que tienen co-ligandos no salientes monodentados o bidentados neutrales. De interés particular es la oxaliplatina. El método incluye la etapa de hacer reaccionar un complejo halógenoplatino(II) que contiene un ligando monodentado o bidentado neutral con un oxalato en un solvente no acuoso o un sistema de solvente mezclado. El sistema de solvente mezclado es mezcla de solvente que contiene un solvente no acuoso y agua. De acuerdo con la presente invención, el solvente no acuoso es un alcohol.
Description
PREPARACION DE COMPLEJOS DE PLATINO (II)
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la preparación de complejos de platino ( II ) oxalato de sus precursores de dihalogenoplatino (II) que tienen co-ligandos no, salientes monodentados o bidentados neutrales. De interés particular es cis-oxalato ( trans-1-1 , 2-ciclohexandiamina) platino ( II ) (también conocido como oxaliplatina) , el cual ha llegado a ser incrementadamente importante debido a su actividad anticáncer . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los complejos de dicarboxilatoplatino ( II ) (tal como oxaliplatina) que contienen un ligando bidentado neutral ("grupo no saliente") en el pasado se han sintetizado por medio de un proceso que utiliza una sal de plata para remover los iones haluro del complejo. El uso de un compuesto de plata en el proceso resulta en contaminantes numerosos, los cuales se deben remover por procesos adicionales para lograr una pureza que es adecuada para propósitos de agente farmacéutico anti-cáncer. La oxaliplatina y sus propiedades farmacéuticas fueron primero descritas por Kidani et al. en J Med Chem, 1978, 21, 13135 y en la Patente de Estados Unidos No. 4,169,846. En esta patente, se usa compuesto de
REF..195281
halógenoplatino como el material de partida. Los iones haluro son removidos por una sal de plata, después se introduce un oxalato, ya sea como el ácido libre o una sal del mismo. En general, un método para la producción de oxaliplatina es como se describe posteriormente:
Etapa 1 lmol K2PtX4 + lmol L ? PtLX2 + 2X~ X = Cl, Br, I y L = trans-1-1 , 2-diaminociclohexano
Etapa 2 1 mol PtLX2 + 2 mol AgN03 ? PtL(H20)22+ + 2AgX + 2N03" o 1 mol PtLX2 + 1 mol Ag2Y ? PtL(H20)22+ + 2AgX + Y2' Y = S042~
Etapa 3 PtL(H20) 22+ + Z2 (oxalato) ? PtL (oxalato) + 2Z+ Z = K+, Na+ o H+ La Patente de Estados Unidos No. 5,290 a nombre de Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K. enseña que el método mencionado anteriormente tiene la desventaja que se incorporan muchas impurezas en los productos. Estas impurezas incluyen PtLX2, AgX y Ag+ . La presencia de PtLX2 es atribuida a su naturaleza generalmente insoluble en agua. Como un resultado, cantidades
grandes de agua se deben usar en la etapa 2 para disolver PtLX2. Esto previene que AgX, aún aunque es insoluble en agua, sea completamente removido de la solución. Las variaciones del método anterior a través del uso de oxalato de plata también se documentan en varias patentes (WO 2006/023154 Al, US5420319, Patentes de Estados Unidos Nos. 5,338,874 y 5,420,319, también a nombre de Tanaka Kikinzoku Kogyo K.K.), que enseñan procesos para la producción de oxalato (trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino (II) con alta pureza óptica el cual se puede usar como un ingrediente farmacéutico activo de un agente carcinoestático . Sin embargo, estos procesos también siguen trayectorias de etapas múltiples complicadas, haciendo uso de compuestos de plata los cuales también deben finalmente ser removidos del proceso. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la invención se proporciona un método para la preparación de complejos de platino ( II ) oxalato de sus precursores de diahalógenoplatino ( II ) que tienen co-ligandos no salientes monodentados o bidentados neutrales. De interés particular es la oxaliplatina . El método incluye la etapa de hacer reaccionar un complejo de halogénoplatino (II) que contiene un ligando monodentado o bidentado neutral con un oxalato en un solvente no acuoso o un sistema de solvente mezclado (por sistema de solvente mezclado se entiende una mezcla de solvente que contiene un solvente no
acuoso y agua) , en donde el solvente no acuoso es un alcohol . El alcohol es cualquier molécula orgánica que contiene hidroxilo que es primaria, secundaria o terciaria con respecto a la sustitución alrededor del átomo de carbono unido a la porción OH, por ejemplo moléculas orgánicas que tienen el arreglo Ri-CH2-OH, R^-CH-OH o RiR2R3-C-OH donde los Ri a R3 son orgánicos (alquilo o arilo) . Preferiblemente, el alcohol tiene 3 o más, típicamente 4-12, preferiblemente 5-10 átomos de carbo y es opcionalmente ramificado. Los ejemplos de alcoholes son alcohol isoamílico (3-metil-l-butanol) , butanol terciario (2-metil-2-propanol) y 2-octanol (2-hidroxioctano) . El oxalato puede ser un oxalato metálico, típicamente un oxalato de metal álcali tal como oxalato de rubidio o cesio; preferiblemente oxalato de cesio. El oxalato preferiblemente es una sal de oxalato orgánico tal como un compuesto de tetraalquil o arilamonio, por ejemplo un oxalato de tetraetilamonio, tetrapropilamonio, tetrabutilamonio o tetrafenilfosfonio, preferiblemente oxalato de tetrabutilamonio. Por "sal de oxalato orgánico" se entiende una sal de oxalato donde el catión es orgánico. De conformidad con una modalidad preferida de la invención, una solución acuosa de una sal de oxalato orgánico se prepara disolviendo ácido oxálico en una solución de la
sal de hidróxido del catión orgánico deseado, preferiblemente hidróxido de tetrabutilamonio . Un compuesto cis-bis-halógenoplatino (II) que contiene un ligando monodentado o bidentado neutral, típicamente trans-1-1,2-diaminociclohexano, y donde el halógeno es preferiblemente cloruro, se agrega a la solución, seguido por la adición de un alcohol para formar un sistema de solvente mezclado en el cual el compuesto cis-bis-halógenoplatino ( II ) se reemplaza por un producto de complejo oxalatoplatino ( II ) , tal como oxaliplatina , el cual se precipita de la solución. La relación de alcohol: agua (v/v) en el sistema de solvente mezclado puede ser desde 70:30 a 99:1, más preferiblemente 80:20 a 99:1, muy preferiblemente 90:10. Preferiblemente, el complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales se hace reaccionar con el oxalato a una relación molar mayor que 1:1, típicamente entre 1:1 a 1:15, preferiblemente entre 1:1 y 1:5, muy preferiblemente desde 1:2 a 1:2.5. La reacción se puede realizar a una temperatura en el intervalo de 70 a 110°C, preferiblemente de 75 a 95°C, muy preferiblemente de 85 a 90°C. La cantidad de complejo halógenoplatino ( II ) que contiene un ligando bidentado neutral en el sistema de solvente puede ser más de 5 g/1, preferiblemente más de 10 g/1, más preferiblemente más de 20 g/1, más preferiblemente
más de 30 g/1, muy preferiblemente más de 40 g/1. El producto de complejo oxalatoplatino ( II ) se puede purificar disolviendo el producto en agua caliente. Cuando aproximadamente 95% del producto está en solución se filtra y el licor resultante se enfría para formar cristales precipitados del producto los cuales se pueden colectar por filtración por succión, lavar con varios volúmenes pequeños de acetona seca y secar para proporcionar un primer cultivo de producto. Un cultivo sólido subsiguiente de producto se puede obtener concentrando el licor madre bajo vacío y lavando con dmf seguido por lavado y secado con acetona. El cultivo subsiguiente se combina con el primer cultivo para proporciona un producto purificado final. El halógeno en el complejo halógenoplatino ( II ) puede ser Cl, Br o I, preferiblemente Cl . Ventajosamente, el complejo halógenoplatino (II ) que contiene un ligando bidentado neutral es ópticamente puro . El ligando bidentado neutral en el complejo halógenoplatino ( I ) puede ser una amina tal como 1,2-diaminociclohexano . El complejo halógenoplatino ( II ) es preferiblemente bis-cloro- ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino ( II ) , muy preferiblemente cis-bis-cloro ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino ( II ) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La Publicación de Patente de PCT no. WO 2006/024897, el contenido de la cual se incorpora en la presente para referencia, describe un método para la preparación de un complejo platino (II) que contiene un ligando bidentado neutral, tal como oxaliplatina . El método incluye la etapa de hacer reaccionar un complejo halógenoplatino (II) que contiene un ligando bidentado neutral con una sal de oxalato en un solvente acuoso (agua) , un solvente no acuoso o un sistema de solvente mezclado. El solvente no acuoso descrito es una amida, típicamente dimetilformamida (dmf) . De conformidad con la presente invención, se ha encontrado que el uso de un alcohol como el solvente no acuoso tiene ventajas inesperadas sobre la dmf. El trans-1-1 , 2 -diaminociclohexano ópticamente puro se usa para preparar un complejo halógenoplatino ópticamente puro que contiene un ligando bidentado neutral en la forma de cis-bis-halógeno (trans-1-1, 2 -diaminociclohexano) platino (II) , a partir de K2PtX4 donde X=C1, Br, I, preferiblemente X=C1. El trans-1-1 , 2 -diaminociclohexano ópticamente puro se hace reaccionar con un compuesto platino (II) tal como K2PtX4 donde X es un haluro tal como Cl , Br o I, típicamente K2PtCl4, para formar cis-bis-halógeno ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino (II) , típicamente cis-bis-cloro-( trans-1-1 , 2 -diaminociclohexano) platino ( II ) . Este método se
describe en Inorgánica Chimica Acta (1985) 108 : pp 63-66 (el contenido de la cual se incorpora en la presente para referencia) . El cis-bis-halógeno ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) latino ( II ) ópticamente puro, típicamente cis-bis-cloro- ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino ( II ) , luego se hace reaccionar con una sal de oxalato en un solvente no acuoso o sistema de solvente mezclado (por sistema de solvente mezclado se entiende una mezcla de solvente que contiene un solvente no acuoso y agua) , en donde el solvente no acuoso es un alcohol. En una modalidad preferida de la invención, una solución acuosa de una sal de oxalato orgánico (por ejemplo, compuesto tetra-alquil o aril amonio tal como oxalato de tetraetilo, tetrapropilo o tetrabutilamonio) se prepara disolviendo ácido oxálico en una solución de hidróxido de tetraalquilamonio, y ajustando el pH a 7. La sal de oxalato orgánico preferida es oxalato de tetrabutilamonio. El cis-bis-halógeno (trans-1-1, 2-diaminociclohexano) platino (II) , donde el halógeno es preferiblemente cloruro (tal como dicloro ( (IR, IR) - (-) -1, 2-diaminociclohexano) platino (II) ) se agrega a la solución, seguido por la adición del alcohol para proporcionar el sistema de solvente mezclado. El alcohol puede ser cualquier molécula orgánica que contiene hidroxilo que es primaria, secundaria o terciaria con respecto a la
sustitución alrededor del átomo de carbono unido a la porción OH. El alcohol puede ser una molécula orgánica que tiene el arreglo Ri-CH2-OH, RiR2-CH-OH o RiR2R3-C-OH donde Ri a R3 son orgánicos (alquilo o arilo) , muy preferiblemente un grupo alquilo que varía de butilo a octilo. Los ejemplos de alcoholes son alcohol isoamílico (3-metil-l-butanol) , butanol terciario (2-metil-2-propanol) y 2-octanol (2-hidroxioctano) . La relación de alcohol: agua (v/v) en el sistema de solvente mezclado puede ser desde 70:30 a 99:1, preferiblemente de 80:10 a 99:1, muy preferiblemente 90:10. El cis-bis-cloro (trans-1-1, 2-diaminociclohexano) platino (II) y sal de oxalato se hicieron reaccionar a una relación molar mayor que 1:1, típicamente entre 1:1 a 1:10, preferiblemente entre 1:1 a 1:5, muy preferiblemente de 1:2 a 1:2.5. La cantidad de cis-bis-cloro (trans-1-1, 2-diaminociclohexano) platino (II) a solvente puede ser más de 5 g/1, preferiblemente más de 10 g/1, más preferiblemente más de 20 g/1, más preferiblemente más de 30 g/1, muy preferiblemente más de 40 g/L. Esta alta relación de cis-bis-cloro (trans-1-1, 2-diaminociclohexano) latino ( II ) a solvente hace al proceso particularmente adecuado para la producción de oxaliplatina en una escala industrial. La mezcla de reacción se agita continuamente a una temperatura elevada de 70 a 110°C, preferiblemente 75 a 95°C, muy preferiblemente 85 a 95°C por 6-10 hrs, típicamente 8-10 hrs . Durante este tiempo el cis-
bis-halógeno (trans-1-1, 2-diaminociclohexano) latino (II) relativamente insoluble se reemplaza por un complejo oxalatoplatino (II) (en la modalidad preferida de la invención, oxaliplatina blanca) el cual se precipita de la solución. Después, la mezcla se enfría a 2-4°C, y los sólidos se colectan por filtración por succión y se lavan con varios volúmenes de acetona seca. Un complejo de oxalatoplatino ( II ) es recuperado como un sólido cristalino con un rendimiento de hasta 85%. La purificación del sólido cristalino se puede efectuar disolviendo el sólido en agua precalentada a 70-75°C. Cuando aproximadamente 95% del sólido está en solución, se filtra y el licor se enfría a 4°C por 6-10h. Los cristalies precipitados se colectan por filtración por succión, se lavan con varios volúmenes pequeños de acetona seca y se secan a 50°C para proporcionar un primer cultivo con un rendimiento de hasta 50% (basado en cis-bis-halógeno ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino ( II ) ) . Un cultivo subsiguiente se obtiene concentrando el licor madre bajo vacío. Si los sóidos resultantes están contaminados con pequeñas cantidades cis-bis-halógeno ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino (II) amarillo sin reaccionar, el último se puede remover por lavado cuidadoso con volúmenes mínimos de dmf . El sólido resultante luego se lava con acetona y se seca a 50°C, y los cultivos combinados pueden producir un rendimiento total de hasta 74%. Donde se usa el
método para producir oxaliplatina, se obtiene un producto de oxaliplatina blanca pura. El rendimiento de producto de oxaliplatina total es aproximadamente 74% (basado en el cis- bis-cloro ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino ( II ) ) con pureza óptica > 99% ee/LC y pureza química > 99%. El oxalato de tetraalquilamonio se puede preparar combinando un equivalente molar de ácido oxálico con dos equivalentes molares de una solución acuosa al 40% de hidróxido de tetraalquilamonio. La solución se agitó a temperatura ambiente hasta que el ácido oxálico se disuelve, después el pH se ajusta a 7 (usando la misma solución de hidróxido de tetraalquilamonio mencionada anteriormente) . El proceso descrito anteriormente se puede usar para formar muchos otros complejos platino (II) con ligandos bidentados neutrales (tales como los ligandos bidentados neutrales descritos en WO2005/051966 y WO2006/024897 , los contenidos de la cual se incorporan en la presente para referencia), y es posible formar complejos platino(II) con ligandos bidentados neutrales que contienen átomos donadores diferente de N, típicamente S, por ejemplo: • Aminas heterocíclicas bidentadas neutrales con un átomo donados S, tal como tioeterial S que contiene compuestos de la fórmula general: Aminas 1-alquil /aril-2-alquiltioalquil /aril heterocíclicas, particularmente imidazoles o piridinas;
• Compuestos aminoalquiltioalquilo/arilo ; • ditioéteres por ejemplo 2 , 5-ditiahexano . Los siguientes ligandos bidentados neutrales de 2-metiltioalquil imidazol y piridina: Ligando (i) l-metil-2-metiltiometilimidazol Ligando (ii) l-metil-2-metiltioetilimidazol Ligando (iii) l-metil-2-metiltiopropilimidazol Ligando (iv) l-butil-2-metiltiometilimidazol Ligando (v) l-butil-2-metiltioetilimidazol Ligando (vi) 2 -metiltiometilpiridina Ligando (vii) 2-metiltioetilpiridina Ligando (viii) 2-metiltiopropilpiridina (preparados por los métodos descritos en JGH du Preez, TIA Gerber, W Edge, VLV Mtotywa y BJAM van Brecht . Nitrogen Reagents in Metal Ion Separation. XI. The Synthesis and Extraction Behaviour of a New NS imidazole Derivative. Solv. Extr. & Ion Exch. (2001) 19(1), 143-154) (el contenido de la cual se incorpora en la presente para referencia) se pueden usar en el proceso de la invención para preparar los complejos 2 -metiltioalquilo de imidazol y piridina (i) a (v) mencionados posteriormente. Los ejemplos de complejos 2-metiltioalquilo de imidazol preparados por el proceso de la invención son reflejados en la fórmula estructural (I) posterior donde Ri y R2 se pueden seleccionar de grupos alquilo (por ejemplo, CH3,
C2H5 etc.) y grupos arilo (por ejemplo, fenilo) . Los complejos 2-metiltioalquil típicos de imidazol son complejos (i) a (v) posteriores :
Fórmula (I)
Complejo (i) Ri = CH3 R2= CH3 Complejo (ii) Ri = CH3 R2=C2H5 Complejo (iii) Ri = CH3 R2=C3H7 Complejo (iv) Rx = C4H9 R2= CH3 Complejo (v) Ri = C H9 R2= C2H5 Los nombres químicos para los complejos (i! ív) son: Complejo (i) oxalato ( 1-meti 1-2 -metiltiornetil imidazol ) platino (II) Complejo (ii) oxalato ( 1-metil-2 -metil tioetil imidazol ) -platino (II ) Complejo (iii) oxalato ( 1-metil-2 -metil tiopropilimidazol ) platino ( II ) Complejo (iv) oxalato ( l-butil-2-metiltiometilimidazol ) platino (II)
Complejo (v) oxalato ( l-butil-2-metiltioetilimidazol ) -platino (II ) . Los ejemplos de complejos 2-metiltioalquilo de piridina que se pueden preparar por el proceso de la invención son reflejados en la fórmula estructural (II) posterior donde R2 se puede seleccionar de grupos alquilo (por ejemplo, CH3, C2H5, etc.) y arilo (por ejemplo fenilo) . Los complejos 2-metiltioalquilo típicos de piridina son compuestos (v) a (viii) posterior:
Fórmula (II¡
Complejo (vi) R2 = CH3 Complejo (vii) R2 = C2H5 Complejo (viii) R2 = C3H7 Los nombres químicos para los complejos (vi) a (viii) son: Complejo (vi) oxalato ( 2-metiltiometilpiridin) platino ( II ) Complejo (vii) oxalato ( 2-metiltioetilpiridin) platino ( II ) Complejo (viii) oxalato ( 2 -metiltiopropilpiridin) platino ( II ) .
Los siguientes ligandos: Ligando (ix) l-amino-2-tiometiletano Ligando (x) l-amino-2-tioetiletano se pueden usar para preparar los siguientes complejos de aminotioéter alifático de P (II) oxalato : Complejo (ix) oxalato (l-amino-2-tiometiletano)platino (II) Complejo (x) oxalato (l-amino-2-tioetiletano)platino (II) . Otros complejos halógenoplatino (II) los cuales se pueden usar en los métodos de esta invención incluyen complejos halógenoplatino ( II ) que tienen un ligando bidentado neutral que contiene átomos donadores diferentes de N, típicamente S, por ejemplo: • aminas heterocíclicas bidentadas neutrales con un átomo donador de S, tal como S tioeterial que contiene compuestos de la fórmula general: l-alquil/aril-2-alquiltioalquil/aril aminas heterocíclicas, particularmente imidazoles o piridinas; compuestos aminoalquiltioalquilo/arilo; ditioéteres por ejemplo 2 , 5-ditiahexano; El ligando bidentado neutral se puede seleccionar de cualquiera de los ligandos i) a x) anteriores. El complejo halógenoplatino ( II ) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto platino (II) tal como K2PtX4< donde X es un haluro tal como Cl, Br o I , preferiblemente Cl, con un ligando bidentado neutral adecuado. Los complejos
halógenoplatino (II ) típicos así formado son reflejados en la fórmula estructural (III) posterior donde Ri y R2 se pueden seleccionar de grupos alquilo (por ejemplo, CH3, C2H5, etc.) y arilo (por ejemplo, fenilo) .
Fórmula (III)
Complejo (xi) Rx = CH3 R2= CH3 Complejo (xii) Ri = CH3 R2= C2H5 Complejo (xiii) Ri = CH3 R2= C3H7 Complejo (xiv) Rx = C4H9 R2= CH3 Comple o (xv) Ri = C4H9 R2= C2H5 Los nombres químicos para los complejos (xi) a (xv) son : Complejo (xi) bis-cloro- ( l-metil-2-metiltiometilimidazol ) -platino (II ) Complejo (xii) bis-cloro- (l-metil-2-metiltioetilimidazol) -platino (11 ) Complejo (xiii) bis-cloro- ( l-metil-2-metiltiopropilimidazol ) -platino(II)
Complejo (xiv) bis-cloro- ( l-butil-2-metiltiometilimidazol ) -platino ( II ) Complejo (xv) bis-cloro- (l-butil-2-metiltioetilimidazol) -platino ( II ) . Otros complejos halógenoplatino ( II ) los cuales se pueden usar en los métodos de esta invención incluyen complejos halógenoplatino (II) que tienen ligandos monodentados neutrales, tal como cis-diclorodiaminoplatino ( II ) (cisplatina) . El cis-diclorodiaminoplatino ( II ) , oxalato de tetrabutilamonio y un sistema de solvente mezclado que contiene un alcohol tal como alcohol isoamílico se pueden agitar vigorosamente a 75°C por lOh para producir un precipitado blanco de cis-diaminooxalatoplatino ( II ) . En la mezcla de reacción, la relación de cisplatina : oxalato puede ser 1:2.5, la relación de alcohol: agua puede ser 95:5 y la cantidad de cisplatina en la mezcla de reacción 6.7 g/L. El uso de un alcohol como parte del solvente de conformidad con la presente invención, tiene las siguientes ventajas: (i) El rendimiento del producto crudo es mayor en el sistema de alcohol, hasta 85% cuando se compara con 67% en el sistema de dmf . (ii) El sistema de alcohol hace uso de una reacción única de 8h la cual produce los cristales blancos
crudos directamente. Estos se lavan y recristalizan . El sistema de dmf es escalonado múltiple después de la reacción inicial de 6-10 horas, el solvente dmf se evapora y el residuo se disuelve en agua caliente y se filtra. El agua es evaporada y el residuo resultante es tratado con etanol para remover el oxalato de tetrabutilamonio residual y derivados del mismo. Los sólidos son recuperados por centrifugación y luego se deben lavar con dmf antes de que un producto de oxaliplatina blanco se puede obtener. Por consiguiente un procedimiento que consume tiempo de comple o . (iii) La insolubilidad de la oxaliplatina en el sistema de alcohol resulta en una cristalización progresiva de un producto filtrable muy fácilmente el cual también impulsa la reacción más cerca a la terminación y al mismo tiempo evita la descomposición del producto. (iv) El número de donadores menores (capacidad de donación más débil) del alcohol limita la formación de productos solvatados intermediarios vía coordinación. La evidencia para la formación de estos se encontró en el sistema de solvente dmf. (v) El rendimiento del producto puro es
significativamente mayor en el sistema de alcohol, es decir 72% cuando se compara con 30% a 36% en el sistema de dmf (véase ejemplos 3 y 6 de WO 2006/024897) . La invención ahora será descrita con más detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 Una solución acuosa de oxalato de tetrabutilamonio, preparado disolviendo ácido oxálico (8.29 g, 0.0658 mol) en una solución al 40% de hidróxido de tetrabutilamonio (aproximadamente 88 mi, 0.131 mol) y ajustando el pH a 7 , se agregó a dicloro (( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino (II ) ) sólido (10 g, 0.0263 mol) seguido por 1.1 1 de alcohol isoamílico (3-metil-l-butanol) . En esta mezcla, la relación molar de compuesto platino ( II ) : oxalato fue 1:2.5, la relación de alcohol: agua (v/v) 95:5, y la cantidad de dicloro (( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino (II ) en la mezcla de reacción de solvente fue 8.3 g/1. La mezcla se agitó por 8h mientras que su temperatura interna se mantuvo termostáticamente a 85 °C. Durante este tiempo el dicloro ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino ( II ) relativamente insoluble se remplazo por oxaliplatina blanca la cual se precipitó de la solución .
Después, la mezcla se enfrió a 4°C, los sólidos se colectaron por filtración por succión y se lavaron con varios volúmenes de acetona seca. La oxaliplatina relativamente para se recuperó con un rendimiento de 83% (8.71 g) como un sólido cristalino blancuzco. La purificación se efectúo disolviendo los sólidos anteriores en 500 mi de agua precalentada a 70-75°C. Cuando aproximadamente 95% del material estuvo en solución, se filtró y el licor se enfrió a 4°C por 6-10h. Los cristales blancos precipitados se colectaron por filtración por succión, se lavaron con varios volúmenes pequeños de acetona seca y se secaron a 50°C. Rendimiento = 47% (4.9 g) . (1er cultivo) . El cultivo subsiguiente se obtuvo concentrando el licor madre bajo vacío. Los sólidos resultantes tienen una coloración amarilla debido a la contaminación con pequeñas cantidades de dicloro (trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino (II) sin reaccionar. El último se removió mediante lavado cuidado con mínimos volúmenes de dmf hasta que el color amarillo se removió. Los sólidos blancos luego se lavaron con acetona y se secaron a 50°C. Los cultivos cultivados (1 y 2) totalizan 7.47 g (72% de rendimiento total) .
Ejemplo 2 Ptdachl2 (50 g, 0.132 mol), oxalato de tetrabutilamonio (274 mi, 0.96 M) (preparado disolviendo 33.2 g de ácido oxálico en 0.35 L de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% y que evapora 10 mi de agua) , y alcohol isoam lico (925 mi) se cargaron en un reactor. En esta mezcla la relación molar de PtdachCl2 : oxalato fue 1:2, la relación de alcohol: agua (v/v) fue 90:10 y la cantidad de PtdachCl2 en la mezcla de reacción fue 42 g/L. La mezcla se calentó a una temperatura interna de 88°C por 8-10 acompañada de agitación vigorosa. Durante este tiempo el PtdachCl2 relativamente insoluble se reemplazó por oxaliplatina blanca la cual se precipitó de la mezcla de reacción. Después de la reacción, la mezcla se enfrió a una temperatura interna de 2-4°C por 1-2 h, después el precipitado se recuperó vía filtración por succión en un filtro de vidrio sinterizado. El precipitado se lavó con varios volúmenes de acetona seca y se secó. Un rendimiento crudo de 86% (45 g) de oxaliplatina (con relación a PtdachCl2) se obtuvo. La purificación se efectúo disolviendo los sólidos crudos en 2.5 1 de agua a una temperatura de 75°C. Cuando aproximadamente 95% del material estuvo en solución, se filtró y el licor se enfrió a 4°C por 6-10 h. Los cristales precipitados se colectaron vía filtración por succión y se
lavaron con acetona seca. Rendimiento = 28 g (50% con relación a PtdachCl2) . Un cultivo subsiguiente se obtuvo concentrando el licor madre bajo vacio a 60°C. Los sólidos blancos precipitados se colectaron, lavaron con acetona seca y se secaron bajo vacío a 60°C. El rendimiento combinado de cultivos fue 65% (con relación a PtdachCl2) ·
Ejemplo 3 PtdachCl2 (10 g, 0.026 mol), oxalato de tetrabutilamonio (0.066 mol) (preparado disolviendo 8.3 g de ácido oxálico en 88 mi de una solución al 40% en peso de hidróxido de tetrabutilamonio y ajustando el pH a 7) y 520 mi de 2-octanol se agitaron conjuntamente a 85°C por 10 h. En esta mezcla la relación molar de PtdachCl2 : oxalato fue 1:2.5, la relación de alcohol: agua (v/v) fue 90:10 y la cantidad de PtdachCl2 en la mezcla de reacción fue 16 g/L. Durante este tiempo el PtdachCl2 relativamente insoluble se reemplazó por oxaliplatina blanca la cual se precipitó de la mezcla de reacción. Después de la reacción, la mezcla se enfrió a 4°C, los sólidos se colectaron por filtración por succión y se lavaron con varios volúmenes de acetona seca. La oxaliplatina relativamente pura se recuperó con un rendimiento de 80% (con relación a PtdachCl2) como un
sólido cristalino blancuzco. La purificación se efectuó disolviendo los sólidos anteriores en 450 mi de agua precalentada a 75°C. Cuando aproximadamente 95% del material estuvo en solución, se filtró y el licor se enfrió a 4°C por 6-10 h. Los cristales blancos precipitados se colectaron por filtración por succión, se lavaron con varios volúmenes pequeños de acetona seca y se secaron a 50°C. Rendimiento = 50% (con relación a PtdachCl2) . Un cultivo subsiguiente se obtuvo concentrando el licor madre bajo vacío a 60°C. Los cultivos combinados (1 y 2) totalizaron 7.3 g (70% con relación a PtdachCl2) .
Ejemplo 4 cis-diclorodiaminoplatino ( 11 ) (cisplatina) (10 g, 0.033 mol), oxalato de tetrabutilamonio (0.083 mol) (preparado disolviendo 10.5 g de ácido oxálico en 112 mi de solución de hidróxido de tetrabutilamonio al 40% y ajustando el pH a 7) y 1.4 L de alcohol isoamílico se agitaron vigorosamente a 75°C por lOh. En esta mezcla la relación de cisplatina : oxalato fue 1:25, la relación de alcohol: agua fue 95:5 y la cantidad de cisplatina en la mezcla de reacción fue 6.7 g/1. Durante este tiempo, un precipitado blanco de cis-diaminooxalatoplatino ( II ) se formó. Después de la reacción,
los sólidos blancos se recuperaron por filtración a un rendimiento crudo de 96%. La purificación se efectuó por recristalización de agua a 75°C para proporcionar 5 g de cis-diaminooxalatoplatino ( II ) puro (47% de rendimiento con relación a cisplatina) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (38)
1. Método para la preparación de un complejo platino (II) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales, caracterizado porque incluye la etapa de hacer reaccionar un complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales con un oxalato en un solvente no acuoso o un sistema de solvente mezclado, en donde el solvente no acuoso es un alcohol .
2. Método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el alcohol es una molécula orgánica que tiene el arreglo Ri-CH2-OH, RiR2-CH-OH o RiR2R3-C-OH donde los Ri a R3 son grupos alquilo o arilo orgánicos.
3. Método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el alcohol tiene 3 o más átomos de carbono .
4. Método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el alcohol tiene 4-12 átomos de carbono.
5. Método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el alcohol tiene 5-10 átomos de carbono.
6. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el alcohol es 3 -metil-l-butanol (alcohol isoamílico) .
7. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el alcohol es 2-metil-2-propanol (butanol terciario) .
8. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque el alcohol es 2-hidroxioctano (2-octanol) .
9. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el oxalato es una sal de oxalato orgánico.
10. Método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el oxalato orgánico es un compuesto tetraalquil o arilamonio.
11. Método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el oxalato orgánico es un oxalato de tetraetilamonio , tetrapropilamonio, tetrabutilamonio o tetrafenilfosfonio .
12. Método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el oxalato orgánico es oxalato de tetrabutilamonio .
13. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el solvente es un sistema de solvente mezclado.
14. Método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la relación de alcohol: agua (v/v) en el sistema de solvente mezclado es desde 70:30 a 99:1.
15. Método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la relación de alcohol: agua (v/v) en el sistema de solvente mezclado es desde 80:20 a 99:1.
16. Método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la relación de alcohol: agua (v/v) en el sistema de solvente mezclado es desde 90:10.
17. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales se hace reaccionar con el oxalato a una relación molar mayor que 1:1.
18. Método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales se hace reacción con el oxalato a una relación molar entre 1:1 a 1:15.
19. Método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales se hace reacción con el oxalato a una relación molar entre 1:1 a 1:5.
20. Método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales se hace reacción con el oxalato a una relación molar entre 1:2 a 1:2.5.
21. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 70 a 110°C.
22. Método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 75 a 95°C.
23. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de 85 a 95°C.
24. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la cantidad de complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales en el sistema de solvente es más de 5 g/1.
25. Método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la cantidad de complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales en el sistema de solvente es más de 10 g/1.
26. Método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la cantidad de complejo halógenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales en el sistema de solvente es más de 30 g/1.
27. Método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porgue la cantidad de complejo halogenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales en el sistema de solvente es más de 40 g/1.
28. Método de conformidad con cualquiera de las ' reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el halógeno en el complejo halogenoplatino ( II ) es Cl, Br o I .
29. Método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el halógeno es Cl .
30. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el complejo halogenoplatino ( II ) que contiene ligandos monodentados o bidentados neutrales es ópticamente puro.
31. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el ligando en el complejo halogenoplatino (II ) es un ligando bidentado neutral.
32. Método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el ligando bidentado neutral en el complejo halogenoplatino ( II ) es una amina.
33. Método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el ligando bidentado neutral en el complejo alógenoplatino ( II ) es 1 , 2-diaminociclohexano .
34. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, caracterizado porque el ligando en el complejo halógenoplatino ( II ) es un ligando monodentado neutral .
35. Método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el ligando monodentado neutral en el complejo halógenoplatino ( II ) es una amina.
36. Método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el ligando monodentado neutral en el complejo halógenoplatino ( II ) es cis-diclorodiaminoplatino (I ) .
37. Método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el complejo halógenoplatino ( II ) es bis-cloro- ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino (II) .
38. Método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el complejo halógenoplatino ( II ) es cis-bis-cloro ( trans-1-1 , 2-diaminociclohexano) platino ( II ) .
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