CN101633673B - 奥沙利铂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种奥沙利铂的制备方法，该法采用顺式-二卤(反式-1，2-环己二胺)合铂与有机草酸铵盐在由甲醇、水和非水性溶剂C3～8醇组成的均相溶剂于60～110℃下反应，制备奥沙利铂。本发明的奥沙利铂制备方法，操作简单，原材料成本低，产品纯度好，易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤药物奥沙利铂(Oxaliplatin)的制备方法。
背景技术
奥沙利铂属于铂族金属配合物，是继顺铂、卡铂之后的铂类抗肿瘤药物。奥沙利铂又名草酸铂，英文名Oxaliplatin，中文化学名：顺式-草酸(反式-1，2-环己二胺)合铂(II)(1)，英文化学名：[cis-oxalato(trans-(-)-1，2，-cyclohexanediamine)platinum(II)]，分子量为397，化学结构式如下：
顺式-二卤环己二胺合铂(II)[Pt(DACH)X2](2)的化学结构式如下：
其是以反式-1R，2R-二胺环己烷(简称DACH)为载体，草酸根为离解基团的铂(II)配合物，由瑞士Debiopharm公司开发，1996年10月在法国批准上市。较早报道的合成均引用铂类抗癌药物如顺铂、卡铂等的经典合成方法[Chemical Reviews 1999，99(9)，2451-2466]，以K2PtX4为起始原料，通过三个步骤来实现：
步骤1：
1molK2PtX4+1molDACH→Pt(DACH)X2+2X-
X＝Cl、Br、I，DACH＝反式-1R，2R-二胺环己烷
步骤2：
1mol C2O4H2+2molAgY2→Ag2(C2O4)
Y＝NO3、SO4
步骤3：
Pt(DACH)X2+Ag2(C2O4)→cis-[Pt(II)(DACH)](C2O4)(产品)
目前，专利WO2007085957、CN200780006681.0报道，提供了一种从其二卤代铂(II)前驱体制备草酸根合铂(II)配合物的方法。此工艺的特点是：第一，避免使用银化合物；第二，能够放量生产；第三，简化了操作工艺，产品纯度容易控制。此方法具体步骤如下：
步骤1：
通过R4N+(OH)-的水溶液与草酸反应制备得到有机草酸铵盐水溶液。R4N+(OH)-的结构式为：
相应的反应方程式：
R4N+(OH)-+C2O4H2(草酸)→(R4N)+ 2(C2O4)2-
R＝烷基或芳基化合物，如乙基、丙基、丁基或苯基
步骤2：
在上述有机草酸铵盐水溶液中加入Pt(DACH)X2化合物，再加入非水性溶剂(R1-CH2-OH)，在此非均相体系中搅拌反应8-10小时得到奥沙利铂粗品。
相应的反应方程式：
Pt(DACH)X2+(R4N)+ 2(C2O4)2-→cis-[Pt(II)(DACH)](C2O4)
非水性溶剂(R1-CH2-OH)＝R1是有机的(烷基或芳基)，优选3个碳或更多，实例包括：异戊醇(3-甲基-1-丁醇)、叔丁醇和2-辛醇。
步骤3：
将上述奥沙利铂粗品溶解在热水中，过滤，冷却析晶，得到第一批产品，收率为47-50％；然后将母液浓缩至干，得到的产品用DMF洗涤，合并两次产品，总收率为65-74％。
上述合成方法存在如下的缺点和不足：第一，此反应在非均相体系中进行，反应速率偏低；第二，奥沙利铂是通过两种不同的纯化方法得到的混批产品，造成产品的纯度不均匀；第三，最终产品的总收率偏低，金属铂的损失较大，大大增加了奥沙利铂的生产成本。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺流程简单的奥沙利铂制备新方法，以g服上述文献和专利报道的方法存在的缺点和不足。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种奥沙利铂的制备方法，采用顺式-二卤(反式-1，2-环己二胺)合铂与有机草酸铵盐在由甲醇、水和非水性溶剂C3～8醇组成的均相溶剂于60～110℃下反应，制备奥沙利铂；其反应式为：
其中，
X或Y分别为Cl、Br或I，X和Y优选采用相同基团；
R1为C1～6烷基，优选为C1～4烷基；
R2为C1～6烷基、芳基、芳基取代的C1～6烷基或C10～22烷基，优选为C1～6烷基，进一步优选为C1～4烷基；
R3为芳基、芳基取代的C1～6烷基或C10～22烷基；R3优选为苯基、取代苯基、苯基取代的C1～6烷基、取代苯基取代的C1～6烷基或C10～22烷基，取代基为C1～4烷基或卤素；R3进一步优选为苯基、取代苯基、苯基取代的C1～2烷基或C10～20烷基，取代基为C1～4烷基或卤素；R3最优选为苯基、苄基或C12～18烷基。
本发明的有机草酸铵盐可以举出如下但不限于此的实例：苄基三乙基草酸铵、苄基三甲基草酸铵、苄基三丙基草酸铵、苄基三丁基草酸铵、十二烷基三甲基草酸铵、十四烷基三甲基草酸铵、十六烷基三甲基草酸铵、十八烷基三甲基草酸铵、苯基三乙基草酸铵、苯基三甲基草酸铵、苯基三丙基草酸铵、苯基三丁基草酸铵等。有机草酸铵盐一般直接采用有机草酸铵盐的甲醇溶液的方式使用，因此反应时只需再向其中加入另一原料和水、非水性溶剂即可。
非水性溶剂C3～8醇进一步优选采用C3～6饱和醇，如异戊醇(3-甲基-1-丁醇)、正丙醇、异丙醇、仲丁醇、正戊醇、叔戊醇、丁醇、异丁醇等。反应温度为60～110℃，优选为80～100℃，最优选为85～90℃。反应时间可以采用各种监控方法来确定，一般为4～10小时。
顺式-二卤(反式-1，2-环己二胺)合铂(分子式Pt(DACH)XY，由于X和Y优选采用相同基团，故常表达为Pt(DACH)X2)与甲醇、水、非水性溶剂的比例为1∶1～30∶1～10∶30～100(W/V/V/V)(g/mL/mL/mL)。反应物顺式-二卤(反式-1，2-环己二胺)合铂与有机草酸铵盐的摩尔比为1∶1～10。反应结束后进行冷却，过滤，DMF、无水乙醇洗涤得到最终奥沙利铂纯品。
有机草酸铵盐一般采用有机氢氧化铵的甲醇溶液与草酸反应制备，反应时调pH在6.5～7.0左右，将反应产生的不溶性杂质过滤，得到有机草酸铵盐甲醇溶液。相应的反应方程式：2[R1R1R2NR3]OH+C2O4H2→[R1R1R2NR3]2(C2O4)。
本发明反应的优选的操作步骤如下：向有机草酸盐的甲醇溶液中加入原料Pt(DACH)X2，定量的水和非水性溶剂，此体系为均相系统，搅拌升温至85-90℃反应4-10小时，反应结束，冷却至0-5℃，过滤，滤饼用DMF、无水乙醇洗涤得到产品奥沙利铂。反应方程式简写为：
Pt(DACH)X2+[R1R1R2NR3]2(C2O4)→cis-[Pt(II)(DACH)](C2O4)(奥沙利铂)
本发明的方法制得的奥沙利铂的纯度HPLC≥99.5％，产品总收率(以Pt(DACH)X2计)为80～90％。
本发明的奥沙利铂制备方法与上述文献报道的方法相比，有如下优点：第一，甲醇、水和非水溶剂之间相互协同促进了反应的进行，且形成了均相体系，使反应速率增加，缩短了生产周期；第二，简化了操作步骤，剔除了浓缩母液的过程，大大提高了工作效率；第三，提高了最终产品的总收率，增加了6～16个百分点，部分收率可达90％以上，降低了生产成本。本发明的制备方法操作简单，原材料成本低，产品纯度好，易于规模化生产。
具体实施方式
试剂及材料：
1、Pt(DACH)Cl2，分子量380，南京制药厂，产品纯度HPLC≥98％
2、Pt(DACH)I2，分子量563，南京制药厂，产品纯度HPLC≥98％
3、[R1R1R2NR3]OH甲醇溶液，市售(工业级)
4、草酸，市售(分析纯)
5、纯水，南京制药厂
6、非水溶剂(R4-CH2-OH)，市售(分析纯)
实施例1
取11g(21mmol)苄基三乙基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.3g(10.5mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水3ml，非水溶剂70ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-8小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.87-0.94g，收率为84-90％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 6 | 0.88 | 85 | 99.6 |
| 异戊醇 | 7 | 0.9 | 87 | 99.7 |
| 叔戊醇 | 8 | 0.87 | 84 | 99.6 |
| 正丙醇 | 5 | 0.87 | 84 | 99.5 |
| 异丁醇 | 7 | 0.92 | 89 | 99.7 |
实施例2
取8.8g(21mmol)苄基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.3g(10.5mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水3ml，非水溶剂60ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-9小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.83-0.91g，收率为80-88％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 7 | 0.87 | 84 | 99.6 |
| 异戊醇 | 6 | 0.89 | 86 | 99.7 |
| 叔戊醇 | 8 | 0.85 | 82 | 99.6 |
| 正丙醇 | 4 | 0.88 | 85 | 99.5 |
| 异丁醇 | 7 | 0.91 | 88 | 99.7 |
| 异丙醇 | 9 | 0.83 | 80 | 99.5 |
| 正戊醇 | 6 | 0.84 | 81 | 99.6 |
| 叔丁醇 | 9 | 0.83 | 80 | 99.5 |
实施例3
取13.2g(21mmol)苄基三丙基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.3g(10.5mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1.5g(2.63mmol)Pt(DACH)I2，纯水4ml，非水溶剂80ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-7小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.84-0.93g，收率为81-90％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 6 | 0.86 | 83 | 99.6 |
| 异戊醇 | 5 | 0.91 | 88 | 99.7 |
| 叔戊醇 | 7 | 0.84 | 81 | 99.6 |
| 正丙醇 | 5 | 0.86 | 83 | 99.5 |
| 异丁醇 | 6 | 0.89 | 86 | 99.8 |
实施例4
取11.6g(15.8mmol)苄基三丁基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.0g(7.9mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水4ml，非水溶剂80ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-9小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.86-0.95g，收率为83-91％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 6 | 0.87 | 84 | 99.5 |
| 异戊醇 | 8 | 0.94 | 91 | 99.8 |
| 叔戊醇 | 8 | 0.92 | 89 | 99.6 |
| 正丙醇 | 5 | 0.89 | 86 | 99.5 |
| 异丁醇 | 9 | 0.91 | 88 | 99.5 |
实施例5
取16.0g(26.2mmol)十二烷基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.6g(13.1mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水2ml，非水溶剂60ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应5-8小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.83-0.91g，收率为80-88％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 6 | 0.85 | 82 | 99.6 |
| 异戊醇 | 8 | 0.91 | 88 | 99.8 |
| 叔戊醇 | 8 | 0.83 | 80 | 99.5 |
| 正丙醇 | 7 | 0.87 | 84 | 99.6 |
| 异丁醇 | 7 | 0.84 | 81 | 99.7 |
实施例6
取7.2g(10.6mmol)十四烷基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约0.67g(5.3mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1.5g(2.63mmol)Pt(DACH)I2，纯水1ml，非水溶剂60ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-7小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.87-0.95g，收率为84-91％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 7 | 0.89 | 86 | 99.7 |
| 异戊醇 | 6 | 0.94 | 91 | 99.6 |
| 叔戊醇 | 5 | 0.87 | 84 | 99.5 |
| 正丙醇 | 7 | 0.92 | 85 | 99.6 |
| 异丁醇 | 4 | 0.90 | 87 | 99.5 |
实施例7
取7.9g(26.2mmol)十六烷基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.6g(13.1mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水3ml，非水溶剂40ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-8小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.83-0.87g，收率为80-84％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 5 | 0.83 | 80 | 99.6 |
| 异戊醇 | 6 | 0.86 | 83 | 99.5 |
| 叔戊醇 | 4 | 0.87 | 84 | 99.5 |
| 正丙醇 | 5 | 0.85 | 82 | 99.6 |
| 异丁醇 | 6 | 0.86 | 83 | 99.7 |
实施例8
取6.9g(21mmol)十八烷基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.3g(10.5mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水4ml，非水溶剂70ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-8小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.84-0.92g，收率为81-89％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 7 | 0.86 | 83 | 99.6 |
| 异戊醇 | 6 | 0.89 | 86 | 99.7 |
| 叔戊醇 | 8 | 0.84 | 81 | 99.5 |
| 正丙醇 | 4 | 0.85 | 82 | 99.6 |
| 异丁醇 | 6 | 0.92 | 89 | 99.8 |
实施例9
取6.0g(15.8mmol)苯基三甲基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.0g(7.9mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1.5g(2.63mmol)Pt(DACH)I2，纯水3ml，非水溶剂90ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-8小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.83-0.89g，收率为80-86％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 4 | 0.84 | 81 | 99.5 |
| 异戊醇 | 6 | 0.89 | 86 | 99.6 |
| 叔戊醇 | 8 | 0.85 | 82 | 99.7 |
| 正丙醇 | 4 | 0.83 | 80 | 99.8 |
| 异丁醇 | 6 | 0.83 | 80 | 99.6 |
实施例10
取6.4g(13.2mmol)苯基三乙基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约0.83g(6.6mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水3ml，非水溶剂100ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-8小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.85-0.92g，收率为82-89％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 5 | 0.86 | 83 | 99.6 |
| 异戊醇 | 6 | 0.91 | 88 | 99.8 |
| 叔戊醇 | 4 | 0.85 | 82 | 99.7 |
| 正丙醇 | 5 | 0.88 | 85 | 99.6 |
| 异丁醇 | 6 | 0.92 | 89 | 99.6 |
实施例11
取10.9g(18.4mmol)苯基三丙基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约1.2g(9.2mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水4ml，非水溶剂70ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-8小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.83-0.87g，收率为80-84％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 7 | 0.83 | 80 | 99.5 |
| 异戊醇 | 6 | 0.87 | 84 | 99.8 |
| 叔戊醇 | 5 | 0.83 | 80 | 99.5 |
| 正丙醇 | 8 | 0.85 | 82 | 99.6 |
| 异丁醇 | 4 | 0.86 | 83 | 99.7 |
实施例12
取22.1g(31.6mmol)苯基三丁基氢氧化铵的甲醇溶液，加入约2.0g(15.6mmol)草酸(2个结晶水)，搅拌下调节PH至6.5-7.0，滤除产生的白色不溶性杂质，接着往此甲醇溶液中加入1g(2.63mmol)Pt(DACH)Cl2，纯水4ml，非水溶剂70ml，搅拌升温，保持在85-90℃反应4-8小时，反应结束，冷却至0-5℃保温2小时，将反应产生的白色固体过滤，依次用DMF、无水乙醇洗涤，得到产品奥沙利铂0.86-0.93g，收率为83-90％。HPLC检测纯度≥99.5％，以各具体的非水性溶剂进行实验并调整反应时间，各结果如下：
| 非水性溶剂 | 反应时间(h) | 产量(g) | 收率(％) | 纯度(％) |
| 仲丁醇 | 5 | 0.86 | 83 | 99.6 |
| 异戊醇 | 5 | 0.91 | 88 | 99.9 |
| 叔戊醇 | 6 | 0.87 | 84 | 99.7 |
| 正丙醇 | 8 | 0.92 | 89 | 99.8 |
| 异丁醇 | 4 | 0.93 | 90 | 99.5 |
Claims (7)
1.一种奥沙利铂的制备方法，其特征在于采用顺式-二卤(反式-1，2-环己二胺)合铂与有机草酸铵盐在由甲醇、水和非水性溶剂C3～8醇组成的均相溶剂于60～110℃下反应，制备奥沙利铂，其中所述的顺式-二卤(反式-1，2-环己二胺)合铂与甲醇、水、非水性溶剂的比例为1∶1～30∶1～10∶30～100(W/V/V/V)；其反应式为：
其中，
X或Y分别为Cl、Br或I，
R1为C1～6烷基，
R2为C1～6烷基，
R3为苯基、取代苯基、苯基取代的C1～6烷基、取代苯基取代的C1～6烷基或C10～22烷基，所述的取代基为C1～4烷基或卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的R1为C1～4烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的R3为苯基、取代苯基、苯基取代的C1～2烷基或C10～20烷基，所述的取代基为C1～4烷基或卤素。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的R3为苯基、苄基或C12～18烷基。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的非水性溶剂为C3～6饱和醇。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为85～90℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的反应物顺式-二卤(反式-1，2-环己二胺)合铂与有机草酸铵盐的摩尔比为1∶1～10。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (1)
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| 乔东宇.抗癌药物奥沙利铂的合成研究进展.《精细化工中间体》.2006,第36卷(第1期),第18-20页. * |
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