CN101475600A - 一种合成抗肿瘤药物卡铂的新方法 - Google Patents

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普绍平
丛艳伟
侯树谦
李永年
何键
朱泽兵
李学杰
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Abstract

本发明涉及抗肿瘤药物卡铂H12C6O4N2Pt的制备方法，工艺流程以顺式－二碘二氨合铂(II)为反应物，加水搅拌均匀，水浴加热至50～60℃，避光，缓慢加入1，1－环丁烷二羧酸亚汞(Hg2CBDCA)，反应8～10小时后过滤，滤液减压浓缩得到卡铂固体。摩尔比Pt(NH3)2I2∶Hg2CBDCA＝1∶1，本发明的卡铂制备方法流程短，避免了杂质Ag+的引入，同时HgI的溶度积小，易除尽，目标产物收率高，达80％以上。(用CBDCA代替1，1－环丁烷二羧酸根)。

Description

一种合成抗肿瘤药物卡铂的新方法
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物，特别是涉及抗肿瘤药物卡铂的合成制备。
背景技术
卡铂是继顺铂之后第二代铂类抗肿瘤药物，由英国Johnson Matthey公司，英国癌症研究所和美国Squibb-Bristol Myer公司联合开发，1986年在美国上市使用，目前在全世界范围内广泛应用。卡铂的英文名称为Carboplatin，简称CBP，化学名称为顺式-1，1-环丁烷二羧酸-二氨合铂(II)[Cis-1，1-cyclobutandicarboxylacid-diammine platinum(II)]。分子量为371.28，化学结构式为：
Figure A200910094049D00031
卡铂的特点是水溶性好(17.6mg/ml)，抗肿瘤活性与顺铂相当，主要用于治疗小细胞肺癌，卵巢癌，食管癌，头颈部癌等。
在专利《新型铂类抗癌药物卡铂的合成工艺》中，报道了采用银盐法制备卡铂，该方法的产率较高，操作简单，产品纯度高，缺点是产品存在于水溶液中，需蒸发掉大量的水才能得到固体产品，因此对设备(主要是薄膜旋转蒸发仪)的损耗较大，其合成路线如下：
Figure A200910094049D00032
专利《一种合成抗肿瘤药物卡铂的新方法》报道了卡铂的合成方法，其合成路线如下：
Figure A200910094049D00041
该方法避免引进杂质Ag+，由于卡铂直接从溶液中沉出，缩短了生产时间，但是该方法容易产生聚合物，粗品结块，提纯难度大。
《中国医药工业杂志》1999年第22卷第1期《碳铂的合成》一文中报道了卡铂的合成方法，其合成路线如下：
Figure A200910094049D00042
该方法的产率较好，可达70％，缺点是反应流程长，同样需要蒸发掉大量的水方能得到卡铂固体，同时反应过程中引入了重金属离子Ba2+，为产品的提纯增加了困难。
《Inorg Chim Acta》1980年第46卷第1期《An efficient route for thepreparation of highly soluble platinum(II)antitumor agent》一文中报道了卡铂的合成方法，其合成路线如下：
Figure A200910094049D00043
该方法的反应流程短，可直接得到卡铂固体，产率较好，约75％，缺点是产品纯度差，Ag+一般在百个ppm以上，提纯难度较大。
以上方法存在着反应流程长或产品纯度差等缺点，因此有必要开发一种生产周期短，产率高，纯度好的卡铂制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种产品收率高，杂质含量小的卡铂制备方法。
本发明的卡铂制备方法，以顺式-二碘二氨合铂(II)为反应物，其分子式为Pt(NH3)2I2，结构式如下：
Figure A200910094049D00051
加入一定量去离子水搅拌均匀后，在避光条件下加入Hg2H6C6O460℃下反应8～10小时，滤除碘化亚汞，将溶液减压浓缩得到卡铂。Pt(NH3)2I2：Hg2H6C6O4＝1：1
本发明的反应流程为：
Figure A200910094049D00052
该方法具体步骤如下：
以顺式—二碘二氨合铂(II)为起始原料，先加入一定量的水，搅拌均匀后，在避光的条件下加入1，1-环丁烷二羧酸亚汞，在50～60℃下反应8～10个小时，过滤。将反应液浓缩，得卡铂固体。反应摩尔比为Pt(NH3)2I2：1，1-环丁烷二羧酸亚汞＝1：1。1，1-环丁烷二羧酸亚汞结构式如下：
Figure A200910094049D00053
1，1-环丁烷二羧酸亚汞制备方法为：将1，1-环丁烷二羧酸和NaOH水溶后混合，搅拌，以1，1-环丁烷二羧酸或NaOH调PH值至中性，取Hg2(NO3)2·2H2O水溶，过滤不溶物后加入反应液中，快速搅拌，有白色固体生成，静置1小时后过滤，水洗3次，无水乙醇洗1次，抽干后将固体移至瓷钵中置于烘箱内，于60℃下干燥2～3小时，反应摩尔比为NaOH：C6H8O4：Hg2(NO3)2·2H2O＝2：1：1，反应过程避光。
本发明的卡铂制备方法同上述文献报道的方法相比，本发明的方法使工艺方法操作简便，得到的粗品纯度高，同时由于反应过程中避免了杂质Ag+的引入，反应生成的副产物HgI溶度积小，颗粒大，过滤易除尽，使得产品纯度较好。本发明的卡铂制备方法流程短，避免了杂质Ag+的引入，同时HgI的溶度积小，易除尽，目标产物收率高，达80％以上。(用CBDCA代替1，1-环丁烷二羧酸根)。
具体实施方式
本发明所采用的试剂及材料如下：
1.Pt(NH3)2I2(顺式—二碘二氨合铂(II))，自制，>98％。
2.Hg2(NO3)2·2H2O，市售，分析纯。
3.1，1-环丁烷二羧酸，市售，分析纯。
4.NaOH市售，分析纯。
实施例1：3克1，1-环丁烷二羧酸、1.6克NaOH分别加适量水搅拌均匀后混合，调节PH值至中性，11.6克Hg2(NO3)2·2H2O制成溶液，在搅拌状态下将两种溶液混合得白色产物沉淀，过滤，以水、无水乙醇分别洗涤，烘干，得Hg2(1，1-CBDCA)(1，1-环丁烷二羧酸亚汞)6.71克，产率59.3％。
5克Pt(NH3)2I2加适量水搅拌均匀180ml纯化水，加1，1-环丁烷二羧酸亚汞5.6克，55℃下避光反应8小时，过滤除去HgI沉淀，将得到的溶液减压浓缩得到白色固体。分别用水、无水乙醇洗涤，烘干，获得3.31克卡铂固体产品，产率为86.15％。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为C：19.36％，H：3.26％，N：7.51％，Pt：52.58％。理论值为C：18.89％，H：3.23％，N：7.55％，Pt：52.56％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3269，1609)；C-H(2995，2957，2861，1465)；C＝O(1648)；C-O(1381)；C-C(940，902)；Pt-N(475)；Pt-O(316)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测定结果见表1。
表1
 
m/e 相对丰度 相应碎片
372 100 分子离子峰
110 22 [(C3O3H8)OH2]+
450 26 [Pt(CBDCA)(NH3)2(C2H5O2)OH2]+
743 12 [Pt(CBDCA)(NH3)2]2H+
实施例2：3克1，1-环丁烷二羧酸、1.6克NaOH分别加适量水搅拌均匀后混合，调节PH值至中性，11.6克Hg2(NO3)2·2H2O制成溶液，在搅拌状态下将两种溶液混合得白色产物沉淀，过滤，以水、无水乙醇分别洗涤，烘干，得Hg2(1，1-CBDCA)7.19克，产率61.5％。
5克Pt(NH3)2I2加入200ml纯化水搅拌均匀，加入1，1-环丁烷二羧酸亚汞5.6克，60℃下避光反应10小时，过滤除去HgI沉淀，将所得到的溶液减压浓缩得到白色固体，过滤析出的白色固体分别用水、无水乙醇洗涤，烘干，获得3.34克卡铂固体产品，产率为86.79％。经元素分析、红外、质谱等分析结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值为C：19.34％，H：3.27％，N：7.52％，Pt：52.55％。理论值为C：18.89％，H：3.23％，N：7.55％，Pt：52.56％。组成与理论吻合。
红外吸收光谱：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3271，1604)；C-H(2992，2959，2853，1458)；C＝O(1644)；C-O(1381)；C-C(942，903)；Pt-N(473)；Pt-O(313)。
质谱(MS)：采用快原子轰击法，测定结果见表2。
表2
 
m/e 相对丰度 相应碎片
372 100 分子离子峰
110 22 [(C3O3H8)OH2]+
356 8 [Pt(NH3)2(C6H6O3)]H+
450 26 [Pt(CBDCA)(NH3)2(C2H5O2)OH2]+
743 12 [Pt(CBDCA)(NH3)2]2H+

Claims (4)

1、抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于：采用顺式—二碘二氨合铂(II)为起始原料，先加入水，搅拌均匀后，在避光的条件下加入1，1-环丁烷二羧酸亚汞，在50～60℃下反应8～10个小时，过滤。将反应液浓缩，得卡铂固体，反应摩尔比为Pt(NH3)2I2：1，1-环丁烷二羧酸亚汞＝1：1。
2、根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于：所述的顺式—二碘二氨合铂(II)的分子式为Pt(NH3)2I2，结构式如下：
Figure A200910094049C00021
3、根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于：所述的1，1-环丁烷二羧酸亚汞结构式如下：
Figure A200910094049C00022
4、根据权利要求1所述的抗肿瘤药物卡铂的制备方法，其特征在于：所述的1，1-环丁烷二羧酸亚汞制备方法为：将1，1-环丁烷二羧酸和NaOH水溶后混合，搅拌，以1，1-环丁烷二羧酸或NaOH调PH值至中性，取Hg2(NO3)2·2H2O水溶，过滤不溶物后加入反应液中，快速搅拌，有白色固体生成，静置1小时后过滤，水洗3次，无水乙醇洗1次，抽干后将固体移至瓷钵中置于烘箱内，于60℃下干燥2～3小时，反应摩尔比为NaOH：C6H8O4：Hg2(NO3)2·2H2O＝2：1：1，反应过程避光。
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