CN101302236B - 一种合成抗肿瘤药物奈达铂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了抗肿瘤药物奈达铂C2H8N2O3Pt的制备方法，工艺流程以顺式-二碘二氨合铂(II)为反应物，加入适量水搅拌均匀后，缓慢加入乙醇酸银C2H3O3Ag及AgNO3，摩尔比Pt(NH3)2I2∶C2H3O3Ag∶AgNO3＝1∶1∶1，在50～60℃下反应2-3小时，滤除固体后将滤液加热至40℃，以NaOH调节PH值至7，升温至50～60℃，共反应4小时，将反应液减压浓缩，可得奈达铂固体。本发明的奈达铂制备方法工艺流程短，产率高，达56％以上，产品纯度好。
Description
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物，特别是涉及铂类抗肿瘤药物奈达铂的制备。
背景技术
奈达铂(254-S)是继顺铂、卡铂后第三代铂类抗肿瘤药物，英文名称Nedaplatin，化学名称是顺式-乙醇酸-二氨合铂(II)[Cis-glycolatodiammineplatinum(II)]，分子量为303.20，化学结构式：
奈达铂由日本盐野义公司开发，1995年6月在日本获批准上市，目前该品种已由南京东捷药业有限公司国产化，商品名为捷佰舒。奈达铂的特点是水溶性好(14.3g/l)；毒副作用小，剂量限制毒性为骨髓抑制，无肾毒性和神经毒性；抗癌谱广，对头颈部癌、卵巢癌、食道癌、膀胱癌和小细胞肺癌等均有活性。目前可见报道的有关奈达铂的制备方法有三种，在《The Chemical Society ofJapan》1986年的“Synthesis of(Glycolato-O，O’)Diammineplatinum(II)and its Related Complexes”一文中刊载两种奈达铂的合成方法，其合成路线如下：
方法A：
方法B：
以上两种方法中，方法A的产率低，仅为28％，方法B的产率略高为43％，但对设备要求高，且需要反应时间长，导致生产周期加长。
中国医药工业杂志》2003年第34卷第6期《顺糖氨铂(II)的合成》一文中也报道了奈达铂的合成方法，其路线如下：
以上的奈达铂合成方法都存在反应流程长，操作复杂等缺点，因此有必要开发一种生反应周期短、生产成本低以及产率高的奈达铂制备方发。
发明内容：
本发明目的在于提供一种产品收率高、生产周期短、生产成本低的奈达铂制备方法。本发明的奈达铂制备方法，以顺式-二碘二氨合铂(II)为反应物，其分子式为[Pt(NH3)2I2]，结构式如下：
将其加入一定纯化水搅拌均匀并加热至50℃后，按次序加入乙醇酸银C2H3O3Ag和AgNO3 反应2-4小时，反应过程中[Pt(NH3)2I2]∶C2H3O3Ag∶AgNO3的摩尔比为1∶1∶1，滤出AgI沉淀后，滤液以NaOH调节PH值至7，在60℃条件下继续反应2-4小时，将反应液浓缩，得奈达铂固体。
本发明的化学反应流程为：
在实施本发明过程中，应稍微提高[Pt(NH3)2I2]∶C2H3O3Ag∶AgNO3＝1∶1∶1的比例关系中C2H3O3Ag的投料量，并相应减少AgNO3的投料量，保证[Pt(NH3)2I2]∶Ag+＝1∶0.95，这样即可保证有足够的乙醇酸根离子同Pt2+进行配位，又可最大限度较少Ag+带入最终产品中。
本发明的奈达铂合成方法同上述文献报道的方法相比，反应流程短，即经过一步反应得到奈达铂的水溶液，水溶液浓缩后得到奈达铂固体，同时本发明的奈达铂合成方法产率高，同文献报道产率最高的方法相比提高了13～15个百分点，采用本发明的合成技术后，每生产千克奈达铂产品，可增加收入10.4～12万元。
具体实施方式
发明采用的试剂及材料
1.[Pt(NH3)2I2]，分子量为482.98。采用将K2PtCl4溶于适量水中，加入过量分析纯KI，30min后加入当量氨水，2小时后过滤沉出的黄色沉淀，分别用水、乙醇洗涤，70℃干燥，得[Pt(NH3)2I2]产品，纯度≥98％。
2.NaOH，市售，分析纯。
3.乙醇酸，进口，分析纯，＞99％。
4.AgNO3，市售，分析纯。
本发明的具体实施例如下，但本发明不限于此。
实施例1乙醇酸2.1克，氢氧化钠1.1克，水溶后混合搅拌，以乙醇酸或氢氧化钠调节PH值至7，加入硝酸银4.7克，搅拌生成白色沉淀，过滤、洗涤(水2遍，无水乙醇1遍)，40℃烘干，称重，得乙醇酸银4.2克，产率83.67％，银含量为58.64％(理论值59.01％)。
碘铂10克，加适量去离子水(约300ml)，搅拌均匀并升温至60℃，缓慢加入乙醇酸银4克，硝酸银3.1克，避光搅拌反应3小时，过滤除AgI，滤液加热至40℃，搅拌并缓慢滴加氢氧化钠调节PH值至7，避光共反应4小时，将反应液移至旋蒸瓶中减压浓缩至原体积的1/8，固体析出，冷取过滤、洗涤(水2次，无水乙醇1次)，烘干，得白色奈达铂产品3.53克，产率56.30％。经元素分析、红外光谱及质谱等分析，结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值C：7.88％，H：2.62％，N：9.24％，Pt：64.31％。理论值为C：7.92％，H：2.64％，N：9.24％，Pt：64.36％。组成与理论吻合。
红外光谱吸收：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3224)；C-H(2912，2832，1444)；C＝O(1620)；C-O(1372)；C-C(928，904)；Pt-N(483)；Pt-O(310)。
质谱(MS)：采用快院子轰击法，底物为GLY(丙三醇)，测定结果见表1。
表1
| m/e | 相对丰度 | 相应碎片 |
| 110 | 96 | [C3H8O3][H2O]+ |
| 304 | 100 | 分子离子峰 |
| 396 | 43 | [Pt(NH3)2(C2H2O3)][C3H8O3]H+ |
| 470 | 86 | [Pt(NH3)2(C2H2O3)][C3H8O3][C3H6O2]H+ |
| 488 | 19 | [Pt(NH3)2(C2H2O3)][C3H8O3]2H+ |
实施例2
乙醇酸2.1克，氢氧化钠1.1克，水溶后混合搅拌，以乙醇酸或氢氧化钠调节PH值至7，加入硝酸银4.7克，搅拌生成白色沉淀，过滤、洗涤(水2遍，无水乙醇1遍)，40℃烘干，称重，得乙醇酸银4.1克，产率81.09％，银含量为58.75％。
碘铂10克，加适量去离子水(约300ml)，搅拌均匀并升温至60℃，缓慢加入乙醇酸银4克，硝酸银3.2克，避光搅拌反应3小时，过滤除AgI，AgI水洗2次，合并滤液及洗水，共约430ml，加热至40℃，搅拌并缓慢滴加氢氧化钠调节PH值至7，避光共反应4小时，将反应液移至旋蒸瓶中减压浓缩至原体积的1/8，固体析出，冷取过滤、洗涤(水2次，无水乙醇1次)，烘干，得白色奈达铂产品3.61克，产率57.58％。经元素分析、红外光谱及质谱等分析，结构与目标化合物一致。
元素分析：测定值C：7.88％，H：2.62％，N：9.24％，Pt：64.31％。理论值为C：7.92％，H：2.64％，N：9.24％，Pt：64.36％。组成与理论吻合。
红外光谱吸收：IR光谱(KBr压片cm-1)：N-H(3224)；C-H(2912，2832，1444)；C＝O(1620)；C-O(1372)；C-C(928，904)；Pt-N(483)；Pt-O(310)。
质谱(MS)：采用快院子轰击法，底物为GLY(丙三醇)，测定结果见表2。
表2
| m/e | 相对丰度 | 相应碎片 |
| 110 | 85 | [C3H8O3][H2O]+ |
| 304 | 100 | 分子离子峰 |
| 396 | 48 | [Pt(NH3)2(C2H2O3)][C3H8O3]H+ |
| 488 | 12 | [Pt(NH3)2(C2H2O3)][C3H8O3]2H+ |
实施例3
乙醇酸2.1克，氢氧化钠1.1克，水溶后混合搅拌，以乙醇酸或氢氧化钠调节PH值至7，加入硝酸银4.7克，搅拌生成白色沉淀，过滤、洗涤(水2遍，无水乙醇1遍)，40℃烘干，称重，得乙醇酸银4.2克，产率83.06％，银含量为58.82％。
碘铂10克，加适量去离子水(约300ml)，搅拌均匀并升温至60℃，缓慢加入乙醇酸银4克，硝酸银3.2克，避光搅拌反应3小时，过滤除AgI，AgI水洗2次，合并滤液及洗水，共约420ml，加热至40℃，搅拌并缓慢滴加氢氧化钠调节PH值至7，避光共反应4小时，将反
应液移至旋蒸瓶中减压浓缩至原体积的1/8，固体析出，冷取过滤、洗涤(水2次，无水乙醇1次)，烘干，得白色奈达铂产品3.68克，产率58.70％。
在实施本发明过程中，应稍微提高[Pt(NH3)2I2]∶C2H3O3Ag∶AgNO3＝1∶1∶1的比例关系中C2H3O3Ag的投料量，并相应减少AgNO3的投料量，保证[Pt(NH3)2I2]∶Ag+＝1∶0.95，这样即可保证有足够的乙醇酸根离子同Pt2+进行配位，又可最大限度较少Ag+带入最终产品中。
Claims (5)
1.一种抗肿瘤药物奈达铂的制备方法，其特征是采用顺式-二碘二氨合铂(II)为起始原料，先加入一定量的水，搅拌均匀后，在避光的条件下按顺序加入乙醇酸银和硝酸银反应，过滤，调节滤液的pH值至7，在50～60℃条件下反应3～5小时后，将反应液浓缩，得奈达铂固体。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物奈达铂的制备方法，其特征是所述的乙醇酸银制备方法为：将乙醇酸和NaOH水溶后混合，搅拌，以乙醇酸或NaOH调pH值至中性，取AgNO3水溶后加入反应液中，快速搅拌，有白色固体生成，静置1小时后过滤，水洗3次，无水乙醇洗1次，抽干后将固体移至瓷钵中置于烘箱内，于40℃下干燥2～3小时，反应摩尔比为NaOH∶CH2OHCOOH∶AgNO3＝1∶1∶1，反应过程避光。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物奈达铂的制备方法，其特征是所述的顺式-二碘二氨合铂(II)、乙醇酸银和硝酸银的反应摩尔比为Pt(NH3)2I2∶C2H3O3Ag∶AgNO3＝1∶1∶1。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物奈达铂的制备方法，其特征是所述的避光的条件下按顺序加入乙醇酸银和硝酸银反应是指在50～60℃下反应2小时。
5.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物奈达铂的制备方法，其特征是所述的调节滤液的pH值至7是指在30℃条件下以NaOH调节滤液的pH值。
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2008
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