CN101830933B - 一种合成抗肿瘤药物米铂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抗肿瘤药物米铂C28H54O4PtC6H14N2的制备方法，工艺流程以顺式-二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)(环铂)为反应物，经硝酸银水解后通过离子交换生成二羟基化合物，再与正十四碳酸在50～60℃下反应约3～5个小时，将得到的白色固体过滤得到米铂的固体。本发明的米铂制备方法工艺流程短，产率高，产品纯度好，该方法不使用氯仿等毒性溶剂，操做简便，易于大规模生产。

Description

一种合成抗肿瘤药物米铂的方法
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物米铂的制备，属于药物化学技术领域。 
背景技术
米铂(SM-11355)是新型的亲脂类铂类抗肿瘤药物，化学名称是顺[((1R，2R)-1，2-环己二胺-N，N′)二(正十四碳酸)]合铂(II)及其水合物。它是由日本住友制药株式会社研制开发的脂溶性铂类抗肿瘤药物，主要用与治疗肝癌，结构式如图I： 
米铂目前已进入II期临床。米铂的特点是脂溶性好，毒副作用小，米铂-碘油乳浊液对晚期肝癌的有效率56％，毒性主要是嗜中性白血球减少症和总胆红素升高，病人能很好的耐受。对于它的制备：国外专利JP 1987000096报道的米铂的合成方法路线如下： 
Figure GSA00000140338000012
该方法的主要缺点是生成的正十四碳酸钠很容易被包裹在产品中很难除去，限制了生产规模的扩大。 
专利WO94/14470公开的米铂的合成方法是将顺式-二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)，悬浮在氯仿中与正十四碳酸银反应，制备米铂。此方法反应 周期长，而且采用的氯仿对人体有害。 
Figure GSA00000140338000021
专利JP11-315088公开的米铂的合成方法是将顺式-二氯-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)用硝酸银水解后加入氯仿和正十四碳酸，反应2h，后取氯仿层，冷却结晶制取米铂，此方法使用氯仿对人体和环境造成破坏。反应式如下： 
Figure GSA00000140338000022
因此有必要开发一种生反应周期短、生产成本低、适合大规模生产和有效控制Ag+离子及避免有机试剂对人体伤害的合成方法。 
发明内容
本发明目的在于提供一种产品收率高、生产周期短、适合大规模生产和有效控制Ag+离子及避免有机试剂对人体伤害的米铂制备方法。 
本发明的米铂制备方法，顺式-二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)(环铂)为反应物，其分子式为Pt C6H14N2I2，结构式如下： 
将其加入一定纯化水搅拌均匀并加热至约60℃后，与硝酸银反应2～4h，反应过程中环铂与硝酸银摩尔比为1∶2，滤出沉淀后，将滤液通过阴离子交换柱，得 到溶液1。正十四碳酸用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约60℃条件下继续反应约3小时，将得到的白色固体过滤烘干，得米铂固体。 
本发明的化学反应流程为： 
Figure GSA00000140338000031
本发明的米铂合成方法同上述文献报道的方法相比，收率高、生产周期短、适合大规模生产和有效控制Ag+离子，并避免氯仿对人体的伤害。 
具体实施方式
发明采用的试剂及材料 
1.Pt C6H14N2I2，分子量为563。采用将K2PtCl4溶于适量水中，加入过量分析纯KI，30min后加入当量(1R，2R)-1，2环己二胺，2小时后过滤沉出的黄色沉淀，分别用水、乙醇洗涤，70℃干燥，得Pt C6H14N2I2产品，纯度≥98％。 
2.无水乙醇，市售，分析纯。 
3.正十四碳酸，市售，分析纯，＞99％。 
4.硝酸银，市售，分析纯。 
下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。 
实施例1 
称取5.63克环铂，加入少量的纯化水搅拌均匀，再加入3.35克硝酸银溶液， 补充纯化水到250毫升，在约60℃时避光反应3小时，过滤得到浅黄色清亮溶液，将滤液通过阴离子交换柱得到溶液1。 
称取4.6克正十四碳酸，用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约55℃下反应约3h，将得到的固体过滤，水洗、无水乙醇分别洗3次后在干燥器中自然干燥得到到约6.95克米铂固体，产率约为89％。 
得到的化合物经高温失重分析Pt％为24.91％(理论值24.96％)。 
FAB+-MS，FT-IR，1H-NMR分析所得化合物与结构一致。 
实施例2： 
称取5.63克环铂，加入少量的纯化水搅拌均匀，再加入3.35克硝酸银溶液，补充纯化水到250毫升，在约60℃时避光反应3小时，过滤得到浅黄色清亮溶液，将滤液通过阴离子交换柱得到溶液1。 
称取4.6克正十四碳酸，用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约60℃下反应约4h，将得到的固体过滤，水洗、无水乙醇分别洗3次后在干燥器中自然干燥得到约7.10克米铂固体，产率约为91％。 
经高温失重分析Pt％为24.89％(理论值24.96％)。 
FAB+-MS，FT-IR，1H-NMR分析所得化合物与结构一致。 
实施例3： 
称取5.63克环铂，加入少量的纯化水搅拌均匀，再加入3.35克硝酸银溶液，补充纯化水到250毫升，在约60℃时避光反应3小时，过滤得到浅黄色清亮溶液，将滤液通过阴离子交换柱得到溶液1。 
称取4.6克正十四碳酸，用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约55℃下反应约2.5h，将得到的固体过滤，水洗、无水乙醇分别洗3次后在干燥器中自 然干燥得到约6.87克米铂固体，产率约为88％。 
经高温失重分析Pt％为24.90％(理论值24.96％)。 
FAB+-MS，FT-IR，1H-NMR分析所得化合物与结构一致。 
实施例4： 
称取5.63克环铂，加入少量的纯化水搅拌均匀，再加入3.35克硝酸银溶液，补充纯化水到250毫升，在约60℃时避光反应3小时，过滤得到浅黄色清亮溶液，将滤液通过阴离子交换柱得到溶液1。 
称取4.6克正十四碳酸，用无水乙醇溶解后滴加到溶液1中，在约55℃下反应约2.5h，将得到的固体过滤，水洗、无水乙醇分别洗3次后在干燥器中自然干燥得到约6.63克米铂固体，产率约为85％。 
经高温失重分析Pt％为24.94％(理论值24.96％)。 
FAB+-MS，FT-IR，1H-NMR分析所得化合物与结构一致。 

Claims (2)

1.一种抗肿瘤药物米铂的制备方法，米铂的分子式为C28H54O4PtC6H14N2，其结构如下：
Figure FSB00000749382200011
其特征在于：该制备方法采用顺式-二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)合铂(II)即环铂为反应物，其分子式为Pt C6H14N2I2，结构式如下：
Figure FSB00000749382200012
先将环铂加入纯化水，搅拌均匀后，在避光的条件下加入硝酸银，在50～60℃下反应3小时，过滤，将滤液通过阴离子交换柱，再将正十四碳酸用无水乙醇溶解后加入到溶液中，在50～60℃条件下反应3个小时后，得到的白色沉淀过滤得米铂固体。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物米铂的制备方法，其特征在于环铂∶硝酸银∶正十四碳酸的物质的量比为1∶2∶2。
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