CN103204881A

CN103204881A - 一种制备抗肿瘤药物米铂的新方法

Info

Publication number: CN103204881A
Application number: CN2013101487049A
Authority: CN
Inventors: 徐峰; 胡丹丹; 蒋玉伟; 张孝清
Original assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Development Co Ltd
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2013-04-26
Publication date: 2013-07-17

Abstract

本发明公开了一种制备抗肿瘤药物米铂的新方法，该方法是以奥沙利铂(II)为原料，氮气保护、避光条件下与肉豆蔻酸盐或肉豆蔻酸的碱溶液在溶剂中反应得到。本发明提供的方法原料易得，工艺流程短，成本低，产率和产品纯度高，不使用氯仿等有毒溶剂，操作简便，易于大规模生产。

Description

一种制备抗肿瘤药物米铂的新方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种制备抗肿瘤药物米铂的方法。

背景技术

米铂(miriplation)，是由日本住友制药株式会社研发并开发上市的新型铂(II)类抗肿瘤药物，代号为SM-11355，临床上用于治疗肝癌。化学名称为：顺-[(1R，2R)-1，2-环己二胺-N，N’]双十四酰氧基合铂一水合物，其化学结构式见式(I)：

式(I)

目前文献报道有关米铂的制备方法主要有以下几种。

欧洲专利公开号为0193936A1(优先权日本专利JP43869/85)披露的方法，其化学反应式如下。该方法以1，2-二胺基环己烷为起始原料，与氯亚铂酸钾反应制得二氯-1，2-二胺基环己烷合铂后与硝酸银反应得二硝基-1，2-二胺基环己烷合铂，滤去沉淀，然后将其加入到含有肉豆蔻酸钠的悬浮水溶液中，室温避光反应三星期，过滤出固体，水洗，减压干燥即得米铂粗品。该制备工艺是以混合的1，2-二胺基环己烷为起始原料，米铂粗品中含有大量的顺反异构体和对映异构体，且反应时间漫长，不适合工业化生产。此外，通过该法制得的米铂会有少量的银离子残留。

国际专利WO9414470报道的方法，其化学反应式如下。该方法是将顺式-[二碘-(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)和肉豆蔻酸银悬浮在氯仿中反应，除去形成的碘化银后，滤液经浓缩处理得到米铂。由于起始原料顺式-[二碘-(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)和肉豆蔻酸银在氯仿中几乎不溶，导致该反应进行极慢，且产物纯度较低，不适合工业化生产。此外，通过该方法制备得到的米铂会有少量银离子残留，同时还会有对人体有害的氯仿残留。

日本专利JP11315088和JP2004083508公开的方法，其化学反应式如下。该方法是在水中将顺式-[二氯代(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂与硝酸银反应得到顺式-[二硝酸(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂溶液，然后加到肉豆蔻酸、氯仿和强氧化钾反应，后处理得到米铂。由于肉豆蔻酸溶于氯仿难溶于水，所以反应基本上是在两相中进行，反应时间长，且收率低。反应过程中加入多种溶剂，且用到毒性较大的氯仿，后处理麻烦，不利于最终产品的精制。

中国专利申请号为201010185779.0公开的制备方法，其合成路线如下。该方法是以顺式-[二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)]合铂(II)(环铂)为反应物，经硝酸银水解后通过离子交换生成二羟基化合物，再与正十四碳酸在50～60℃下反应约3～5个小时，将得到的白色固体过滤得到米铂固体。该方法涉及多次过滤、离子交换等步骤，操作麻烦且降低了产品收率。另外，硝酸盐用量大，增加了经济成本，不适合工业制备。

中国专利申请号为201010039194.8披露的制备工艺，其制备路线如下。该工艺是以顺式-[二碘-((1R，2R)-1，2-环己二胺)]合铂(II)(环铂)为反应物，加入适量水搅拌均匀后，缓慢加入硝酸亚汞，在50～60℃下反应约3～5小时，过滤，加入正十四碳酸溶液，反应约6～7小时后处理得到米铂固体。该方法使用了对人体和环境均有害的硝酸亚汞，限制了大规模生产。

中国专利申请号为201010249760.8公开的合成方法，其合成路线如下。该方法是以顺式-[二硝酸(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)溶液与肉豆蔻酸盐在溶剂中反应得到米铂粗品。该方法制备得到的米铂会有少量的银离子残留。

J.Coord.Chem.1993，29：1-6报道的制备方法，其制备路线如下。该方法是将氯亚铂酸钾和碘化钾与(1R，2R)-1，2-二胺基环己烷反应，制得二碘-(1R，2R)-1，2-二胺基环己烷合铂，然后将十四酸钠与硝酸银反应，制得十四酸银。二碘-(1R，2R)-1，2-二胺基环己烷合铂和十四酸银在氯仿中反应，制得米铂。该制备工艺中，二碘-(1R，2R)-1，2-二胺基环己烷合铂和十四酸银见光易分解变色，不易保存。另外，该方法控制银离子的难度较大，制备得到的米铂会有少量的银离子残留且使用了对人体有害的溶剂氯仿。

中国新药杂志，2011，20(17)：1715-1717报道的合成方法，其合成路线如下。该方法是在水中将顺式-[(1R，2R)-1，2-环己二胺-二碘]合铂(环铂)与硝酸银于60℃反应后过滤得到顺式-[二硝酸-(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂溶液，然后加入肉豆蔻酸钠溶液，60℃反应后处理得到米铂。该方法控制Ag+离子的难度大，制备得到的米铂会有少量的银离子残留，不适宜于工业化生产。

中国药物化学杂质，2011，20(17)：1715-1717报道的合成方法，其合成路线如下。该方法是在水中将顺式-[(1R，2R)-1，2-环己二胺-二碘]合铂(环铂)与硫酸银反应后过滤得到硫酸顺式-[二水(1R，2R)-(-)1，2-环己二胺]合铂(II)溶液，然后加入Ba(OH)₂·8H₂O的悬浊液，过滤得到顺式-[二羟基-(1R，2R)-1，2-环己二胺]合铂(II)溶液，最后加入正十四碳酸溶液反应，后处理得到米铂。该方法需要多次的过滤等操作，一方面降低了产物的收率，另一方面也增加了操作的复杂程度，不适合工业制备。

发明内容

针对已有公开报道的抗肿瘤药物米铂制备方法的不足，本发明旨在提供一种制备米铂的新方法，该方法路线简短，操作简便，不使用氯仿等有毒溶剂，所制得的产品质量好，收率高，成本低，该制备方法易于工业化生产。

本发明提供了一种制备抗肿瘤药物米铂的新方法，具体技术方案如下：

一种合成抗肿瘤药物米铂的方法，以奥沙利铂(II)为原料，氮气保护、避光条件下与肉豆蔻酸盐或肉豆蔻酸的碱溶液在溶剂中反应得到，其中奥沙利铂与豆蔻酸(盐)的摩尔比为1∶0.5～4，反应温度为20～80℃，反应时间为1～24h。

路线如下：

其中，M代表钠、钾、铵、钙或含氮的有机碱。

优选的，

所述的肉豆蔻酸盐为肉豆蔻酸的钠、钾、铵、钙或含氮的有机碱的盐。

所述的含氮的有机碱为三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺或二乙胺。

所述的肉豆蔻酸的碱溶液为肉豆蔻酸的氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、氢氧化钙或含氮的有机碱的溶液。

所述的溶剂为水或烷基醇或者组合。所述的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇或叔丁醇。

所述的奥利沙铂与肉豆蔻酸盐的摩尔比为1∶1.5～2.5。

所述的反应温度为50～60℃。

所述的反应时间为10～12h。

本发明更为优选的方案如下：

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸钠5g(0.02mol)置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的水中，避光，氮气保护条件下于55℃搅拌11h，冷却，抽滤，得浅黄色固体，真空干燥，称重7.74g(产率99％)。HPLC化学纯度为99.86％，HPLC检测光学纯度为100％。

本发明的制备路线简短，操作简便，产品分离方便，没有银离子残留，不使用有毒溶剂，反应过程中不使用二类有机溶剂，对操作人员身体有益，同时对环境友好。所得的产品质量好(化学纯度达99.86％，光学纯度达100％)，收率高，达99％，成本低，易于工业化生产。依据本发明制备米铂的方法制备注射用米铂，生产成本低，质量高，可以很大程度上降低患者的不良反应和治疗费用。

具体实施方式

下面将结合具体的实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不限于此。

实施例1：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸钠5g(0.02mol)置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的水中，避光，氮气保护条件下于55℃搅拌10h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重7.74g(产率99％)。

实施例2：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂40g(0.1mol)和肉豆蔻酸钠50g(0.2mol)置于5L的反应烧瓶中，加入2L的水中，避光，氮气保护条件下于55℃搅拌11h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重76.6g(产率98％)。

实施例3：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸钠5g(0.02mol)置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的水中，避光，氮气保护条件下于20℃搅拌11h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重5.86(产率75％)。

实施例4：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸钠5g(0.02mol)置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的水中，避光，氮气保护条件下于80℃搅拌11h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重6.73(产率86％)。

实施例5：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸钠5g(0.02mol)置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的异丙醇，避光，氮气保护条件下于75℃搅拌11h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重6.26g(产率80％)。

实施例6：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸钠5g(0.02mol)置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的乙醇，避光，氮气保护条件下于70℃搅拌11h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重6.33g(产率81％)。

实施例7：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸钠2.5g(0.01mol)置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的水中，避光，氮气保护条件下于55℃搅拌11h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重5.87g(产率75％)。

实施例8：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸铵4.9g(0.02mol)置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的水中，避光，氮气保护条件下于55℃搅拌11h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重6.49g(产率83％)。

实施例9：米铂的制备(PtC₃₄H₆₈N₂O₄·H₂O)

将奥沙利铂4g(0.01mol)和肉豆蔻酸2.28g(0.01mol)、10％NaOH溶液4g，置于500mL的反应烧瓶中，加入200mL的水中，避光，氮气保护条件下于55℃搅拌11h，冷却，抽滤，得白色固体，真空干燥，称重6.63g(产率85％)。

所得的米铂图谱数据如下，符合式(I)所示的结构：

IR(KBr，cm^-1)：3446，3185，3103，2956，2922，2852，1606，1588，1374

¹H-NMR(500MHz，Cl₃D)：δ5.85(d，2H，NH2，J＝6.95Hz)，5.04(s，2H，NH2)，2.89(s，2H)，2.32(br，2H，H2O)，2.14(t，4H，J＝7.6Hz)，1.99(d，2H，J＝11Hz)，1.52(m，6H)，1.24-1.35(m，42H)，1.13(m，2H)，0.87(t，6H，J＝6.7Hz)；¹³C-NMR(125MHz，Cl₃D)：181.8，62.1，36.5，32.2，31.8，29.6，29.3，22.6，26.3，24.5，14.0。

Claims

1.一种制备抗肿瘤药物米铂的新方法，以奥沙利铂(II)为原料，氮气保护、避光条件下与肉豆蔻酸盐或肉豆蔻酸的碱溶液在溶剂中反应得到，其中奥沙利铂与肉豆蔻酸(盐)的摩尔比为1∶0.5～4，反应温度为20～80℃，反应时间为1～24h；

制备路线如下：

其中，M代表钠、钾、铵、钙或含氮的有机碱。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的肉豆蔻酸盐为肉豆蔻酸的钠、钾、铵、钙或含氮的有机碱的盐。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的含氮的有机碱为甲胺、二甲胺、三甲胺、二乙胺或三乙胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的肉豆蔻酸的碱溶液为肉豆蔻酸的氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、氢氧化钙或含氮的有机碱的溶液。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂为水或烷基醇或者组合。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述的烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇或叔丁醇。

7.根据权利要求1或5所述的方法，其特征在于所述的溶剂为水。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的奥沙利铂与豆蔻酸盐的摩尔比为1∶1.5～2.5。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的反应温度为50～60℃。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为10～12h。