CN103214525A - 1,2-二氨基环己烷-铂(ii)-络合物的制取方法 - Google Patents
1,2-二氨基环己烷-铂(ii)-络合物的制取方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制取二氨基环己烷-铂(II)-联羧酸盐(酯)的方法，包括以下步骤：B将K2PtX2与1，2-二氨基环己烷(DACH)反应，获得以下分子结构通式(2)的化合物：
C将分子结构通式(2)的化合物与银盐AgnA反应获得具有以下分子结构通式(3)的化合物：
而后将所获AgX-沉淀除去；D将分子结构通式(3)的化合物与联羧酸盐(酯)反应后获得分子结构通式(1)的化合物；
F分离获取最终产品(1)；其中，R1和R2共同构成联羧酸根(合)-基团，X代表Cl或I，A代表的是无机酸的1-2价的阴离子，n为1或2，其特征是，步骤C中的银盐是以不足量加入的。本发明方法得到的产品具有高纯度和高收率，用于抗肿瘤药物。
Description
本申请是申请号为200510008330.6、申请日为2005年2月5日、发明名称为“1，2-二氨基环己烷-铂(II)-络合物的制取方法”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及1，2-二氨基环己烷-铂(II)-络合物的制取方法，特别是二氨基环己烷-铂(II)-二羧酸酯-络合物如草酸铂或乐沙定(Oxaliplatin)的制取方法。
背景技术
现已发现带有1，2-二氨基环己烷-配位体的顺式-铂(II)络合物作为生产抗肿瘤制剂活性物质的应用(B.Lippert，ed.Cisplatin，Wiley VCH 1999)。
例如，具有抗肿瘤作用的铂络合物是指具有以下分子结构通式(1)，(2)，(3)的化合物：
(以上结构通式中，R1和R2在一起构成了二羧酸根，X代表Cl或I，A代表1或2价的阴离子，n代表1或2)
就本发明中所述顺式-铂-化合物的制取方法，主要指的就是草酸铂或乐沙定(Oxaliplatin)[其分子结构通式中的R1和R2共同构成了分子通式(4)的基]的制取方法。
发明内容
因此，本发明的目的是提供优质二氨基环己烷-铂(II)-二羧酸酯-络合物，它应满足以下一项或多项要求：
(1)高纯度，特别是只含有微量Ag；
(2)达到或超过EP(欧洲药典，第4版，2002，补遗4.4)的要求；
(3)最终产品无须通过重结晶能达到要求纯度的；
(4)高收率获得最终产品；
(5)特别适合非肠胃使用的生物活性物质；
本发明通过以下步骤制取二氨基环己烷-铂(II)-二羧酸酯以满足上述要求：
B将K2PtX4与1，2-二氨基环己烷(DACH)反应制得具有以下分子结构通式(2)的化合物：
C使(2)与AgnA银盐反应生成具有以下分子结构通式(3)的化合物：
之后，清除或分离生成的AgX-沉淀物
D使(3)与一种联羧酸酯反应生成带有R1，R2＝二羧酸根合基的(1)
F从D中分离出产品；以及在需要时，
G用水和甲醇(或其它药理学认可的低沸点溶剂，例如丙酮)洗涤。
此情况下，C步骤中加入的是不足量的银盐，因此当合成时，分子式(2)的化合物将与不足化学计量(即小于2摩尔当量)的银盐反应，这样就确保了最终产品中只有微量的银存在。
所处理产品的旋光异构体纯度与手性配位体1，2-二氨基环己烷的质量有关。最好采用具有高旋光异构体纯度的1，2-二氨基环己烷。一般情况下，市场上就可以购买到工业生产中所需纯度的产品。如果情况并非如此，可通过常规方法，如重结晶或蒸馏来提纯。
合成时，一般从铂方面考虑有目的地从K2PtCl4出发(可选择性步骤A)A：K2PtCl4+4KI→K2PtI4+4KCl
当然也可以直接从K2PtI4出发(即从B步开始)。
此外，还可以使K2PtCl4与DACH直接反应；但由于Ag-沉淀物的溶解度很小，因此，对于最终产品的纯度来讲，碘化物更具有发展前景。
以下工艺过程特征就证实了它们的优点：按照本发明方法，这些特征可以单独地也可以相互结合在一起使用：
C，即由银反应生成的反应混合物在过滤前应先被冷却到10度以下，此种情况下，沉淀就可以被完全充分地分离出来，并且最终产品中也只包含少量的银。
D，即使用铵盐形式的二羧酸盐，具体说草酸盐，它们不是游离化合物就是由联碳酸或草酸原位与铵产生的化合物。
E，在F步骤以前，应先用活性炭处理1次，最好是2次；为了使最终产品中包含尽可能少量的杂质，特别是夹带有中间产物1，2-二氨基环己烷-二碘-铂(II)。根据分析结果，通常最终产品中包含有0.02％以下的1，2-二氨基环己烷-二碘-铂(II)。
对于A-F的所有的反应步骤都要进行提纯处理，要使用有限量细菌的低内毒素水(即，按照EP 4或USP 27标准提纯的水)；最好的情况应当采用按EP4标准(欧洲药典第4版，2002)制成的“高纯度水”。
F，产品结晶前，先要使溶液通过无菌过滤器过滤，由此获得的产品即可用于具有极好质量注射液的生产。
G，经过最后一道水洗涤后，铂化合物还要用甲醇(或者药理学认可的其它低沸点溶剂)再作一次附加洗涤。这样可以缩短产品的干燥时间和降低含水量(以及降低不同形式含水化合物(3)的含量)。
当多个或所有步骤结合在一起时，则处理后所获得的化合物就不再需要通过重结晶来提纯以达到欧洲药典所规定的标准。
按照本发明方法所获化合物的熔点不是在198-292℃(US 5338874中所给出的温度)，也不是198.3-199.7℃(US5420319中所给出的温度)，而是在272-303℃的分解温度范围(更小的分解温度范围是在286-299℃之间)。尽管如此，但所获得铂化合物的晶体结构与文献中公开的结构是一致的(参考文献：Bruck，M.A.等《无机化学学报》，92，1984)。
按照本发明，特别述及到的是草酸铂或乐沙定(Oxaliplatin)[草酸根(合)-(反式-1-1，2-环己烷二胺)铂(II)；CA Reg No61825-94-3][相当于分子结构通式(1)]的制取方法，即，按照以下反应步骤(反应式示意图1和2)进行的反应：
中间产品：同分异构体/对映体纯的二氨基环己烷，通过用合适的酒石酸盐结晶和/或蒸馏的方法提纯。
第1级合成：制取1，2-二氨基环己烷-二碘-铂(II)
通过四氯铂酸钾(K2[PtCl4]与碘化钾以及二氨基环己烷之间的反应，首先获得的是反应式(2)的二碘化合物(即2式中的X＝I所代表的化合物)。
反应1：
所获得的中间化合物经过滤及水洗涤后，不是干燥就是直接转入最后的反应步骤(反应方程式2)
反应式2：第2级合成：制取草酸铂或乐沙定(Oxaliplatin)
通过1，2-二氨基环己烷-二碘-铂(II)(滤饼或干燥后的材料)和加入的可溶解银盐[这与四氯铂酸钾中铂量相关、并且低于化学计算量(小于2摩尔当量)的可溶解银盐量]的再悬浮即可实现与可溶性银盐(如硝酸银、硫酸银或与其相当的银盐)间的反应。“低于化学计算量的可溶解银盐”具体讲可以将其量控制在1.4-1.98摩尔当量范围内。可溶银盐量最好控制在1.70-1.90摩尔当量范围内，特别好的情况是在1.78-1.82摩尔当量之间。与银盐的反应最好在20-70℃之间进行，并且在2-24小时内完成。随后，再在4-10℃温度下冷却4-30小时，最后经过滤将生成的碘化银除去。
将如此方法获得的具有分子结构通式(3)的二水合物溶液[在所述情况中的平衡离子是硝酸盐；但也可能涉及到硫酸盐等]与相对于所加入银盐过量的草酸铵溶液混合。草酸铵的量一般控制在0.51-0.70摩尔当量之间，最好在0.525-0.60摩尔当量范围内，特别好的情况应在0.54-0.56摩尔当量范围内。与草酸铵的反应最好在20-70℃温度范围内，所需时间在2-24小时之间进行，之后在如此获得的溶液中最好掺入相当于四氯铂酸钾量的5-10％(重量％)的活性炭，同时搅拌12-72小时。然后，经过滤滤出活性炭。再重复上述活性炭提纯方法操作几次结果会更好。
使所获溶液再经无菌过滤器过滤，并将它们的滤液浓缩到合适体积量(如每克产品在10毫升以下)。分离出固体成分(例如通过过滤)，再经水洗涤(最好洗涤3次)和干燥。在这种情况下，最好先用水(按照EP第4版或USP27制成“纯水”或者最好采用EP4标准配制成低内毒素的“高纯度水”)洗涤1至3次，再用甲醇洗涤1-3次(或者用药理学认可的其它低沸点溶剂)，最后将它们放在无菌空气流中干燥至少24小时(干燥温度在20-50℃间，并且气压应在1巴-10-3巴绝对大气压之间)。
具体实施方式
以下将通过实例对本发明作进一步的阐述，但并不局限于此：
实施例1
将K2[PtCl4](59.60克)溶解于439毫升水中，再将168.0克碘化钾溶解于147毫升水中。将这两种溶液汇合在一起，并搅拌30分钟。
将反式-I，1，2-二氨基环己烷(18.39克)溶解在72毫升水中，再在搅拌条件下将这些溶液加入到含铂溶液中后，再继续搅拌72小时。接着过滤获得的悬浮液。滤出的沉淀物用水(200毫升)洗涤六次，之后干燥。最后获得1，2-二氨基环己烷-二碘-铂(II)77.9克(收率96％)。
将获得的反式-I-1，2-二氨基环己烷-二碘-铂(II)悬浮在1389毫升水中，并将该悬浮液加热到45℃。将43.91克硝酸银溶解在139毫升水中，并将这两中溶液掺混到含铂的溶液中，将所获得的混合物在45℃温度下搅拌8小时。之后，在6小时内使其冷却到6℃，再过滤。
将草酸二铵(Di-Ammoniumoxalat)的一水合物20.19克溶解在278毫升水中，再将3333毫升水、草酸铵溶液及含铂溶液掺混在一起，并在45℃温度下搅拌8小时，接着加入3.05克活性炭，继续搅拌16小时，之后过滤，再经多次活性炭作重复处理，将经过无菌过滤器后获得的溶液转移到旋转蒸发器中，在55-65℃温度及真空条件下将它们浓缩到110毫升。过滤所获悬浮液后，将沉淀物与水(28毫升)搅拌混合3次，10分钟。之后再用139毫升甲醇洗涤3次。过滤后获得的沉淀物在无菌空气流中至少干燥24小时。最后获得草酸根(合)(反式-I-1，2-二氨基环己烷)铂(II)33.88克(80％收率)。
Claims (12)
1.一种制取二氨基环己烷-铂(II)-草酸盐或酯的方法，包括以下步骤：
B将K2PtX4与1，2-二氨基环己烷反应，获得以下分子结构通式(2)的化合物：
C将分子结构通式(2)的化合物与银盐AgnA反应获得具有以下分子结构通式(3)的化合物：
而后将所获AgX-沉淀除去；
D将分子结构通式(3)的化合物与草酸盐或酯反应后获得分子结构通式(1)的化合物；
F分离获取最终产品(1)；
其中，R1和R2共同构成草酸根，X代表I，A代表的是无机酸的1-2价的阴离子，n为1或2，其特征是，步骤C中的银盐是以不足量加入的，为1.70-1.90摩尔当量，相对于式(2)中的I。
2.按照权利要求1的方法，其特征是，步骤C中加入的银盐为1.78-1.82摩尔当量。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征是，包括如下先前步骤：
A将K2PtCl4与KI反应获得K2PtI4。
4.根据前述权利要求之任一项的方法，其特征是，在C步骤中，沉淀分离前先使反应混合物冷却到1-10℃。
5.根据前述权利要求之任一项的方法，其特征是，在D步骤中，加入的是草酸二铵。
6.根据前述权利要求之任一项的方法，其特征是，将通过步骤D获得的溶液在步骤
E用活性炭连续提纯和过滤两次。
7.根据前述权利要求之任一项的方法，其特征是，将通过D或E步骤后获得溶液浓缩到每克产品在10毫升以下。
8.根据前述权利要求之任一项的方法，其特征是，该方法采用有限细菌含量的低内毒素水进行，所述的有限细菌含量的低内毒素水为按照欧洲药典第4版或美国药典第27版标准配制的纯水。
9.按照权利要求8的方法，其特征是，所采用的水是按照欧洲药典第4版2002标准配制的“高纯水”。
10.根据权利要求6的方法，其特征是，E步骤后获得的溶液要通过无菌过滤器过滤，再浓缩，接着进入F步骤，即滤出固体组份，再进行干燥。
11.根据前述权利要求之任一项的方法，其特征是，在F步骤后进行G步骤，即采用权利要求8或9中所述的纯水而后用药理学认可的低沸点溶剂来洗涤产品。
12.按照权利要求11的方法，其特征是，所使用的溶剂是丙酮或甲醇。
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