JP2007512318A - 白金（ｉｉ）錯体並びに該錯体の製法及び使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、白金（II）錯体、特に、中性二座配位子を含有するジカルボキシラト白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン等）の製造法に関する。この方法には、ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種を適当な中性の二座配位子と反応させることによって中性のジカルボキシラト白金（II）錯体生成物を生成させる工程及び必要に応じて該生成物を再結晶化処理に付すことによって中性二座配位子を含有する純粋なジカルボキシラト白金（II）錯体を生成させる工程が含まれる。本発明は、ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種の製造方法及び本発明方法によって製造することができる新規な白金（II）錯体にも関する。

Description

本発明は、白金（II）錯体の製造、特に、中性二座配位子を含有するジカルボキシラト白金（II）錯体［例えば、抗癌活性を有する点で重要性が増大しているオキサリプラチン（oxaliplatin）等］の製造に関する。

従来から中性二座配位子（非脱離基）を含有するジカルボキシラト白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン等）は、銀塩を使用して錯体からハロゲン化物イオンを除去する方法によって合成されている。この方法においては、銀塩の使用によって多数の不純物がもたらされる。該錯体を抗癌性薬剤用に供するのに適当な純度まで精製するためには、この種の不純物は別の方法によって除去されなければならない。

オキサリプラチンとその薬学的特性は、キダニらによって最初に開示されている：J. Med. Chem.、１９７８年、第２１巻、第１３１３５頁；米国特許第４１６９８４６号明細書。この特許発明においては、ハロゲノ白金化合物が出発物質として使用されている。ハロゲン化物イオンが銀塩によって除去された後、オキサレートは遊離酸又はその塩の形態で導入される。

一般に、オキサリプラチンの製造法は以下の反応式によって説明される。

田中貴金属工業社による米国特許第５２９０９６１号明細書には、上記の方法には、生成物中に多くの不純物が含まれるという欠点があるということが教示されている。この種の不純物には、未反応のＰｔＬＸ_２、ＡｇＸ及びＡｇ^＋が含まれる。ＰｔＬＸ_２の存在は、一般に該化合物が水に対して不溶性であるということに起因する。この結果、第二段階においては、ＰｔＬＸ_２を溶解させるために多量の水を使用しなければならない。このため、ＡｇＸは水に対して不溶性ではあるが、該化合物を溶液から完全に除去することが妨げられる。田中貴金属工業社による米国特許第５３３８８７４号及び同第５４２０３１９号明細書には、高い光学的純度を有するシス−オキサラト（トランス−ｌ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（II）の製造法が開示されており、該化合物が抗癌剤の活性な薬学的成分として使用できることが教示されている。しかしながら、これらの特許公報に記載されている方法には、複雑な多段階工程が含まれており、最終的に生成物から除去されなければならない銀化合物を使用するという難点がある。

本発明は、上記の従来技術に関連する問題点、即ち、銀化合物を用いて中性二座配位子を含有するジカルボキシラト白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン等）を製造する従来法は、最終生成物の汚染をもたらすだけでなく、製造時間の浪費と製品のコスト高をもたらすという問題点を解決するためになされたものである。さらに、上記錯体の製法において、銀化合物が不要になれば、新規な白金化合物群（即ち、Ｎ以外のドナー原子、Ｓ又はＳｅ等を含有する配位子）の合成が可能になり、本発明はこのような点にも向けられたものである。

本発明の第一の観点は、下記の工程 i）及び所望による工程 ii）を含む中性二座配位子を含有する白金（II）錯体、特に、中性二座配位子を含有するジカルボキシラト白金（II）錯体（例えば、オキサリプラチン等）の製造方法に関する：
i）ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種を適当な中性二座配位子と反応させることによって、中性ジカルボキシラト白金（II）錯体生成物を生成させ、次いで所望により、
ii）該生成物を再結晶化処理に付すことによって、中性二座配位子を含有する純粋なジカルボキシラト白金（II）錯体を生成させる。

ビス−オキサラトプラチネート（II）種及び配位子は、一般的には、４０℃〜１００℃（好ましくは、約９５℃）で０．５〜３時間（好ましくは、１時間）反応させる。

いずれのジカルボキシラトプラチネート（II）種も次の方法によって生成物から除去してもよい。即ち、生成物を蒸留水に溶解させ、得られる溶液にオキサレート（例えば、Ｃｓ_２Ｃ_２Ｏ_４）を添加する。この場合、オキサレートは、ジカルボキシラトプラチネート（II）種を、溶解された生成物から濾過によって分離することができる化学種に変換させる。

中性二座配位子は、一般的にはアミンであり、アミンはジアミンであってもよい。

上記方法を化学的及び光学的に純粋なオキサリプラチンの調製に適用する場合、配位子は光学的に純粋なトランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンである。

中性二座配位子は、Ｎ以外のドナー原子を含有していてもよく、あるいは、Ｎと共にＮ以外のドナー原子（例えば、一般的には、Ｓ及びＳｅ）を含有していてもよい。このような配位子としては以下の化合物が例示される。

（ａ）Ｓドナー原子（例えば、チオエーテル性基）を有する中性二座複素環式アミン、例えば、１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミン、特にイミダゾール又はピリジン。この種の配位子としては、次の化合物が例示される：
配位子(i) １−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール
配位子(ii) １−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール
配位子(iii) １−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール
配位子(iv) １−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール
配位子(v) １−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール
配位子(vi) ２−メチルチオメチルピリジン
配位子(vii) ２−メチルチオエチルピリジン
配位子(viii) ２−メチルチオプロピルピリジン

（ｂ）アミノアルキルチオアルキル／アリール化合物。この種の配位子としては次の化合物が例示される：
配位子(ix) １−アミノ−２−チオメチルエタン
配位子(x) １−アミノ−２−チオエチルエタン

（ｃ）ジチオエーテル。この種の配位子としては次の化合物が例示される：
配位子(xi) ２，５−ジチアヘキサン

（ｄ）ジセレノエーテル。この種の配位子としては次の化合物が例示される：
配位子(xii) ２，５−ジセレノヘキサン等。

ドナー原子としてＳ又はＳｅを含有する新規なオキサラト白金（II）錯体であって、本発明方法を使用して調製することができる該錯体としては、下記の錯体が例示される：
錯体(i) オキサラト（１−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（II）
錯体(ii) オキサラト（１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール）白金（II）
錯体(iii) オキサラト（１−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（II）
錯体(iv) オキサラト（１−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（II）
錯体(v) オキサラト（１−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（II）
錯体(vi) オキサラト（２−メチルチオメチルピリジン）白金（II）
錯体(vii) オキサラト（１−アミノ−２−チオエチルエタン）白金（II）
錯体(viii)オキサラト（１−アミノ−２−チオプロピルエタン）白金（II）
錯体(ix) オキサラト（１−アミノ−２−チオメチルエタン）白金（II）
錯体(x) オキサラト（１−アミノ−２−チオエチルエタン）白金（II）
錯体(xi) オキサラト（２，５−ジチアヘキサン）白金（II）
錯体(xii) オキサラト（２，５−ジセレノヘキサン）白金（II）。

上記の新規な錯体は、患者の癌を処置する方法に使用してもよく、又、患者の癌を処置するための薬剤の製造に使用してもよい。

本発明方法によって製造される錯体は痕跡量の銀も含有しない。

本発明の第二の観点は、本発明の第一の観点に係る方法において使用してもよいビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種、例えば、ビス−オキサラトプラチネート（II）塩等の製造方法に関する。本発明の第二の観点による製法には、白金（II）化合物（例えば、Ｋ_２ＰｔＸ_４）若しくは白金（IV）化合物（例えば、Ｋ_２ＰｔＸ_６）（式中、Ｘはハロゲン原子、例えば、Ｃｌ，Ｂｒ又はＩを示し、好ましくはＣｌを示す）をジカルボキシレート（例えば、オキサレート）と反応させる工程が含まれる。白金（II）化合物若しくは白金（IV）化合物とオキサレート塩は１：４よりも高いモル比で反応させる。該モル比は、好ましくは１：８以上、より好ましくは１：１６以上、最も好ましくは１：２４以上である。

白金（IV）化合物を使用する場合、該化合物はオキサレートによって白金（II）へ還元されるが、該化合物は別の還元剤、例えば、ＳＯ_２又はスルフィットによって還元されてもよい。

オキサレートは典型的にはＫ_２Ｃ_２Ｏ_４である。

白金（II）ビス−ジカルボキシラト種は一般的にはＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏである。

白金（II）化合物若しくは白金（IV）化合物とオキサレーは、典型的には、４０℃〜１００℃未満の温度（好ましくは約９５℃）において０．５〜４時間（典型的には１時間）反応させる。

図１は、Ｋ_２ＰｔＣｌ_６とＫ_２Ｃ_２Ｏ_４を９５℃で一定時間（１時間１５分）反応させたときの、Ｋ_２Ｃ_２Ｏ_４対Ｋ_２ＰｔＣｌ_６との比及びＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの合成効率（収率）との関係を示すグラフである。

図２は、Ｋ_２ＰｔＣｌ_６とＫ_２Ｃ_２Ｏ_４を９５℃で反応させたときにＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの収率が８５％になるのに要した時間とオキサレート対白金比との関係を示すグラフである。

図３は、実施例４において水（６ｍｌ）に分散させたときに溶解しなかったオキサリプラチン生成物のクロマトグラフである。

図４は、実施例４において図３に示すオキサリプラチンを水で洗浄した後の該生成物のクロマトグラフである。

図５は、実施例４において調製した生成物であって、キラルカラムにおいて光学的純度を示した化学的に純粋なオキサリプラチン生成物のクロマトグラフである。

本発明は、オキサリプラチンのような中性２座配子（「非脱離基」）を含有する白金（II）錯体、得にジカルボキシラト白金（II）錯体の製造方法、及びＮ以外の供与体原子を含有する新規な白金（II）錯体に関する。該製造方法は下記の工程１及び２並びに所望による工程３を含む。
工程１：ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種（典型的には、Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏを調製する。
工程２：ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種を適当な中性二座配位子と反応させることによって、中性二座配位子生成物を含有するジカルボキシラト白金（II）錯体を形成させる。
工程３：得られた生成物を再結晶させることによって、中性二座配位子を含有する純粋なオキサラト白金（II）錯体を形成させる。

工程１
これらの全ての工程において採用した反応時間は、反応試薬を約１０ｇ使用したときの時間である。

ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種、例えば、Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏは、出発物質としてＫ_２ＰｔＣｌ_６又はＫ_２ＰｔＣｌ_４を使用して合成してもよい。又、出発物質としてＨ_２ＰｔＣｌ_６を使用してもよい。

方法１：Ｋ_２ＰｔＣｌ_４を使用してＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏを合成する方法
Ｋ_２ＰｔＣｌ_４とＫ_２Ｃ_２Ｏ_４を１：１６のモル比で蒸留水に溶解させ、該溶液を４０℃〜１００℃（典型的には、約９５℃）で０．５〜２時間（典型的には、１時間）にわたって撹拌させる。反応溶液を２℃〜１０℃（一般的には約５℃）の温度において０．５〜２時間（一般的には１時間）冷却させることによって晶出を完結させる。沈殿した生成物は、濾過処理に付した後、少量の冷水で５回洗浄した後、アセトンで１回洗浄し、次いで自然乾燥させる。

方法２：Ｋ_２ＰｔＣｌ_６を使用してＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏを合成する方法（この場合、オキサレートは還元剤と錯生成剤として作用する）
Ｋ_２Ｃ_２Ｏ_４とＫ_２ＰｔＣｌ_６を３４：１のモル比で水中へ懸濁させ、得られた懸濁液を４０℃〜１００℃（一般的には、約９５℃）の温度において、図２の曲線によって示されるように、０．５〜４時間（一般的には、５５分間）撹拌させる。該モル比が２４：１の場合には、わずかに１０分間の付加的時間が必要になるだけである。反応容器を２℃〜１０℃（一般的には、約５℃）において０．５〜２時間（一般的には１時間）保持することによって晶出を完結させる。濾過処理に付した沈殿生成物は、少量の冷水で５回洗浄し、次いでアセトンで１回洗浄し後、自然乾燥させる。

この反応においては、オキサレートは２つの役割を果たす。第一に、オキサレートは還元剤として作用する。Ｋ_２Ｃ_２Ｏ_４の溶液をＫ_２ＰｔＣｌ_６の懸濁液と共に加熱すると、該白金化合物はガスの発生を伴って溶解し、暗橙色溶液が形成される。溶液の暗色化を伴う出発物質の消失は、ＰｔＣｌ_４ ^２−の形成（即ち、白金（IV）から白金（II）への還元）を示す。ガスの発生は、オキサレートからＣＯ_２への酸化を示す。

全てのＫ_２ＰｔＣｌ_６が溶解した後、オキサレートは、錯生成剤としての第二の役割を開始し、淡黄色沈殿物の生成が開始する。このように、オキサレートは、白金と配位結合してＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏを形成する適当な錯形成剤として作用する。従って、この方法は２つの別々の反応に分けることができる。オキサレートの代わりに、別の還元剤（例えば、ＳＯ_２）を使用することによって、白金（IV）を白金（II）へ還元させてもよい。

Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏ合成に関する従来法においては、少過剰（４倍まで）のＫ_２Ｃ_２Ｏ_４を１００℃において長時間（１８時間まで）使用していた。［例えば、次の文献を参照されたい：Ｄ．Ｆ．シュライバー編、無機合成、第XIX巻、第１６頁〜第１７頁（１９７９年）］。この間に白金種の還元がおこなわれて白金金属（白金黒）が生成する。

本発明方法の観点によれば、全く予想外のことには、次のことが判明した。即ち、より低い反応温度（１００℃未満、一般的には９５℃）において、白金化合物とオキサレートを１：４よりも大きなモル比（好ましくは１：８よりも大きなモル比、より好ましくは１：１６よりも大きなモル比、最も好ましくは１：２４以上のモル比）で反応させることにより、反応時間が短縮すると共に、白金金属への還元（白金黒の生成）は発生しない。

より高濃度の錯化アニオン（オキサレート）は、ビス−オキサラトプラチネート（II）種の安定剤として作用するだけでなく、還元と配位子交換の反応速度を改善し、これによってビス−オキサラトプラチネート（II）種の高収率がもたらされる。使用するオキサレートの過剰度が大きくなるほど、Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの収率（％）は高くなる。図１に示すように、Ｋ_２ＰｔＣｌ_６に対してＫ_２Ｃ_２Ｏ_４を１：１６のモル比で使用すると、Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの収率は僅かに６７％であるが、該収率は、オキサレートの過剰度が高くなるに伴って増加し、該モル比が３４：１になると、該収率は８６％になる。

図２においては、Ｋ_２ＰｔＣｌ_６からＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏを製造する場合の最大収率（約８５％）に達するのに必要な反応時間（分）に対して白金とシュウ酸カリウムのモル比をプロットして得られたグラフを示す。該比が８：１以下のときの実験においては、分解に起因して微細に分割された黒色の白金金属が形成された。この現象は、約８．５時間まで加熱をおこなうことに伴って漸進的に発生した。該比を３：１〜８：１に選定する場合には、最大の変換率を達成するために必要な反応時間は長くなり、収率も低い値となった。Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの合成に関する文献によれば、該比が３：１のときに還流を１８時間（１０８０分間）おこなった後の収率は３０％であった［Ｄ．Ｆ．シュライバー編、無機合成、第XIX巻、第１６頁〜第１７頁（１９７９年）］。オキサレートの使用量が増加するに伴って、収率が８５％に達するのに必要な反応時間は短縮された。即ち、該モル比が１２：１のときの該反応時間（１５６分間）は、該モル比が１６：１，２４：１及び３４：１になると該反応時間はそれぞれ１１０分間、６５分間及び５５分間に短縮された。

工程２
ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種、即ち、Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏは適当な（好ましくは、光学的に純粋な）中性二座配位子と反応させることによって、中性白金（II）オキサラト化合物、例えば、オキサリプラチンを形成させてもよい。

Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏは適当な溶剤系に溶解させてもよく、得られた溶液に、適当な溶剤に溶解させた配位子（Ｌ）を添加する。配位子はいずれの中性二座供与体配位子から選択してもよいが、オキサリプラチンの場合には、配位子はジアミン、即ち、光学的に純粋なトランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンである。光学的に純粋なトランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンは、例えば、次の文献に記載の方法に従って、酒石酸を用いる晶出化によって光学的に純粋な状態で得てもよく、該文献の記載内容も本願明細書の一部を成すものである：ハンス−ジェルグ・シャンツ、マイケル Ａ．リンセイス及びデクラン Ｇ．ギルヘニィ、「（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−ビノールの改良分割法」、テトラヘドロン・アシメトリー、第１２巻（２００３年）、第２７６３頁〜第２７６９頁。調製された溶液は４０℃〜１００℃の温度（一般的には約９５℃）に０．５〜２時間（一般的には１時間）維持することによって、オキサリプラチンのようなオキサラト白金（II）錯体を含有する沈殿物を生成させる。

工程３
粗製生成物は、オキサラト白金（II）錯体を充分に過剰量の水を用いて抽出することによって精製してもよい。低温においてオキサリプラチンのようなオキサラト白金（II）錯体と類似の溶解性を示す不純物であるＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏは、Ｃｓ_２Ｃ_２Ｏ_４の添加によってＣｓ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２へ変換させることによって除去してもよい。この添加物は冷却時にＰｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２ ^２−を除去する。この溶液の濾液を真空蒸発処理に付すことによって得られる固体を少量の熱水で洗浄することにより残留するＰｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２ ^２−及びオキサレート塩を除去する。白色固体を冷水で洗浄することによって純粋なオキサリプラチンを得てもよい。冷却後に沈殿するＣｓ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２を除去した後の濾液から付加的な量のオキサラト白金（II）錯体を得てもよい。最終工程は、上記の白色沈殿物の再結晶化から成る。最終的なオキサリプラチン生成物の化学的純度及び光学的純度はそれぞれ＞９９．５％及び＞９９．９８％である。化学的及び光学的に純粋なオキサリプラチンの全収率は１５％である。

オキサリプラチンを調製するための上記の本発明方法は僅かに５工程からなり、全反応時間は１６時間である。この方法には僅かに４種の化学物質（即ち、Ｋ_２ＰｔＣｌ_６／Ｋ_２ＰｔＣｌ_４、Ｋ_２Ｃ_２Ｏ_４及びＣｓ_２Ｃ_２Ｏ_４）及び適当な中性二座配位子が必要なだけである。

上記の方法は、中性二座配位子を有するその他の多数の白金（II）錯体を調製するために使用してもよく、又、該方法は、Ｎ以外の他の供与体原子（一般的には、Ｓ及びＳｅ）を含む以下に例示する中性二座配位子を有する白金（II）錯体の調製を可能にする：
i）Ｓ供与体原子を含む複素環式アミン系中性二座配位子、例えば、一般式１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミンで表されるチオエーテル性Ｓ含有化合物、特にイミダゾール類又はピリジン類、
ii）アミノアルキルチオアルキル／アリール化合物、
iii）ジチオエーテル、例えば、２，５−ジチアヘキサン、及び
iv）ジセレノエーテル、例えば、２，５−ジセレノヘキサン等。

供与体原子としてＳやＳｅを含有する配位子は銀化合物を用いる反応においては使用することはできない。これらの原子は白金イオンと銀イオンに非常に強く結合するからである。

以下に例示する中性の２−メチルチオアルキルイミダゾール及びピリジン二座配位子は、後記のイミダゾール及びピリジンの２−メチルチオアルキル錯体（i）〜（v）を調製するための以下の方法に使用してもよい：
配位子(i) １−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール、
配位子(ii) １−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール、
配位子(iii) １−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール、
配位子(iv) １−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール、
配位子(v) １−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール、
配位子(vi) ２−メチルチオメチルピリジン、
配位子(vii) ２−メチルチオエチルピリジン及び
配位子(viii) ２−メチルチオプロピルピリジン。

上記の配位子は次の文献に記載の方法によって調製してもよく、該文献の記載内容も本願明細書の一部を成すものである：
ＪＧＨ デュプリーズ、ＴＩＡ ゲルバー、Ｗ．エッジ、ＶＬＶ ムトチワ及びＢＪＡＭ ファンブレヒト、「金属イオン分離における窒素試薬 XI. 新規なＮＳイミダゾール誘導体の合成と抽出挙動」、Solv. Ext. & Ion Exch. （２００１年）、第１９巻（１）、第１４３頁〜第１５４頁。

Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏは、９０℃の水浴上において、蒸留水に溶解させてもよく、この溶液中へ、１モル当量の所望の中性二座配位子のアセトン溶液を撹拌下で滴下する。得られる白金（II）溶液を９０℃で１時間半にわたって撹拌した後、冷却させる。得られる沈殿物を濾取し、冷蒸留水で１回洗浄した後、５０℃のオーブン内で自然乾燥させる。

上記の方法によって調製されるイミダゾールの２−メチルチオアルキル錯体としては、下記の式（I）で表される化合物が例示される。式（I）において、Ｒ_１及びＲ_２はアルキル基（例えば、ＣＨ_３基及びＣ_２Ｈ_５基等）又はアリール基（例えば、フェニル基）から選択されてもよく、一般的なイミダゾールの２−メチルチオアルキル錯体は下記の錯体（i）〜（v）である。

上記の錯体（i）〜（v）の化学名は次の通りである：
錯体(i) オキサラト（１−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（II）、
錯体(ii) オキサラト（１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール）白金（II）、
錯体(iii) オキサラト（１−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（II）、
錯体(iv) オキサラト（１−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（II）及び
錯体(v) オキサラト（１−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（II）。

本発明によるピリジンの２−メチルチオアルキル錯体としては、下記の式（II）で表される化合物が例示される。式（II）において、Ｒ_２はアルキル基（例えば、ＣＨ_３基及びＣ_２Ｈ_５基等）又はアリール基（例えば、フェニル基）から選択されてもよく、一般的なピリジンの２−メチルチオアルキル錯体は下記の錯体（vi）〜（viii）である。

上記の錯体（vi）〜（viii）な化学名は次の通りである：
錯体(vi) オキサラト（２−メチルチオメチルピリジン）白金（II）、
錯体(vii) オキサラト（２−メチルチオエチルピリジン）白金（II）及び
錯体(viii) オキサラト（２−メチルチオプロピルピリジン）白金（II）。

上記のイミダゾール及びピリジンの２−メチルチオアルキル錯体は抗癌性を発揮した。

以下の配位子は、下記の方法を用いてＰｔ（II）オキサレートの脂肪族アミノチオエーテル錯体を調製するために使用してもよい：
配位子(ix) １−アミノ−２−チオメチルエタン及び
配位子(x) １−アミノ−２−チオエチルエタン。

Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏは、９０℃の水浴上において、蒸留水に溶解させてもよく、この白金（II）溶液中へジメチルホルムアミド（ｄｍｆ）を、２０：８０の水：ｄｍｆ混合溶剤が形成されるように添加する。この溶液中へ、１モル当量の所望の配位子をアセトンに溶解させた溶液を撹拌下で滴下する。得られる白金（II）溶液を９０℃で２時間にわたって撹拌した後、室温まで冷却させる。得られる沈殿物を濾取し、冷蒸留水で１回洗浄した後、５０℃のオーブン内で自然乾燥させることによって、淡黄色の生成物を得た（収率：４７％）。

上記の方法によって調製される白金（II）オキサレートの脂肪族アミノチオエーテル錯体としては、次の錯体が例示される：
錯体(ix) オキサラト（１−アミノ−２−チオメチルエタン）白金（II）及び
錯体(x) オキサラト（１−アミノ−２−チオエチルエタン）白金（II）。

オキサリプラチンを調製するための常套法、例えば、米国特許第５４２０３１９号明細書に記載されている方法等においては６工程が使用され、全反応時間は３８時間に達する。本発明方法においては、工程数が少なくなり、反応時間も短縮される。従って、本発明方法は、従来法に比べて、単純化され、反応効率が高く、又、原価効率も高くなる。本発明方法においては、例えば、米国特許第５４２０３１９号明細書に記載されているような常套法において問題となる不純物は発生しない。即ち、本発明方法においては、一般的に水に対して極めて不溶性であるＰｔＬＸ_２が生成せず、又、除去されなければならない銀は使用されない。本発明方法において除去されなければならない副生物は、オキサリプラチンの場合、Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏを調製するときの過剰のＫ_２Ｃ_２Ｏ_４並びにＰｔＬ（Ｃ_２Ｏ_４）を調製するときの未反応のＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏ及びオキサレート塩である。過剰のオキサレート塩は水に対する溶解性が非常に高いために、蒸留水で洗浄することによって容易に除去することができる。

銀化合物を使用しないことによる別の利点は、反応を暗所でおこなう必要がなく、又、Ｎ以外の供与体原子、例えば、銀イオンと容易に反応するＳ及びＳｅ等を含む中性二座配位子を用いて反応をおこなうことができる。この種の配位子は、銀化合物を使用する方法においては用いることができない。従って、本発明方法は、特に、白金（II）の二座Ｎ，Ｎ配位子オキサラト錯体並びに供与体原子としてＮ，Ｓ又はＳｅを有する二座配位子を含む多数の新規なオキサラト白金（II）錯体の合成を可能にする。試験結果によれば、これらの化合物は、新規な抗癌剤としての用途を有する。このような抗癌剤は患者の癌の処置法に使用してもよく、又、患者の癌の処置用薬剤の製造法において使用してもよい。

本発明を以下の実施例によって説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
実施例１：Ｋ_２ＰｔＣｌ_４からのＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの調製

Ｋ_２ＰｔＣｌ_４（２．０７５ｇ；４．６ミリモル）及びＫ_２Ｃ_２Ｏ_４（１３．５６１ｇ；７３．６ミリモル）を約９５℃において蒸留水（３０ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を１時間撹拌した。反応容器を約５℃で２時間冷蔵して生成した沈殿物を濾取し、水（４ｍｌ）で５回洗浄した後、アセトン（２ｍｌ）ですすぎ、次いで５０℃のオーブン内で自然乾燥させた。生成物の収率は９８％であった。

実施例２：オキサレート（還元剤）及びＫ_２ＰｔＣｌ_６からのＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの調製

Ｋ_２ＰｔＣｌ_６（１．４２５ｇ；２．９ミリモル）及びＫ_２Ｃ_２Ｏ_４（１８．３９２ｇ；９９．８ミリモル）を約９５℃において蒸留水（５０ｍｌ）中に溶解させ、この溶液を１時間１５分撹拌し、次いで反応容器を冷蔵庫内で２時間冷蔵して生成した沈殿物を濾取した。過剰のＫ_２Ｃ_２Ｏ_４水洗によって除去し、沈殿物を水（３ｍｌ）で５回洗浄した後、アセトン（２ｍｌ）で１回すすぎ、次いで５０℃のオーブン内で自然乾燥させた。生成物の収率は８６％であった。

実施例３：ＳＯ_２（還元剤）及びＫ_２ＰｔＣｌ_６からのＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの調製

Ｋ_２ＰｔＣｌ_６（０．３２６ｇ；０．６７ミリモル）を約９５℃において蒸留水（６ｍｌ）中へ懸濁させた。この懸濁液へＳＯ_２の飽和溶液を、全てのＫ_２ＰｔＣｌ_６が溶解するまで滴下した。得られた白金溶液中へ過剰のＫ_２Ｃ_２Ｏ_４（１．９８１ｇ；１０．８ミリモル）を直接添加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を２時間冷蔵させ、生成した沈殿物を濾取し、沈殿物を水（３ｍｌ）で５回洗浄した後、アセトン（１ｍｌ）で１回すすぎ、次いで５０℃のオーブン内で自然乾燥させた。生成物の収率は７８％であった。

実施例４：オキサリプラチンの合成

Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏ（４．５０ｇ；９．９７ｍｌ）を９５℃の蒸留水（８１５ｍｌ）に溶解させることによって白金オキサレート溶液を調製した。次の文献に記載の方法によって調製した光学的に純粋な１当量のトランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１．０６ｇ；９．２７ミリモル）を蒸留水（７４ｍｌ）に溶解させ、この溶液のｐＨを希酢酸で６．６〜７．５に調整することによってアミン溶液を調製した：ハンス−ジェルグ・シャンツ、マイケル Ａ．リンセイス及びデクラン Ｇ．ギルヘニィ、「（Ｒ，Ｒ）−及び（Ｓ，Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジアミン並びに（Ｒ）−及び（Ｓ）−ビノールの改良分割法」、テトラヘドロン・アシメトリー、第１２巻（２００３年）、第２７６３頁〜第２７６９頁。このアミン溶液を８等分し、各々のアミン溶液を４５分間かけて白金オキサレート溶液中へ添加した（全添加時間：６時間）。得られた溶液を室温まで冷却させて生成した沈殿物を濾過処理に付し、真空下において濾液から溶剤を除去した。濾液から得られた固体は粗製形態のオキサリプラチンを含有した。

得られた固体を７０℃の水浴上において蒸留水（４０ｍｌ）へ１０分間かけて懸濁させた。残存する固形分は濾過によって除去した。濾液を冷却し、Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏに対して０．７５当量のＣｓ_２Ｃ_２Ｏ_４を添加した。この溶液を約２０分間撹拌し、生成した沈殿物を濾取し、溶剤は真空下で蒸発させた。残存する固形分は少量の蒸留水（６ｍｌ）へ懸濁させ、この懸濁液を７０℃で１０分間加熱した後、濾過処理に付すことによって濾液（Ａ）を得た。溶解しなかった固形分の大部分はオキサリプラチンであり、少量のオキサレート塩を含有した（図３参照）。この固形分は少量の蒸留水（３ｍｌ）で洗浄することによって容易に精製することができ、これによって純粋なオキサリプラチンが得られた（図４参照）。

濾液（Ａ）を５℃まで冷却させ、生成した沈殿物を濾取し、溶剤は真空下で蒸発させた。残存した固体の大部分はオキサリプラチンであるが、シュウ酸のセシウム塩とカリウム塩も含まれていた。これらのオキサレート塩は少量の蒸留水（３ｍｌ）で５回洗浄することによって除去され、この操作によって付加的な量の純粋なオキサリプラチンが得られた。

得られた全てのオキサリプラチン試料の化学的純度及び光学的純度はそれぞれ＞９９．５％（図４参照）及び＞９９．９８％（図５参照）であった。化学的及び光学的に純粋なオキサリプラチンの全収率は１５％であった。

実施例５：出発原料としてＫ_２ＰｔＣｌ_４を用いることによるオキサリプラチンの調製法

Ｋ_２ＰｔＣｌ_４（４１．５ｇ；９２．０ミリモル）及びＫ_２Ｃ_２Ｏ_４（２７１．１７ｇ；１１７８．８ｍｌ）を水（６００ｍｌ）に溶解させ、この溶液を９５℃で少なくとも１時間保持した。この間にＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏが徐々に沈殿した。この溶液を５℃で２時間冷却させ、生成した沈殿物を濾取し、水（８０ｍｌ）で５回洗浄し、最後にアセトンで洗浄した。５０℃のオーブン内において４５分間保持することによって乾燥した純粋なＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏ（４３．７２ｇ；８９．９６ミリモル）を得た。この生成物を９５℃の純水（１２０ｍｌ）に溶解させ、この溶液へ、トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１０．２８ｇ；９０．０３ミリモル）をアセトン（４０ｍｌ）に溶解させた溶液を添加し、９５℃で１時間半撹拌した。得られた溶液を室温で２時間放置した。真空下において濾液から溶剤を除去した。濾液から得られた固体の大部分は粗製形態のオキサリプラチンを含有した。

得られた固体を７０℃の水浴上において蒸留水（３８８ｍｌ）へ２０分間かけて懸濁させた。残存する固形分は濾過によって除去した。濾液を冷却し、Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏに対して０．７５当量のＣｓ_２Ｃ_２Ｏ_４を添加した。この溶液を約２０分間撹拌し、生成した沈殿物を濾取し、溶剤は真空下で蒸発させた。残存する固形分は蒸留水（５８ｍｌ）へ懸濁させ、この懸濁液を７０℃で２０分間加熱した後、濾過処理に付すことによって濾液（Ａ）を得た。溶解しなかった固形分の大部分はオキサリプラチンであり、少量のオキサレート塩を含有した。この固形分は蒸留水（２９ｍｌ）で洗浄することによって容易に精製することができ、これによって純粋なオキサリプラチンが得られた。

濾液（Ａ）を５℃まで冷却させ、生成した沈殿物を濾取し、溶剤は真空下で蒸発させた。残存した固体の大部分はオキサリプラチンであるが、シュウ酸のセシウム塩とカリウム塩も含まれていた。これらのオキサレート塩は少量の蒸留水（２９ｍｌ）で５回洗浄することによって除去され、純粋なオキサリプラチンが得られた。

得られた全てのオキサリプラチン試料の化学的純度及び光学的純度はそれぞれ＞９９．５％及び＞９９．９８％であった。化学的及び光学的に純粋なオキサリプラチンの全収率は１５％であった。

実施例６：イミダゾール及びピリジンの２−メチルチオアルキル錯体［オキサラト（１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール）白金（II）］の調製法

Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏ（０．６８ｇ）を９０℃の水浴上で蒸留水（４０ｍｌ）に溶解させ、この溶液へ、１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール（０．６３８ｇ）をアセトン（４ｍｌ）に溶解させた溶液を撹拌下で滴下した。得られた白金（II）溶液を９０℃で１時間半撹拌した後、一夜冷却した。得られた沈殿物を濾取し、冷蒸留水（６ｍｌ）で１回洗浄した後、５０℃のオーブン内で自然乾燥させることによって、淡黄色の固体を得た（収率：６０％）。

実施例７：Ｐｔ（II）オキサレートの脂肪族アミノチオエーテル錯体［オキサラト（１−アミノ−２−チオメチルエタン）白金（II）］の調製法

Ｋ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏ（０．２９１ｇ；０．６ミリモル）を９０℃の水浴上で蒸留水（８ｍｌ）に溶解させ、この白金（II）溶液へ、ｄｍｆ（３２ｍｌ）を添加することによって、水：ｄｍｆの溶剤比を２０：８０に調整した。１−アミノ−２−チオメチルエタン配位子（１モル当量；０．６ミリモル）をアセトン（３ｍｌ）に溶解させた溶液を上記の溶液中へ撹拌下で滴下した。得られた白金（II）溶液を９０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を室温下で一夜冷却した。得られた沈殿物を濾取し、冷蒸留水（３ｍｌ）で１回洗浄した後、５０℃のオーブン内で自然乾燥させることによって、淡黄色の生成物を得た（収率：４７％）。

実施例８
実施例６及び７で得られた化合物の純度は元素（Ｃ、Ｈ及びＮ）分析と赤外分光分析によって決定し、又、配位子はＮＭＲ分析によって測定した。全ての錯体は、ＦＡＢマススペクトルデータから得られた分子量ピークを示した。該分子量ピークは１分子錯体に相当する。但し、Ｐｔ（１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール）Ｃ_２Ｏ_４はフラクションのみを示した。

実施例９
実施例６で得られた錯体の抗癌試験をおこない、この結果を、培地として５％牛胎児血清を用いた同じ条件下でシスプラチンを使用しておこなった試験結果と比較した。子宮頚部癌細胞に対するオキサラト（１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール）白金（II）の１０μＭ溶液及び１００μＭ溶液の抑制率はそれぞれ８８．６％及び９７．７％であった。一方、シスプラチン溶液の対応する値はそれぞれ８５．４％及び９５．３％であった。
グルタチオンを１０ｍＭの濃度で含有する培地を用いた別の抗癌試験においても上記錯体は優れた効果を示した。即ち、結腸癌細胞及び乳癌細胞に対する上記錯体の１００μＭ溶液の抑制率はそれぞれ８５％及び７２％であったのに対し、シスプラチンを用いた場合の対応する抑制率はそれぞれ４８％及び１０％であった。

Ｋ_２ＰｔＣｌ_６とＫ_２Ｃ_２Ｏ_４を９５℃で一定時間（１時間１５分）反応させたときの、Ｋ_２Ｃ_２Ｏ_４対Ｋ_２ＰｔＣｌ_６との比及びＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの合成効率（収率）との関係を示すグラフである。 Ｋ_２ＰｔＣｌ_６とＫ_２Ｃ_２Ｏ_４を９５℃で反応させたときにＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏの収率が８５％になるのに要した時間とオキサレート対白金比との関係を示すグラフである。 実施例４において水（６ｍｌ）に分散させたときに溶解しなかったオキサリプラチン生成物のクロマトグラフである。 実施例４において図３に示すオキサリプラチンを水で洗浄した後の該生成物のクロマトグラフである。 実施例４において調製した生成物であって、キラルカラムにおいて光学的純度を示した化学的に純粋なオキサリプラチン生成物のクロマトグラフである。

Claims (55)

1. 下記の工程 i）及び所望による工程 ii）を含む中性二座配位子を含有する白金（II）錯体の製造方法：
   i）ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種を中性二座配位子と反応させることによって、中性二座配位子を含有する中性ジカルボキシラト白金（II）錯体生成物を生成させ、次いで所望により、
   ii）該生成物を再結晶化処理に付すことによって、中性二座配位子を含有する純粋なジカルボキシラト白金（II）錯体を生成させる。
2. ビス−オキサラトプラチネート（II）種及び配位子を４０℃〜１００℃で０．５〜３時間反応させる請求項１記載の方法。
3. ビス−オキサラトプラチネート（II）種及び配位子を約９５℃で反応させる請求項２記載の方法。
4. ビス−オキサラトプラチネート（II）種及び配位子を約１時間反応させる請求項２又は３記載の方法。
5. 生成物を蒸留水に溶解させることによって該生成物を汚染させているジカルボキシラトプラチネート（II）を該生成物から除去し、次いでジカルボキシラトプラチネート（II）種を、濾過処理によって該溶解生成物から分離させることができる化学種に変換させるオキサレートを添加する請求項１から４いずれかに記載の方法。
6. オキサレートがＣｓ_２Ｃ_２Ｏ_４である請求項５記載の方法。
7. 中性二座配位子がアミンである請求項１から６いずれかに記載の方法。
8. アミンがジアミンである請求項７記載の方法。
9. 化学的及び光学的に純粋なオキサリプラチンを調製するための請求項８記載の方法であって、配位子が光学的に純粋なトランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンである該方法。
10. 中性二座配位子がＮ以外のドナー原子を含有するか、又はＮと共にＮ以外のドナー原子を含有する請求項１から７いずれかに記載の方法。
11. Ｎ以外のドナー原子がＳ又はＳｅから選択される請求項１０記載の方法。
12. 中性二座配位子が、ドナー原子としてＳを含む中性の複素環式アミン二座配位子である請求項１１記載の方法。
13. 中性の複素環式アミン二座配位子がチオエーテル性Ｓを含む請求項１２記載の方法。
14. 中性二座配位子が１−アルキル／アリール−２−アルキルチオアルキル／アリール複素環式アミンである請求項１３記載の方法。
15. 複素環式アミンがイミダゾール又はピリジンである請求項１４記載の方法。
16. 中性二座配位子が下記の配位子（i）〜（viii）のいずれかである請求項１５記載の方法：
    配位子(i) １−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール
    配位子(ii) １−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール
    配位子(iii) １−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール
    配位子(iv) １−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール
    配位子(v) １−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール
    配位子(vi) ２−メチルチオメチルピリジン
    配位子(vii) ２−メチルチオエチルピリジン
    配位子(viii) ２−メチルチオプロピルピリジン
17. 中性二座配位子がアミノアルキルチオアルキル／アリール化合物である請求項１０記載の方法。
18. 中性二座配位子が下記の配位子（ix）又は（x）である請求項１７記載の方法：
    配位子(ix) １−アミノ−２−チオメチルエタン
    配位子(x) １−アミノ−２−チオエチルエタン
19. 中性二座配位子がジチオエーテルである請求項１０記載の方法。
20. 中性二座配位子が下記の配位子（xi）である請求項１９記載の方法：
    配位子(xi) ２，５−ジチアヘキサン
21. 中性二座配位子がジセレノエーテルである請求項１０記載の方法。
22. 中性二座配位子が下記の配位子（xii）である請求項１９記載の方法：
    配位子(xii) ２，５−ジセレノヘキサン
23. １又は複数のドナー原子としてＳ又はＳｅを含有するオキサラト白金（II）錯体。
24. オキサラト（１−メチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（II）。
25. オキサラト（１−メチル−２−メチルチオプロピルイミダゾール）白金（II）。
26. オキサラト（１−ブチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（II）。
27. オキサラト（１−メチル−２−メチルチオメチルイミダゾール）白金（II）。
28. オキサラト（１−ブチル−２−メチルチオエチルイミダゾール）白金（II）。
29. オキサラト（２−メチルチオメチルピリジン）白金（II）。
30. オキサラト（１−アミノ−２−チオエチルエタン）白金（II）。
31. オキサラト（１−アミノ−２−チオプロピルエタン）白金（II）。
32. オキサラト（１−アミノ−２−チオメチルエタン）白金（II）。
33. オキサラト（１−アミノ−２−チオエチルエタン）白金（II）。
34. オキサラト（２，５−ジチアヘキサン）白金（II）。
35. オキサラト（２，５−ジセレノヘキサン）白金（II）。
36. 患者の癌を処置する方法であって、請求項２３から３５いずれかに記載のオキサラト白金（II）錯体を患者へ投与することを含む該方法。
37. 患者の癌を処置する方法において使用するための請求項２３から３５いずれかに記載のオキサラト白金（II）錯体。
38. 請求項２３から３５いずれかに記載のオキサラト白金（II）錯体の使用であって、患者の癌を処置する方法において使用するための薬剤の製造法における該使用。
39. 痕跡量の銀を含有しないオキサラト白金（II）錯体。
40. ビス−ジカルボキシラトプラチネート（II）種の製造方法であって、白金（II）化合物又は白金（IV）化合物をジカルボキシレートと、１：４よりも高い高モル比で反応させる工程を含む該方法。
41. 白金（II）化合物又は白金（IV）化合物をオキサレート塩と、１：８以上の高モル比で反応させる請求項４０記載の方法。
42. 白金（II）化合物又は白金（IV）化合物をオキサレート塩と、１：１６以上の高モル比で反応させる請求項４１記載の方法。
43. 白金（II）化合物又は白金（IV）化合物をオキサレート塩と、１：２４以上の高モル比で反応させる請求項４２記載の方法。
44. 白金（II）化合物が式Ｋ_２ＰｔＸ_４（式中、Ｘはハロゲン化物を示す）で表される化合物である請求項４０から４３いずれかに記載の方法。
45. 白金（IV）化合物が式Ｋ_２ＰｔＸ_６（式中、Ｘはハロゲン化物を示す）で表される化合物である請求項４０から４３いずれかに記載の方法。
46. ＸがＣｌを示す請求項４４又は４５記載の方法。
47. ジカルボキシレートがオキサレートである請求項４０から４６いずれかに記載の方法。
48. ビス−カルボキシラトプラチネート（II）種がビス−オキサラトプラチネート（II）塩である請求項４０から４７いずれかに記載の方法。
49. オキサレートによって白金（IV）化合物が白金（II）化合物へ還元される請求項４５を引用する請求項４７記載の方法。
50. 白金（IV）化合物がＳＯ_２又はスルフィットによって還元される請求項４５記載の方法。
51. オキサレートがＫ_２Ｃ_２Ｏ_４である請求項４７記載の方法。
52. ビス−ジカルボキシラト白金（II）種がＫ_２Ｐｔ（Ｃ_２Ｏ_４）_２・２Ｈ_２Ｏである請求項４８記載の方法。
53. 白金（II）化合物若しくは白金（IV）化合物及びオキサレートを４０℃〜１００℃未満の温度において０．５〜４時間反応させる請求項４０から５２いずれかに記載の方法。
54. 白金（II）化合物若しくは白金（IV）化合物及びオキサレートを約９５℃で反応させる請求項５３記載の方法。
55. 白金（II）化合物若しくは白金（IV）化合物を約１時間反応させる請求項５３又は５４記載の方法。
    
    
    

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