JPS5896024A - 白金毒解毒剤 - Google Patents

白金毒解毒剤

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JPS5896024A
JPS5896024A JP57180074A JP18007482A JPS5896024A JP S5896024 A JPS5896024 A JP S5896024A JP 57180074 A JP57180074 A JP 57180074A JP 18007482 A JP18007482 A JP 18007482A JP S5896024 A JPS5896024 A JP S5896024A
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selenium
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JP57180074A
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リチヤ−ド・エフ・ストツケル
フイリツプ・イ−・デユ−マス
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化学療法で１吏用されている白金錯体の毒性
を解毒する白金毒解毒剤に関する。更に詳しくは、がん
の化学療法で使用されている白金錯体の毒性を解毒する
ことのできるセレン化合物全含有する白金毒解毒剤に関
する。
白金錯体ががんの化学療法に用いられていることはよく
知られている。ローゼンペルグ等ＣＤ−ピンペルグ等、
パネイチュア″′第２２２巻第３８５−３８６頁（１９
６９）　］　ＣＲｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅｔａＬ　”Ｎａ
ｔｕｒｅ”　＋２２２．３８５．３８６（１９６９）］
によって初めて一部の白金配位錯体が動物実験における
動物腫瘍に対し抗腫瘍活性を有することが示され、その
一群の白金配位錯体の一種であるシス−ジアミンジクロ
ロ白金■（以下、シスプラチンと称す）は、１９７２年
にナショナル・キャンサー・インスティチュート（Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　）
によって臨床試験に用いられた。今日シスプラチンは人
間に広く見られる広範囲の種類の腫瘍の治療に用いられ
ている。
シスプラチンは、２個の塩素原子及び２個のアンモニア
部分によって囲まれた中心白金原子を含む水溶性四方平
面配位錯体である。シスプラチンによる主々腫瘍成長抑
制機構はＤＮＡ合成の阻害によるものであると思われ、
シスプラチンのシス配位がＤＮＡ中の領内架橋の形成を
促進するものと考えられている。この白金錯体の発見以
来、シスプラチンの他の類似体や同族体が多くの特許文
献に見られる。米国特許第３，８９２，７９０号明細書
には、脂環式−官能性又は脂環式二官能性アミンの構成
員である窒素原子が白金に配位している多数の四方平面
白金錯体が開示されている。米国特許第４．１１９，６
５３号明細書には上記のアミンがフェニレンジアミンで
ある錯体が記載されておシ、米国特許第４，１１５，４
１８号明細書には窒素原子が１，２−ジアミノシクロヘ
キサンの一部となっている錯体が開示てれている。又、
米国特許第４，１１９，６５３号及び米国特許第４，１
１９，６５４号明細書には、６カ所の配位部位を有し、
先端部位がヒドロキシ基である白金錯体が開示されてい
る。米国特許第４．１．３７，２４．８号明細書には、
４−カルがキシフタラド（１，２−ジアミノシクロヘキ
サン）−白金■の白金錯体およびそのアルカリ金属塩が
記載されている。米国特許第４，１４０，７０７号明細
書にはマロナト白金配位化合物およびその非経口投与か
らなる悪性腫瘍の治療法が記載されている。米国特許第
４．１５１，１８５号明細書には、白金（ＩＩ）化合物
の錯体または塩が窒素含有重合体に結合している更に別
の新規な組成物が記載されている。米国特許第４．１８
２，７２４号明細書には、実際には米国特許第４，１１
９，６５３号および同第４，１１９，６５４号明細書と
類似のものが開示されている。米国特許第４，２０３，
９１２号明細書には、シス配位子が塩化物ではなくサル
フェート、ホスフェート、ナイトレート、タートレート
である場合に、有効な白金抗腫瘍錯体が調製できること
が示唆されている。更に池の米国特許第４，２０６，２
０８号明細書には、白血病の治療に併用薬物として４−
カルボキシフタラド（１，２−ジアミノシクロヘキサン
）白金（１’ｌ）およびそのアルカリ金属塩とシクロホ
スファミドおよび５−フルオロウラシルとの使用が開示
されている。
上記に述べたような白金錯体は強い抗腫瘍特性を有して
いるが治療後体内に残る白金の毒性のためにその使用が
制限されてきた。
白金錯体の毒性作用は、マウス、犬、猿および白金化学
療法を受けた患者らを用いて調べられ研究されてきたが
、その毒性により腎臓の損傷、骨髄欠乏及び腸管粘膜の
変性などが生じることが主に知られている。白金錯体の
毒性作用に関して、教科書「シスプラチン」（アカデミ
ックプレスインコーポレーティッド、ニューコーク、　
１９８１年発行）　［ｔｅｘｔｂｏｏｋ＋　”Ｃ１５ｐ
ｌａｔｉｎ”、　ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙＡｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＋　Ｉｎｃ、　ｒ　ＮＹ＋　１９８
１　］には、その数章を用いてがん治療における白金化
合物の投与の際に付随する毒性の問題が取り扱われてい
る。前述したように白金には毒性があるため強い抗腫瘍
特性を有する白金錯体の使用は大幅に制限されてお９、
白金前に対して解毒作用の優れたものがあれば白金錯体
を利用するがんの化学療法を大幅に前進させるものと斤
るであろう。
薬剤を得るべく鋭意研究の結果、セレン化合物が白金前
の解毒に優れた効果を有することを見い出し本発明に到
達したものである。
セレンに関して１は、数多くの生物系である数種の重金
属の毒性に対して保護効果を有することが知られている
〔「バイオケミカル・エフェクッ・オブ・エンピロンメ
ンタル・ポリュータンッ」第２１章、Ｒ，Ａ、リマーマ
ン、　Ｄ、Ｒ，ビュラー及びＰ、Ｄ、ワンガー著題名［
メタポリツク・インターアクションズ・オブ・セレニウ
ム・ウィズ・ヘビーメタルズｊ　（”　Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅ
ｎｔａｌ　Ｐｏ１ｌ−ｕｔａｎｔｓ”ｒ　ｃｈａｐｔｅ
ｒ　２１　＋　ｅｎｔｉｔｌｅｄ　”　Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｃ　Ｉｎｔｅｒａ−ｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｓｅｌｅｎ
ｉｕｍ　ｗｉｔｈ　Ｈｅａｖｙ　Ｍｅｔａｌｓ”ｂｙ　
Ｒ，Ａ、Ｒ４ｍ−ｅｒｍａｎ＋　Ｄ、Ｒ，Ｂｕｈｌｅｒ
　ａｎｄ　Ｐ、Ｄ、Ｗｈａｎｇｅｒ　］　ｏセレンが重
金属の毒性全無毒化する機構については未知であるが、
多くの研究によって可能と考えられる機構が提示又（は
示唆されている。これらの研究に示されている機構とし
ては、セレン−金属結合、セレン−金属もしくはセレン
−金属蛋白凝集、セレンによる免疫反応の増強、セレン
による金属の組織／又は細胞下再分散、可溶性細胞質ゾ
ル蛋白質間のセレン誘起金属シフト、金属排泄および金
属の増強代謝もしくは減少代謝でのセレン要求、例えば
メチル水銀陽イオンの脱メチル化でのセレン要求が挙げ
られる。カドミウム毒性に対するセレンの保護作用は１
９６９年にカー（Ｋａｒ）および彼の共同研究者によっ
て初めて明らかにされ、彼等はセレンがカドミウム誘起
こう丸損傷を防止することを観察した。水銀、銀および
タリウムの毒性に対するセレンの保護作用も続いて他の
研究者らによって観察された。しかしながらセレンによ
る上記の重金属の解毒機構は複雑であって、これらすべ
ての金属あるいはこれらの金属のすべての形態について
同一ではない。その機構は、セレンと金属との直接的結
合、セレンと金属及び他の小分子又は巨大分子との直接
的結合、又は他の分子例えば酵素が仲介物となっている
セレンの間接的な化学量論的作用もしくは触媒作用が関
係していると思われる。イオウぼ有基であるスルフヒド
リル基に対する水銀、メチル水銀およびカドミウムの親
和性は極めて強いが、これらの金属のセレンに対−、Ｊ
−る親和性は更に強力である。即ちセレンは、水銀など
の金属のイオウ含有基に対する親和性よりも更に強い親
和性を金属に対して持っている。更に、セレンはスルフ
ヒドリル基と結合して硫黄原子と置換し得る。無毒化に
は組織や細胞下分画又は同じ機能を有する分子間での金
属の再分散が関係していると思われる。
白金化合物の化学療法の際の白金中毒の解毒化に関して
は、これ捷で知られていたのは、ジエチルジチオカルバ
ミン酸すｉ・リウムの使用しがなかった。ジエチルジチ
オカルバミン酸ナトリウムの使用に関して（はリチャー
ドＦ、ポーチ（Ｒ４ｃｈａｒｄ　Ｆ。
Ｂｏｒｃｈ　）等によってナショナル・アカデミ−・オ
ブ・サイエンス会報、第７６巻（１２、第６６１１−６
６１４頁、１２月（１９７９）　（ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ
　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ＋　Ｖｏｌｕｍｅ　７６　＋　
ｎｕｍｂｅｒ　１２　＋　ｐａｇｅ６６１１−６６’１
４＋Ｄｅｃｅｍｂｅｒ＋　１９７９　）及び同会報、第
７７巻（９）第５４４１−５４４．４頁、９月（１９８
０）に報告されている。これらの研究によれば、雌ラッ
トにおけるシスプラチンの腎毒性が、腹腔内７５０　ｍ
ｇ７に９又は静脈内１００　’％’Ａｌｉ’のジエチル
ジチオカルバミン酸ナトリウムの投与により、投与後２
時間で有効に抑制されている。
以上から明らかなようにセレンがある数種の特定の重金
属毒性に対して保護効果即ち、解毒効果を有することは
知られていたが、セレン化合物が白金前を解毒する効果
を有することに関してはこれまで全く知られていなかっ
た。又、白金毒解毒作用を有するものとして知られてい
る唯一の化合物はジエチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ムであり、セレン化合物とは全く異なる物質である。更
にイオウ化合物即ちジエチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウムは白金と強く結合して白金毒性を打ち消すと考えら
れるが、前述したようにセレンは金属がイオウ含有基と
結合する力よシももつと強く金属と、例えば白金と結合
するので、セレンは、イオウ化合物が白金と結合するよ
りももつと強く白金と結合して安定な錯体を形成し、白
金毒性を打ち消すと考えられる。
従って本発明の一つの目的は、がんの化学療法で使用さ
れている白金錯体の毒性を解毒するのに有効表新規な白
金毒解毒剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、白金毒解毒作用を有し１つ白金錯
体系制ガン剤としても有効な新規な白金毒解毒剤を提供
することである。
前記及び他の薄目的、諸特徴及び諸利益は、下記に行な
う詳細な記述よシ明らかになろう。
本発明によれば、化学療法における白金錯体の毒性を解
毒するセレン化合物を含有する白金毒解毒剤が提供され
る。
本発明の白金毒解毒剤における有効成分であるセレン化
合物としては、亜セレン酸金属塩、セレン酸金属塩、セ
レン含有アミノ酸、セレンイースト及びセレン含有蛋白
質があり、これらはシスプラチンおよび他の白金錯体に
よる化学療法上の処置後に腎臓、肝臓及び人体の他の生
体器官に残る白金による毒を解毒するのに有効である。
本発明における亜セレン酸金属塩としては亜セレン酸ナ
トリウムが挙げられ、セレン酸金属塩としてはセレン酸
ナトリウムが挙げられる。又、本発明におけるセレン含
有アミノ酸としては、チオおよびジスルフィド基のイオ
ウと置きかわっているセレンを含有するアミノ酸、例え
ばセレノメチオニン、セレノシスティン、Ｓｅ−メチル
セレノシスティン、セレノホモメチオニンなどのセレノ
アミノ酸が挙げられる。又セレン含有蛋白質としては、
チオ及びジスルフィド基のイオウと置きかわっている形
のセレンを含有しているセレン含有蛋白質が挙げられる
。以上挙げたセレン含有化合物ドをシス位に配位してい
るセレン白金錯体、例えばセレノアルキルアミン白金錯
体及びセレノアラルキルアミン白金錯体の形態のものも
包含する。
セレノアルキルアミン白金錯体の例トシてはし、上記の
２式においてＲはＨ１炭素数１〜６のアルキル基又はフ
ェニル基を、ＸはＣ１、Ｎｏ２１Ｎ０３．ＳＯ３，ＳＯ
４又はマロネートを表わす）が挙げ数１〜６のアルキル
基又はフェニル基を、ＸはＣＬ　、　Ｎｏ２．　Ｎｏ３
．　Ｓｅ３．　Ｓｅ４又はマロネートを表わす）が挙げ
られる。これらのセレン含有白金錯体は白金前自己解毒
作用を有する白金錯体系制ガン剤としても有効である。
本発明におけるセレノアルキルアミン白金錯体およびセ
レノアラルキルアミン白金錯体の製造方法全以下に示す
。セレノアルキルアミン白金錯体については、まずセレ
ノアルキルアミンを合成し、得うれたセレノアルキルア
ミンと白金錯体とを水溶液中で混合することによシ、セ
レノアルキルアミン白金錯体が得られる。セレノアルキ
ルアミンは一般にはへロダン化アルキルカルボン酸誘導
体とＲ’５ｅＮａ　（但し、Ｒ′は炭素数１〜６のアル
キル基又はフェニル基を表わす）′（ｆ−常温〜１００
℃の範囲で反応させ、得られた化合物のカルボン酸部分
を通常の方法でアミノ基に変えることによって得られる
。又エチレンイミンとＨ２Ｓｅ　ｆｆ”常温で反応させ
ることにより　、Ｈ８ｅＣＨ２α２闇、が得られる。こ
のようにして得られるアミン類と白金錯体、例えば塩化
第一白金酸カリヲ水溶液中、常温、常圧で混合すること
によりセレノアルキルアミン白金錯体が得られる。セレ
ノアラルキルアミン白金錯体については、まずセレノア
ラルキルアミンを合成し、得うれたセレノアラルキルア
ミンと白金錯体とを水溶液中で混合することによシセレ
ノアラルキルアミン白金錯体が得られる。セレノアラル
キルアミンはへロケゝン化アラルキルアミンとＲ３ｅＮ
ａ　（但し、ＲはＨ１炭素数１〜６のアルキル基又はフ
ェニル基を表わす）を常温〜１００℃の範囲で反応させ
るととによって得られる。このようにして得られたセレ
ノアラルキルアミンと白金錯体、例えば塩化第一白金酸
カリを水溶液中、常温、常圧で混合することによシ、セ
レノアラルキルアミン白金錯体が得られる。
本発明の白金毒解毒剤は、経口投与及び非経口投与例え
ば静脈注射や皮下注射、更に座薬とじての投与が可能で
ある。投与量は患者の年齢、病状及び体重などによシ異
なってくるが、一般には大人１日当たシ有効成分である
セレン化合物で約０．６〜約３００ｍｇであり、必要に
応じて１日に何回かに分けて投与することができる。又
、本発明の白金毒解毒剤は、白金錯体によるがんの化学
療法による処置に併わせて使用することができるし、あ
るいは白金錯体による処置に先立って投与し、体内のセ
レン濃度を白金錯体の毒性副作用を軽減する濃度にまで
上げておくことができる。体内における高濃度のセレン
は有毒なものとなるが、生体は低濃度のセレンに耐える
ことができ、そして特に白金錯体による化学療法処置後
に白金が濃縮する腎系および肝臓において白金前を解毒
することができる。
本発明の白金毒解毒剤は、その有効成分であるセレン化
合物自体を投与することもできるが、一般には種々の医
薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤
型の例としては、例えばカプセル剤、顆粒剤、散剤、錠
剤、乳剤、軟膏剤、シロップ剤、注射剤、全開等があげ
られる。又医薬組成物に使用されるものとしては例えば
白糖、乳糖、ブドウ糖、でん粉、コーン・スターチ、マ
ンニット、ンルビット、セルロース、タルク、シクロデ
キストリン等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、
アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、白糖、でん粉
等の結合剤、でん粉、カルボキシメチルセルロース、カ
ルがキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スのカルシウム塩等の崩壊剤、タルク等の滑沢剤、安息
香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の保存剤、メ
チルセルロース、ステアリン酸アルミニウム、ステアリ
ン酸マグネシウム等の懸濁化剤、ポリエチレングリコー
ル、ウィテゾゾール、白色ワセリン等の基剤等があげら
れ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択される。以下
にその組成例を示す。
〈組成例１〉 亜セレン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　６．３′
ｎｇ乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２０．３ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　　
　　　７．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース　　　
　　　　Ｌ４ｍ９カルボキシメチルセルロース　　　　
　　　１．１■カルシウム塩 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　０．２ｍ
ｇ〈組成例２〉 セレン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　６．３１
ψヒドロキシグロビルメチルセルロース　　　　８．０
１ｎ９結晶セルロース　　　　　　　　　　７６．０ｍ
ｇカルがキシメチルセルロース　　　　　　　６４．０
ｍｇカルシウム塩 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４．０％１〈組
成例３〉 セレノメチオニン　　　　　　　　　　４．ＯＴｎｇ乳
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
７８．（Ｉｙ９コーンスターチ　　　　　　　　　　　
３７．０ツタ″り　　　　　　　　　　　　　　　　５
．０．ダ本発明の白金毒解毒剤の白金前に対する解毒効
果はＢＤＦ１マウスを用いた血中尿素窒素（以下、”Ｂ
ＵＮ”と呼ぶ）の測定によって確認した。白金錯体を投
与されたマウスはその腎毒性のためＢＵＮが増加する。
本発明の白金毒解毒剤の投与によシ、このＢＵＮの増加
は低減し解毒効果が確認された。
セレン化合物の投与時期はシスプラチンの投与と同時か
、投与前が望ましい。以下実施例によって本発明の白金
毒解毒剤を更に詳細に説明する。
実施例１ 亜セレン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、セレンイ
ースト、セレノシスチン、セレン含有アミノ酸及びセレ
ン含有蛋白質の各々を、マウスに白金処置前及び後に投
入する多くの実験を連続して行なった。これらの化合物
を白金処置前に投与した第１の実験系においては、これ
らの化合物を飲料水中に混ぜて長期にわたってマウスに
投与した。定期的にマウスを各殺し、腎臓および肝臓を
分析してセレンの蓄積をモニターした。肝臓中の測定セ
レン濃度が５　ｐｐｍ以下である場合、残りの動物に、
報告されているＬＤ５ｏ値を超える濃度で白金錯体を投
与した。供試白金化合物としては四塩化白金カリウム、
シスプラチン及び４，５−ジメチル−〇−フェニレンノ
アミンジクロロ白金（Ｉｆ）を用いた。白金処置後にセ
レン化合物を投与した第２の実験系では、マウスについ
て報告されているＬＤ５ｏ以上の濃度の投与量の白金化
合物を投与し、次いで上記のセレン化合物を注射した。
セレン化合物は白金注射後１時間から３日間の範囲の間
に投与した。又、両方の実験系において、白金は投与し
たが、セレン化合物は投与しなかった比較対照群を設け
た。この実験結果によれば、セレン化合物を白金と併用
投与したマウスでは白金のみを投与したマウスに比べる
とその白金の毒性作用は著しく軽減されることが示され
た。
実施例２ １群５匹の体重約２５ｇ−のオスのＢＤＦ１マウスを用
い、シスプラチン’ｃ　１４　胃／ｋｇの投与量で腹腔
内に投与し、亜セレン酸ナトリウムをシスプラチン投与
の４時間前、２時間前、同時、１時間後に６．３１η／
ｋｇの投与量で腹腔内に投与した。投与口を０日目とし
て４日目にＢＴＪＮの測定を行った。シスプラチンも亜
セレン酸ナトリウムも投与しなかったもの、シスプラチ
ンのみを投与したもの及び亜セレン酸ナトリウムのみを
投与したものを対照群として設けた。それらの群につい
てもＢＴＪＮを測定した。結果を表−１に示す。
以下余白 実施例３ １群５匹の体重約２５％のオスのＢＤＦ　１マウスを用
い、シスプラチン”’ｔ　１４　ｍ？Ａ９の投与量で腹
腔内に投与し、亜セレン酸ナトリウムの６，３１１９／
ｋｇをシスプラチン投与の６時間前、４時間前、３時間
前、２時間前、１時間前と同時に投与し、投与日を０日
目とし、４日目にＢＴＪＮの測定を行った。シスプラチ
ンも亜セレン酸ナトリウムも投与しなかったもの、シス
プラチンのみを投与したものを対照群として設けた。そ
れらの群についてもＢＵＮ　ｅ測定した。結果を表−２
に示す。
以下余白 実施例４ １群５匹の体重約２５９−のオスのＢＤＦ１マウスを用
い、シスプラチンを１４■／ｋｇの投与量で腹腔内に投
与した。シスプラチンの投与２時間前に亜セレン酸ナト
リウムの所定量をマウス腹腔内に投与しておき、投与日
を０日目として４日目と１１１日目ＢＵＮを測定した。
対照群としてシスプラチンのみを投与した群、および薬
剤を全く投与しない群を設けた。それらの群についても
ＢＵＮを測定した。結果を表−３に示す。
以下余白 ２６− 実施例５ １群５匹の体重約２５９−のオスのＢＤＦ１マウスを用
いシスプラチンを１４ｍ９７ｋｇの投与量で腹腔内に投
与した。シスプラチンの投与２時間前にＩ　Ｔｎ９／に
９〜５０　ｍ９７に９の範囲でセレン化合物であるセレ
ン酸ナトリウム、セレノメチオニン、セレノシスティン
、Ｓｅ−メチルセレノシスティン、セレノホモメチオを
それぞれマウスの腹腔内に投与しておき投与口を０日目
とし、４日目にＢＴＪＮの測定を行った。その結果、セ
レン化合物を投与しない場合にくらべてそれぞれ５０％
以上のＢＵＮの減少効果を得た。
特許出願人　フィリップ　イー　デューマスリチャード
　エフ　ストッケル 代理人弁理士片桐光治 ２７− 手続補正書（自発） 昭和５８年１月１７日　　′ 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１８００７４号 ２、発明の名称 白金毒解毒剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　アメリカ合衆国、ニューシャーシー　０８８０７
゜ブリッジウォーター　ローリングヒルズ　ロード　４
７５氏名　　リチャード　エフ　ストッケル国籍　アメ
リカ合衆国 ４、代理人 明　　細　　書 ６、補正の内容 別紙の通シ全文補正致します。
全文補正明細書 １、発明の名称 白金毒解毒剤 ２、特許請求の範囲 １、　化学療法における白金錯体の毒性を解毒するセレ
ン化合物を含有する白金毒解毒剤。
２、　セレン化合物が亜セレン酸金属塩である特許請求
の範囲第１項記載の解毒剤。
３、　セレン化合物がセレン酸金属塩である特許請求の
範囲第１項記載の解毒剤。
４　セレン化合物がセレン含有アミノ酸である特許請求
の範囲第１項記載の解毒剤。
５、　セレン含有アミノ酸がセレノメチオニンである特
許請求の範囲第４項記載の解毒剤。
６、　セレン含有アミノ酸がセレノシスティンである特
許請求の範囲第４項記載の解毒剤。
７、　セレン含有アミノ酸がメチルセレノシスティンで
ある特許請求の範囲第４項記載の解毒剤。
８、　セレン含有アミノ酸がセレノホモメチオニンであ
る特許請求の範囲第４項記載の解毒剤。
９　セレン化合物がセレンイーストである特許請求の範
囲第１項記載の解毒剤。
３、発明の詳細な説明 本発明は、化学療法で使用されている白金錯体の毒性を
解毒する白金毒解毒剤に関する。更に詳しくは、がんの
化学療法で使用されている白金錯体の毒性を解毒するこ
とのできるセレン化合物を含有する白金毒解毒剤に関す
る。
白金錯体ががんの化学療法に用いられていることはよく
知られている。ローゼンペルグ等〔ローゼンペルグ等、
゛ネイチュア″′第２２２巻第３８５−３８６頁（１９
６９）　〕［Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌ、　”　
Ｎａｔｕｒｅ　”　。
ｌスμ、３８５−３８６（１９６９））によって初めて
一部の白金配位錯体が動物実験における動物腫瘍に対し
抗腫瘍活性を有することが示され、その一群の白金配位
錯体の一種であるシス−ジアミンジクロロ白金■（以下
、シスプラチンと称す）は、１９７２年にナショナル・
キャンサー・インスティチー−）　（Ｎａｔｉｏｎａｌ
　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　）によって臨床
試験に用いられた。今日シスプラチンは人間に広く見ら
れる広範囲の種類の腫瘍の治療に用いられている。
シスプラチンは、２個の塩素原子及び２個のアンモニア
部分によって囲まれた中心白金原子を含む水溶性四方下
面配位錯体である。シスプラチンによる主な腫瘍成長抑
制機構はＤＮＡ合成の阻害によるものであると思われ、
シスプラチンのシス配位がＤＮＡ中の領内架橋の形成を
促進するものと考えられている。この白金錯体の発見以
来、シスプラチンの他の類似体や同族体が多くの特許文
献に見られる。米国特許第３，８９２，７９０号明細書
には、脂環式−官能性又は脂環式二官能性アミンの構成
員である窒素原子が白金に配位している多数の四方平面
白金錯体が開示されている。米国特許第４．１１９，６
５３号明７ｗＵ書には上記のアミンがフェニレンジアミ
ンである錯体が記載されており、米国特許第４，１１５
，４１８号明細書には窒素原子が１，２−ジアミノシク
ロへキサンの一部となっている錯体が開示されている。
又、米国特許第４，１１９，６５３号及び米国特許第４
．．１１９，６５４号明細書には、６カ所の配位部位を
有し、先端部位がヒドロキシ基である白金錯体が開示さ
れている。米国特許第４．１．３７，２４８号明細書に
１ｄ１４−カルボキシフタラド（１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）−白金■の白金錯体およびそのアルカリ金
属塩が記載されている。米国特許第４，１４０，７０７
号明細書にはマロナト白金配位化合物およびその非経口
投与からなる悪性腫瘍の治療法が記載されている。米国
特許第４．１５１，１８５号明細書には、白金（Ｉｔ）
化合物の錯体または塩が窒素含有重合体に結合している
更に別の新規な組成物が記載されている。米国特許第４
，１８２，７２４号明細書にｌｄＸ実際には米国特許第
４，１１９，６５３号および同第４．．１１９，６５４
号明細書と類似のものが開示されている。米国特許第４
，２０３，９１２号明細書には、シス配位子が塩化物で
はなくサルフェート、ホスフェート、ナイトレート、タ
ートレートである場合に、有効な白金抗腫瘍錯体が調製
できることが示唆されている。更に他の米国特許第４，
２０６，２０８号明細書には、白血病の治療に併用薬物
として４−カルボキシフタラド（１，２−ジアミノシク
ロヘキサン）白金（ｎ）およびそのアルカリ金属塩とシ
クロホスファミドおよび５−フルオロウラシルとの使用
が開示されている。
上記に述べたような白金錯体は強い抗腫瘍特性を有して
いるが治療後体内に残る白金の毒性のためにその使用が
制限されてきた。
白金錯体の毒性作用は、マウス、犬、猿および白金化学
療法を受けた患者らを用いて調べられ研究されてきたが
、その毒性により腎臓の損傷、骨髄欠乏及び腸管粘膜の
変性などが生じることが主に知られている。白金錯体の
毒性作用に関して、教科書「シスプラチン」（アカデミ
ックプレスインコーポレーティ、ド、ニューヨーク、　
１９８１年発行）　［ｔｅｘｔｂｏｏｋ、　”　Ｃ１５
ｐｌａｔｉｎ”＋　ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　ｂｙＡｃａｄ
ｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｉｎｃ、　、　ＮＹ　＋　１
９８１　］には、その数章を用いてがん治療における白
金化合物の投与の際に付随する毒性の問題が取シ扱われ
ている。前述したように白金には毒性があるため強い抗
腫瘍特性を有する白金錯体の使用は大幅に制限されてお
シ、白金毒に対して解毒作用の優れたものがあれば白金
錯体を利用するがんの化学療法を大幅に前進させるもの
となるでちろう。
本発明者らは白金毒に対して解毒作用の優れた薬剤を得
るべく鋭意研究の結果、セレン化合物が白金毒の解毒に
優れた効果を有することを見い出し本発明に到達したも
のである。
セレンに関しては、数多くの生物系で、ある数種の重金
属の毒性に対して保護効果を有することが知られている
〔「バイオケミカル・エフェクッ・オブ・エンピロンメ
ンタル・ポリュータンッ」第２１章、Ｒ，Ａ、リマーマ
ン、　Ｄ、Ｒ，ビュラー及びＰ、Ｄ。
ワンガー著題名「メタざリック・インターアクションズ
・オブ・セレニウム・クイズ・ヘビーメタルズｊ　（”
　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｅ
ｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌＰｏｌｌｕｔａｎｔｓ　”　
、　ｃｈａｐｔｅｒ　２１　＋　ｅｎｔｉｔｌｅｄ″’
　ＭｅｔａｂｏｌｉｃＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ
　Ｓｅｌｅｎｉｕｍ　ｗｉｔｈ　Ｈｅａｖｙ　Ｍｅｔａ
ｌｓ”ｂｙＲ，Ａ、　Ｒｉｍｅｒｍａｎ＋　Ｄ、Ｒ，Ｂ
ｕｈｌｅｒ　ａｎｄ　Ｐ、Ｄ、　’Ｗ’ｎａｎｇｅｒ　
］　ｏセレンが重金属の毒性を無毒化する機構について
は未知であるが、多くの研究によって可能と考えられる
機構が提示又は示唆されている。これらの研究に示され
ている機構としては、セレン−金属結合、セレン−金属
もしくはセレン−金属蛋白凝集、セレンによる免疫反応
の増強、セレンによる金属の組織／又は細胞下書分散、
可溶性細胞質ゾル蛋白質間のセレン誘起金属シフト、金
属排泄および金属の増強代謝もしく１は減少代謝でのセ
レン要求、例えばメチル水銀陽イオンの脱メチル化での
セレン要求が挙げられる。カドミウム毒性に対するセレ
ンの保護作用は１９６９年にカー（Ｋａｒ）および彼の
共同研究者によって初めて明らかにされ、彼等はセレン
がカドミウム誘起こう丸損傷を防止することを截察した
。水銀、銀およびタリウムの毒性に対するセレンの保護
作用も続いて他の研究者らによって観察された。しかし
ながらセレンによる上記の重金属の解毒機構は複雑であ
って、これらすべての金属あるいはこれらの金属のすべ
ての形態について同一ではない。その機構（徒、セレン
と金属との直接的結合、セレンと金属及び他の小分子又
は巨大分子との直接的結合、又は他の分子例えば酵素が
仲介物となっているセレンの間接的な化学量論的作用も
しくは触媒作用が関係していると思われる。イオウ含有
基であるスルフヒドリル基に対する水銀、メチル水銀お
よびカドミウムの親和性は極めて強いが、これらの金属
のセレンに対する親和性は更に強力である。即ちセレン
は、水銀などの金属のイオウ含有基に対する親和性より
も更に強い親和性を金属に対して持っている。
更に、セレンはスルフヒドリル基と結合して硫黄原子と
置換し得る。無毒化には組織や訓胞下分画又は同じ機能
を有する分子間での金属の再分散が関係している−と思
われる。
白金化合物の化学療法の際の白金中毒の解毒化に関して
は、これ徒で知られていたのは、ジエチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウムの使用しかなかった。ジエチルジチオ
カルバミン酸ナトリウムの使用に関してはリチャードＦ
、デーチ（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｆ。
Ｂｏｒｃｈ　）等によってナショナル・アカデミ−・オ
ブ・サイエンス会報、第７６巻α→、第６６１１−６６
１４頁、１２月（１９７９）　（ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ
ｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙ　
ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ＋　Ｖｏｌｕｍｅ　７６　＋　ｎ
ｕｍｂｅｒ　１２　ｐａｇｅ６６１１−６６１４．Ｄｅ
ｃｅｍｂｅｒ、　１９７９）及び同会報、第７７巻（９
）第５４４１−５４４．４頁、９月（１９８０）に報告
されている。これらの研究によれば、雌う、ットにおけ
るシスプラチンの腎毒性が、腹腔内７５０ｍｇ／Ｋｇ又
は静脈内１００　ｈ１ｇ／（ｇのジエチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウムの投与により、投与後２時間で有効に
抑制されている。
以上から明らかなようにセレンがある数種の特定の重金
属毒性に対して保護効果即ち、解毒効果を有することは
知られていたが、セレン化合物が白金前を解毒する効果
を有することに関してはこれまで全く知られていなかっ
た。又、白金前解毒作用を有するものとして知られてい
る唯一の化合物はジエチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ムであり、セレン化合物とは全く異なる物質である。更
にイオウ化合物即ちジエチル・ジチオカル・ぐミン酸ナ
トリウムは白金と強く結合して白金毒性を打ち消すと考
えられるが、前述したようにセレンは金属がイオウ含有
基と結合する力よりももつと強く金属と、例えば白金と
結合するので、セレンは、イオウ化合物が白金と結合す
るよりももつと強く白金と結合して安定な錯体を形成し
、白金毒性を打ち消すと考えられる。
従って本発明の一つの目的は、がんの化学療法で使用さ
れている白金錯体の毒性を解毒するのに有効な新規な白
金毒解毒剤を提供することにある。
前記及び他の諸口的、諸特徴及び諸利益は、下記に行な
う詳細な記述より明らかになろう。
本発明によれば、化学療法における白金錯体の毒性を解
毒するセレン化合物を含有する白金毒解毒剤が提供され
る。
本発明の白金毒解毒剤における有効成分であるセレン化
合物としては、亜セレン酸金属塩、セレン酸金属塩、セ
レン含有アミノ酸、セレンイースト及びセレン含有蛋白
質があり、これらはシスプラチンおよび他の白金錯体に
よる化学療法上の処置後に腎臓、肝臓及び人体の他の生
体器官に残る白金による毒を解毒するのに有効である。
本発明における亜セレン酸金属塩としては亜セレン酸ナ
トリウムが挙げられ、セレン酸金属塩とシテハセレン酸
ナトリウムが挙げられる。又、本発明におけるセレン含
有アミノ酸としては、チオおよびジスルフィド基のイオ
ウと置きかわっているセレンを含有するアミノ酸、例え
ばセレノメチオニン、セレノシスティン、セレノシスチ
ン、Ｓｅ−メチルセルローステイン、セレノホモメチオ
ニンなどのセレノアミノ酸が挙げられる。又セレン含有
蛋白質としては、チオ及びジスルフィド基のイオウと置
きかわっている形のセレンを含有しているセレン含有蛋
白質が挙げられる。以上挙げたセレン含有化合物は公知
のものである。
本発明の白金毒解毒剤は、経口投与及び非経口投与例え
ば静脈注射や皮下注射、更に座薬としての投与が可能で
ある。投与量は患者の年齢、病状及び体重などにより異
なってくるが、一般には大人１日当た９有効成分である
セレン化合物で約０．６〜約３００　ｍｇであり、必要
に応じて１日に何回かに分けて投与することができる。
又、本発明の白金毒解毒剤は、白金錯体によるがんの化
学療法による処置に併わせて使用することができるし、
あるいは白金錯体による処置に先立って投与し、体内の
セレン濃度を白金錯体の毒性副作用を軽減する濃度［４
で上げておくことができる。体内における高濃度のセレ
ンは有青なものとなるが、生体は低濃度のセレンに耐え
ることができ、そして特に白金錯体による化学療法処置
後に白金が濃縮する腎系および肝臓において白金毒を解
毒することができる。
本発明の白金毒解毒剤は、その有効成分であるセレン化
合物自体を投与することもできるが、一般には種々の医
薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤
型の例としては、例えばカプセル剤、顆粒剤、散剤、錠
剤、乳剤、軟膏剤、シロップ剤、注射剤、全開等があげ
られる。又医薬組成物に使用されるものとしては例えば
白糖、乳糖、ブドウ糖、でん粉、コーン・スターチ、マ
ンニット、ソルビット、セルロース、タルク、シクロデ
キストリン等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシグロビル
メチルセルロース、ポリヒニルピロリドン、ゼラチン、
アラビャコゞム、ポリエチレングリコール、白糖、でん
粉等の結合剤、でん粉、　　　　　゛　　　　　　　　
　　カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースのカルシウム塩等の崩壊剤、タルク等の滑沢剤
、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素す）　ＩＪウム等の
保存剤、メチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム
、ステアリン酸マグネシウム等の懸濁化剤、ポリエチレ
ングリコール、ウィテプゾール、白色ワセリン等の基剤
等があげられ、これらは製剤の種類に応じて適宜選択さ
れる。以下にその組成例を示す。
〈組成例１〉 亜セレン酸ナトリウム　　　　　　　　　６．３　ｒｎ
９乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
０．３　　ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　
　７．０　ｍｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　
　　　１．４　ｍ９ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　０．２　ｍ９〈組成例２〉 セレン酸ナトリウム　　　　　　　　　　６．３　ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　　８．Ｏｍ
ｇ結晶セルロース　　　　　　　　　　　７６０ｍｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　４．０　ｍｇ〈組
成例３〉 セレノメチオニン　　　　　　　　　　　４．、Ｏｍｇ
乳　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　１７８．０
ｍｇコーンスターチ　　　　　　　　　　　３７，０ｍ
ｇタルク　　　　　　　　　５．０■ 本発明の白金毒解毒剤の白金毒に対する解毒効果はＢＤ
Ｆ１フウスを用いた血中尿素窒素（以下、”ＢＵＮ”と
呼ぶ）の測定によって確認した。白金錯体を投与された
マウスはその腎毒性のためＢＵＮが増加する。本発明の
白金毒解毒剤の投与により、このＢＵＮの増加は低減し
解毒効果が確認された。
セレン化合物の投与時期はシスプラチンの投与と同時か
、投与前が望ましい。以下実施例によって本発明の白金
前解毒剤を更に詳訓に説明する。
実施例１ 亜セレン酸ナトリウム、セレン酸ナトリウム、セレンイ
ースト、セレノシスチン、セレン含有アミノ酸及びセレ
ン含有蛋白質の各々を、マウスに白金処置前及び後に投
入する多くの実験を連続して行なった。これらの化合物
を白金処置前に投与した第１の実験系においては、これ
らの化合物を飲料水中に混ぜて長期にわたってマウスに
投与した。定期的にマウスを層殺し、腎臓および肝臓を
分析してセレンの蓄積をモニターした。肝臓中の測定セ
レン濃度が５　ｐｐｍ以下である場合、残シの動物に、
報告されているＬＤ５ｏ値を超える濃度で白金錯体を投
与した。供試白金化合物としては四塩化白金カリウム、
シスプラチン及び４，５−ジメチル−〇−フェニレンジ
アミンノクロロ白金（■）ヲ用いた。白金処置後にセレ
ン化合物を投与した第２の実験系では、マウスについて
報告されているＬＤ５ｏ以上の濃度の投与量の白金化合
物を投与し、次いで上記のセレン化合物を注射した。セ
レン化合物は白金注射後１時間から３日間の範囲の間に
投与した。又、両方の実験系において、白金は投与した
が、セレン化合物は投与しなかった比較対照群を設けた
。この実験結果によれば、セレン化合物を白金と併用投
与したマウスでは白金のみを投与したマウスに比べると
その白金の毒性作用は著しく軽減されることが示された
。
実施例２ １群５匹の体重的２５ｆＩ−のオスのＢＤＦ１マウスを
用い、シスプラチンを１４Ｔｎ９／ｋｇの投与量で腹腔
内に投与し、亜セレン酸ナトリウムをシスプラチン投与
の４時間前、２時間前、同時、１時間後に６、３　ｍ９
７に９の投与量で腹腔内に投与した。投与日を０日目と
して４日目にＢＵＮの測定を行った。シスプラチンも亜
セレン酸ナトリウムも投与しなかったもの、シスプラチ
ンのみを投与したもの及び亜セレン酸ナトリウムのみを
投与したものを対照群として設けた。それらの群につい
てもＢＵＮを測定した。結果を表−１に示す。
実施例３ １群５匹の体重的２５１のオスのＢＤＦ１７ウスを用い
、シスプラチンを１４　ＴＶ′に９の投与量で腹腔内に
投与し、亜セレン酸ナトリウムの６．３　ｍ９／に９　
’ｆＫシスプラチン投与の６時間前、４時間前、３時間
前、２時間前、１時間前と同時に投与し、投与日を０日
目とし、４日目にＢＵＮの測定を行った。シスプラチン
も亜セレン酸ナトリウムも投与しなかったもの、シスプ
ラチンのみを投与したものを対照群として設けた。それ
らの群についてもＢＵＮを測定した。結果を表−２に示
す。
以下余白 −１９− １群５匹の体重約２５１のオスのＢＤＦ１マウスを用い
、シスプラチンを１４　ｍ９Ａｇの投与量で腹腔内に投
与した。シスプラチンの投与２時間前に亜セレン酸ナト
リウムの所定量をマウス腹腔内に投与しておき、投与口
を０日目として４日目と１１１日目ＢＵＮを測定した。
対照群としてシスプラチンのみを投与した群、および薬
剤を全く投与しない群を設けた。それらの群についても
ＢＵＮを測定した。結果を表−３に示す。
以下余白 ９０−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　化学療法における白金錯体の毒性を解毒するセレ
    ン化合物を含有する白金前解毒剤。 ２、　セレン化合物が亜セレン酸金属塩である特許請求
    の範囲第１項記載の解毒剤。 ３、　セレン化合物がセレン酸金属塩である特許請求の
    範囲第１項記載の解毒剤。 ４、　セレン化合物がセレン含有アミノ酸である特許請
    求の範囲第１項記載の解毒剤。 ５、　セレン含有アミノ酸がセレノメチオニンである特
    許請求の範囲第４項記載の解毒剤。 ６　セレン含有アミノ酸がセレノシスティンである特許
    請求の範囲第４項記載の解毒剤。 ７　セレン含有アミノ酸がメチルセレノシスティンであ
    る特許請求の範囲第４項記載の解毒管１１゜ ８　セレン含有アミノ酸がセレノホモメチオニンである
    特許請求の範囲第４項記載の解毒剤。 ９　セレン化合物がセレンイーストである特許請求の範
    囲第１項記載の解毒剤。 １０、　セレン化合物が２個の窒素リガンドをシス位に
    配位している白金錯体である特許請求の範囲第１項記載
    の解毒剤。 １１、白金錯体がセレノアルキルアミン白金錯体である
    特許請求の範囲第１０項記載の解毒剤。 １２、　　セレノアルキルアミン白金錯体の配位子であ
    るセレノアルキルアミンがＲ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＦ
    ２（但しＲはＨ１炭素数１〜６のアルキル基又はフェニ
    ル基を表わす）である特許請求の範囲第１１項記載の解
    毒剤。 １３　　セレノアルキルアミン白金錯体の配位子で（但
    しＲはＨｌ又は炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル
    基を表わす）である特許請求の範囲第１１項記載の解毒
    剤。 １４白金銀体がセレノアラルキルアミン白金錯体である
    特許請求の範囲第１０項記載の解毒剤。 （但しＲはＨ１炭素数１〜６のアルキル基又はフェニル
    基を表わす）である特許請求の範囲第１４項記載の解毒
    剤。
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