RU2140422C1 - Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения - Google Patents
Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2140422C1 RU2140422C1 RU95122684A RU95122684A RU2140422C1 RU 2140422 C1 RU2140422 C1 RU 2140422C1 RU 95122684 A RU95122684 A RU 95122684A RU 95122684 A RU95122684 A RU 95122684A RU 2140422 C1 RU2140422 C1 RU 2140422C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- platinum
- cis
- complexes
- triplatinum
- ptcl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 180
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 22
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 239000000446 fuel Substances 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 58
- -1 platinum Chemical class 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCN ZFQWJXFJJZUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 3
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005645 linoleyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108010007425 oligomycin sensitivity conferring protein Proteins 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical group OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LGQRIMRZKJJQTC-UHFFFAOYSA-L disilver;propanedioate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]C(=O)CC([O-])=O LGQRIMRZKJJQTC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical class OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0073—Rhodium compounds
- C07F15/008—Rhodium compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены трехплатиновые комплексы Pt (II) общей формулы (I), где X, Y, Z и Т - нейтральные и/или анионные лиганды, которые могут быть одинаковыми или различными, при условии, что по крайней мере один из X, Y или Z у каждого Рt (b) должен быть анионным лигандом; А включает диаминовый мостиковый агент -NН2 - (CH2)s - NH2-; n - полный заряд трехплатиновых координационных сфер; Р - один или несколько противоионов, которые могут присутствовать или не присутствовать в зависимости от того, имеют или не имеют три платиновые координационные сферы общий заряд, m = 0-2 - число противоионов. Предложен также способ получения трехплатиновых комплексов. Трехплатиновые комплексы в настоящем изобретении благодаря содержанию в них трех платиновых координационных сфер обеспечивают усиленную цитотоксическую активность по сравнению с применяемыми в настоящее время моно- и бисплатиновыми комплексами. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к новым трехплатиновым комплексам, способам их получения и способам их применения в качестве фармакологических средств, в частности, для лечения рака.
Предпосылки создания изобретения.
Клиническое использование комплексов платины, таких как цисплатин /cisplatin/ и карбоплатин /carboplatin/ в хемотерапии рака хорошо известно специалистам. Некоторые платиновые комплексы, такие как платинол - зарегистрированная торговая марка цисплатина, выпускаемого Bristol Myers, Co., применяются для лечения тестикулярной, овариальной карциномы, карциномы головы и шеи и мелкоклеточного рака легких. Однако лечение цисплатином может привести к тяжелой нефротоксичности. Другим клиническим недостатком является проблема приобретения устойчивости к лекарственному препарату, приводящая в результате к тому, что опухоль становится невосприимчивой к действию средства.
Чтобы преодолеть нефротоксическое действие цисплатина разработан аналог второго поколения - карбоплатин. Параплатин является зарегистрированной торговой маркой карбоплатина, производимого Bristol Myers, Co., Карбоплатин, или [Pt(NH3)2(CBDCA)] (где CBDСA представляет собой 1,1'-циклобутандикарбоксилат), является эффективным в отношении того же спектра карцином, что и цисплатин, но проявляет значительное уменьшение нефротоксических эффектов.
Разработан ряд различных соединений платины, предназначенных для лечения различных опухолей или карциномы. Например, патент США N 4225529 раскрывает применение цис-координационного производного платины, имеющего четыре лиганда, которые выбраны из группы, содержащей галогениды, сульфаты, фосфаты, нитраты, карбоксилаты и одинаковые или различные амины с линейной цепью, с которыми атом платины образует координационную связь через их атомы азота. Такие комплексы используются для лечения лейкоза L-1210 у мышей.
Также патенты США NN 4250189, 4553502 и 4565884 относятся к различным комплексам Pt(II) и Pt(IV), обладающим противоопухолевой активностью. Такие бисплатиновые комплексы связываются с карбоксилатной связью таким образом, что при введении таких комплексов пациенту комплексы претерпевают быстрый гидролиз с образованием двух цис-моноплатиновых частиц, которые затем доставляются к активному сайту.
Кроме того, патент США N 4797393 описывает бисплатиновый комплекс, который доставляется к активному сайту неповрежденным. Этот бисплатиновый комплекс имеет мостиковый диаминный или полиаминный лиганд и содержит первичные или вторичные амины или азоты пиридинового вида, связанные с платиновым комплексом, а также два различных или идентичных лиганда, которые могут представлять собой галогенид, сульфат, фосфат, нитрат, карбоксилат или дикарбоксилат. Кроме того, зарегистрированная заявка N 07/713105 относится к бисплатиновым комплексам, в которых бисплатиновые части связываются диаминным мостиком, и в которых платиновые радикалы связаны с ионными или нейтральными группами так, что общий заряд на двух платиновых координационных сферах составляет 2+ или 1+.
Однако все еще существуют критические моменты, которые ограничивают эффективное применение платиновых комплексов в качестве терапевтических средств и наибольшими являются их узкий спектр активности против различных опухолей и развитие опухолевых клеток, которые являются устойчивыми к цитотоксическому действию цисплатина. /Loehrer et al., Ann. Intern. Med. (1984), 100, 704 - 711/. Общий обзор существующих платиновых аналогов см. Christian, Michael, Seminars in Oncology, 1992, 19, 720 - 733.
Вообще полагают, что платиновые комплексы такие, как цисплатин, проявляют свою биологическую активность через ковалентное взаимодействие с ДНК. В частности, цисплатин индуцирует образование ряда аддуктов на ДНК, включая монодентатные аддукты, бидентатные аддукты такие, как GG или AG, и внутрицепных поперечных связей GNG. /Reedijk et al., Structure and Bonding (1987), 67, 53 - 89/. В меньшей степени цисплатин также дает в результате межцепные поперечные связи GG и поперечные связи ДНК-белок. /Rahmauni et al., Biochemistry, (1987), 26, 7229 - 7234/. Такие повреждения ДНК дают конформационные изменения, которые отражаются в свертывании и раскручивании ДНК. Сообщается, что такие повреждения ДНК ингибируют активность различных ДНК-полимераз. /Vallan et al., Nucl. Acids Res. (1988), 16, 4407 - 4418; Pinto et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1985), 82, 4616 - 4619; и Gralla et al., Canser Res. (1987), 46, 5092 - 5096/. Также показано, что поперечная связь между двумя соседними гуаниновыми основаниями ингибирует функцию РНК-полимеразы. /Lemaire et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1991), 88, 1982 - 1985/. Соответственно, цитотоксическое действие цисплатина наиболее подобно совместным эффектам таких отдельных повреждений ДНК, а не является результатом какого-либо одного конкретного случая повреждения.
В технике известны моноплатиновые и бисплатиновые комплексы, содержащие соответственно один или два атома платины. (См., например, патенты США NN 4225529, 4250189, 4533502, 4565854, 4571335 и 4797393/. Например, моноплатиновые комплексы включают мономерные квадратно-планарные соединения хлорамина и Pt(II), которые образованы четырьмя координационными связями. Относительное число хлоридных групп и групп аммиака в таких соединениях может изменяться, и такие соединения могут быть, следовательно, описаны общей формулой
[PtClm(NH3)4-m](2-m)+.
[PtClm(NH3)4-m](2-m)+.
Таким образом, структура таких соединений может изменяться от [Pt(NH3)4] 2+, где m = 0, до PtCl4 2-, где m = 4. Так как Cl является более подвижным заместителем по сравнению с аммиаком, комплексы [PtCl2(NH3)2] и [PtCl(NH3)3] Cl рассматриваются как бифункциональный и монофункциональный, соответственно, где префиксы би- и моно- относятся к числу отщепляющихся лигандов. Заряд комплекса получают, считая, что катион Pt(II) имеет формальный заряд +2, и, таким образом, для нейтрализации заряда требуется отрицательный заряд -2. Например, когда m = 0, нейтрализация обеспечивается присутствием двух хлор-анионов.
Образование координационной связи приводит к образованию электронной пары в связи Pt-Cl. Однако, так как считается, что аммиачный лиганд является нейтральным, связь может быть описана как передача электронной пары от NH3 на вакантные орбитали атома Pt(II). Таким образом, обобществления электронной пары между Pt и группой NH3 не происходит. Поскольку обобществление электронной пары отсутствует, число нейтральных лигандов не влияет на общий заряд в координационной сфере Pt. Таким образом, [Pt(NH3)4]2+ формально является 2+ катионом, требующим некоординирующего аниона или анионов, или контранионов, имеющих полный отрицательный заряд 2- для нейтрализации комплекса. Например, нейтрализация может обеспечиваться двумя одноотрицательно заряженными анионами (например, NO3 -, Cl-, PF6 -, BF4 - и монокарбоксилаты, имеющие общую формулу RCOO-) или одним двуотрицательно заряженным анионом (например, SO4 2-, дикарбоксилаты, имеющие общую формулу (RCOO)2 2-). Следовательно, из тех же соображений, [PtCl2(NH3)2] является нейтральным комплексом. Более того, в некоторых случаях анионы Pt(II) могут служить в качестве контранионов. Примером является хорошо известная соль Магнуса /Magnus/ [Pt(NH3)4]2+[PtCl4]2-.
Отмечается, что анионные лиганды, такие, как Cl-, могут быть либо связаны координационно /т.е. образуя связь Pt - Cl/, либо могут действовать как контранионы без какой-либо необходимости в образовании ковалентной связи. Точная форма, в которой анионы, такие как Cl-, включены в данный платиновый комплекс, зависит как от теоретических соображений /кинетические воздействия против термодинамических/, так и от фактических способов синтеза, применяемых для получения комплекса /например, порядок реакции, кислотность, концентрация конкретного аниона, напр., концентрация Cl-, который содержится в реакционной смеси/. Такие же соображения применимы также и для других анионов и нейтральных лигандов.
Примерами нейтральных лигандов, обычно включаемых в моноплатиновые комплексы, являются, например, олефины, такие, как этилен (C2H4), пропен и 2-бутен; фосфины (PR3), сульфиды (SR2), сульфоксиды (R2SO), аммиак (NH3), первичные амины (RNH2) и гетероциклические амины, такие, как пиридин или хинолин. Примеры типичных анионных лигандов, содержащихся в платиновых комплексах, включают галогениды /например, Cl-, Br-, I-/ и псевдогалогениды, такие, как SCN-, CN-, NO3 -. Термин "псевдогалогенид" включает определение, которое дается на стр. 560 в "Advanced Inorganic Chemistry", Cotton and Wilkinson. Другие подходящие псевдогалогениды можно найти во многих известных книгах по неорганической химии, например, в Inorganic Chemistry, Cotton and Wilkinson.
Тот факт, что общий заряд моноплатиновых комплексов зависит от относительного числа нейтральных и анионных лигандов, которые связаны с металлом Pt(II), например, NH3 - и Cl--лигандов, равно применим к полиядерным комплексам /которые содержат более одной координационной сферы Pt(II)/ и к комплексам, содержащим Pt(IV), в которых степень окисления платины составляет 4+. Например, двухъядерные комплексы, в которых две эквивалентные координационные сферы Pt(II) связываются диаминным мостиком, могут быть представлены общей формулой [{PtClm(NH3)3-m}2(диамин)]2(2-m)+. Таким образом, когда m = 2 и присутствуют две бифункциональные координационные сферы, соединение является нейтральным. В противоположность этому, когда m = 1, присутствуют только монофункциональные координационные сферы, и Pt часть имеет формальный заряд 2+, который должен быть уравновешен одним или несколькими контранионами, имеющими полный заряд 2-.
Как упоминалось выше, специалистам известны моноплатиновые и бисплатиновые комплексы и применение их в качестве противораковых терапевтических средств.
В противоположность этому настоящее изобретение описывает синтез трехплатиновых комплексов, содержащих три платиновые координационные сферы, где атомы платины связаны диаминными и триаминными мостиковыми агентами. Тип мостикового агента может быть выбран таким образом, чтобы получить линейные или "изогнутые" ("bent") триплатиновые звенья. Благодаря присутствию трех платиновых атомов введение таких комплексов должно создавать возможность для доставки трех цисплатиновых звеньев или платино-аминных звеньев в одну и ту же область ДНК - свойство, которым не обладают обычные моноплатиновые или биоплатиновые комплексы. Соответственно трехплатиновые комплексы должны обеспечивать усиленное образование аддукта ДНК по сравнению с моноплатиновыми и бисплатиновыми комплексами и впоследствии должны привести к усиленному цитотоксическому эффекту, так как полагают, что минимальное образование бифункционального аддукта ДНК является механизмом, с помощью которого платиновые комплексы опосредуют цитотоксичность.
В самом общем выражении объект настоящего изобретения - трехплатиновые комплексы, в которых три платиновые координационные сферы связываются с помощью диаминных или триаминных мостиковых агентов и в которых степень окисления таких платиновых составляющих составляет 2+ или 4+, или является их сочетанием.
Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие трехплатиновые комплексы, в которых платиновые координационные сферы связаны диаминными или триаминными мостиковыми агентами.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ синтеза трехплатиновых комплексов, в которых платиновые координационные сферы связываются диаминными или триаминными мостиковыми агентами.
Конкретным объектом изобретения являются трехплатиновые комплексы Pt(II) общей формулы
где X, Y, Z и T являются нейтральными или анионными лигандами, которые могут быть одинаковыми или различными при условии, что по крайней мере один из X, Y или Z у каждого Pt(b) должен быть анионным лигандом; A включает диаминный или триаминный мостиковый агент, n представляет собой полный заряд трех платиновых координационных сфер, P представляет собой один или несколько контранионов, которые могут быть востребованы в зависимости от того, имеют или не имеют три платиновые координационные сферы полный заряд, и n - представляет собой полный заряд контранионов /если они присутствуют/, где число и заряд таких контранионов выбраны таким образом, чтобы весь трехплатиновый комплекс был нейтральным.
где X, Y, Z и T являются нейтральными или анионными лигандами, которые могут быть одинаковыми или различными при условии, что по крайней мере один из X, Y или Z у каждого Pt(b) должен быть анионным лигандом; A включает диаминный или триаминный мостиковый агент, n представляет собой полный заряд трех платиновых координационных сфер, P представляет собой один или несколько контранионов, которые могут быть востребованы в зависимости от того, имеют или не имеют три платиновые координационные сферы полный заряд, и n - представляет собой полный заряд контранионов /если они присутствуют/, где число и заряд таких контранионов выбраны таким образом, чтобы весь трехплатиновый комплекс был нейтральным.
Другим объектом изобретения являются трехплатиновые комплексы, где платиновые составляющие существуют при степени окисления Pt(IV) или в виде сочетаний состояний окисления Pt(II) и Pt(IV). Конкретно, такие трехплатиновые комплексы будут представлены формулами
в которых X, Y, Z, A и T указаны выше, и где группы V являются анионными группами, предпочтительно (OH)-, (Cl)- или O2CR.
в которых X, Y, Z, A и T указаны выше, и где группы V являются анионными группами, предпочтительно (OH)-, (Cl)- или O2CR.
Комплексы Pt(IV) известны специалистам. Например, тетраплатин /ормаплатин/, цис-/PtC4-(dach)/ и CHIP, цис-, цис-транс-[PtCl2(изо-PtNH2)2(OH)2] являются примерами комплексов Pt(IV), которые известны. Например, окисление платины до формы Pt(IV) обычно достигается путем обработки H2O2 и/или Cl2. Например, обработка цис-[PtCl2(NH3)2] или H2O2 и/или Cl2 в качестве окислительного агента дает цис-, цис-транс-[PtCl2(NH3)V2], где V = OH, Cl. Специалистам в данной области техники будет понятно, что когда V = OH, можно осуществить дальнейшее замещение OH-группы карбоксилатом с получением V = O2CR, где R может представлять собой линейную или разветвленную алкильную или алкенильную группу, предпочтительно -(C1-C18)-; ароматическую группу или аралкильную группу. В технике, как правило, признано, что когда V = O2CR, такие платиновые противораковые комплексы пригодны для перорального введения.
Как и в трехплатиновых комплексах формул (I), (II), и (III), в трехплатиновых комплексах Pt(IV) P представляет собой контранион или контранионы, которые могут быть одинаковыми или различными, m представляет число таких контр-ионов и n - представляет общий заряд таких контранионов и является таким, чтобы полученный в результате трехплатиновый комплекс был нейтральным. В случае, когда три платиновые составляющие имеют полный нейтральный заряд, контранионы не будут присутствовать.
Еще одним конкретным объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие по крайней мере один трехплатиновый комплекс формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI).
Другим объектом изобретения является способ применения трехплатиновых комплексов формул (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) для терапевтического применения, например, для лечения опухолей или паразитарных состояний.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ синтеза трехплатиновых комплексов общих формул (I), (II) или (III). Другим конкретным объектом изобретения являются способы синтеза трехплатиновых комплексов общей формулы (IV), (V) или (IV), в которых образованный заряд платиновых катионов, включенных в них, составляет 4+, или сочетание состояний окисления 4+ и 2+.
Трехплатиновые комплексы благодаря содержанию в них трех платиновых координационных сфер должны обеспечивать усиленную цитотоксическую активность по сравнению с применяемыми в настоящее время моно- и бисплатиновыми комплексами.
Подробное описание изобретения.
Настоящее изобретение относится к новому классу трехплатиновых комплексов, которые должны проявлять усиленную цитотоксическую активность по сравнению с применяемыми в настоящее время платиновыми комплексами. В частности, такие трехплатиновые комплексы будут представлены общими формулами:
в которых X, Y, Z и T представляют собой нейтральные и/или анионные лиганды при условии, что по крайней мере один из X, Y или Z у каждого Pt(b) должен быть анионным лигандом; A включает диаминный или триаминный мостиковый агент, n включает полный заряд на трех платиновых координационных сферах; P, если требуется, включает один или несколько контранионов, которые могут быть одинаковыми или различными; m означает число таких контранионов и n - означает полный отрицательный заряд контранионов, которые выбраны таким образом, чтобы общий заряд трехплатинового комплекса равнялся нулю. В трехплатиновых комплексах формул (IV), (V) или (VI) V означает одновалентную анионную группу, например галогенид-ион, псевдогалогенид-ион, карбоксилат, гидроксид. Предпочтительно, анионные группы будут представлять собой (OH)-, (Cl)- или O2CR.
в которых X, Y, Z и T представляют собой нейтральные и/или анионные лиганды при условии, что по крайней мере один из X, Y или Z у каждого Pt(b) должен быть анионным лигандом; A включает диаминный или триаминный мостиковый агент, n включает полный заряд на трех платиновых координационных сферах; P, если требуется, включает один или несколько контранионов, которые могут быть одинаковыми или различными; m означает число таких контранионов и n - означает полный отрицательный заряд контранионов, которые выбраны таким образом, чтобы общий заряд трехплатинового комплекса равнялся нулю. В трехплатиновых комплексах формул (IV), (V) или (VI) V означает одновалентную анионную группу, например галогенид-ион, псевдогалогенид-ион, карбоксилат, гидроксид. Предпочтительно, анионные группы будут представлять собой (OH)-, (Cl)- или O2CR.
Предпочтительно, X, Y, Z и T будут выбраны среди нейтральных лигандов, выбранных из группы, состоящей из NH3, первичных аминов, вторичных аминов, гетероциклических аминов, сульфоксидов (R'R''SO), и анионные лиганды, предпочтительно, будут выбираться из группы, содержащей галогениды, псевдогалогениды (где "псевдогалогенид" входит в определение, данное на стр. 560 в "Advanced Inorganic Chemistry, Cotton and Wilkinson), карбоксилатов, одновалентных анионов, таких, как PF6 -, BF4 -, анионных лигандов и двухвалентных анионов, таких, как SO4 -2. Как отмечалось, по крайней мере один из X, Y или Z на каждом Pt(b) будет представлять собой анионный лиганд, предпочтительно хлоридную группу.
Первичные амины, включаемые в трехплатиновые комплексы, будут охватывать, предпочтительно, алкиламины формулы NH2-R1, где R1 означает линейную или разветвленную (C1-C8)-алкильную группу или (C3-C6)-циклоалкильную группу, такую, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, или будет являться группой -CH2OH.
Вторичные амины, приемлемые в качестве нейтральных лигандов в обсуждаемых трехплатиновых комплексах, будут включать, предпочтительно, алкиламины общей формулы NH(R1)2, где R1 вновь включает, предпочтительно, (C1-C8)-алкильную линейную или разветвленную группу, (C3-C6)-циклоалкильную группу, такую, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или группу CH2OH.
Сульфоксиды R'R''SO, которые пригодны в качестве нейтральных лигандов в обсуждаемых трехплатиновых комплексах, включают любое сочетание групп R' и R'', где R' и R'' включают алкильные или ароматические группы, предпочтительно, - Me, Ph, X-Ph /где X может представлять собой, например, галогенид, метоксигруппу или гидроксильную группу/, CH2Ph, Et, н-пропил, изопропил или н-бутил.
Подходящие гетероциклические амины, пригодные в качестве нейтральных лигандов для обсуждаемых трехплатиновых соединений, включают, например, соединения, имеющие насыщенные или ненасыщенные гетероциклические кольца, такие, как пиридин, хинолин, изохинолин, имидазол, тиазол, замещенный пиридин, замещенный хинолин, замещенный тиазол, пиперидин, пирролидон, морфолин и N-алкил- или N-ацил-пиперазин.
Анионные лиганды, подходящие для использования в обсуждаемых трехплатиновых комплексах, включают, например, галогениды, псевдогалогениды, карбоксилаты и одно- и двухвалентные анионы. Предпочтительно, анионные лиганды будут включать галогениды и наиболее предпочтительно, хдориды. Однако другие галогениды, такие, как бромиды и иодиды, также могут применяться в качестве анионных лигандов.
Псевдогалогениды, подходящие для применения в трехплатиновых комплексах по изобретению, будут включать, например, SCN-, CN-, NO3 -, или любой из псевдогалогенидов, упоминаемых в известных книгах по химии, таких, как "Advanced Inorganic Chemistry, Cotton and Wilkinson". Типичные примеры карбоксилатных групп, которые могут использоваться в обсуждаемых трехплатиновых комплексах, включают, например, ацетат, пропионат, бутират, хлорацетат, гидроксиацетат, бензоат, и хелатообразующие дикарбоксилатные группы, такие, как оксилат, малонат, замещенный малонат, сукцинат, глутарат и фталат.
Предпочтительно такие замещенные малонатные группы будут иметь общую формулу
где R3 являются одинаковыми или различными и включают, например, водород (при условии, что оба R3 не могут быть водородами), (C1-C8)-алкильные линейные или разветвленные группы, такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, или обе группы вместе -(R3)2- представляют собой (C3-C6)-циклоалкил, такой, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, или группу -CH2OH.
где R3 являются одинаковыми или различными и включают, например, водород (при условии, что оба R3 не могут быть водородами), (C1-C8)-алкильные линейные или разветвленные группы, такие, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, или обе группы вместе -(R3)2- представляют собой (C3-C6)-циклоалкил, такой, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, или группу -CH2OH.
Как отмечалось, A в упомянутых выше формулах включает образующие мостики диамины или триамины. Такие образующие мостики вещества будут включать вещества общей формулы H2N-R-NH2, где R будет представлять собой, предпочтительно, линейную или разветвленную алкильную или алкенильную группу, предпочтительно, -(C1-C18), в том числе, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-октил, олеил, линолеил; циклоалкильную группу, предпочтительно -(C3-C6)-циклоалкил, такой, как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; замещенный фенил, такой, как орто-, мета- или паратолил, моно- или дигалогензамещенные фенильные группы, предпочтительно, хлор-, бром- или фторсодержащие; моно- и диметоксизамещенные фенильные группы; аралкильные группы, предпочтительно, -(C7-C10)-аралкильные группы, такие, как фенилметил, фенилэтил и фенилпропил; и перфторалкильные группы, такие, как трифторметил и трифторэтил.
Предпочтительнее мостиковый диамин A будет охватываться общей формулой
NH2-(CH2)q-R2-(CH2)r-(R)NH,
в которой R включает упомянутые выше группы, и q и r являются целыми числами, которые могут быть одинаковыми или различными, и находятся в интервале от 1 до 4 включительно, и при этом R2 выбирают, предпочтительно среди следующих групп: -CH2-, -CHOH-, -CO-, -CHOR-, OC(O)(O), -SO2, -SO(O2)O- и -OP(O)(OH)O-.
NH2-(CH2)q-R2-(CH2)r-(R)NH,
в которой R включает упомянутые выше группы, и q и r являются целыми числами, которые могут быть одинаковыми или различными, и находятся в интервале от 1 до 4 включительно, и при этом R2 выбирают, предпочтительно среди следующих групп: -CH2-, -CHOH-, -CO-, -CHOR-, OC(O)(O), -SO2, -SO(O2)O- и -OP(O)(OH)O-.
Наиболее предпочтительно, диаминный мостик будет иметь общую формулу -NH2-(CH2)s-NH2, где s является целым числом в интервале от 2 до 9 включительно.
Триаминовый мостиковый агент, предпочтительно, будет представлен общей формулой
где R, R' и R'' могут быть одинаковыми или различными и могут представлять собой линейные или разветвленные алкильные или алкенильные группы, циклоалкилы, аралкилы, перфторалкилы и ароматические группы. Предпочтительно, R, R' и R'' будут являться (C1-C18)-алкильными или алкенильными линейными или разветвленными группами, например, такими, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-октил, олеил, линолеил; циклоалкильными группами, предпочтительно, -(C3-C6)-циклоалкильными группами, такими, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил; замещенными фенилами, такими, как орто-, мета-, или пара-толил, моно- или дигалогензамещенные фенильные группы и диметоксизамещенные фенильные группы; аралкильными группами, предпочтительно - (C7-C10)-аралкильными группами, такими, как фенилметил, фенилэтил, и фенилпропил; и перфторалкильными группами, такими, как трифторметил и трифторэтил. При наиболее предпочтительном осуществлении изобретения триаминовый мостиковый агент будет представлять собой
Выбор триаминовых мостиковых агентов, имеющих такую "изогнутую" структуру, относится к трехплатиновым комплексам, имеющим общую структуру, изображаемую формулой (III).
где R, R' и R'' могут быть одинаковыми или различными и могут представлять собой линейные или разветвленные алкильные или алкенильные группы, циклоалкилы, аралкилы, перфторалкилы и ароматические группы. Предпочтительно, R, R' и R'' будут являться (C1-C18)-алкильными или алкенильными линейными или разветвленными группами, например, такими, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-октил, олеил, линолеил; циклоалкильными группами, предпочтительно, -(C3-C6)-циклоалкильными группами, такими, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил; замещенными фенилами, такими, как орто-, мета-, или пара-толил, моно- или дигалогензамещенные фенильные группы и диметоксизамещенные фенильные группы; аралкильными группами, предпочтительно - (C7-C10)-аралкильными группами, такими, как фенилметил, фенилэтил, и фенилпропил; и перфторалкильными группами, такими, как трифторметил и трифторэтил. При наиболее предпочтительном осуществлении изобретения триаминовый мостиковый агент будет представлять собой
Выбор триаминовых мостиковых агентов, имеющих такую "изогнутую" структуру, относится к трехплатиновым комплексам, имеющим общую структуру, изображаемую формулой (III).
Как отмечалось ранее, P включает один или несколько контранионов, которые могут присутствовать или не присутствовать, в зависимости от того, имеют или не имеют три платиновые координационные сферы общий заряд. Число таких контранионов обозначает "m", которое обычно будет составлять от 0 до 4 включительно. Величина заряда таких контранионов будет такой, чтобы общий заряд трехплатинового комплекса равнялся нулю. Примеры подходящих контранионов включают, например, галогениды, в том числе Br-, Cl- и I-, и другие анионные лиганды, такие, как NO3 -, SO4 2-, ClO4 -, карбоксилаты, такие, как моно- и дикарбоксилаты, перечисленные выше, и PF6 -, и SbF6 -. Этот перечень является примерным и не является исчерпывающим.
Трехплатиновые комплексы, о которых идет речь, синтезируются, предпочтительно, трехстадийным способом.
Чтобы связать две платиновые координационные сферы определенным стереоспецифическим образом, необходимо, в первую очередь, получить мономер-предшественник, содержащий "висящий" и образующий мостиковую связь диамин H2N-R-NH2, который содержит один незакомплексованный конец, который содержит либо защитный агент /например, БОК, тетрабутоксикарбонил/, либо соль NH3 +. Последующая реакция с подходящей мишенью дает двухъядерные образцы:
Напротив, когда получают обсуждаемые трехплатиновые комплексы, содержащие три цис-Pt(амин)2 звена, общий способ получения таких комплексов будет включать синтез подходящего предшественника, содержащего два монозащищенных диамина /стадия 1/, последующую обработку кислотой, такой, как разбавленная HCl, что дает соответствующий протонированный амин RNH3 +Cl-, который затем может быть использован в качестве исходного материала для дальнейшего металлирования /стадия 2/; и последующее взаимодействие с двумя эквивалентами соответствующей Pt(b)-мишени с получением желаемого продукта /стадия 3/:
Синтезированный исходный Pt(a)-предшественник, который содержит два монозащищенных диамина, будет изменяться в зависимости от желаемых групп "Т" и их желаемой ориентации в конечном трехплатиновом комплексе, и где Т содержит один из анионных или нейтральных лигандов, упомянутых выше. Примеры подходящих Pt(a)-предшественников включают, например, цис- или транс- [PtCl2(H2N-R-NH3Cl)2] , цис- или транс-[Pt(NH3)2(H2N-R-NH3Cl)2] 2+, цис- или транс-[PtCl2(H2N-CH(CH2NH3)2Cl2] , цис- или транс-[PtCl(NH3)(H2N-R-NH3Cl2] 2+ и (где "мал" означает малонат или любой дикарбоксилат)цис- [Pt(мал)(H2N-R-NH3Cl)2].
Напротив, когда получают обсуждаемые трехплатиновые комплексы, содержащие три цис-Pt(амин)2 звена, общий способ получения таких комплексов будет включать синтез подходящего предшественника, содержащего два монозащищенных диамина /стадия 1/, последующую обработку кислотой, такой, как разбавленная HCl, что дает соответствующий протонированный амин RNH3 +Cl-, который затем может быть использован в качестве исходного материала для дальнейшего металлирования /стадия 2/; и последующее взаимодействие с двумя эквивалентами соответствующей Pt(b)-мишени с получением желаемого продукта /стадия 3/:
Синтезированный исходный Pt(a)-предшественник, который содержит два монозащищенных диамина, будет изменяться в зависимости от желаемых групп "Т" и их желаемой ориентации в конечном трехплатиновом комплексе, и где Т содержит один из анионных или нейтральных лигандов, упомянутых выше. Примеры подходящих Pt(a)-предшественников включают, например, цис- или транс- [PtCl2(H2N-R-NH3Cl)2] , цис- или транс-[Pt(NH3)2(H2N-R-NH3Cl)2] 2+, цис- или транс-[PtCl2(H2N-CH(CH2NH3)2Cl2] , цис- или транс-[PtCl(NH3)(H2N-R-NH3Cl2] 2+ и (где "мал" означает малонат или любой дикарбоксилат)цис- [Pt(мал)(H2N-R-NH3Cl)2].
При получении трехплатиновых комплексов формулы (III) Pt(a)-предшественник будет иметь, предпочтительно, "изогнутую" структуру благодаря триаминовому мостиковому агенту, который к нему присоединен. В частности, Pt(a)-предшественник будет, предпочтительно, иметь общую структуру
или
Например, подходящим Pt(a)-предшественником является:
Такой Pt(a)-предшественник затем подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами подходящих молекул-мишеней Pt(b), чтобы получить нужный трехплатиновый комплекс. Подобным образом молекула-мишень Pt(b) со стадии 3, которая должна взаимодействовать с протонированным амином, полученным на стадии 2, будет выбрана с учетом желаемых радикалов X, Z и Y и их ориентации в конечном трехплатиновом комплексе. Примеры подходящих молекул-мишеней Pt(b) включают, например, [PtLCl3] - (где L представляет собой NH3, RNH2, R'R''SO, py/, цис- или транс-[PtCl2(NH3)2] и цис- или транс-[PtCl2 (RNH2)2].
или
Например, подходящим Pt(a)-предшественником является:
Такой Pt(a)-предшественник затем подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами подходящих молекул-мишеней Pt(b), чтобы получить нужный трехплатиновый комплекс. Подобным образом молекула-мишень Pt(b) со стадии 3, которая должна взаимодействовать с протонированным амином, полученным на стадии 2, будет выбрана с учетом желаемых радикалов X, Z и Y и их ориентации в конечном трехплатиновом комплексе. Примеры подходящих молекул-мишеней Pt(b) включают, например, [PtLCl3] - (где L представляет собой NH3, RNH2, R'R''SO, py/, цис- или транс-[PtCl2(NH3)2] и цис- или транс-[PtCl2 (RNH2)2].
Например, для синтеза цис-[{ цис-PtCl2(NH3)-(μ-H2N(CH2)4NH2)} 2PtCl2/ осуществляют следующие стадии:
Стадия 1. Получение платинового Pt(a)-предшественника, содержащего два монозащищенных диамина
K2PtX4 + 2H2N(CH2)4NH(Boc) ---> цис [PtX2(H2N(CH2)4NH(Boc))2]
I
В этой формуле X представляет собой анион, предпочтительно галоген-анион. Например, когда X=Cl, предшественником является коммерчески доступный K2PtCl4. Когда X= Br или I, комплекс получают in situ путем добавления четырех эквивалентов X- (в форме простой соли NaX или KX) по способу Dhara (Dhara, Indian J. Chem., (1970), 8, 193).
Стадия 1. Получение платинового Pt(a)-предшественника, содержащего два монозащищенных диамина
K2PtX4 + 2H2N(CH2)4NH(Boc) ---> цис [PtX2(H2N(CH2)4NH(Boc))2]
I
В этой формуле X представляет собой анион, предпочтительно галоген-анион. Например, когда X=Cl, предшественником является коммерчески доступный K2PtCl4. Когда X= Br или I, комплекс получают in situ путем добавления четырех эквивалентов X- (в форме простой соли NaX или KX) по способу Dhara (Dhara, Indian J. Chem., (1970), 8, 193).
Стадия 2. Обработка платино-диаминового предшественника (I) кислотой для получения протонированного диамина (II)
Стадия 3. Получение трехплатинового комплекса путем взаимодействия протонированного диамина (II) с соединением-мишенью Pt(b)
Например, здесь молекулой-мишенью выбран K[PtCl3(NH3)], поскольку имеет место замещение цис относительно лиганда NH3. Однако предшественник и молекула-мишень будут, конечно, меняться в зависимости от желаемого строения трехплатинового комплекса, в частности, желаемого выбора X, Y, Z и T и их относительного расположения в полученном в результате трехплатиновом комплексе.
Стадия 3. Получение трехплатинового комплекса путем взаимодействия протонированного диамина (II) с соединением-мишенью Pt(b)
Например, здесь молекулой-мишенью выбран K[PtCl3(NH3)], поскольку имеет место замещение цис относительно лиганда NH3. Однако предшественник и молекула-мишень будут, конечно, меняться в зависимости от желаемого строения трехплатинового комплекса, в частности, желаемого выбора X, Y, Z и T и их относительного расположения в полученном в результате трехплатиновом комплексе.
Трехплатиновые комплексы формул (IV), (V) и (VI) будут получаться, по существу, так, как описано выше, за исключением того, что Pt(a)-мономеры-предшественники или молекулы-мишени Pt(b), используемые для получения трехплатинового комплекса, будут содержать платину в состоянии окисления Pt(IV), или упомянутый выше трехплатиновый комплекс формул (I) или (II) будет окисляться с получением соответствующих содержащих Pt(IV) трехплатиновых комплексов. В случае трехплатиновых комплексов формулы (IV), где все три платиновых радикала имеют степень окисления 4+, Pt(II)-трехплатиновый комплекс формул (I), (II) или (III), может быть окислен, чтобы получить комплекс, имеющий три единицы Pt(IV).
Для трехплатиновых комплексов формулы (V), содержащих единственную единицу Pt(IV), Pt(a)-предшественник со степенью окисления 2+, будет окислен до соответствующего Pt(a)-предшественника со степенью окисления 4+. Затем такой предшественник будет связан с двумя молекулами-мишенями Pt(b), как описано выше.
При получении трехплатиновых комплексов формулы (VI), которые содержат две единицы Pt(IV), молекулу-мишень Pt(b) окислят до степени окисления 4+ перед связыванием с Pt(a)-предшественником со степенью окисления 2+.
Трехплатиновые комплексы по настоящему изобретению предназначаются для фармацевтического применения. Благодаря присутствию трех платиновых координационных сфер такие соединения должны проявлять повышенную цитотоксическую активность по сравнению с доступными в настоящее время платиновыми комплексами. Комплексы, о которых идет речь, будут применяться для лечения заболеваний и состояний, идентичных тем, для лечения которых применяют цисплатин. Это включает лечение опухолей, радиационной сенсибилизации или потенцирования /Douple et al., Cisplatin Current Status and Development, Eds. A.W.Prestayk. et al., Academic Press, 125 (1980), Douple et al., Platinum Metals Res. , 1985, 29, 118/, и лечение паразитарных состояний, таких, как сонная болезнь /Farrel et al., Biochem. Pharmacol., 1984, 33, 961/. Комплексы по настоящему изобретению будет вводиться, преимущественно, в тех же дозах, что и цисплатин, хотя и с учетом величины LD50 конкретного трехплатинового комплекса. Обычно трехплатиновый комплекс объединяют с фармацевтически приемлемым носителем. Например, комплекс и носитель могут быть в составе для парентерального или перорального применения, хорошо известными в технике. О фармацевтически приемлемых носителях и способах приготовления составов см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences.
Благодаря их структурам трехплатиновые комплексы должны быть полезны при лечении рака, паразитарных заболеваний и других состояний, при которых в настоящее время находят терапевтическое применение комплексы платины. Терапевтическая эффективность конкретного трехплатинового комплекса будет оцениваться стандартными способами. Например, цитотоксическая активность конкретного трехплатинового комплекса может быть оценена in vitro, основываясь на его цитотоксичности в отношении раковых клеток L1210, раковых клеток P388 или раковых клеток L1210 или P388, устойчивых к цисплатину. В частности, испытания с L1210 являются принятым способом отбора платиновых комплексов по их терапевтической активности.
Те трехплатиновые комплексы, которые проявляют цитотоксическую активность, например, против клеток L1210, затем будут проверяться in vivo на животных, например на голых мышах, содержащих имплантированные человеческие опухоли. Те трехплатиновые комплексы, которые проявляют активность in vivo без существенных вредных эффектов /например, нефротоксичности/, будут испытываться клинически.
Для более полной иллюстрации настоящего изобретения и его преимуществ приводятся следующие далее примеры, причем следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации и не служат ограничением объема настоящего изобретения.
Пример 1.
Получение цис-[{цис-PtCl2(NH3)( μ -H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2].
Получение этого соединения схематически показано выше. Фактически экспериментальные способы, применяемые заявителями для синтеза этого комплекса, описываются далее.
Комплекс I цис-[PtCl2(H2N(CH2)4NH(Boc))2]
К отфильтрованному раствору 0,8579 г K2PtCl4, растворенных в 7 мл воды, добавляют по каплям 0,8371 г H2N(CH2)4NH(Boc)) в 5 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 ч, в течение которых высаживается твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество собирают в воронке со стеклянным фильтром, промывают водой и ацетоном и сушат.
К отфильтрованному раствору 0,8579 г K2PtCl4, растворенных в 7 мл воды, добавляют по каплям 0,8371 г H2N(CH2)4NH(Boc)) в 5 мл воды. Смесь перемешивают в течение 5 ч, в течение которых высаживается твердое вещество кремового цвета. Твердое вещество собирают в воронке со стеклянным фильтром, промывают водой и ацетоном и сушат.
δ (195Pt) в ДМФА = -2226 м.д.
Элементный анализ для C16H40N4Cl2O4Pt
Вычислено: C 33,65; H 6,27; N 8,72; Cl 10,83.
Вычислено: C 33,65; H 6,27; N 8,72; Cl 10,83.
Найдено: C 33,90; H 6,43; N 8,80; Cl 11,23.
Комплекс II цис-[PtCl2(H2N(CH2)4NH3)2 Cl2]
Суспендируют 0,4516 г цис-[PtCl2(H2N-R-NH(Boc))2] в 10 мл MeOH с 2 мл воды. К суспензии при перемешивании постепенно прибавляют 10 мл концентрированной HCl. Через некоторое время кремовое твердое вещество растворяется с образованием желтого раствора. Раствор высушивают досуха в токе азота и полученное желтое твердое вещество промывают ацетоном и сушат с помощью пистолета для сушки над кипящим ацетоном. Комплекс II полностью растворим в воде, характеристики комплекса II:
Элементный анализ для C8H26N4Cl4Pt
Вычислено: C 18,65; H 5,09; N 10,87; Cl 27,52.
Суспендируют 0,4516 г цис-[PtCl2(H2N-R-NH(Boc))2] в 10 мл MeOH с 2 мл воды. К суспензии при перемешивании постепенно прибавляют 10 мл концентрированной HCl. Через некоторое время кремовое твердое вещество растворяется с образованием желтого раствора. Раствор высушивают досуха в токе азота и полученное желтое твердое вещество промывают ацетоном и сушат с помощью пистолета для сушки над кипящим ацетоном. Комплекс II полностью растворим в воде, характеристики комплекса II:
Элементный анализ для C8H26N4Cl4Pt
Вычислено: C 18,65; H 5,09; N 10,87; Cl 27,52.
Найдено: C 18,89; H 5,40; N 10,76; Cl 27,70.
ЯМР в D2O: δ (1H): 3,04, 2,77, 1,79 м.д.
δ (195Pt): -2239 м.д.
Комплекс IIIa цис-[{цис-PtCl2(NH3)( μ -H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2]
Растворяют 0,713 г цис-[PtCl2(H2N-R-NH3)2Cl2] в 3 мл воды и добавляют раствор 1,5828 г K[PtCl3(NH3)] в 12 мл воды. Добавляют по каплям при перемешивании 0,18 г KOH в 5 мл воды. В течение 3 минут начинает образовываться осадок желтого цвета. Через час отфильтровывают твердый IIIa, промывают водой и ацетоном и сушат.
Растворяют 0,713 г цис-[PtCl2(H2N-R-NH3)2Cl2] в 3 мл воды и добавляют раствор 1,5828 г K[PtCl3(NH3)] в 12 мл воды. Добавляют по каплям при перемешивании 0,18 г KOH в 5 мл воды. В течение 3 минут начинает образовываться осадок желтого цвета. Через час отфильтровывают твердый IIIa, промывают водой и ацетоном и сушат.
Элементный анализ для C8H30N6Cl6Pt3 (IIIa)
Вычислено: C 9,53; H 3,00; N 8,33; Cl 21,10.
Вычислено: C 9,53; H 3,00; N 8,33; Cl 21,10.
Найдено: C 9,34; H 2,90; N 8,02; Cl 20,30.
Комплекс IIIc цис-[{цис-Pt(мал)(NH3)( μ- H2N(CH2)4NH2)}2Pt(мал)]
Малонат получают стандартным способом по Kraker et al., /J. Med. Chem. (1992), 35, 4526/ путем перемешивания суспензии IIIa в воде с тремя эквивалентами малоната серебра в течение 48 ч AgCl осаждают и отфильтровывают, фильтрат упаривают до половины объема, и продукт осаждают ацетоном. Комплекс белого цвета затем перекристаллизовывают из воды и ацетона.
Малонат получают стандартным способом по Kraker et al., /J. Med. Chem. (1992), 35, 4526/ путем перемешивания суспензии IIIa в воде с тремя эквивалентами малоната серебра в течение 48 ч AgCl осаждают и отфильтровывают, фильтрат упаривают до половины объема, и продукт осаждают ацетоном. Комплекс белого цвета затем перекристаллизовывают из воды и ацетона.
Элементный анализ для C17H36N6O12Pt3 • 3H2O (IIIc)
Вычислено: C 17,67; H 3,66; N 7,27.
Вычислено: C 17,67; H 3,66; N 7,27.
Найдено: C 17,66; H 3,72; N 6,57. МС (FAB)+ исходный ион: 1102 /вычисл. 1102/.
Пример 2
Получение цис-[{цис-PtCl2(NH3)( μ- H2N(CH2)4NH2)}2 PtNH3)2]Cl2
Как упоминалось выше, схема синтеза, подробно описанная выше для получения обсуждаемых трехплатиновых комплексов, применима для широкого ряда Pt(a)-предшественников и молекул-мишеней Pt(b), в зависимости от желаемых групп X, Y, Z и T и их желаемой ориентации в конечных трехплатиновых комплексах. Например, взаимодействие цис-[PtCl2(NH3)2] c H2N(CH2)4(Boc) дает тетраамин.
Получение цис-[{цис-PtCl2(NH3)( μ- H2N(CH2)4NH2)}2 PtNH3)2]Cl2
Как упоминалось выше, схема синтеза, подробно описанная выше для получения обсуждаемых трехплатиновых комплексов, применима для широкого ряда Pt(a)-предшественников и молекул-мишеней Pt(b), в зависимости от желаемых групп X, Y, Z и T и их желаемой ориентации в конечных трехплатиновых комплексах. Например, взаимодействие цис-[PtCl2(NH3)2] c H2N(CH2)4(Boc) дает тетраамин.
Стадия 1
цис-[PtCl2(NH3)2] + 2H2N(CH2)4NH(Boc) ---> цис-[Pt(NH3)2 (H2N(CH2)4NHBoc)2]Cl2
IV
и
Стадия 2
цис-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NHBoc)2]Cl2
IV
---> цис-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4 NH3)2Cl2]Cl2
V
Взаимодействие V с K[PtCl3(NH3)] дает катион VIa, содержащий две цис-[PtCl2(амин)2]-группы, связанные через звено [Pt(амин)4]:
Стадия 3
2K[PtCl3NH3] + цис-[Pt(NH3)2 (H2N(CH2)4NH3)2]Cl2
V
---> цис-[{цис-PtCl2(NH3)( μ- H2N(CH2)4NH2)}2 Pt(NH3)2]2+
VI
Сначала в осадок выпадает трехмерный комплекс VIa с [PtCl3(NH3)] контранионом, как показано данными элементного анализа и присутствием пика 1881 м. д. в 195Pt ЯМР. Метатезис VIa с образованием VIb может быть достигнут обработкой VIa [Pt(NH3)4Cl2] в воде, при которой селективно осаждается в значительной степени нерастворимая соль [Pt(NH3)4][PtCl3(NH3)2], оставляя трехплатиновый катион в растворе в виде хлоридной соли.
цис-[PtCl2(NH3)2] + 2H2N(CH2)4NH(Boc) ---> цис-[Pt(NH3)2 (H2N(CH2)4NHBoc)2]Cl2
IV
и
Стадия 2
цис-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NHBoc)2]Cl2
IV
---> цис-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4 NH3)2Cl2]Cl2
V
Взаимодействие V с K[PtCl3(NH3)] дает катион VIa, содержащий две цис-[PtCl2(амин)2]-группы, связанные через звено [Pt(амин)4]:
Стадия 3
2K[PtCl3NH3] + цис-[Pt(NH3)2 (H2N(CH2)4NH3)2]Cl2
V
---> цис-[{цис-PtCl2(NH3)( μ- H2N(CH2)4NH2)}2 Pt(NH3)2]2+
VI
Сначала в осадок выпадает трехмерный комплекс VIa с [PtCl3(NH3)] контранионом, как показано данными элементного анализа и присутствием пика 1881 м. д. в 195Pt ЯМР. Метатезис VIa с образованием VIb может быть достигнут обработкой VIa [Pt(NH3)4Cl2] в воде, при которой селективно осаждается в значительной степени нерастворимая соль [Pt(NH3)4][PtCl3(NH3)2], оставляя трехплатиновый катион в растворе в виде хлоридной соли.
Экспериментальные способы по примеру 2.
Комплекс IV цис-[Pt(NH3)2(H2 N(CH2)4NHBoc)2]Cl2 0,45 г цис-DDP суспендируют в 75 мл воды при 70 - 80oC при перемешивании. 0,6 г H2N(CH2)4NHBoc (небольшой избыток от стехиометрического 1:2) растворяют в 10 мл воды и добавляют к суспензии. Продолжают перемешивание при 70 - 80oC в течение 4 ч, в течение которых образуется бесцветный раствор. После охлаждения раствор фильтруют с активированным углем через целит. Затем фильтрат упаривают до 2 мл, и добавляют 50 мл ацетона. После охлаждения при 3oC в течение ночи выпавший продукт белого цвета отфильтровывают и промывают ацетоном.
Элементный анализ для C16H46N6Cl2O4Pt
Вычислено: C 31,95; H 6,85; N 12,42; Cl 10,48.
Вычислено: C 31,95; H 6,85; N 12,42; Cl 10,48.
Найдено: C 31,75; H 6,90; N 12,12; Cl 10,29.
ЯМР в D2O: δ (1H): 3,08, 2,72, 1,74, 1,54, 1,43 м.д., δ (195Pt): 2681 м. д.
Комплекс V цис-[Pt(NH3)2 (H2N(CH2)4NH3)2Cl2]Cl2
0,8 г комплекса IV суспендируют в 10 мл MeOH и 2 мл воды. К суспензии при перемешивании медленно добавляют концентрированную HCl (10 мл). Через 2 ч раствор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. При перемешивании в течение 2 ч добавляют MeOH (200 мл) и раствор фильтруют. Фильтрат упаривают до 10 мл и при охлаждении высаживается продукт.
0,8 г комплекса IV суспендируют в 10 мл MeOH и 2 мл воды. К суспензии при перемешивании медленно добавляют концентрированную HCl (10 мл). Через 2 ч раствор фильтруют и фильтрат упаривают досуха. При перемешивании в течение 2 ч добавляют MeOH (200 мл) и раствор фильтруют. Фильтрат упаривают до 10 мл и при охлаждении высаживается продукт.
Элементный анализ для C8H32N6Cl4Pt
Вычислено: C 17,49; H 5,96; N 15,30; Cl 25,82.
Вычислено: C 17,49; H 5,96; N 15,30; Cl 25,82.
Найдено: C 17,20; H 5,96; N 15,01; Cl 25,53.
ЯМР в D2O: δ (1H): 3,02, 2,75, 1,73 м.д., δ (195Pt): - 2651 м.д.
Комплекс VIa цис-[{цис-PtCl2(NH3)( μ- H2N(CH2)4NH2)}2Pt(NH3)2] [PtCl3(NH3)]2
0,1 г комплекса V растворяют в 2 мл воды и добавляют 0,5 мл 1М KOH. Раствор добавляют по каплям к раствору K[PtCl3(NH3)] (0,15 г) в 5 мл воды при перемешивании в течение 2 ч. Раствор фильтруют и добавляют 30 мл MeOH, осаждая светло-желтый продукт.
0,1 г комплекса V растворяют в 2 мл воды и добавляют 0,5 мл 1М KOH. Раствор добавляют по каплям к раствору K[PtCl3(NH3)] (0,15 г) в 5 мл воды при перемешивании в течение 2 ч. Раствор фильтруют и добавляют 30 мл MeOH, осаждая светло-желтый продукт.
Элементный анализ для C8H42N10Cl10Pt5
Вычислено: C 5,97; H 2,63; N 8,71; Cl 22,04.
Вычислено: C 5,97; H 2,63; N 8,71; Cl 22,04.
Найдено: C 6,72; H 2,57; N 8,71; Cl 20,89.
Комплекс VIb цис-[{цис-PtCl2(NH3)( μ- H2N(CH2)4NH2)}2Pt(NH3)2] Cl2
0,3 г комплекса VIa растворяют в 40 мл воды при 40 - 50oC и добавляют к нему 0,1 г [Pt(NH3)4]Cl2 в 1 мл воды. Охлаждение раствора до 3oC в течение ночи дает золотисто-желтый осадок [Pt(NH3)4] [PtCl3(NH3)]2 и супернатант декантируют и упаривают до половины объема. Супернатант опять декантируют дополнительно от выпавшей соли тетраамина и упаривают его до 5 мл. Добавление 20 мл MeOH и охлаждение в течение ночи дает небольшое количество продукта.
0,3 г комплекса VIa растворяют в 40 мл воды при 40 - 50oC и добавляют к нему 0,1 г [Pt(NH3)4]Cl2 в 1 мл воды. Охлаждение раствора до 3oC в течение ночи дает золотисто-желтый осадок [Pt(NH3)4] [PtCl3(NH3)]2 и супернатант декантируют и упаривают до половины объема. Супернатант опять декантируют дополнительно от выпавшей соли тетраамина и упаривают его до 5 мл. Добавление 20 мл MeOH и охлаждение в течение ночи дает небольшое количество продукта.
Элементный анализ для C8H36N8Cl6Pt3 (VIb)
Вычислено: C 9,22; H 3,48; N 10,75; Cl 20,41.
Вычислено: C 9,22; H 3,48; N 10,75; Cl 20,41.
Найдено: C 8,99; H 3,61; N 10,28; Cl 20,25.
В табл. 1 и 2 приведены выдержки из имеющихся фармакологических данных IN VITRO.
Хотя изобретение описано с помощью предпочтительных вариантов осуществления изобретения специалистам в этой области техники будет понятно, что различные модификации, замещения, пропуски и изменения могут быть произведены без отклонения от сущности изобретения. Соответственно имеется ввиду, что объем настоящего изобретения ограничивается только объемом следующей далее формулы изобретения.
Claims (11)
1. Трехплатиновый комплекс Pt(II) общей формулы I
где X, Y, Z и T - нейтральные и/или анионные лиганды, которые могут быть одинаковыми или различными, при условии, что по крайней мере один из X, Y или Z у каждого Pt(b) должен быть анионным лигандом;
А включает диаминовый мостиковый агент;
n+ - полный заряд трехплатиновых координационных сфер;
Р - один или несколько противоионов, которые могут присутствовать или не присутствовать в зависимости от того, имеют или не имеют три платиновые координационные сферы общий заряд;
n - представляет полный заряд противоионов, который является таким, чтобы полученный трехплатиновый комплекс являлся нейтральным;
m = 0-2 - число противоионов.
где X, Y, Z и T - нейтральные и/или анионные лиганды, которые могут быть одинаковыми или различными, при условии, что по крайней мере один из X, Y или Z у каждого Pt(b) должен быть анионным лигандом;
А включает диаминовый мостиковый агент;
n+ - полный заряд трехплатиновых координационных сфер;
Р - один или несколько противоионов, которые могут присутствовать или не присутствовать в зависимости от того, имеют или не имеют три платиновые координационные сферы общий заряд;
n - представляет полный заряд противоионов, который является таким, чтобы полученный трехплатиновый комплекс являлся нейтральным;
m = 0-2 - число противоионов.
2. Трехплатиновый комплекс по п.1, где нейтральным лигандом является NH3.
3. Трехплатиновый комплекс по п.1, где анионным лигандом является хлорид или малонат.
4. Трехплатиновый комплекс по п. 1, где диаминовый мостиковый агент представлен общей формулой -NH2-(CH2)s-NH2- и S = 4.
5. Трехплатиновый комплекс по п.1, где противоион P является Cl-.
6. Трехплатиновый комплекс по п.1, который представляет собой цис-[{ цис-PtCl2(NH3)(μ - H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2].
7. Трехплатиновый комплекс по п.1, который представляет собой цис-[{ цис-Pt(мал)(NH3)(μ - H2N(CH2)4 NH2)}2Pt(мал)].
8. Трехплатиновый комплекс по п.1, который представляет собой цис-[{ цис-PtCl2(NH3)(μ - H2N(CH2)4 NH2)}2Pt(NH3)2]Cl2.
9. Способ получения трехплатинового комплекса по п.1, отличающийся тем, что включает: (1) получение предшественника-платинового Pt(a)-мономера, содержащего два монозамещенных диаминовых мостиковых агента, где один конец каждого диаминового мостика не включен в комплекс и содержит NH+ 3 - соль, (2) обработку указанного предшественника платинового Pt(a)-мономера кислотой с получением соответствующего протонированного амина и (3) взаимодействие указанного протонированного предшественника-мономера платины с двумя эквивалентами модуля подводящей мишени Pt(b).
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что платиновый мономер предшественника выбран из группы, содержащей цис-[PtCl2(H2N-R-NH3CL)2] , цис-[Pt(NH3)2(H2N-R-NH3Cl)2]2+, где R - алкильная группа.
11. Способ по п.9, отличающийся тем, что молекула-мишень Pt(b) представляет собой общую формулу [PtLCl3]-, где L - NH3.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/066,581 US5380897A (en) | 1993-05-25 | 1993-05-25 | Tri(platinum) complexes |
US08/066,581 | 1993-05-25 | ||
PCT/US1994/005848 WO1994027595A1 (en) | 1993-05-25 | 1994-05-25 | Tri(platinum) complexes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95122684A RU95122684A (ru) | 1997-11-27 |
RU2140422C1 true RU2140422C1 (ru) | 1999-10-27 |
Family
ID=22070414
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95122684A RU2140422C1 (ru) | 1993-05-25 | 1994-05-25 | Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5380897A (ru) |
EP (1) | EP0701440B1 (ru) |
JP (1) | JP3741716B2 (ru) |
KR (1) | KR100310429B1 (ru) |
AT (1) | ATE188873T1 (ru) |
AU (1) | AU690562B2 (ru) |
CA (1) | CA2163197C (ru) |
DE (1) | DE69422712T2 (ru) |
DK (1) | DK0701440T3 (ru) |
ES (1) | ES2144054T3 (ru) |
GR (1) | GR3033253T3 (ru) |
PT (1) | PT701440E (ru) |
RU (1) | RU2140422C1 (ru) |
WO (1) | WO1994027595A1 (ru) |
ZA (1) | ZA943553B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2457838C1 (ru) * | 2011-04-13 | 2012-08-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (iv) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1273391B (it) * | 1994-03-31 | 1997-07-08 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono |
IT1271089B (it) * | 1994-11-24 | 1997-05-26 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale |
IT1312079B1 (it) * | 1999-04-19 | 2002-04-04 | Sigea Srl | Composti dimerici di rutenio utili quali agenti antimetastatici edantineoplastici. |
US6310047B1 (en) * | 1999-08-24 | 2001-10-30 | Virginia Commonwealth University | High affinity DNA binding compounds as adjuvants in antisense technology |
WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
JP2003513756A (ja) * | 1999-11-12 | 2003-04-15 | アンジオテック ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 放射性治療と細胞周期インヒビターとの組合せの組成物 |
RU2341296C2 (ru) | 2002-05-24 | 2008-12-20 | Энджиотек Интернэшнл Аг | Композиции и способы покрытия медицинских имплантатов |
ATE457716T1 (de) | 2002-12-30 | 2010-03-15 | Angiotech Int Ag | Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung |
US7138520B2 (en) * | 2003-01-13 | 2006-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Coordination complexes having tethered therapeutic agents and/or targeting moieties, and methods of making and using the same |
CN1922187A (zh) * | 2004-01-15 | 2007-02-28 | 新南创新有限公司 | 由葫芦形联脲[7-12]部分包封的多核金属配合物 |
US20080161324A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-07-03 | Johansen Lisa M | Compositions and methods for treatment of viral diseases |
KR20110126644A (ko) * | 2009-01-31 | 2011-11-23 | 아이쥐에프 온콜로지, 엘엘씨 | 항암 단백질-백금 결합체 |
JP6188286B2 (ja) | 2012-07-13 | 2017-08-30 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 研磨パッド及びガラス、セラミックス、及び金属材料の研磨方法 |
AU2013338051C1 (en) | 2012-10-29 | 2017-08-10 | Ariste Medical, Llc. | Polymer coating compositions and coated products |
CN106471074A (zh) | 2014-04-22 | 2017-03-01 | 阿里斯特医疗公司 | 用于施加药物递送聚合物涂料的方法和工艺 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE447902B (sv) * | 1977-10-19 | 1986-12-22 | Johnson Matthey Co Ltd | Cis-koordinationsforening av platina och komposition innehallande foreningen |
SE7903361L (sv) * | 1978-04-20 | 1979-10-21 | Johnson Matthey Co Ltd | Kompositioner innehallande platina |
US4565884A (en) * | 1983-05-10 | 1986-01-21 | Andrulis Research Corporation | Bis-platinum complexes as antitumor agents |
US4571335A (en) * | 1983-06-17 | 1986-02-18 | Taylor Robert C | Method of inhibiting herpetic lesions by the use of platinum coordination compounds |
US5107007A (en) * | 1989-09-01 | 1992-04-21 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
US4797393A (en) * | 1986-07-25 | 1989-01-10 | University Of Vermont And State Agricultural College | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents |
EP0396588A1 (en) * | 1987-12-18 | 1990-11-14 | Boehringer Mannheim Italia S.P.A. | Amino anthracenediones-bis platinum complexes, useful as antitumoral agents |
US5410036A (en) * | 1992-06-30 | 1995-04-25 | Hawaiian Sugar Planters' Association | 1',6,6'-triamino- and 6,6'-diamino- sucrose derivatives |
IT1273391B (it) * | 1994-03-31 | 1997-07-08 | Boehringer Mannheim Italia | Platino complessi cationici trinucleari ad attivita' antitumorale e composizioni farmaceutiche che li contengono |
-
1993
- 1993-05-25 US US08/066,581 patent/US5380897A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-23 ZA ZA943553A patent/ZA943553B/xx unknown
- 1994-05-25 DE DE69422712T patent/DE69422712T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 RU RU95122684A patent/RU2140422C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 DK DK94919229T patent/DK0701440T3/da active
- 1994-05-25 WO PCT/US1994/005848 patent/WO1994027595A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-25 ES ES94919229T patent/ES2144054T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-25 KR KR1019950705257A patent/KR100310429B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 AT AT94919229T patent/ATE188873T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 JP JP50091095A patent/JP3741716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 PT PT94919229T patent/PT701440E/pt unknown
- 1994-05-25 CA CA002163197A patent/CA2163197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 EP EP94919229A patent/EP0701440B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-25 AU AU70447/94A patent/AU690562B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-17 GR GR20000400936T patent/GR3033253T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2457838C1 (ru) * | 2011-04-13 | 2012-08-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения транс-1,2-диаминциклогексантетрахлороплатины (iv) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR3033253T3 (en) | 2000-09-29 |
EP0701440A1 (en) | 1996-03-20 |
ZA943553B (en) | 1995-11-08 |
CA2163197A1 (en) | 1994-12-08 |
DE69422712D1 (de) | 2000-02-24 |
PT701440E (pt) | 2000-04-28 |
DE69422712T2 (de) | 2000-07-20 |
ES2144054T3 (es) | 2000-06-01 |
AU7044794A (en) | 1994-12-20 |
JP3741716B2 (ja) | 2006-02-01 |
WO1994027595A1 (en) | 1994-12-08 |
EP0701440A4 (en) | 1998-10-07 |
CA2163197C (en) | 2006-02-14 |
AU690562B2 (en) | 1998-04-30 |
DK0701440T3 (da) | 2000-06-13 |
JPH08510750A (ja) | 1996-11-12 |
KR100310429B1 (ko) | 2001-12-28 |
EP0701440B1 (en) | 2000-01-19 |
ATE188873T1 (de) | 2000-02-15 |
US5380897A (en) | 1995-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2140422C1 (ru) | Трехплатиновые комплексы pt(ii), способ их получения | |
EP0318464B1 (en) | Antitumor platinum complexes | |
JP3142866B2 (ja) | 化学療法剤としての新規ビス白金錯体 | |
JPH09504275A (ja) | トランスプラチナ(▲iv▼)錯体 | |
US5409915A (en) | Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents | |
RU2130941C1 (ru) | Трехъядерные катионные комплексы платины, проявляющие противоопухолевую активность, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие эти комплексы | |
Hollis et al. | cis-Diamineplatinum (II) complexes containing phosphono carboxylate ligands as antitumor agents | |
EP0163316B1 (en) | Platinum-intercalative complexes for the treatment of cancer | |
JP2001527059A (ja) | 経口投与用抗ガン性白金(iv)錯体 | |
EP0793667B1 (en) | Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them | |
US5028726A (en) | Platinum amine sulfoxide complexes | |
Yoo et al. | Synthesis of stable platinum complexes containing carborane in a carrier group for potential BNCT agents | |
WO1989009598A1 (en) | Platinum-amine-sulfoxides as anti-tumor agents | |
Sirignano | Synthesis, characterization and cytotoxicity studies of novel organo-metallic compounds | |
WO2004110973A1 (fr) | Complexes de platine antitumoraux a radicaux camphriques comme ligands | |
MXPA96004390A (es) | Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090526 |