KR100310429B1 - 트리(백금)착화합물 - Google Patents

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Abstract

디아민 또는 트리아민 가교제를 통하여 커플링된 3개의 백금 배위권을 함유하는 신규한 트리(백금) 착화합물 및 이의 제조 방법이 기술되어 있다. 이들 착화합물은 예를 들면, 암 및 기생충 질환의 치료용 약제로서 사용된다.

Description

[발명의 명칭]
트리(백금) 착화합물
[발명의 요약]
본 발명은 신규한 트리(백금) 착화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 제약으로서의 용도, 특히 암 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
[발명의 배경]
시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 착화합물의 암 화학 요법에서의 임상적 용도는 당해 분야에서 숙지되어 있다. 브리스톨 마이어스, 캄파니 (Bristol Myers, Co.)에 의해 제조되는 시스플라틴의 등록 상표명인 플라티놀(Platinol)과 같은, 수많은 백금 착화합물이 고환, 난소, 두부 및 목, 및 작은 세포 폐 암종을 치료하는데 사용된다. 그러나, 시스플라틴을 사용한 치료는 심각한 신독성을 일으킬 수 있다. 또 다른 임상적으로 불리한 점은 종양이 약물 내성을 습득하여 상기 약제에 의한 치료에 대해 난치성이 된다는 문제점이다.
시스플라틴의 신독성 효과를 극복하기 위하여, 제2 세대 유사체인 카르보플라틴이 개발되었다. 파라플라틴은 브리스톨 마이어스, 캄파니 (Bristol Myers, Co.)에 의해 제조되는 카르보플라틴의 등록 상표명이다. 카르보플라틴, 또는 [Pt(NH3)2(CBDCA)](여기서 CBDCA는 1,1' 시클로부탄디카르복실레이트임)은 시스플라틴과 동일한 범주의 암종에 대하여 효과가 있지만, 신독성 효과는 현저하게 감소되어 있다.
상이한 종양 또는 암종을 치료하고자 수많은 상이한 백금 화합물이 개발되었다. 예를 들면, 미합중국 특허 제4,225,529호에는 할라이드, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 4개의 리간드를 가지며, 동일하거나 상이한 직쇄 아민 (이는 질소 원자를 통하여 백금 원자에 배위 결합함)을 갖는 백금의 시스 배위 화합물의 용도가 기술되어 있다. 이들 착화합물은 마우스에 있어서 L-1210 백혈병 치료에 이용된다.
또한, 미합중국 특허 제4,250,189호, 제4,553,502호, 및 제4,565,884호는 항종향 활성을 갖는 여러가지 Pt(II) 및 Pt(IV) 착화합물에 관한 것이다. 이들 비스(백금) 착화합물은 이들 착화합물을 환자에게 투여할 때, 착화합물이 신속하게 가수분해되어 2개의 시스 모노백금 잔기를 생성시키고 이후 이들은 활성 부위로 운반되도록 카르복실레이트 결합으로 연결되어 있다.
추가로, 미합중국 특허 제4,797,393호에는 비스(백금) 착화합물이 기술되어 있는데, 상기 착화합물은 활성 부위로 무손상된 채 그대로 운반된다. 상기 비스(백금) 착화합물은 가교 디아민 또는 폴리아민 리간드를 가지며 백금 착화합물에 부착되는 1차 또는 2차 아민 또는 피리딘형 질소, 및 2개의 상이하거나 동일한 리간드 (이는 할라이드, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 카르복실레이트, 치환된 카르복실레이트 또는 디카르복실레이트일 수 있음)를 갖는다. 또한, 양도된 미합중국 특허원 제07/713,105호는 비스(백금) 착화합물에 관한 것인데, 이는 백금 잔기가 2개의 백금 배위권상에서의 순 전하가 2+ 또는 1+ 이도록 이온성 및 중성기에 결합된다.
그러나, 치료제로서 백금 착화합물의 유효 용도를 제한하는 중요한 문제점이 아직까지도 존재하는데, 특히 상이한 종양에 대한 이들의 좁은 범위의 활성 및 시스플라틴의 세포독성 효과에 대해 내성인 종양 세포의 발달이 문제점이다 (Loehrer et al., Ann. Intern. Med., (1984), 100, 704-711). 입수가능한 백금 유사체에 관한 일반적인 참고를 위하여 하기 문헌을 참조한다: Christian, Michael, Seminars in Oncology, 1992, 19, 720-733.
일반적으로 시스플라틴과 같은 백금 착화합물은 DNA와의 공유결합적 상호반응을 통하여 생물학적 활성을 나타내는 것으로 믿어진다. 특히, 시스플라틴은 GG 또는 AG와 같은, 한자리 부가물, 두자리 부가물을 포함하는 DNA상에서의 일정 범위의 부가물의 형성, 및 GNG 스트랜드간 가교결합을 유발시킨다. (Reedijk et al., Structure and Bonding, (1987), 67, 53-89). 조금 낮은 정도로, 시스플라틴은 또한 스트랜드간 GG 가교결합 및 DNA-단백질 가교결합을 생성시킨다 (Rahmouni et al., Biochemistry, (1987), 26, 7229-7234). 이들 DNA 손상은 형태학적 변화를 일으키는데, 이는 DNA의 벤딩 및 국지적 풀림으로 반영된다. 이들 DNA 변화부는 여러가지 DNA 폴리머라제의 활성을 억제하는 것으로 보고된 바 있다 (Vallan et al., Nucl.Acids Res., (1988), 16, 4407-4418; Pinto et al., Proc. Natl. Acad. Sci, (1985), 82, 4616-4619; 및 Gralla et al., Cancer Res., (1987), 47, 5092-5096). 2개의 이웃하는 구아닌 염기간의 스트랜드간 가교결합이 또한 RNA 플리머라제 기능을 억제하는 것으로 나타났다 (Lemaire et al., Proc. Natl. Acad. Sci., (1991), 88, 1982-1985). 따라서, 시스플라틴의 세포독성 효과는 어느 한 가지의 특이적 손상의 결과라기 보다는, 이들 별개의 DNA 손상부의 공동 작용에 의한 듯하다.
각각 1 또는 2개의 백금 원자를 함유하는 모노(백금) 및 비스(백금) 착화합물이 당해 분야에 공지되어 있다 (참조: 미합중국 특허 제4,225,529호, 제4,250,189호, 제4,533,502호, 제4,565,884호, 제4,571,335호 및 제4,797,393호). 예를 들면, 모노(백금) 착화합물에는 모노머성 클로라민 정사각형 평면 Pt(II) 화합물이 있는데, 이는 4개 배위체이다. 상기와 같은 화합물의 클로라이드와 암모니아기의 상대적인 수는 변화될 수 있으며 그러므로 이들 화합물은 하기 일반식으로 나타낼 수 있다:
[PtClm(NH3)4-m](2-m)+
따라서, 이들 화합물의 구조식은 [Pt(NH3)4]2+(여기서 m은 0임)에서 PtCl4 2-(여기서 m은 4임)으로 변화될 수 있다. Cl이 암모니아와 비교해서 치환되기 더욱 쉽기 때문에, 착화합물 [PtCl2(NH3)2] 및 [PtCl(NH3)3]Cl은 각각 이관능성 및 단일관능성인 것으로 생각되며, 여기서 이 및 단일 접두사는 이탈 리간드의 수를 나타낸다. 착화합물의 전하는 Pt(II) 양이온이 정상 전하 +2를 가지며 따라서 전하 중성화를 위하여 -2의 음전하를 필요로 함을 고려하여 수득한다. 예를 들면, m이 0인 경우, 2개의 클로라이드 음이온의 존재에 의해서 중화된다.
배위 결합 형성으로 Pt-Cl 결합에 전자쌍이 형성된다. 그러나, 암모니아 리간드가 중성인 것으로 판단되기 때문에, 상기 결합은 NH3로부터 Pt(III) 원자상에서 비어있는 오비탈로 전자쌍을 공여하는 것으로 기술될 수 있다. 따라서, Pt와 NH3기 간에 전자 공유화는 일어나지 않는다. 전자 공유가 없기 때문에, 중성 리간드의 수는 Pt 배위권에서의 전체 전하에 어떠한 영향도 주지 않는다. 따라서, [Pt(NH3)4]2+는 공식적으로 착화합물을 중화시키기 위하여 비-배위 음이온 또는 음이온들, 또는 순 음전하가 2-인 카운터-음이온을 필요로 하는 2+ 양이온이다. 예를 들면, 1가 음하전된 음이온 (예; NO3 -, Cl-, PF6 -, BF4 -, 및 일반식 RCOO-의 모노카르복실레이트) 2개 또는 2가 음하전된 음이온 (예; SO4 2-, 일반식 (RCOO)2 2-의 디카르복실레이트) 1개에 의해 중화될 수 있다. 그러므로, 동일한 원리에 의해서, [PtCl2(NH3)2]는 중성 착화합물이다. 또한, 일부 경우에 있어서, Pt(II) 음이온이 카운터-음이온으로 제공될 수도 있다. 예로서 숙지되어 있는 마그너스(Magnus) 염 [Pt(NH3)4]2+[PtCl4]2-가 있다.
Cl-과 같은 음이온성 리간드가 배위적으로 결합 (즉, Pt-Cl 결합 형성)할 수 있거나, 공유 결합을 형성시킬 필요없이 카운터-음이온으로 작용할 수 있다. Cl-과 같은 음이온이 백금 착화합물중에 포함되는 정확한 형태는 이론적 고찰(역학적 대열역학적 효과) 및 착화합물을 제조하는데 이용되는 실제적인 합성 공정(예; 반응, 산도, 반응 혼합물중에 함유되어 있는 Cl-과 같은 특정 음이온의 농도의 정도)에 모두 따른다. 이들 고려 사항은 기타 음이온 및 중성 리간드에도 적용할 수 있다.
모노백금 착화합물 중에 전형적으로 포함되는 중성 리간드의 예로는 에틸렌(C2H4), 프로펜 및 2-부텐과 같은 올레핀; 포스핀 (PR3), 술파이드 (SR2), 술폭사이드 (R2SO), 암모니아 (NH3), 1차 아민 (RNH2) 및 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 헤테로시클릭 아민이 있다. 백금 착화합물 중에 함유된 대표적인 음이온성 리간드의 예로는 할라이드 (예; Cl-, Br-, I-) 및 SCN-, CN-, 및 NO3 -와 같은 슈도할라이드가 있다. 용어 “슈도할라이드”는 문헌: ″Advanced Inorganic Chemistry″by Cotton and Wilkinson 의 560면에서 발견되는 정의를 포함한다. 다른 적합한 슈도할라이드는 수많은 표준 무기 화학 서적, 예를 들면, Inorganic Chemistry by Cotton and Wilkinson으로부터 알 수 있다.
모노백금 착화합물의 전체 전하가 Pt(II) 금속에 결합하는 중성 및 음이온성 리간드, 예를 들면, NH3및 Cl-리간드의 상대적인 숫자에 따른다는 사실은 다핵 착화합물 (이는 1개 이상의 Pt(II) 배위권을 함유함), 및 Pt(IV) 함유 착화합물 (여기서 백금 잔기의 산화 상태는 4+임)에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다. 예를 들면, 2개의 등가의 Pt(II) 배위권이 디아민 가교제에 의해 연결되어 있는 이핵 착화합물 일반식 [{PtClm(NH3)3-m}2(디아민)]2(2-m)+로 나타낼 수 있다. 따라서, m이 2이고, 2개의 이관능성 배위권이 존재하는 경우, 화합물은 중성이다. 대조적으로, m이 1인 경우, 단일관능성 배위권만이 존재하고 Pt 잔기가 2+의 정상 전하를 갖는데, 이는 순 전하가 2-인 카운터-음이온 1개 이상에 의해서 카운터 균형을 잡아야 한다.
[발명의 목적]
상기한 바와 같이, 모노(백금) 및 비스(백금) 착화합물 및 이의 암 치료제로서의 용도는 당해 분야에 공지되어 있다.
대조적으로, 본 발명은 3개의 백금 배위권을 함유하는 트리(백금) 착화합물 (여기서 백금 원자는 디아민 또는 트리아민 가교제에 의해 연결됨)의 합성에 대해 기술하고 있다. 가교제의 특성을 선택하여 선형 또는 “굽은(bent)”트리(백금) 단위를 생성시킬 수 있다. 3개의 백금 원자가 존재하기 때문에, 이들 착화합물은 통상의 모노(백금) 또는 비스(백금) 착화합물에서는 있을 수 없는 양태인, 3개의 시스-플라틴 단위 또는 백금-아민 단위를 동일 영역의 DNA로 수송할 수 있다. 따라서, 트리(백금) 착화합물은 모노(백금) 및 비스(백금) 착화합물과 비교하여 DNA 부가물 형성을 향상시키며 결과적으로 백금 착화합물이 매개하는 세포독성에 의한 메카니즘이 이관능성 이상의 DNA 부가물 형성일 것이므로 세포독성 효과를 향상시킨다.
가장 넓은 측면에서, 본 발명의 목적은 3개의 백금 배위권이 디아민 또는 트리아민 가교제에 의해 연결되며, 상기 백금 잔기의 산화 상태는 2+ 또는 4+이거나 이의 혼합 상태인 트리(백금) 착화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 백금 배위권이 디아민 또는 트리아민 가교제에 의해 연결된 트리(백금) 착화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 백금 배위권이 디아민 또는 트리아민 가교제에 의해 연결된 트리(백금) 착화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 특정 목적은 하기 식의 트리(백금) Pt(II) 착화합물을 제공하는 것이다:
상기 식에서
X, Y, Z 및 T는 중성 및(또는) 음이온성 리간드로, 동일하거나 상이할 수 있고, 단, 각 Pt(b)상의 X, Y 또는 Z 중 하나 이상은 음이온성 리간드이어야 하고;
A는 디아민 또는 트리아민 가교제이며;
n은 3개의 백금 배위권의 순 전하를 나타내고;
P는 1개 이상의 카운터 이온으로 이는 3개의 백금 배위권이 순 전하를 갖는지의 여부에 따라서 필요하게 되거나 필요하지 않을 수 있으며;
n-는 카운터-음이온의 순 전하를 나타내는데 (존재하는 경우) 여기서 카운터-음이온의 수 및 전하는 전체 트리(백금) 착화합물이 중성이 되도록 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정 목적은 착화합물에 포함된 백금 잔기가 Pt(IV) 산화 상태로 존재하거나, Pt(II) 및 Pt(IV)의 혼합 산화 상태로 존재하는 트리(배금) 착화합물을 제공하는 것이다. 상세하게, 상기와 같은 트리(백금) 착화합물은 하기식을 포함한다:
상기 식에서
X, Y, Z, A 및 T는 상기 정의된 바와 같고,
V 잔기는 음이온성기, 바람직하게는 (OH)0, (Cl)- 또는 O2CR이다.
Pt(IV) 착화합물은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면 테트라플라틴(ormaplatin), 시스-[PtC4(dach)] 및 CHIP 시스, 시스, 트란스-[PtCl2)i-PtNH2(OH)2]가 공지되어 있는 Pt(IV) 착화합물의 예이다. 백금을 Pt(IV) 형태로 산화시키는 것은 전형적으로 H2O2및(또는 Cl2로 처리하여 수행한다. 예를 들면, 시스-[PtCl2(NH3)2]를 산화제로서 H2O2및(또는) Cl2로 처리하면 시스, 시스 트란스-[PtCl2(NH3)V2](여기서 V = OH, Cl)가 된다. 당해 분야의 숙련가들은 V 가 OH인 경우, OH기가 카르복실레이트로 더 치환되어 V가 O2CR (여기서 R은 선형 또는 분지된 알킬 또는 알케닐기, 바람직하게는 C1∼C18의 선형 또는 분지된 알킬 또는 알케닐기, 방향족기, 또는 아르알킬기일 수 있음)을 수득할 수 있음을 이해할 것이다. V가 O2CR인 경우 상기와 같은 백금 항암 착화합물은 경구 투여용으로 적합하다는 것이 일반적으로 인식되어 있다.
일반식(I),(II) 및 (III)의 트리(백금) 착화합물의 경우, Pt(IV) 트리(백금) 착화합물에서 P는 카운터-음이온 또는 카운터-음이온들이며 이는 동일하거나 상이할 수 있고, m은 상기 카운터음이온의 수를 나타내며, n-은 상기와 같은 카운터음이온의 전체 전하를 나타내고 생성된 트리(백금) 착화합물은 중성이 되도록 한다. 3개의 백금 잔기가 순 중성 전하를 갖는 경우, 카운터 음이온은 존재하지 않는다.
본 발명의 또 다른 특정 목적은 일반식(I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 트리(백금) 착화합물중 적어도 하나를 함유하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 예를 들면, 종양 또는 기생충 질환의 치료를 위한 일반식(I), (II), (III), (IV), (V) 또는 (VI)의 트리(백금) 착화합물의 사용 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 일반식(I), (II) 또는 (III)의 트리(백금) 착화합물의 합성 방법을 제공하는 것이다. 일반식(VI)의 착화합물중에 포함된 백금 양이 온의 형성된 전하는 4+, 또는 4+와 2+의 산화 상태가 혼합된 것이다.
본 발명의 트리(백금) 착화합물은 3개의 백금 배위권을 함유하기 때문에, 현재 입수할 수 있는 모노- 및 비스(백금) 착화합물과 비교해서 향상된 세포독성 활성을 제공한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 현재 입수가능한 백금 착화합물보다 향상된 세포독성 활성을 나타내는 신규한 부류의 트리(백금) 착화합물을 제공한다. 특히, 상기와 같은 트리(백금) 착화합물은 하기와 같은 일반식을 갖는다:
상기 식에서
X, Y, Z 및 T는 중성 및(또는) 음이온성 리간드이고, 단, 각각의 Pt(b)상의 X, Y 또는 Z중 적어도 하나는 음이온성 리간드이어야 하며;
A는 디아민 또는 트리아민 가교제이고;
n은 3개의 백금 배위권상에서의 순 전하이며;
P는 경우에 따라, 하나 이상의 카운터-음이온으로, 이는 동일하거나 상이할 수 있고;
m은 상기와 같은 카운터-음이온의 수이며;
n-는 트리(백금) 착화합물의 전체 전하가 0이 되도록 선택되는 카운터-음이온의 순 음전하이다.
일반식(IV), (V) 또는 (VI)의 트리(백금) 착화합물에서, V는 1가 음이온성기로, 예를 들면, 할라이드, 슈도할라이드, 카르복실레이트, 히드록사이드이다. 바람직하게는, 음이온성기가 (OH)-, (Cl-) 또는 O2CR이다.
바람직하게는, X, Y, Z 및 T는 NH3, 1급 아민, 2급 아민, 헤테로시클릭 아민, 술폭사이드(R'R"SO)로 이루어진 군으로부터 선택된 중성 리간드로부터 선택되고, 상기 음이온성 리간드는 바람직하게는 할라이드, 슈도할라이드 (여기서, “슈도할라이드”는 문헌: ″Advanced Inorganic Chemistry″by Cotton and Wilknson 의 560면에서 발견되는 정의를 포함함), 카르복실레이트, PF6 -, BF4 -와 같은 1가 음이온, 음이온성 리간드 및 SO4 -2와 같은 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 공지된 바와 같이, 각각의 Pt(b)상의 X, Y 또는 Z 중 적어도 하나는 음이온성 리간드, 바람직하게는 클로라이드기이다.
본 발명의 트리(백금) 착화합물중에 포함된 1급 아민은 바람직하게는 식 NH2-R1(여기서 R1은 선형 또는 분지된 C1∼C8알킬기, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3∼C6시클로알킬기이거나 -CH2OH기임)의 알킬아민을 포함한다.
본 발명의 트리(백금) 착화합물중에 중성 리간드로서 적합한 2급 아민은 바람직하게는 식 NH(R1)2(여기서 R1은 바람직하게는 선형 또는 분지된 C1∼C8알킬기, 또는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실과 같은 C3∼C6시클로알킬기이거나 -CH2OH기임)의 알킬아민을 포함한다.
본 발명의 트리(백금) 화합물에서 중성 리간드로서 사용할 수 있는 술폭사이드, R'R"SO는 R' 및 R"기의 어떠한 혼합물이든지 포함하며, 여기서 R' 및 R"는 알킬 또는 방향족기, 바람직하게는, Me, Ph, X-Ph (여기서 X는 예를 들면, 할라이드, 메톡시, 또는 히드록실기일 수 있음), CH2Ph, Et, n-프로필, 이소-프로필, 또는 n-부틸이다.
본 발명의 트리(백금) 착화합물 중의 중성 리간드로서 적합한 헤테로시클릭아민으로는 예를 들면, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 티아졸, 치환된 피리딘, 치환된 퀴놀린, 치환된 이소퀴놀린, 치환된 티아졸, 피폐리딘, 피롤리돈, 모르폴린, 및 N-알킬 또는 N-아실-피페라진과 같은 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 환을 갖는 화합물이 있다.
본 발명의 트리(백금) 착화합물 중에 사용하기에 적합한 음이온성 리간드로는 예를 들면, 할라이드, 슈도할라이드, 카르복실레이트, 및 1가 및 2가 음이온이 있다. 바람직하게는, 상기 음이온성 리간드는 할라이드, 가장 바람직하게는 클로라이드이다. 그러나, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 다른 할라이드도 음이온성 리간드로서 사용할 수 있다.
본 발명의 트리(백금) 착화합물중에서 사용하기에 적합한 슈도할라이드는, 예를 들면, SCN-, CN-, NO3 -, 또는 표준 유기 화학 교과서, ″Advanced Inorganic Chemistry″by Cotton and Wilknson에 기술되어 있는 바와 같은 것이 있다. 본 발명의 트리(백금) 착화합물에서 사용할 수 있는 카르복실레이트기의 대표적인 예로는, 예를 들면, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 클로로아세테이트, 히드록시아세테이트, 벤조에이트, 및 옥살레이트, 말로네이트, 치환된 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 및 프탈레이트와 같은 킬레이트화 디카르복실레이트기가 있다.
바람직하게는, 상기 치환된 말로네이트기는 하기 일반식을 갖는다:
상기 식에서
R3은 동일하거나 상이하고 예를 들면, 수소 (단, R3가 둘다 수소일 수는 없음), 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸과 같은 C1∼C8선형 또는 분지된 알킬기이거나 (R3)2기 둘이 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실과 같은 C3∼C6시클로알킬기 또는 -CH2OH기이다.
상기 알려진 바와 같이, 상기 식에서 A는 디아민 또는 트리아민 가교제이다. 상기와 같은 디아민 가교제는 일반식 H2N-R-NH2이고, 여기서 R은 바람직하게는 선형 또는 분지된 알킬 또는 알케닐기, 바람직하게는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-옥틸, 올레일, 리놀레일을 포함하는 C1∼C18알킬 또는 알케닐기; 시클로알킬기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실과 같은 C3∼C6시클로알킬; 오르토, 메타 또는 파라 톨릴, 바람직하게는 클로라이드, 브로마이드, 또는 플루오라이드와 같은 할로게으로 단일-또는 이-치환된 페닐기와 같은 치환된 페닐; 모노-및 디메톡시 치환된 페닐기; 아르알킬기, 바람직하게는 페닐메틸, 페닐에틸 및 페닐프로필과 같은 C7∼C10아르알킬기; 및 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸과 같은 퍼플루오로알킬기이다.
더욱 바람직하게는, 가교제 디아민 A는 하기 일반식을 갖는다:
NH(R)-(CH2)q-R2-(CH2)r-(R)NH
상기 식에서
R은 상기 언급된 기이고;
q 및 r은 동일하거나 상이할 수 있으며 1 내지 4의 범위이며;
R2는 하기 기; -CH2-, -CHOH-, -CO-, -CHOR-, -OC(0)(O)-, -SO2-, OS(O2)0-, 및 -OP(O)(OH)0- 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 상기 디아민 가교제가 일반식 -NH2-(CH2)s-NH2(여기서 S는 정수 2 내지 9임)인 것이다.
트리아민 가교제는 바람직하게는 하기 일반식을 갖는다:
상기 식에서,
R, R' 및 R"는 동일하거나 상이할 수 있고 선형 또는 분지된 알킬 또는 알케닐기, 시클로알킬, 아르알킬, 퍼플루오로알킬 및 방향족기일 수 있다.
R, R' 및 R"는 바람직하게는 C1∼C18선형 또는 분지된 알킬 또는 알케닐기, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-옥틸, 올레일, 리놀레일; 시클로알킬기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실과 같은 C3∼C6시클로알킬; 오르토, 메타 또는 파라 톨릴, 단일- 또는 이-할로겐 치환된 페닐기 및 디메톡시 치환된 페닐기와 같은 치환된 페닐; 아르알킬기, 바람직하게는 페닐메틸, 페닐에틸 및 페닐프로필과 같은 C7∼C10아르알킬기; 및 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸과 같은 퍼플루오로알킬기이다. 가장 바람직한 양태로, 상기 트리아민 가교제는 하기와 같은 것이다.
“굽은”구조를 갖는 트리아민 가교제의 선택은 일반식(III)에 기술된 상기 구조식을 갖는 트리(백금) 착화합물의 경우 고려한다.
이미 알려진 바와 같이, P는 3개의 백금 배위권이 순 전하를 갖는지에 따라 존재하거나 존재하지 않는 1개 이상의 카운터-음이온이다. ″m″은 상기와 같은 카운터-음이온의 수이고, 전형적으로 0 내지 4의 범위이다. 상기와 같은 카운터-음이온의 전하 수는 트리(백금) 착화합물의 전체 전하가 0이 되도록 하는 것이다. 적합한 카운터-음이온의 예를 들면, Br-, Cl-, 및 I-를 포함하는 할라이드, 및 NO3 -, SO4 2-, ClO4 -와 같은 다른 음이온성 리간드, 상기 열거한 모노- 및 디카르복실레이트와 같은 카르복실레이트, 및 PF6 -, 및 SbF6 -가 있다. 상기와 같은 목록은 예시적일 뿐 한정적인 것은 아니다.
본 발명의 트리(백금) 착화합물은 3단계 공정으로 합성하는 것이 바람직하다.
입체 특이적 방식으로 2개의 백금 배위권을 연결시키기 위하여, 먼저 “붙어있는 (dangling)” 디아민 가교제, H2N-R-NH2를 함유하는 전구체 모노머를 제조하는 데, 이는 차단제 (예; Boc, 테트라부톡시 카르보닐) 또는 NH3 +염을 포함하는 착화되지 않은 말단을 1개 함유한다. 적합한 표적과의 후속 반응으로 이핵 화합물을 얻는다:
Pt(a)-H2N-R-NH3 ++ Pt(b)Pt(a)-H2N-R-NH2-Pt(b)
대조적으로, 3개의 시스-Pt(아민)2단위를 함유하는 본 트리(백금) 착화합물을 제조하는 경우, 상기와 같은 착화합물의 일반적인 제조 방법은 2개의 단일-보호된 디아민을 함유하는 적합한 전구체를 합성한 다음(단계1), HCl 희석액과 같은 산으로 처리하여 상응하는 양성자화된 아민 RNH3Cl-(이는 추가의 금속화에 공급원으로 사용할 수 있음)를 수득하고 (단계2); 이어서 2 당량의 적합한 Pt(b) 표적 분자와 반응시켜 목적하는 생성물을 수득하는 것이다 (단계3):
2개의 단일-보호된 디아민을 함유하는 합성된 초기 Pt(a) 전구체는 최종 트리(백금) 착화합물중에서 목적하는 "T" 잔기, 및 목적하는 이의 배향에 따라서 변화될 수 있으며, 여기서 T는 특히 상기한 바와 같은 음이온성 또는 중성 리간드중 하나이다. 적합한 Pt(a)의 예로는 시스 또는 트란스-[PtCl2(H2N-RNH3Cl)2], 시스 또는 트란스-[Pt(NH3)2(H2N-R-NH3Cl)2]2+, 시스 또는 트란스-[PtCl2(H2N-CH(CH2NH3)2Cl2], 시스 또는 트란스-[PtCl(NH3)(H2N-R-NH3Cl)2]+, 및 시스-[Pt(mal)(H2N-R-NH3Cl)2] (여기서 mal은 말로네이트 또는 디카르복실레이트임)이 있다.
일반식(III)의 트리(백금) 착화합물을 생산하는데 있어서, Pt(a) 전구체는 이에 부착된 트리아민 가교제에 의해서 “굽은”구조를 갖는 것이 바람직하다. 특히, Pt(a) 전구체는 하기 일반식의 것이 바람직하다:
예를 들면, 적합한 Pt(a) 전구체 리간드는 하기와 같다:
이후, 상기 Pt(a) 전구체를 2 당량의 적합한 Pt(b) 표적 분자와 반응시켜 목적하는 트리(백금) 착화합물을 생산한다. 유사하게, 단계 2에서 수득한 양성자화된 아민과 반응시킬 단계 3의 Pt(b) 표적 분자는 최종 트리(백금) 착화합물 중 목적하는 X, Z 및 Y 잔기 및 이의 배향에 따라 선택한다. 적합한 Pt(b) 표적 분자의 예를 들면, [PtLCl3]-(여기서 L은 NH3, RNH2, R'R"SO, py임), 시스- 또는 트란스-[PtCl2(NH3)2], 및 시스- 또는 트란스-[PtCl2(RNH2)2]가 있다.
예를 들면, 시스-[{시스-PtCl2(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2]를 합성하기 위하여 하기 단계를 수행한다:
단계1: 2개의 단일-보호된 디아민을 함유하는 백금 Pt(a) 전구체의 제조
K2PtX4+2H2N(CH2)4NH(Boc) -------＞ 시스[PtX2(H2N(CH2)4NH(Boc))2]
상기 식에서 X는 음이온, 바람직하게는 할라이드다, 예를 달면, X가 Cl인 경우, 상기 전구체는 상업적으로 입수가능한 K2PtCl4이다. X가 Br 또는 I인 경우, 착화합물은 다라 방법 (Dhara, Indian J. Chem. (1970), 8, 193)에 의해 4 당량의 X-(단순염 NaX 또는 KX의 형태)를 첨가하여 동일계로 제조한다.
단계2: 백금 디아민 전구체 (I)를 산으로 처리하여 양성자화된 디아민(II)을 수득함
시스-[PtX2(H2N(CH2)4NH(Boc))2] ------＞ 시스-[PtCl2{H2N(CH2)4NH3}2Cl2]
단계3: 양성자화된 디아민(II)과 표적 Pt(b) 화합물을 반응시켜 트리(백금) 착화합물을 제조
시스-[PtCl2{H2N(CH2)4NH3}2Cl2]
예를 들면, 여기서 선택된 표적 분자는 NH3리간드에 대해 시스에서 치환이 일어나기 때문에 K[PtCl3(NH3)]이다. 그러나, 상기 전구체 및 표적 분자는 목적하는 트리(백금) 착화합물의 구조, 특히 생성된 트리(백금) 착화합물 상에서 X, Y, Z 및 T에 대한 목적된 선택 및 이들 각각의 위치에 따라 변화된다.
일반식(IV), (V) 및 (VI)의 트리(백금) 착화합물은 트리(백금) 착화합물을 생산하는데 사용되는 Pt(a) 모노머 또는 Pt(b) 표적 분자가 Pt(IV) 산화 상태이거나 상기 일반식(I) 또는 (II)의 트리(백금) 착화합물이 산화되어 상응하는 Pt(IV) 함유 트리(백금) 착화합물을 생성시킨다. 3개의 백금 잔기가 모두 4+ 산화 상태인 일반식(IV)의 트리(백금) 착화합물의 경우, 일반식(I), (II) 또는 (III)의 Pt(II) 트리(백금) 착화합물을 산화시켜 3개의 Pt(IV) 단위를 갖는 착화합물을 수득한다.
Pt(IV) 단위를 1개 포함하는 일반식(V)의 트리(백금) 착화합물의 경우, 2+ 산화 상태인 Pt(a) 전구체를 산화시켜 상응하는 4+ 산화 상태인 Pt(a) 전구체를 생성한다. 이는 이후 상기한 바와 같이 2개의 Pt(b) 표적 분자로 연결된다.
2개의 Pt(IV) 단위를 포함하는 일반식(VI)의 트리(백금) 착화합물의 경우, Pt(b) 표적 분자는 2+ 산화 상태를 갖는 Pt(a) 전구체로 연결되기 전에 4+ 산화 상태로 산화된다.
본 발명의 트리(백금) 착화합물은 제약용으로 사용될 수 있다. 3개의 백금 배위권이 존재하는 경우, 이들은 통상적으로 입수되는 백금 착화합물보다 더 큰 세포독성 활성을 나타낸다. 본 발명의 착화합물은 시스플라틴을 사용하여 치료하는 것과 동일한 질병 및 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이는 종양의 치료, 방사선 감응화 또는 강화를 포함하며(참조: Douple et al, Cisplatin Current Status and Developments, Eds. A. W. Prestayk et al, Academic Press, 125 (1980); Douple et al, Platinum Metals Res., 1985, 29, 118) 수면 질환과 같은 기생충성 질환의 치료를 포함한다. 본 발명의 착화합물은 바람직하게는 시스플라틴의 투여 수준과 동일한 수준으로 투여하는데, 특정 트리(백금) 착화합물의 LD50수치를 고려한다. 일반적으로, 트리(백금) 착화합물을 제약상 허용되는 담체와 혼합한다. 예를 들면, 착화합물과 담체를 당해 분야에 숙지된 방법으로 경구용 또는 비경구용으로 제형화한다. 예를 들면, 적합한 제약상 허용되는 담체 및 제형화 방법에 대해 하기 문헌을 참조한다: Remington's Pharmaceutical Sciences.
구조의 경우, 본 발명의 트리(백금) 착화합물은 암치료, 기생충성 질환 및 백급 착화합물이 통상의 치료제로서 사용되는 것으로 알려진 기타 질환의 치료에서의 용도를 포함한다. 특정 트리(백금) 착화합물의 치료 효과는 표준 방법으로 평가한다. 예를 들면, 특정 트리(백금) 착화합물의 세포독성 활성은 L1210 암 세포, P388 암세포, 또는 시스플라틴에 대해 내성인 L1210 또는 P388 암 세포에 대한 이의 세포독성을 기준으로하여 생체내에서 평가할 수 있다. 특히 L1210 분석은 치료활성에 대해 백금 착화합물을 선별하는 방법으로 선택된다.
예를 들면, L1210 세포에 대해 세포 독성을 나타내는 트리(백금) 착화합물은 이후 동물에 대해, 예를 들면, 이식된 인간 종양을 함유하는 누드 마우스중에서 생체내 시험한다. 실질적인 부작용 (예를 들면, 신독성)이 없는 트리(백금) 착화합물을 임상적으로 시험한다.
본 발명 및 이의 장점을 완전히 설명하기 위하여, 하기 특정 실시예를 제시하는데, 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니라 단지 설명하기 위함임을 이해하여야 한다.
[실시예 1]
시스-[{시스-PtCl2(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2]의 제조
상기 화합물의 제조를 개략적으로 나타낸다. 상기 착화합물을 합성하는데 본 발명자에 의해 사용되는 실제적인 실험 전구체는 하기와 같다:
척화합물 I. 시스-[PtCl2(H2N(CH2)4NH(Boc))2]
물 7 ml중에 용해시킨 K2PtCl40.8579g의 여과 용액에, 물 5 ml 중 H2N(CH2)4NH(Boc)) 0.8371g을 적가하였다. 상기 혼합물을 5 시간 동안 교반시키고, 이 동안 크림색 고체가 침전되었다. 상기 고체를 소결시킨 유리 깔대기 상에서 수거하여, 물 및 아세톤으로 세척하고 건조시켰다. δ(195Pt) DMF중 = -2226 ppm.
C16H40N4Cl2O4Pt의 원소 분석:
계산치 C, 33.65; H, 6.27; N, 8.72; Cl, 10.83
실측치 C, 33.90; H, 6.43; N, 8.80; Cl, 11.23
착화합물 II. 시스-[PtCl2(H2N(CH2)4NH3)2PtCl2
시스-[PtCl2(H2N-R-NH(Boc))2] 0.4516 g을 물 2ml와 함께 MeOH 10 ml중에 현탁시켰다. 농 HCl 10 ml를 상기 교반된 현탁액에 천천히 가했다. 일정 시간 후 크림색 고체가 용해되어 황색 용액이 수득하였다. 상기 용액을 질소 스트림중에서 건조시키고, 생성된 황색 고체를 아세톤으로 세척하여 비등하는 아세톤상에 건조피스톨 중에서 건조시켰다. 착화합물 II는 수중에서 완전히 용해되었다.
C8H26N4Cl4Pt의 원소 분석:
계산치 C, 18.65; H, 5.09; N, 10.87; Cl, 27.52
실측치 C, 18.89; H, 5.40; N, 10.76; Cl, 27.70
D2O 중에서 NMR: δ(1H): 3.04, 2.77, 1.79 ppm; δ(195Pt): -2239 ppm.
착화합물 IIIa. 시스-[{시스-PtCl2(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2]
시스-[PtCl2(H2N-R-NH3)2]Cl2] 0.713 g을 H2O 3 ml에 용해시키고 H2O 12 ml중 K[PtCl3(NH3)] 1.5828 g의 용액을 가했다. H2O 5 ml 중 KOH 0.18 g을 교반하면서 적가하였다. 3분내에 황색 침전물이 형성되기 시작하였다. 1시간 후, 고체 IIIa를 여과하고, 물 및 아세톤으로 세척하여 건조시켰다.
C8H30N6Cl6Pt3(IIIa)의 원소 분석:
계산치 C, 9.53; H, 3.00; N, 8.33; Cl, 21.10
실측치 C, 9.34; H, 2.90; N, 8.02; Cl, 20.30
착화합물 IIIc. 시스-[{시스-Pt(mal)(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(mal)]
H2O중 IIIa의 현탁액을 3당량의 은 말로네이트와 48 시간 동안 교반시켜 문헌: Kraker et al., J. Med. Chem. (1992), 35, 4526의 표준 방법으로 말로네이트를 제조하였다. AgCl이 침전되면 여과한 다음, 여액을 1/2 용적으로 증발시키고 생성물을 아세톤으로 침전시켰다. 이후 백색 착화합물을 H2O/아세톤으로부터 재결정화시켰다.
C17H36N6O12Pt3.3H2O(IIIc)의 원소 분석:
계산치 C, 17.67; H, 3.66; N, 7.27
실측치 C, 17.66; H, 3.72; N, 6.57
MS(FAB)+모 이온: 1102(계산치 1102)
[실시예 2]
시스-[{시스-PtCl2(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(NH3)2PtNH3)2]Cl2의 제조
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 트리(백금) 착화합물의 제조에 대해 상기 상세하게 설명한 합성 도식을 생성된 트리(백금) 착화합물 중 목적하는 X, Y, Z 및 T 잔기 및 이의 목적하는 배향에 따라서 광범위한 Pt(a) 전구체 및 Pt(b) 표적 분자에 적용할 수 있다. 예를 들면, 시스-[PtCl2(NH3)2]와 H2N(CH2)4(Boc)의 반응으로 테트라-아민을 수득하였다.
단계 1
및
단계 2
V와 K[PtCl3(NH3)]의 반응으로 [Pt(아민)4] 단위를 통하여 연결된 2개의 시스-[PtCl2(아민)2]기를 함유하는 양이온 VIa를 수득하였다:
단계 3
삼량체 착화합물 (VIa)은 원소 분석 및 -1881 ppm에서의195Pt NMR 피크로 입증된 바와 같이 [PtCl3(NH3)] 카운터-음이온으로 침전되었다. VIb를 형성시키는 VIa의 복분해 반응은 VIa를 H2O 중에서 [Pt(NH3)4Cl2]로 처리하여 수행하는데, 이는 염산염으로서 용액중에 트리(백금) 양이온을 남기는 고도 불용성 [Pt(NH3)4][PtCl3(NH3)]2염을 침전시켰다.
[실시예 II에 대한 실험적 전구체]
착화합물 IV. 시스-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NHBoc)2]Cl2
시스-DDP 0.45 g을 70 내지 80℃에서 H2O 75 ml중에 교반시키며 현탁시켰다. H2N(CH2)4NHBoc 0.6 g (1:2 화학양론적 약 과량)을 H2O 10 ml에 용해시키고 상기 현탁액에 가했다. 70 내지 80℃에서 4시간 동안 계속 교반시키고 이 동안에 무색 용액이 형성되었다. 냉각시, 상기 용액을 셀라이트를 통하여 활성탄으로 여과하였다. 이후 여액을 2 ml로 증발시키고 아세톤 50 ml를 가했다. 3℃에서 밤새 냉각시킨후, 백색 생성물이 침전되고 이를 여과하여 아세톤으로 세척하였다.
C16H46N6Cl2O4Pt의 원소 분석:
계산치 C, 31.95; H, 6.85; N, 12.42; Cl, 10.48
실측치 C, 31.75; H, 6.90; N, 12.12; Cl, 10.29
D2O 중에서 NMR: δ(1H): 3.08, 2.72, 1.74, 1.54, 1.43 ppm; δ(195Pt): -2681 ppm.
척화합물 V. 시스-[Pt(NH3)2(H2N(CH2)4NH3)2Cl2]Cl2
척화합물 IV 0.8g을 MeOH 10 ml 및 H2O 2 ml에 현탁시켰다. 진한 HCl (10 ml)를 상기 교반 용액에 천천히 가했다. 2시간후 상기 용액을 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. MeOH (200 ml)를 2시간 동안 교반하면서 가하고 용액을 여과하였다. 여액을 10 ml로 증발시키고 냉각시 생성물이 침전되었다.
C8H32N6Cl4Pt의 원소 분석:
계산치 C, 17.49; H, 5.96; N, 15.30; Cl, 25.82
실측치 C, 17.20; H, 5.96; N, 15.01; Cl, 25.53.
D2O중 NMR: δ(1H): 3.02, 2.75, 1.73 ppm; δ(195Pt): -2651 ppm.
착화합물VIa.시스-[{시스-PtCl2(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(NH3)2][PtCl3(NH3)]2
착화합물 V 0.1 g을 H2O 2 ml에 용해시키고 1M KOH 0.5 ml를 가했다. 상기 용액을 2시간 동안 교반시키면서 H2O 5 ml중 K[PtCl3(NH3)] (0.15 g)의 용액에 적가하였다. 상기 용액을 여과하고 MeOH 30 ml를 가하여, 담황색 생성물을 침전시켰다.
C8H42N10Cl10Pt5의 원소 분석:
계산치 C, 5.97; H, 2.63; N, 8.71; Cl, 22.04
실측치 C, 6.72; H, 2.57; N, 8.71; Cl, 20.89.
착화합물 VIb. 시스-[{시스-PtCl2(NH3)(μ-H2N(CH24NH2)}2Pt(NH3)2]Cl2
착화합물 VIa 0.3g을 40 내지 50℃에서 H2O 40 ml에 용해시키고 H2O 1 ml중 침전물 [Pt(NH3)4][PtCl3(NH3)]2를 수득하고 상등액을 기울여 따르고 1/2 용적으로 증발시켰다. 테트라민 염의 추가 침전물로부터 상등액을 다시 기울여 따르고 5 ml로 증발시켰다. 추가의 MeOH 20 ml를 가하고 밤새 냉각시켜 소량의 생성물을 수득하였다.
C8H36N8Cl6Pt3(VIb)의 원소 분석:
계산치 C, 9.22; H, 3.48; N, 10.75; Cl, 21.41
실측치 C, 8.99; H, 3.61; N, 10.28; Cl, 20.25.
본 발명을 여러가지 바람직한 양태에 관하여 기술하였으나, 당해 분야의 숙련가들은 본 발명의 범주로부터 벗어남이 없이 여러가지 변형, 대체, 삭제 및 변화시킬 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 범주는 단지 하기 특허청구의 범위의 범주에 의해서만 제한되어야 한다.

Claims (41)

  1. 하기 일반식 (I), (II) 또는 (III)의 트리(백금) 착화합물.
    상기 식에서
    X, Y, Z 및 T는 중성 리간드 또는 음이온성 리간드로, 동일하거나 상이할 수 있으며, 단, 각 Pt(b)상의 X, Y 또는 Z 중 하나 이상은 음이온성 리간드이어야 하고;
    A는 디아민 또는 트리아민 가교제이며;
    n은 3개의 백금 배위권의 순 전하를 나타내고;
    P는 1개 이상의 카운터 이온으로 이는 3개의 백금 배위권이 순 전하를 갖는지의 여부에 따라서 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며;
    n-는 카운터 이온의 순 전하를 나타내는데, 생성된 트리(백금) 착화합물인 중성이 되도록 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 중성 리간드가 NH3, 1급 아민, 2급 아민, 헤테로시클릭 아민 및 술폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  3. 제2항에 있어서, 헤테로시클릭 아민이 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 티아졸, 치환된 피리딘, 치환된 퀴놀린, 치환된 이소퀴놀린, 치환된 티아졸, 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 및 N-알킬 또는 N-아실-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  4. 제2항에 있어서, 1급 아민의 일반식이 NH2-R1이고 R1은 선형 또는 분지된 C1∼C8알킬기, C3∼C6시클로알킬기 및 -CHOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  5. 제4항에 있어서, C3∼C6시클로알킬기가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  6. 제2항에 있어서, 2급 아민의 일반식이 NH(R1)2이고, R1이 C1∼C8선형 또는 분지된 알킬기, C3∼C6시클로알킬기 및 CHOH기로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  7. 제2항에 있어서, 술폭사이드의 일반식이 R'R"SO이고, R' 및 R"가 동일하거나 상이할 수 있으며 메틸, 페닐, 치환된 페닐, 메틸페닐, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 n-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  8. 제1항에 있어서, 음이온성 리간드가 할라이드, 슈도할라이드, 카르복실레이트, 및 1가- 및 2가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  9. 제8항에 있어서, 슈도할라이드가 SCN-, CN-및 NO3 -로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  10. 제8항에 있어서, 카르복실레이트기가 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 클로로아세테이트, 히드로아세테이트, 벤조에이트, 및 킬레이트화 디카르복실레이트기로 이루어진 군으로부터 선택된 트리(백금) 착화합물.
  11. 제10항에 있어서, 킬레이크화 디카르복실레이트기가 옥살레이트, 말로네이트, 치환된 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트 및 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  12. 제11항에 있어서, 치환된 말로네이트가 하기 일반식을 갖는 트리(백금) 착화합물.
    상기 식에서
    2개의 R3기는 동일하거나 상이하고, 수소 (단, R3가 둘다 수소일 수는 없음), C1∼C8선형 또는 분지된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, (R3)2기는 둘이 함께 C3∼C6시클로알킬기 또는 -CHOH기를 나타낸다.
  13. 제12항에 있어서, 선형 또는 분지된 알킬기가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸로 이루어진 군으로부터 선택된 트리(백금) 착화합물.
  14. 제1항에 있어서, 디아민 가교제의 일반식이 H2N-R-NH2이고, R이 선형 또는 분지된 C1∼C18알킬 또는 알케닐기, 시클로알킬기, 치환된 페닐, 아르알킬, 또는 퍼플루오로알킬기인 트리(백금) 착화합물.
  15. 제13항에 있어서, 디아민 A의 일반식이 하기와 같은 트리(백금) 착화합물.
    NH(R)-(CH2)q-R2-(CH2)r-(R)NH
    상기 식에서
    R은 제 13항에 기재된 기이고,
    q 및 r은 정수 1 내지 4이며,
    R2는 -CH2-, -CHOH-, -CO-, -OC(0)(O)-, -SO2-, OS(O2)0-, 및 -OP(O)(OH)0-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 제13항에 있어서, 디아민 가교제가 일반식 -NH2-(CH2)s-NH2를 포함하며, s가 정수 2 내지 9인 트리(백금) 착화합물.
  17. 제1항에 있어서, 카운터 이온 P가 Br-, Cl-, I-, NO3 -, SO4 2-, ClO4 -, 카르복실레이트, PF6 -, 및 SbF6 -로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  18. 제1항에 있어서, A가 하기 일반식의 트리아민 가교제인 일반식(III)의 트리(백금) 착화합물.
    상기 식에서,
    R, R' 및 R"는 동일하거나 상이할 수 있고 선형 또는 분지된 알킬 또는 알케닐기, 시클로알킬기, 치환된 페닐기, 아르알킬기 및 퍼플루오로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  19. 제18항에 있어서, A가 하기 식의 것인 트리(백금) 착화합물.
  20. 하기 일반식(IV), (V) 또는 (VI)의 트리(백금)Pt(IV) 착화합물.
    상기 식에서
    X, Y, Z 및 T는 중성 리간드 또는 음이온성 리간드로, 동일하거나 상이할 수 있으며, 단, 각 Pt(b)상의 X, Y 또는 Z 중 하나 이상은 음이온기를 포함하는 음이온성 리간드이어야 하고;
    V는 할라이드, 슈도할라이드, 카르복실레이트 및 히드록사이드로 구성된 군으로부터 선택된 일가 음이온성기이고;
    A는 디아민 가교제이며;
    n은 3개의 백금 배위권의 순 전하를 나타내고;
    P는 1개 이상의 카운터 이온으로 이는 3개의 백금 배위권이 순 전하를 갖는지의 여부에 따라서 존재하거나 존재하지 않을 수 있으며;
    n-는 카운터 이온의 순 전하를 나타내고 생성된 트리(백금) 착화합물이 중성이 되도록 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, 중성 리간드가 NH3, 1급 아민, 2급 아민, 헤테로시클릭 아민 및 술폭사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  22. 제21항에 있어서, 헤테로시클릭 아민이 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 티아졸, 치환된 피리딘, 치환된 퀴놀린, 치환된 이소퀴놀린, 치환된 티아졸, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 N-알킬 또는 N-아실-피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  23. 제21항에 있어서, 1급 아민의 일반식이 NH2-R1이고 R1은 선형 또는 분지된 C1∼C8알킬기, C3∼C6시클로알킬기 및 -CHOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  24. 제23항에 있어서, 시클로알킬기가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  25. 제21항에 있어서, 2급 아민의 일반식이 NH(R1)2이고, R1이 C1∼C8선형 또는 분지된 알킬기, C3∼C6시클로알킬기 및 -CHOH기로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  26. 제21항에 있어서, 술폭사이드의 일반식이 R'R"SO이고, R' 및 R"가 동일하거나 상이할 수 있고 메틸, 페닐, 치환된 페닐, 메틸페닐, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 n-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  27. 제20항에 있어서, 음이온성 리간드가 할라이드, 슈도할라이드, 카르복실레이트, 1가- 및 2가 음이온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  28. 제20항에 있어서, V가 OH-, Cl-, 및 O2CR-(여기서 R은 선형 또는 분지된 알킬기, 시클로알킬기, 방향족기 또는 아르알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  29. 제27항에 있어서, 카르복실레이트기가 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 클로로아세테이트, 히드로아세테이트, 벤조에이트, 및 킬레이트화 디카르복실레이트기로 이루어진 군으로부터 선택된 트리(백금) 착화합물.
  30. 제29항에 있어서, 킬레이크화 디카르복실레이트기가 옥살레이트, 말로네이트, 치환된 말로네이트, 숙시네이트, 글루타레이트 및 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 트리(백금) 착화합물.
  31. 제30항에 있어서, 치환된 말로네이트가 하기 일반식을 갖는 트리(백금) 착화합물.
    상기 식에서
    2개의 R3기는 동일하거나 상이하고, 수소 (단, R3가 둘다 수소일 수는 없음), C1∼C8선형 또는 분지된 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되거나, (R3)2기는 둘이 함께 C3∼C6시클로알킬기 또는 -CHOH기를 나타낸다.
  32. 제20항에 있어서, 디아민 가교제의 일반식이 H2N-R-NH2이고, R이 선형 또는 분지된 C1∼C18알킬 또는 알케닐기, 시클로알킬기, 치환된 페닐, 아르알킬, 또는 퍼플루오로알킬기인 트리(백금) 착화합물.
  33. 제32항에 있어서, 디아민 A의 일반식이 하기와 같은 트리(백금) 착화합물.
    NH(R)-(CH2)q-R2-(CH2)r-(R)NH
    상기 식에서
    R은 제32항에 기재된 기이고,
    q 및 r은 정수 1 내지 4이며,
    R2는 -CH2-, -CHOH-, -CO-, -OC(0)(O)-, -SO2-, OS(O2)0-, 및 -OP(O)(OH)0-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  34. 제20항에 있어서, 디아민 가교제가 일반식 -NH2-(CH2)s-NH2를 포함하며, s가 정수 2 내지 9인 트리(백금) 착화합물.
  35. (1) 각 디아민-가교제의 한쪽 말단이 착화되어있지 않으며 차단제 또는 NH3 +염을 포함하는 2개의 단일-보호된 디아민 가교제를 함유하는 전구체 백금 Pt(a) 모노머를 제조하는 단계;
    (2) 상기 전구체 백금 Pt(a) 모노머를 처리하여 상응하는 양성자화된 아민을 생성하는 단계; 및
    (3) 상기 양성자화된 전구체 백금 모노머를 2당량의 적합한 Pt(b) 표적 분자와 반응시키는 단계를 포함하는, 제1항의 트리(백금) 착화합물의 제조 방법.
  36. 제35항에 있어서, 전구체 백금 모노머가 시스 또는 트란스-[PtCl2(H2N-R-NH3Cl)2], 시스 또는 트란스-[Pt(NH3)2(H2N-R-NH3Cl)2]2+, 시스 또는 트란스-[PtCl2(H2N-R-NH3Cl)2]2+, 시스 또는 트란스-[PtCl2(H2N-CH(CH2NH2)2Cl2], 시스 또는 트란스-[PtCl(NH3)(H2N-R-NH3Cl)2]+, 및 시스-[Pt(mal)(H2N-R-NH3Cl)2] (여기서 mal은 말로네이트 또는 디카르복실레이트임)로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 선형 또는 분지된 알킬 또는 알케닐기, 시클로알킬기, 치환된 페닐기, 아르알킬기, 또는 퍼플루오로알킬기인 방법.
  37. 제35항에 있어서, Pt(b) 표적 분자의 일반식이 [PtLCl3]-이고, 여기서 L은 NH3, 1급 아민, 술폭사이드 또는 피리딘인 방법.
  38. 제35항에 있어서, Pt(b) 표적 분자가 시스- 또는 트란스-[PtCl2(NH3)2], 및 시스- 또는 트란스-[PtCl2(RNH2)2]로 이루어진 군으로부터 선택되고, R은 선형 또는 분지된 알킬 또는 알케닐기, 시클로알킬기, 치환된 페닐기, 아르알킬기, 또는 퍼플루오로알킬기인 방법.
  39. 제1항에 있어서, 시스-[{시스-PtCl2(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2PtCl2]인 트리(백금) 착화합물.
  40. 제1항에 있어서, 시스-[{시스-Pt(mal)(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(mal)]인 트리(백금) 착화합물.
  41. 제1항에 있어서, 시스-[{시스-PtCl2(NH3)(μ-H2N(CH2)4NH2)}2Pt(NH3)2]Cl2인 트리(백금) 착화합물.
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