KR100239787B1 - 항종양 활성을 지니는 삼핵의 양이온성 백금 착물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

일반식 (I)의 화합물: 여기서 n은 정수 2 내지 7이고; Z-m은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염등으로부터 선택된 음이온이고; m은 1 또는 2이다. 상기 화합물은 항종양 활성을 지닌다.

Description

항종양 활성을 지니는 삼핵의 양이온성 백금 착물 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Trinuclear cationic platinum complexes having antitumour activity and pharmaceutical compositions containing them}
암의 화학치료요법에서 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 착물의 사용은 종래기술로서 이미 잘 확립되어 있다. 시스플라틴과 같은 다수의 백금 착물이 고환암, 난소암, 머리 및 목에 생긴 암 그리고 폐의 작은 세포에 생긴 암의 치료에 사용된다. 그러나, 시스플라틴을 이용한 치료는 심각한 신독성을 일으킬 수 있다. 또 다른 임상학적인 단점은 종양이 약제에 의한 치료에 저항할 수 있도록 하는 후천적인 약제 내성의 문제이다.
일반적으로 시스플라틴과 같은 백금 착물은 DNA와의 공유결합을 통해 생물학적 활성을 나타낸다고 알려져있다. 좀더 상세하게 설명하면, 시스플라틴은 한자리 리간드와의 결합, CG 또는 AG와 같은 두자리 리간드와의 결합 및 GNG 나선내 가교결합을 포함하여 DNA 상에 다양한 결합의 형성을 유도한다.[Reedijk 등., Structure and Bonding, (1987) 67, 53-89]. 이보다 정도가 덜 하기는 하지만, 시스플라틴은 또한 나선간 GG 가교결합 및 DNA-단백질 가교결합을 유발한다.[Rahmouni 등., Biochemistry, (1987) 26, 7229-7234]. 이러한 DNA 손상은 DNA의 구부러짐 및 국부적인 풀림에 영향을 주는 구조적 변형을 유발한다. 이러한 DNA 손상은 다양한 DNA 중합효소의 활성을 억제하는 것으로 보고되어 있다.[Vallan 등., Nucl. Acids Res., (1986) 16, 4407-4418 ;Pinto 등., Proc. Natl. Acad. Sci., (1985) 82, 4616-4619; Gralla 등., Cancer Res., (1987) 47, 5092-5096]. 두 개의 인접한 구아닌 염기사이의 나선간 가교결합은 또한 RNA 중합효소의 기능 또한 억제하는 것으로 밝혀졌다.[Lemaire 등., Proc. Natl. Acad. Sci., (1991) 88, 1982-1985]. 따라서, 시스플라틴의 세포독성 효과는 하나의 특정 손상의 결과라기는 보다는 이러한 DNA 손상의 결합된 효과에 기인하는 것으로 보인다.
각각 하나 또는 두 개의 백금을 포함하는 일(백금) 착물 및 이(백금) 착물이 종래 기술로서 공지되어 있다(미국 특허 제4,225,529, 4,250,189, 4,533,502, 4,565,884, 4,571,335 및 4,797,393호). 예를 들면, 일(백금) 착물은 네 개의 배위자를 가진 사각 평면 구조의 클로라민 Pt(II)모노머 화합물을 포함한다. 이러한 화합물에서 염화물과 암모니아 그룹의 상대적인 수는 변화할 수 있기 때문에 하기와 같은 일반식으로 기술될 수 있다.
[PtClm(NH3)4-m](2-m)+
따라서, 상기 화합물의 구조는 m=0일 때는 [Pt(NH3)4]2+에서 m=4일 때는 PtCl4 2-로 변화할 수 있다. 암모니아에 비해 Cl이 좀 더 치환되기 쉽기 때문에, [PtCl2(NH3)2] 및 [PtCl(NH3)3]Cl은 각각 이(bi)작용기 및 일(mono)작용기 착물로 간주되는데, 여기서 접두사 ″이(bi)″ 와 ″일(mono)″은 유리 리간드의 수를 지칭한다. 착물의 전하는 Pt(II)양이온이 +2의 형식 전하(formal charge)를 지니고 있고 따라서 전하의 중화를 위해서 -2의 음전하를 필요로한다는 점을 고려함으로써 결정된다. 예를 들면, m=0일 때, 배위권의 외부에 두 개의 염화물 음이온을 위치시킴으로써 중화를 이룰수 있다.
백금과 중성 리간드인 암모니아간의 결합의 형성은 Pt(II)원자의 비어있는 궤도에 NH3의 전자-쌍이 제공되는 것으로 설명될 수 있다. 따라서, Pt 과 NH3그룹 간에는 전자 공유가 일어나지 않는다. 전자 공유가 일어나지 않기 때문에, 중성 리간드의 수는 Pt 배위권의 전체 전하에 영향을 미치지않는다. 그러므로 [PtCl(NH3)4]2+는 형식적으로는 2+ 양이온으로서, 착물의 중화를 위해서 2-의 알짜 음전하를 가지는 비-배위 음이온 또는 다수개의 음이온 또는 반대-이온들을 필요로 한다. 예를 들면, 단일음전하를 띠는 음이온(예: NO3 -, Cl-, PF6 -, BF4 -및 일반식 RCOO-의 모노-카르복실레이트) 두 개 또는 이음전하를 띠는 음이온(예: SO4 2-, 일반식[R(COO)2]2-의 디카르복실레이트) 하나에 의해 중화가 일어날 수 있다. 그러므로, 동일한 원리에 의하면, [PtCl2(NH3)2]는 중성 착물이다.
이러한 개념은 암모니아 뿐만 아니라 일차 또는 이차 아민과 같은 중성 리간드에도 적용될 수 있다.
Cl-와 같은 음이온 리간드는 배위결합(즉, Pt-Cl 결합을 형성)을 할 수도 있고 어떠한 공유 결합의 형성도 필요로 하지 않는 반대-음이온으로 작용할 수도 있다. 주어진 백금 착물내에 포함된 Cl-와 같은 음이온의 정확한 형태는 이론적인 요건(반응 속도 대 열역학적 효과)과 착물을 제조하는 데 이용되는 실제 합성 공정(예: 반응의 정도, 산도, 반응 혼합물에 포함되어 있는 Cl-의 농도와 같은, 특정 음이온의 농도 등) 양자 모두에 의존한다. 이러한 요건은 다른 음이온과 중성 리간드에도 적용할 수 있다.
일백금 착물의 전체 전하가 Pt(II) 금속에 결합된 중성 및 음이온 리간드의 상대적인 수에 의존한다는 사실은 다핵 착물(하나 이상의 Pt(II) 배위권을 포함하는 착물)에도 적용가능하고, 백금의 산화상태가 +4인 Pt(IV) 포함 착물에도 적용될 수 있다. 예를 들면, 두 개의 균등한 Pt(II) 배위권이 디아민 결합제에 의해 연결된 이핵 착물은 다음과 같은 일반식으로 나타낼 수 있다.
[(PtClm(NH3)3-m)2(diamine)]2(2-m)+
따라서, m=2이고 두 개의 이작용기성 배위권이 존재하는 경우, 화합물은 중성이다. 반면에 m=1이고 단지 하나의 일작용기성 배위권이 존재하는 경우 백금 부분은 알짜 전하 2-인 반대-음이온 하나 또는 그 이상에 의해 중화되는 2+의 형식 전하를 지닌다.
삼핵 백금 착물(삼-백금 착물로도 명명됨)의 예가 최근에 문헌[Yun Qu 등., Inorg. Chem., 32, 2591-2593 (1993)]에 보고되었다. 리간드가 시스(cis) 구조를 하고 있는 상기 화합물은, 중성 착물 또는 전체 전하가 +2인 착물이고 하기와 같은 일반식으로 나타낼수 있다.
여기서 X는 치환이 용이한 리간드(염소 원자와 같은 리간드)이고, R은 알킬렌 사슬이다. 앞서 언급한 사실로부터, 전체 전하가 +2인 착물의 경우, 상기 전하는 네 개의 중성 리간드를 포함하고 있는 중심부의 백금 원자에 존재하고, 반면 두 개의 주변부의 백금 원자는 형식적으로 중성이고, 앞에서 정의된 바와 같이, 이작용기성이다. 문헌에는 상기 착물이 항종양제로 작용할 수 있다고 기술되어 있으나, 어떠한 실험 증거도 제시되고 있지 않다.
본 발명은 항종양 활성을 지니는 백금 착물, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 세 개의 백금 원자가 디아민 사슬에 의해 연결되고 중심부의 백금 원자는 중성 리간드 네 개와 배위결합하는 반면, 두 개의 주변부 백금 원자는 각각 중성 리간드 세 개와 -1 전하를 지니는 리간드 하나와 배위결합하는 삼-백금 착물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 전체 전하가 +4라는 점에서, 보다 상세하게는 중심부의 백금 원자가 형식 전하 +2를 가지고 두 개의 주변부의 백금 원자는 각각 형식 전하 +1을 가진다는 점에서 종래의 화합물과 다르다.
게다가, 앞서 증명된 바와 같이, 두 개의 주변부의 백금 원자는 일작용기성이다.
종래의 삼-백금 착물과의 또 다른 차이점은 본 발명의 화합물에서 리간드는 트랜스(trans) 구조를 하고 있다는 것이다.
특히, 본 발명은 하기식 (I)로 표시되는 삼-백금 착물에 관한 것이다.
(여기서 n은 2 내지 7의 정수이고;
Z-m은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염(m=2) 으로부터 선택된 음이온이고;
m은 1 또는 2의 정수이다).
상기식 (I)의 바람직한 화합물은 n이 6인 화합물이다.
상기식 (I)의 특히 바람직한 화합물은 n이 6이고, Z-m이 염화물 또는 질산염 음이온이고, m은 1인 경우이다.
본 발명은 또한 상기식 (I) 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기식 (I) 화합물의 제조 방법은, 하기 반응 개요도에 나타난 바와 같이, 염소 원자를 디메틸포름아미드로 치환함으로써 미리 활성화된, 트랜스-백금으로부터 출발하여, 식 (II)의 아민과 반응시켜 중간체 (III)을 합성하는 단계를 포함한다.
여기서 P는 삼차-부톡시카보닐 또는 p-메톡시벤질옥시카보닐과 같은 적절한 통상의 보호 그룹이고, n은 앞서 정의한 바와 같다.
식 (III)의 중간체는 보호 그룹 P가 절단된 후, 하기식 (IV)의 중간체를 형성한다.
여기서 n은 앞서 정의한 바와 같고, Q-m은 그룹 P의 절단 조건에 따라 결정되는 반대-이온이다. 예를 들면, 만약 P가 삼차-부톡시카보닐 그룹이라면, Q-m은 염화물 또는 트리플루오로아세테이트 음이온일 수 있다.
이어서 중간체 (IV)는 Q-m와 질산염 이온사이의 교환 반응에 의해 하기식의 중간체 (V)로 변형된다.
여기서 n은 앞서 정의된 바와 같다. Q-m이 염화물 음이온인 경우, 상기 교환 반응은 질산은의 존재하에 용매로 물 또는 알코올(메탄올, 에탄올)을 사용하여 수행될 수 있다.
이어서 중간체 (V)는, 두 개의 염소 원자가 두 개의 디메틸포름아미드 분자로 치환되어 미리 활성화된, 트랜스-백금 0.5 몰과 반응하여 식 (I)의 화합물을 생성한다.
여기서 Z-m은 질산염 음이온이다. 이어서 상기 화합물은, 문헌에 널리 보고되어 있는, 알칼리 또는 알칼리 토금속 할로겐화물 또는 황산염에 의한 처리와 같은 종래의 교환반응에 의해 Z-m이 할로겐화물 또는 황산염인 식(I)의 화합물로 변형될 수 있다. 또 다른 방법으로는, Z-m이 할로겐화물인 식 (I)의 화합물을 황산은으로 처리함으로써 Z-m이 황산염 음이온인 식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
Z-m= 질산염인 화합물 (I)로부터 Z-m= 염화물인 화합물 (I)을 제조하는 가장 바람직한 방법은 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 과량의 염산과 반응시키는 것이다.
식 (I)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 염소 원자 두 개를 두 개의 디메틸포름아미드로 치환함으로써 미리 활성화된 트랜스-백금을 식 (II)의 아민 2몰과 먼저 반응시켜서 식 (VI)의 중간체를 생성하는 단계를 포함한다.
여기서 P는 앞서 언급한 바와 같은 의미를 지닌다. 그룹 P의 절단으로 식 (VII)의 중간체(여기서 Q-m은 앞서 언급한 바와 같은 의미를 지님)가 생성되며, 이어서 상기식 (VII)의 중간체는 식 (VIII)의 중간체로 변형된다.
상기 변형반응은 Q-m이온과 질산염 이온 간의 교환 반응에 의해 수행된다. 상기 교환 반응은, Q-m이 염화물 음이온인 경우, 질산은의 존재하에 물 또는 알코올(메탄올, 에탄올)과 같은 용매를 사용하여 수행할 수 있다.
그 다음, 중간체 (VIII)는 염소 원자를 디메틸포름아미드로 치환함으로써 미리 활성화된 트랜스-백금 2몰과 반응하여 식 (I)의 화합물을 생성한다:
여기서 Z-m은 질산염 음이온이다. 상기 화합물은 문헌에 널리 보고되어 있는, 알칼리 또는 알칼리 토금속 할로겐화물 또는 황산염에 의한 처리와 같은 종래의 교환반응에 의해 Z-m이 할로겐화물 또는 황산염인 식(I)의 화합물로 변형될 수 있다. 또 다른 방법으로는, Z-m이 할로겐화물인 식 (I)의 화합물을 황산은으로 처리함으로써 Z-m이 황산염 음이온인 식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
Z-m= 질산염인 화합물 (I)로부터 Z-m= 염화물인 화합물 (I)을 제조하는 가장 바람직한 방법은 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 과량의 염산과 반응시키는 것이다
그룹 P를 제거하는데 이용될 수 있는 방법은 무기산(염산 수용액 또는 알코올 또는 에테르의 무기산 용액) 또는 유기산(트리플루오로아세트산과 같은 유기산)을 이용한 처리방법과 관련이 있다. P가 삼차-부톡시카보닐 그룹인 경우, P의 절단을 위한 바람직한 조건은 알코올 용액에 용해된 염화수소를 사용하는 것을 포함한다. 이 경우, 앞서 언급한 바와 같이, 반대-이온 Q-m은 염화물 이온일 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 물, 생리적인 용액 및 물과 혼합될 수 있는 용매에 대한 용해도가 좋다.
본 발명의 화합물은 항종양활성을 나타낼 뿐만 아니라 낮은 독성을 지니고 있어서, 치료학적 인덱스가 매우 양호하다.
게다가, 본 발명의 삼-백금 착물의 물에 대한 높은 용해도는 비경구 및 경구의 약학적 형태의 제조를 용이하게 한다.
쥐의 백혈병 L-1210, 인간의 난소 암종 A2780 또는 이들 각각에 대한 시스플라틴 저항성 써브-라인 L-1210/CDDP 및 A2780/CDDP 등 다양한 종양 세포주에 대한 본 발명의 화합물의 세포 독성 효과를 시험관내 실험으로서 테스트하였다. 세포주 A2780에 대한 테스트는 백금 착물의 항종양제로서의 효과를 측정하기 위한 확립된 방법이다. 본 발명의 화합물은 또한 쥐의 복막 조직내로 L-1210 암세포를 접종시킨 다음 상기 화합물을 암세포 접종시점으로부터 24, 120 및 216시간후에 복막조직내로 투여하는 생체내 실험을 통해서도 테스트되었다. 본 발명의 화합물은 상기 실험 모델에서 높은 항종양효과를 입증해보였다.
백금 착물로 치료될 수 있는 종양을 지니고 있는 인간 및 동물에, 체면적 1 제곱 미터당 0.1㎎ 내지 1.2g의 투여량 범위로 투여될 때, 식 (I)의 화합물은 상기 암의 퇴화를 유도할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 목적은 식 (I)의 화합물을 암의 치료에 유용한 약의 제조에 이용하는 것이다.
본 발명의 화합물의 효과적인 투여량은 종래의 방법에 따라 임상전문가에 의해 결정될 수 있다. 다양한 종과 다양한 크기의 동물에 사용되는 투여량과 인간에 대한 투여량간의 관계는 프레이레흐, 이. 제이 등의 저서(Freirech E.J. 등., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N.4, 219-244 (1996) )에 기술되어 있다.
그러나, 일반적으로, 임상전문가에게 널리 공지된 다양한 요소에 따라 변화하는 투여량 섭생법에 따라, 체중 1㎏당 착물의 0.1 내지 1200 mg 정도의 투여량이 환자에게 투여될 것이다.
때때로 본 발명의 백금 착물을, 항종양 활성을 증진시키거나 백금 착물의 바람직하지 못한 부작용을 경감시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 제제와 함께 투여하는 것이 이로울 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 백금 착물은, GB 2174905 와 U.S. 4,871,528에서 개시되어 있는, 환원된 글루타치온과 함께 투여될 수 있다.
게다가, 본 발명의 백금 착물은 항종양 활성을 지니는 다른 백금 착물과 함께 투여되는 것이 이로울 수 있다.
항종양 활성을 지니는 백금 착물과 함께 식 (I)화합물중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것은 본 발명의 또 다른 목적이다.
본 발명의 백금착물에 의해 치료될 수 있는 환자의 종양은 시스-백금 요법을 적용할 수 있는 것으로 알려진 종양이다. 본 발명의 착물은 또한 몇몇 시스-백금 내성 종양에도 활성을 나타낸다.
보다 일반적으로, 본 발명의 화합물은 시스-백금이 사용되는 병리학적 형태와 동일한 형태를 치료하는데 이용될 수 있다. 이것은 종양의 치료, 방사선의 감작 또는 증진[Douple 등., Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A. W. Prestayk 등., Academic Press, 125 (1980); Douple 등., Platinum Metals Res., 29, 118 (1985)] 및 아프리카 수면병과 같은 기생충에 의한 질병의 치료 등에 이용될 수 있다.[Farrell 등., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984)].
치료 섭생법은, 임상전문가에게 널리 공지되어 있는 바와 같이, 치료하고자 하는 종양의 형태 및 환자의 상태에 따라 적절하게 변형될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 종래의 담체 또는 부형제와 혼합된 형태로 식 (I)의 화합물중 적어도 하나를 치료학적으로 효과적인 양만큼 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은, 적당한 농도( 0.1-0.9 ㎎/㎖)의 염화 나트륨을 선택적으로 포함하는, 살균된 수용액 상태로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 용액은, 비록 특별한 경우에 다른 투여 형태가 사용될 수는 있으나, 정맥 또는 동맥 경로로 투여되는 것이 바람직하다.
비경구 투여를 위한 약학적 조성물은, 근육내 또는 복막내의 투여를 위한 유지(oil)의 제제 뿐만 아니라, 앞서 정의된 바와 같이, 멸균 식염수 용액 또는 즉석에서 용액으로 제조될 수 있는 멸균 분말을 포함한다.
그 밖에 유용한 약학적 조성물은 정제, 캡슐 등과 같은 고체형태 뿐만 아니라 시럽 또는 이와 유사한 액체 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 레밍턴의 약학 핸드북(Remington's Pharmaceutical Science Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A.)에 보고된 바와 같은 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시한다.
제조예 1
N-BOC 헥산디아민을 시판되고 있는 그것의 염산염으로부터 출발하여 제조한다.
N-BOC 헥산디아민 염화수소 2.1g을 디에틸 에테르 (20㎖)에 용해시키고 교반하에 1N 수산화나트륨 수용액 16㎖를 처리한다.
이어서 식염수로 유기상을 세척한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에서 증발시켜서, N-BOC 헥산디아민을 자유 염기형태로 이론적인 수율로 생성한다.
실시예 1
t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC]+NO3 -의 제조
트랜스-백금 2g을 디메틸포름아미드( DMF ) 무수물 133㎖에 용해시키고 질산은 1.13g을 한꺼번에 첨가한다. 반응 혼합물을 18시간동안 빛으로부터 차단한채 교반한다. 그 후, 침전된 염화은을 여과한 다음 맑은 여과액을 -20℃로 냉각시키고 DMF 무수화물 40㎖ 에 용해된 N-BOC-1,6-헥산디아민(1.36g) 용액을 30분에 걸쳐 첨가한다. 상기 용액을 -20℃에서 3시간동안 그리고 실온에서 한시간동안 교반한다. 이어서 용액의 온도가 40℃ 이상이 되지 않도록 유지하면서 감압하에서 용매를 증발시키고 증발 후 남은 잔류물을 에틸 에테르 200㎖에 용해하여, 20분간 교반한 후, 여과한다. 얻어진 고체를 메탄올 200㎖에 용해시키고 15시간동안 교반하여 모든 트랜스-백금을 침전시킨다. 분리된 트랜스-백금을 여과하고 용액을 활성 탄소(1g)로 처리한 다음 다시 여과하여 마지막으로 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 아세톤(100㎖)에 현탁시켜 30분간 교반함으로써 정제한다. 여과후, 산물 2.3g 이 얻어진다.
원소 분석(계산치/측정치 %): C 24.33/24.05; H 5.57/5.64; N 12.90/12.84; Cl 6.53/6.40; Pt 35.93/36.06
DMF/d7-DMF 에서의195Pt-NMR :-2433ppm
실시예 2
t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3]2+2NO3 -제조
메탄올 150㎖ 에 t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC]+NO3 -1.5g을 용해시킨 용액에 6.5 M 염화수소 에탄올 용액 21㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후, 고체를 여과하고, 필터상의 고체를 메탄올과 에틸 에테르로 세척한 후 마지막으로 건조한다.
얻어진 고체를 메탄올 180㎖에 용해시키고 질산은(0.825g)의 메탄올 용액 45㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, 염화은을 여과하고 맑은 여과액을 증발시켜 건조한다. 잔류물을 아세톤에 녹이고 15분간 교반한 후, 여과하고 건조하여 0.925g의 산물을 얻는다.
원소 분석 (계산치/측정치 %): C 14.65/14.19; H 4.71/4.66; N 14.24/16.62; Cl 7.21/6.91; Pt 39.67/36.10.
DMF/d7-DMF 에서의195Pt-NMR:-2433ppm
실시예 3
t,t,t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -의 제조
트랜스 백금 61mg을 디메틸포름아미드 무수화물 2㎖에 현탁시키고 질산은 69.1㎎을 첨가한다. 반응 혼합물을 65℃에서 6시간동안 교반상태를 유지한 후, 실온으로 냉각하여 염화은 침전물을 여과한다. 여과액에 디메틸포름아미드 2㎖에 용해된 t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3]2+2NO3 -(200㎎)용액과 1N 수산화나트륨 메탄올 용액 0.4㎖를 첨가한다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하루동안 방치한 후, 여과될 고체가 분리될 때까지 에틸 에테르로 희석하고 에틸 에테르로 세척한 후, 아세톤으로 세척하여 마지막으로 건조하여 산물 220㎎을 얻는다.
상기 산물을 DMF(5㎖)에 현탁하고 10분동안 교반한 후, 여과하여 회수한 후, 아세톤(10㎖)에 재현탁하여 30분동안 추가로 교반한다. 여과 및 건조 후에 산물 150㎎을 얻는다.
원소 분석 (계산치/측정치 %): C 11.63/11.70; H 4.07/3.95; N 15.83/15.20; Cl 5.72/4.60; Pt 47.24/47.10.
NaCl 0.3 % 수용액에서의195Pt-NMR :-2416ppm ; -2667ppm.
D2O 에서의 용해된1H-NMR(200Mhz) : 1.35ppm(m, 8H); 1.68ppm (m, 8H); 2.65ppm (br m, 8H).
실시예 4
t-[BOC-NH-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC]2+2NO3 -의 제조
디메틸포름아미드 무수화물 35㎖에 현탁시킨 트랜스 백금 1.028g의 현탁액에 질산은 1.16g을 첨가한다. 빛을 차단한 채 5시간동안 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 염화은 침전물을 여과한다. 그 후 디메틸포름아미드 5㎖에 용해된 N-BOC-1,6-헥산디아민(1.48g) 용액을 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하루동안 방치한다. 백색 고체 분리물을 에틸 에테르 300㎖로 희석한 후, 여과하여 메탄올에 재용해시키고 0.2 마이크론 밀렉스 필터로 여과하여 은염을 모두 제거한다. 그 다음, 메탄올 용액을 에틸 에테르 용액으로 희석한다. 백색의 고체가 결정화되면 여과하고 건조하여 산물 1.94g을 얻는다.
원소 분석 (계산치/측정치 %): C 33.63/33.44; H 6.93/7.00; N 14.26/14.30; Pt 24.83/25.06.
DMF/d7-DMF 에서의195Pt-NMR:-2687ppm.
실시예 5
t-[NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3]4+4Cl-의 제조
t-[BOC-NH-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC]2+2NO3 -500㎎을 메탄올 50㎖에 용해시키고 6.5M 염화수소 에탄올 용액 5㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 42시간동안 교반한 후, 고체를 여과하고 에틸 에테르로 세척하여 산물 340㎎을 얻는다.
원소 분석 (계산치/측정치 %): C 23.81/23.14; H 6.66/6.73; N 13.88/13.51; Cl 23.42/22.03; Pt 32.23/31.68.
물에서의195Pt-NMR :-2674ppm.
실시예 6
t,t,t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -의 제조
t-[NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3]4+4Cl-200㎎을 증류수 10㎖에 용해시키고 질산은 224㎎을 처리한다. 얻어진 현탁액을 실온에서 10분동안 교반한 후, 염화은 침전물을 여과에 의해 제거한다. 여과액을 거의 건조가 되도록 농축한 후, 아세톤으로 희석한다. 백색의 고체가 분리되면 여과하고, 아세톤으로 세척한 후 건조하여 t-[NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3]4+4NO3 -204㎎을 얻는다.
디메틸포름아미드 무수물 21.5 ㎖에 트랜스-백금 172㎎이 용해된 용액에 질산은 98㎎을 처리한다. 얻어진 현탁액을, 빛을 차단한채, 실온에서 하루동안 교반한다음, 염화은이 침전되면 여과한다. 디메틸포름아미드 7㎖에 t-[NH3-(CH2)6-NH2-Pt (NH3)2H2N-(CH2)6-NH3]4+4NO3 -204㎎이 용해된 용액에 1N 수산화나트륨 메탄올 용액 0.57㎖를 처리한 후, 상기 용액을 실온에서 디메틸포름아미드로 활성화된 트랜스-백금을 포함하는 이미 여과된 여과액에 첨가한다. 6시간 후에 용액을 0.2 마이크론 밀렉스 필터를 통하여 여과하여 은염을 모두 제거한 다음, 여과액을 에틸 에테르로 희석한다. 침전된 고체를 여과에 의해 분리하여 산물 326㎎을 얻는다.
NaCl 0.3 % 수용액에서의195Pt-NMR :-2416ppm ; -2667ppm.
D2O 에서의1H-NMR (200Mhz) : 1.35ppm(m, 8H); 1.68ppm (m, 8H) ; 2.65ppm (br m, 8H).
실시예 7
t,t,t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-의 제조
t,t,t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -326㎎을 식염수(0.9% 염화나트륨)에 용해시킨 후, 이 용액을 0.2 마이크론 밀렉스 필터를 통하여 여과한 다음 백색의 고체가 분리될 때까지 농축시키고, 이를 여과하여 산물 187 ㎎을 얻는다.
원소 분석 (계산치/측정치 %): C 12.73/12.60; H 4.45/4.45; N 12.37/12.85; Cl 18.78/14.77; Pt 51.68/48.33.
NaCl 0.3 % 수용액에서의195Pt-NMR :-2416ppm ; -2671ppm.
D2O 에서의1H-NMR (200Mhz) : 1.40ppm(m, 8H); 1.70ppm (m, 8H) ; 2.70ppm (br m, 8H).
실시예 8
실시예 1, 2, 및 3에 기재된 방법 또는 실시예 4, 5 및 6에 기재된 방법을 따르고, 적당하게 단일보호된 디아민으로부터 출발하여, 하기와 같은 트랜스 삼-백금 착물을 얻는다:
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -.
NaCl 0.3 % 수용액에서의195Pt-NMR :-2422ppm ; -2670ppm.
실시예 9
실시예 7에 기재된 방법을 따르고, 실시예 8에서 얻어진 트랜스 삼-백금 착물로부터 출발하여, 하기와 같은 화합물을 제조한다:
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-;
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-.
D2O 에서의1H-NMR (200Mhz) : 1.39ppm(s, 12H); 1.68ppm (br m, 8H) ; 2.67ppm (br,m 8H).
실시예 10
t,t,t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-PtCl(NH3)2]4+4Cl-의 제조
0.1N 염산 수용액(65㎖)에 t,t,t-[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -(1.3g)가 용해된 현탁액을 질소 분위기하에서 제조한 후 54℃에서 용해시킨다. 1시간 후에 상기 온도의 상기 용액을 20℃로 냉각시키고 유리섬유 필터로 여과하여 기계적 불순물을 제거하고, 4N의 깨끗한 염산 수용액 7.8㎖를 첨가하면 몇 분내에 침전이 시작된다. 현탁액을 20℃에서 30분간 교반한 후, 추가로 10℃에서 30분간 교반한다. 그 다음, 침전물을 뷔흐너 깔대기로 여과한 후 0.4N 염산 수용액(0.5㎖)과 아세톤으로 세척한다. 수집된 백색의 고체를 하루동안 40℃의 진공 상태에서 건조시켜서 산물 1.03g을 얻는다.
원소 분석 (계산치/측정치 %)×2H2O: C 12.33/12.34; H 4.65/4.73; N 11.98/12.05; Cl 18.21/17.55; Pt 50.07/49.97.

Claims (19)

  1. 하기식 (I)로 표시되는 화합물.
    (여기서 n은 정수 2 내지 7이고;
    Z-m은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염으로부터 선택된 음이온이고;
    m은 1 또는 2의 정수임)
  2. 제1항에 있어서, 상기 n은 6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 Z는 염화물 또는 질산염으로부터 선택된 어느 하나이고, m은 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음과 같은 군으로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물;
    [PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -;
    [PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-;
    [PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+2SO4 2- .
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    a)질산은의 존재하에 염소 원자를 디메틸포름아미드로 치환함으로써 트랜스-백금을 활성화하는 단계;
    b)식(II)의 디아민과 활성화된 중간체를 반응시켜 보호 그룹 P를 절단한 후, 하기식 (IV)의 중간체를 형성하는 단계;
    H2N-(CH2)n-NH-P (II)
    (여기서 n은 정수 2 내지 7 이고, P는 적절한 통상의 보호 그룹임)
    (여기서 n은 앞서 정의한 바와 같고, m은 1 또는 2의 정수이고 Q-m은 그룹 P의 절단을 위한 조건으로부터 유도된 반대-이온임)
    c)물 또는 알코올과 같은 용매중에서 Q-m음이온과 NO3 -음이온간의 교환 반응에 의해 하기식 (V)의 중간체를 형성하는 단계;
    (여기서 n은 앞서 정의된 바와 같음)
    d)질산은의 존재하에 두 개의 염소 원자가 두 개의 디메틸포름아미드 분자로 치환되어 미리 활성화된, 트랜스-백금과 식 (V)의 중간체가 반응하여 식(I)의 화합물을 생성하는 단계(여기서 n은 앞서 정의된 바와 같고, m은 1이고, Z-m은 질산염 음이온임); 및
    e) 상기 질산염 음이온과 다른 Z-m음이온(여기서 Z-m은 앞서 정의된 바와 같음)의 교환 반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 그룹 P는 삼차-부톡시카보닐 및 p-메톡시벤질옥시카보닐 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 그룹 P는 삼차-부톡시카보닐이고 상기 그룹의 절단은 염산에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 e)단계에서 상기 질산염 음이온은 먼저 Z-m염화물 음이온과 교환되고, 이어서 상기 염화물 음이온은 황산염 음이온과 교환되며, 상기 염화물과 황산염간의 교환 반응은 황산은의 처리에 의해 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 e)단계에서 상기 질산염 음이온은 0℃ 내지 50℃의 온도범위에서 과량의 염산 수용액과 반응함으로써 염화물 음이온과 교환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    a)질산은의 존재하에 두 개의 염소 원자를 2 분자의 메틸포름아미드로 치환함으로써 미리 활성화된 트랜스-백금을 식(II)의 아민과 1:2 의 몰비로 반응시켜서 식 (VI)의 중간체를 생성하는 단계;
    H2N-(CH2)n-NH-P (II)
    (여기서 n은 정수 2 내지 7이고, P는 적당한 종래의 보호 그룹임)
    (여기서 n 과 P는 앞서 언급한 바와 같음)
    b)보호 그룹 P의 절단에 의해 식 (VII)의 중간체를 생성하는 단계;
    (여기서 n은 앞서 정의된 바와 같고 Q-m은 절단 반응으로부터 유래한 음이온임)
    c)Q-m음이온과 NO3 -음이온간의 교환반응에 의해 식 (VIII)에 대응하는 질산염을 생성하는 단계;
    d)질산은의 존재하에 염소 원자 하나를 디메틸포름아미드 한분자로 치환함으로써 미리 활성화된 트랜스 백금과 식(VIII)의 중간체를 2:1 의 몰비로 반응시켜, 식(I)의 화합물을 생성하는 단계;
    (여기서 n은 앞서 정의된 바와 같고, m은 1이고 Z-m은 질산염 음이온임)
    e)상기 질산염 음이온과 다른 Z-m음이온(여기서 Z-m은 앞서 정의된 바와 같음)간의 교환반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 그룹 P는 삼차-부톡시카보닐 및 p-메톡시벤질옥시카보닐 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 그룹 P는 삼차-부톡시카보닐이고, 상기 P 그룹의 절단은 염산에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 e)단계에서 상기 질산염 음이온은 먼저 Z-m염화물 음이온과 교환되고, 이어서 상기 염화물 음이온은 황산염 음이온과 교환되며, 상기 염화물과 황산염간의 교환 반응은 황산은의 처리에 의해 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 e)단계에서 상기 질산염 음이온은 0℃ 내지 50℃의 온도범위에서 과량의 염산 용액과 반응함으로써 염화물 음이온과 교환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성성분으로서 치료학적 유효량 포함하는 항종양 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 통상의 담체 및 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 항종양 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 치료학적 유효량은 체중 1㎏당 활성성분 0.1 내지 1200㎎인 것을 특징으로 하는 항종양 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 비경구 투여용인 것을 특징으로 하는 항종양 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 항종양 활성을 지니는 백금 착물과 조합된 형태로 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 따른 상기 화합물중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 항종양 조성물.
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