CN1065537C - 具有抗肿瘤活性的三核阳离子铂络合物及含有它们的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
通式(Ⅰ)的化合物
其中n为2-7(包括2和7在内)的整数；Z-m为选自氯，溴，碘，硝酸根，硫酸根的阴离子；m为整体1或2。所述化合物具有抗肿瘤活性。
Description
本发明涉及具有抗肿瘤活性的铂络合物，其制备方法及含有它们的药用组合物。
技术背景
本领域已公知在癌症的化学治疗中使用铂络合物如顺铂和卡铂。许多铂络合物如顺铂可用于治疗睾丸，卵巢，头和颈及小细胞肺癌。然而，用顺铂治疗可产生严重的肾中毒性。临床上进一步的不足是在那些用该药物难以治疗的肿瘤中产生药物耐受性的问题。
通常认为铂络合物如顺铂通过与DNA的共价作用显示其生物活性。尤其，顺铂诱导在DNA上形成一系列加合物，包括单齿配位体加合物，二齿配位体加合物，如GG或AG，和GNG链内(intrastrand)交联〔Reedijk等人，Structure and Bonding，(1987)67，53-89〕。顺铂也引起较小程度的链内GG交联和DNA-蛋白质交联〔Rahmouni等人，Biochemistrv，(1987)26，7229-7234〕。这些DNA损伤引起构象变化，这在DNA的弯曲和局部解开中可反映出来。已报道，这些DNA损伤抑制各种DNA聚合酶的活性〔Vallan等人，Nucl．Acids Res．，(1988)16，4407-4418；Pinto等人，Proc．Natl．Acad．Sci．(1985)82，4616-4619；和Gralla等人，Cancer Res．，(1987)47，5092-5096〕。也已表明，在相邻的两个鸟嘌呤碱之间的链内交联抑制RNA聚合酶的功能。〔Lemaire等人，Proc．Natl．Acad．Sci．，(1991)88，1982-1985〕。因此，通常将顺铂的细胞毒性作用归于这些DNA损伤的联合作用，而不是任一特定损伤事件的结果。
在本领域中已知，单(铂)和双(铂)络合物分别含一个或两个铂原子(美国专利号4，225，529，4，250，189，4，533，502，4，565，884，4，571，335和4，797，393)。例如，单(铂)络合物包括单体氯胺正方平面形Pt(Ⅱ)化合物，该化合物的配位数为4。在该化合物中的氯和氨基相对数可以变化并因此可通过通式来描述这些化合物：
〔PtClm(NH3)4-m〕(2-m)+
因此，这些化合物的结构可以从〔Pt(NH3)4〕2+(其中m=0)到PtCl2- 4(其中m=4)变化。因为与氨相比，Cl是更不稳定的取代基，因此认为络合物〔PtCl2(NH3)2〕和〔PtCl(NH3)3〕Cl分别为双官能团和单官能团的，其中词头“双”和“单”指离去配位体的数目。考虑到Pt(Ⅱ)阳离子具有+2的形式电荷并且因此需要-2的负电荷以中和电荷，从而得到络合物的电荷。例如，当m=0时，通过在配位中心(coordination sphere)外含两个氯阴离子即可提供中和作用。
当将NH3上的电子对给予Pt(Ⅱ)原子上的空轨道时，可在铂和中性配位体氨之间形成键。因此，在Pt和NH3之间没有电子共用。由于不存在电子共用，中性配位体的数目不影响Pt配位中心的总电荷。因此，〔Pt(NH3)4〕2+在形式上为2+阳离子，为了中和该络合物，需要具有净负电荷为2-的非配位阴离子或反离子。例如，通过两个一价负电荷的阴离子(例如NO- 3，Cl-，PF- 6，BF- 4和具有通式RCOO-的单羧酸根)或一个二价负电荷阴离子(例如SO2- 4，具有通式〔R(COO)2〕2-的二羧酸根)可提供中和作用。因此，由于同样的原理，〔PtCl2(NH3)2〕为中性络合物。
这些考虑不仅适用于氨，而且也适用于中性配位体如伯胺或仲胺。
可注意到，阴离子配位体如Cl-可以通过配位键结合(即形成Pt-Cl键)或者可以发挥配对阴离子的作用而无需形成共价键。包含在给定的铂络合物中的阴离子如Cl-的确切形式依赖于理论上的考虑(动力学与热力学的作用)和用于制备该络合物的实际合成方法(例如反应程度，酸性，特定阴离子的浓度如反应混合物中所包含的Cl-的浓度)。这些考虑也适用于其它阴离子和中性配位体。
单铂络合物的总电荷依赖于结合到Pt(Ⅱ)金属上的中性和阴离子配位体相对数目的事实同样适用于多核络合物(它包含一个以上的Pt(Ⅱ)配位中心)和含Pt(Ⅳ)的络合物，其中铂部分的氧化态为4+。例如，通过二胺桥键形成剂将两当量Pt(Ⅱ)配位中心连接在一起形成的二核络合物可以由如下通式表示：
〔(PtClm(NH3)3-m)(二胺)〕2(2-m)+
因此，当m=2并且含有两个双官能团配位中心时，该化合物为中性。相反，当m=1时，仅含单官能团配位中心并且铂部分形式电荷为2+，必须通过一个或多个净电荷为2-的配对阴离子来平衡。
最近，在文献〔Yun Qu等人，Inorg．Chem．，32，2591-2593(1993)〕中报道了三核铂络合物(也称三铂络合物)的实例。所述化合物(其中配位体具有顺式构型)是中性络合物或具有总电荷为2+的络合物并且它们可通过下列通式来表示：
其中X指不稳定的配位体(如氯原子)并且R指亚烷基链。显然，由上述说明可知，在络合物具有的总电荷为+2的情况下，所述电荷位于带有四个中性配位体的中心铂原子上，而两个外周铂原子在形式上为中性并且如上述定义为双官能团的。该文献说明所述络合物可能是抗肿瘤剂，但没有给出实验证据。
本发明公开
本发明涉及三铂络合物，其中通过二胺链将三个铂原子连接起来并且其中中心铂原子配位四个中性配位体，而两个外周铂原子都配位三个中性配位体和一个电荷为-1的配位体。
因此，本发明化合物不同于现有技术的化合物，本发明化合物具有的总电荷为+4并且尤其是中心铂原子具有的形式电荷为+2并且两个外周铂原子各自具有的形式电荷为+1。
而且，如上所述，两个外周铂原子是单官能团的。
与现有技术所述三铂络合物的又一不同是在本发明化合物中，配位体是反式构型。
具体来说，本发明涉及式(Ⅰ)的三铂络合物：
其中n为2-7(包括2和7)的整数；Z-m为选自氯，溴、碘、硝酸根、硫酸根(m=2)的阴离子；m为整数1或2。
优选的式(Ⅰ)化合物为n为整数6的那些化合物。
尤其优选的式(Ⅰ)化合物为n为整数6，Z-m为氯或硝酸根阴离子并且m为1的那些化合物。
本发明也涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法。
制备式(Ⅰ)化合物的方法如下流程式所示，包括从通过用二甲基甲酰胺取代氯原子预先激活的反式铂开始，通过使之与式(Ⅱ)胺反应来合成中间体(Ⅲ)：
其中P为适宜的常规保护基团如叔丁氧基羰基或对甲氧基苄氧基羰基，n如上定义。
保护基P断裂后，式(Ⅲ)中间体产生式(Ⅳ)中间体：
其中n如上定义，Q-m为反离子，它依赖于基团P的断裂条件。例如，如果P为叔丁氧基羰基，Q-m可为氯或三氟乙酸根阴离子。
然后，通过在Q-m离子和硝酸根离子之间的交换反应将中间体(Ⅳ)转变成中间体(Ⅴ)：
其中n如上定义。当Q-m为氯阴离子时，可在硝酸银存在下，在溶剂如水或醇(甲醇，乙醇)中进行所述交换反应。
然后，将中间体(Ⅴ)与0．5摩尔的反式铂反应，其中用2分子二甲基甲酰胺取代二个氯原子而预先将反式铂激活，得到式(Ⅰ)化合物：
其中Z-m为硝酸根阴离子。然后通过文献中大量报道的常规交换反应，如用碱金属或碱土金属的卤化物或硫酸盐处理，可将所述化合物转变为其中Z-m为卤化物或硫酸根的式(Ⅰ)化合物。或者，通过用硫酸银处理，从其中Z-m=卤化物的相应的式(Ⅰ)化合物可得到其中Z-m为硫酸根阴离子的式(Ⅰ)化合物。
从其中Z-m=硝酸根的式(Ⅰ)化合物制备其中Z-m=氯化物的式(Ⅰ)化合物的优选方法为在0℃-50℃温度范围内与过量摩尔的盐酸反应。
制备式(Ⅰ)化合物的另一方法是首先将2摩尔式(Ⅱ)胺与反式铂反应，其中通过用2分子二甲基甲酰胺取代两个氯原子而预先将反式铂激活，得到式(Ⅵ)中间体：
其中P如上定义。基团P的断裂产生式(Ⅶ)中间体，其中Q-
m
如上定义，随后将其转变为式(Ⅷ)中间体：
通过在Q-m离子和硝酸根离子之间的交换反应进行所述的转变。当Q-m为氯阴离子时，可在硝酸银存在下，并且在溶剂如水或醇(甲醇，乙醇)中进行所述交换反应。
然后，将中间体(Ⅷ)与2摩尔反式铂反应，其中通过用二甲基甲酰胺取代一个氯原子而预先将反式铂激活，得到式(Ⅰ)化合物：
其中，Z-m为硝酸根阴离子。然后，通过文献在大量报道的常规交换反应，如用碱金属或碱土金属的卤化物或硫酸盐处理，可将所述化合物转变成其中Z-m为卤化物或硫酸根的式(Ⅰ)化合物。或者，通过用硫酸银处理，可从其中Z-m为卤化物的相应的式(Ⅰ)化合物得到其中Z-m为硫酸根阴离子的式(Ⅰ)化合物。
从其中Z-m=硝酸根的化合物(Ⅰ)制备其中Z-m=氯化物的化合物(Ⅰ)的优选方法为在0℃-50℃的温度范围内与过量摩尔的盐酸反应。
除去基团P的可能方法包括用无机酸(如含水的盐酸或在醇或醚溶液中)或有机酸(如三氟乙酸)处理。当P为叔丁氧基羰基时，优选的断裂条件是使用在醇溶液中的氯化氢。如上所述，在这种情况下，反离子Q-m将为氯离子。
通常，本发明化合物在水中，在生理和在能与水混合的溶剂中，具有良好的溶解。
本发明化合物不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且具有较低的毒性，因此，其治疗指数是相当有利的。
而且，本发明三铂络合物的高水溶性使得制备非肠道和口服药物剂型更容易。
对各种肿瘤细胞系，其中包括鼠白血病L-1210，人卵巢癌A2780或各自的耐顺铂的亚系L-1210／CDDP和A2780／CDDP，在体外试验本发明化合物的细胞毒性作用。在细胞系A2780上的试验已被确立为用于评估铂络合物作为抗肿瘤剂的方法。而且，在体内试验中试验本发明化合物，其中将L-1210肿瘤细胞在小鼠腹膜内孵育并且在肿瘤细胞孵育后24，120和216小时，通过腹膜内给予该化合物。在上述试验模型中，本发明化合物显示较高的抗肿瘤作用。
当给予可以以每平方米体表0．1mg-1．2g的剂量范围用铂络合物治疗的患肿瘤的人或动物式(Ⅰ)化合物时，该化合物可引起所述肿瘤退化。
因此，本发明的另一目的是利用式(Ⅰ)化合物来制备用于治疗肿瘤的药物。
按照常规方法，由有经验的医生可确定本发明化合物的有效剂量。Freirech，E．J．等人在Quantitative Comparison of Toxicity of AnticancerAgents in Mouse，Rat，Hamster，Dog，Monkey and Man，CancerChemother．Rep．，50，N．4，219-244(1966)中描述了各个种类和大小的动物所用剂量和人类所用剂量(以mg／m2体表为单位)之间的关系。
然而，通常病人接受0．1-1200mg／kg体重剂量的络合物，有经验的医生对依赖各种因素变化的剂量方案是熟知。
有时，将本发明铂络合物与一种或多种促进抗肿瘤活性或减轻不需要的铂络合物副作用的试剂一起给予是更有利的。
例如，如GB2174905和US4，871，528中所公开的，可以将本发明铂络合物与还原的谷胱甘肽一起给予。
而且，将本发明铂络合物与其它具有抗肿瘤活性的铂络合物联合给予可能是有利的。
本发明进一步的目的是提供含至少一种式(Ⅰ)化合物和具有抗肿瘤活性的铂络合物的药用组合物。
可以用本发明铂络合物治疗的病人所患的肿瘤为那些已知用顺铂易于治疗的肿瘤。对于某些耐顺铂的肿瘤，本发明络合物也具有活性。
通常，本发明化合物可用于治疗使用顺铂治疗的相同的病理形式。这包括肿瘤的治疗，放射致敏或促进〔Douple等人，Cisplatin CurrentStatus and Developments，Ed．A．W．Prestayk等人，AcademicPress，125(1980)；Douple等人，Platinum Metals Res．，29，118(1985)〕和寄生病如非洲锥虫病的治疗〔Farrell等人，Biochem．Pharmacol．，33，961(1984)〕。
如有经验的医生公知的那样，根据要治疗肿瘤的类型和病人的状况，可适当地改变治疗方案。
本发明进一步的目的是提供含有与常规载体和赋形剂混合的治疗有效量的至少一种式(Ⅰ)化合物的药用组合物。
优选以适宜浓度(0．1-0．9mg／ml)含或不含氯化钠的无菌水溶液形式给予本发明化合物。尽管在特殊状态下可以使用其它给药形式，但优选通过静脉内或动脉内给予该溶液。
如上定义用于非肠道给药的药用组合物包括无菌的盐水溶液，或供临时制备溶液用的无菌粉剂，及供肌内或腹膜内给药的油状制剂。
其它有用的药物组合物可以为糖浆剂或类似的液体剂型以及固体剂型如片剂，胶囊剂等。
按照已知的方法，如在Remington’s Pharmaceutical SciencesHandbook，XVII Ed．，Mack Pub．，N．Y．，U．S．A．中报道的那些方法，可制备本发明药用组合物。
下列实施例进一步说明本发明。
制备1
从N-BOC己二胺的盐酸盐(市售产品)开始制备N-BOC己二胺。
将2．1gN-BOC己二胺盐酸盐溶解在乙醚(20ml)中并在搅拌下，用16ml 1N氢氧化钠水溶液处理。
然后，用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发掉溶剂，得到具有理论产率的N-BOC己二胺游离碱。
实施例1
制备t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC〕+NO3 -
将2g反式铂溶解在133ml无水二甲基甲酰胺(DMF)中并一次加入1．13g硝酸银。在搅拌下，将反应混合物避光18小时。然后，过滤掉沉淀的氯化银，将澄清的滤液冷却至-20℃并加入N-BOC-1，6-己二胺(1．36g)在40ml无水DMF中的溶液，加入过程持续约30分钟。在搅拌下，将溶液保持在-20℃下3小时并在室温下保持1小时。然后在减压下蒸掉溶剂并保持溶液的温度不超过40℃，将残余物溶解在200ml乙醚中，在搅拌下保持20分钟，然后过滤。将得到的固体溶解在200ml甲醇中，并在搅拌下保持15小时以便沉淀出任何微量的反式铂。将析出的反式铂滤掉并将溶液用活性炭(1g)处理，再过滤并且最后在减压下蒸发掉溶剂。通过在搅拌下，将残余物悬浮在丙酮(100ml)中30分钟来纯化残余物。过滤后，得到2．3g产品。
元素分析(计算值／实测值％)：C 24．33／24．05；H 5．57／5．64；N12．90／12．84；Cl 6．53／6．40；Pt 35．93／36．06。195Pt-NMR(在DMF／d7-DMF中)：-2433ppm。
实施例2
制备t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3〕2+2NO3 -
将21ml 6．5M氯化氢在乙醇中的溶液加入到1．5gt-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC〕+NO3 -在150ml甲醇的溶液中。在室温下，在搅拌下，将反应混合物保持24小时，然后将固体过滤，在过滤器上用甲醇和乙醚洗涤并最后干燥。
将得到的固体溶解在180ml甲醇中并加入硝酸银(0．825g)在45ml甲醇中的溶液。在室温搅拌下，将反应混合物保持30分钟，滤掉氯化银并将澄清的滤液蒸发至干。将残余物溶解在丙酮中，在搅拌下保持15分钟，过滤并干燥，得到0．925g产品。
元素分析(计算值／实测值％)：C 14．65／14．19；H 4．71／4．66；N 14．24／16．62；Cl 7．21／6．91；Pt 39．67／36．10。195Pt-NMR(在DMF／d7-DMF中)：-2433ppm。
实施例3
制备t，t，t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2〕4+4NO3 -
将61mg反式铂悬浮在2ml无水二甲基甲酰胺中并加入69．1mg硝酸银。在65℃搅拌下，将混合物保持6小时，然后将其冷却至室温并将氯化银沉淀过滤掉。往滤液中加入t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3〕2+2NO3 -(200mg)在2ml二甲基甲酰胺中的溶液和0．4ml1N氢氧化钠在甲醇中的溶液。在室温下，将得到的反应混合物保持过夜，然后用乙醚稀释直至析出固体，过滤，用乙醚洗涤，再用丙酮洗涤，最后干燥，得到220mg产品。
将所述产品悬浮在DMF(5ml)中并在搅拌下保持10分钟，然后过滤回收并再悬浮于丙酮(10ml)中，在搅拌下再保持30分钟。过滤并干燥后，得到150ml产品。元素分析(计算值／实测值％)：C 11．63／11．70；H 4．07／3．95；N15．83／15．20；Cl 5．72／4．60；Pt 47．24／47．10。195Pt-NMR(在0．3％NaCl水溶液中)：-2416ppm；-2667ppm。1H-NMR(200Mhz，在D2O中)：1．35ppm(m，8H)；1．68ppm(m，8H)；2．65ppm(brm，8H)。
实施例4
制备t-〔BOC-NH-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC〕2+2NO3 -
将1．16g硝酸银加入1．028g反式铂在35ml无水二甲基甲酰胺的悬浮液中。将反应混合物加热至60℃，避光5小时，然后滤掉氯化银沉淀。之后，加入N-BOC-1，6-己二胺(1．48g)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液并在室温下，将得到的反应混合物保持过夜。通过用300ml乙醚稀释，析出白色固体，过滤，再溶解于甲醇中并通过0．2μm的Millex过滤器过滤以便除去微量的银盐。然后用乙醚稀释甲醇溶液。白色固体结晶出来，过滤并干燥，得到1．94g产品。元素分析(计算值／实测值％)：C 33．63／33．44；H 6．93／7．00；N14．26／14．30；Pt 24．83／25．06。195Pt-NMR(在DMF／d7-DMF中)：-2687ppm。
实施例5
制备t-〔NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3〕4+4Cl
将500mg t-〔BOC-NH-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH-BOC〕2+2NO3 -溶解在50ml甲醇中并加入5ml 6．5M氯化氢在乙醇中的溶液。在室温搅拌下将反应混合物保持42小时，然后将固体过滤并用乙醚洗涤，得到340mg产品。
元素分析(计算值／实测值％)：C 23．81／23．14；H 6．66／6．73；N13．88／13．51；Cl 23．42／22．03；Pt 32．23／31．68。195Pt-NMR(在水中)：-2674ppm。
实施例6
制备t，t，t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2〕4+4NO3 -
将200mg t-〔NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3〕4+4Cl-溶解在10ml蒸馏水中并用224mg硝酸银处理。在室温搅拌下，将得到的悬浮液保持10分钟，然后过滤除掉氯化银沉淀。将滤液浓缩近干，然后用丙酮稀释。白色固体析出，过滤，用丙酮洗涤并干燥，得到204mg t-〔NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3〕4+4NO3 -。
用98mg硝酸银处理172mg反式铂在21．5ml无水二甲基甲酰胺中的溶液。在室温搅拌下，将得到的悬浮液保持过夜，避光，然后滤掉氯化银沉淀。用0．57ml 1N氢氧化钠在甲醇中的溶液处理204mgt-〔NH3-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH3〕4+4NO3 -在7ml二甲基甲酰胺中的溶液，然后在室温下，将所述溶液加到先前含用二甲基甲酰胺激活的反式铂的滤液中。6小时后，通过0．2μm的Millex过滤器将溶液过滤以便除去任何微量的银盐，然后用乙醚稀释滤液。过滤分离沉淀的固体，得到326mg产品。195Pt-NMR(在0．3％NaCl水溶液中)：-2416ppm；-2667ppm。1H-NMR(200Mhz，在D2O中)：1．35ppm(m，8H)；1．68ppm(m，8H)；2．65ppm(brm，8H)。
实施例7
制备t，t，t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2〕4+4Cl-
将326mg t，t，t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2〕4+4NO3 -溶解在盐水溶液(0．9％氯化钠)中，然后，通过0．2μmMillex过滤器将溶液过滤并浓缩直至析出白色固体，过滤，得到187mg产品。
元素分析(计算值／实测值％)：C 12．73／12．60；H 4．45／4．45；N12．37／12．85；Cl 18．78／14．77；Pt 51．68／48．33。195Pt-NMR(在0．3％NaCl水溶液中)：-2416ppm；-2671ppm。1H-NMR(200Mhz，在D2O中)：1．40ppm(m，8H)；1．70ppm(m，8H)；2．70ppm(brm，8H)。
实施例8
按照实施例l，2和3所描述的程序，或者实施例4，5和6中所描述的程序，以适宜的单保护二胺开始，得到下列反式三铂络合物：
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -；
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -；
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -；
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -；
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -。195Pt-NMR(在0．3％NaCl水溶液中)：-2422ppm；-2670ppm。
实施例9
按照实施例7中所描述的方法，从实施例8得到的反式三铂络合物开始，制备下列化合物：
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)5-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-；
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)4-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-；
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)3-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-；
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)2-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-；
[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)7-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-。1H-NMR(200Mhz，在D2O中)：1．39ppm(s，12H)；1．68ppm(brm，8H)；2．67ppm(brm，8H)。
实施例10
制备t，t，t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-PtCl(NH3)2〕4+4Cl-
在氮气氛下，制备t，t，t-〔PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-PtCl(NH3)2〕4+4NO3 -(1．3g)在0．1N盐酸水溶液(65ml)中的悬浮液，然后在54℃下溶解。在该温度下1小时后，将溶液在20℃下冷却并在玻璃纤维过滤器上过滤以便除去机械杂质：向澄清的溶液中加入7．8ml 4N盐酸水溶液并且在几分钟内开始沉淀。在20℃下，将悬浮液搅拌30分钟，在10℃下再搅拌30分钟。然后在Buckner漏斗上过滤沉淀物并用0．4N盐酸水溶液(0．5ml)和丙酮洗涤。在40℃真空下，将收集到的白色固体干燥过夜，得到1．03g产品。
元素分析(计算值／实测值％)×2H2O∶C12．33／12．34；H 4．65／4．73；N 11．98／12．05；Cl 18．21／17．55；Pt 50．07／49．97。
Claims (18)
1．通式(Ⅰ)的化合物：
其中：
n为2-7的整数；
Z-m为选自氯，溴，碘，硝酸根，硫酸根的阴离子；
m为整数1或2。
2．根据权利要求1的化合物，其中n为整数6。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中Z选自氯离子或硝酸根并且m为1。
4．根据上述权利要求的化合物，它选自：[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4NO3 -；[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl-；[PtCl(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2-Pt(NH3)2H2N-(CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+2SO42-。
5．一种制备权利要求1的化合物的方法，它包括下列步骤：
a)通过在硝酸银存在下，用二甲基甲酰胺取代氯原子而激活反式铂；
b)激活的中间体与式(Ⅱ)的二胺反应：
H2N-(CH2)n-NH-P (Ⅱ)
其中n为2-7的整数，P为适宜的常规保护基，在将所述保护基团P断裂后，得到式(Ⅳ)中间体：
其中n如上定义，m为整数1或2并且Q-m为根据断裂基团P的条件产生的反离子；
c)在溶剂如水或醇中，在Q-m阴离子和NO3 -阴离子之间进行交换反应，得到式(Ⅴ)中间体：
其中n如上定义；
d)将式(Ⅴ)中间体与反式铂以1∶0．5的摩尔比率反应，其中反式铂预先在硝酸银存在下，通过用2分子二甲基甲酰胺取代两个氯原子而被激活，得到式(Ⅰ)化合物，其中n如上定义，m为1并且Z-m为阴离子硝酸根；并且，如果需要，
e)将所述硝酸根阴离子和另一种Z-m阴离子进行交换反应，其中Z-m如上定义。
6．根据权利要求5的方法，其中所述基团P选自叔丁氧基羰基和对甲氧基苄氧基羰基。
7．根据权利要求5的方法，其中所述基团P为叔丁氧基羰基并且用盐酸断裂所述基团。
8．根据权利要求5的方法，其中在步骤e)中，首先将所述阴离子硝酸根与Z-m氯阴离子交换，然后，将氯阴离子与硫酸根阴离子交换，在该方法中，通过用硫酸银处理，在所述氯阴离子和所述硫酸根之间发生交换。
9．根据权利要求5的方法，其中在步骤e)中，通过在0℃-50℃范围内的温度下，与过量摩尔的盐酸水溶液反应将所述硝酸根阴离子与氯阴子离子交换。
10．一种制备权利要求1的化合物的方法，它包括下列步骤：
a)将式(Ⅱ)胺与反式铂以2∶1的摩尔比率反应
H2N-(CH2)n-NH-P (Ⅱ)
其中n为2-7的整数，并且P为适宜的常规保护基，反式铂已预先在硝酸银存在下，通过用2分子二甲基甲酰胺取代两个氯原子而被激活，得到式(Ⅵ)中间体：
其中n和P如上定义；
b)将保护基团P断裂，得到式(Ⅶ)中间体：
其中n如上定义并且Q-m为断裂反应产生的阴离子；
c)在Q-m阴离子和NO3 -阴离子之间进行交换反应，得到相应的式(Ⅷ)硝酸盐：
d)将式(Ⅷ)中间体与反式铂以1∶2的摩尔比率反应，其中反式铂已预先在硝酸银存在下，通过用1分子二甲基甲酰胺取代一个氯原子而被激活，得到式(Ⅰ)化合物
其中n如上定义，m为1并且Z-m为硝酸根阴离子，并且，如果需要
e)在所述硝酸根阴离子和另一Z-m阴离子之间进行交换反应，其中Z-m如上定义。
11．根据权利要求10的方法，其中所述基团P选自叔丁氧基羰基和对甲氧基苄氧基羰基。
12．根据权利要求10的方法，其中所述基团P为叔丁氧基羰基并且用盐酸断裂所述基团。
13．根据权利要求10的方法，其中在步骤e)中，首先将所述硝酸根阴离子与Z-m氯阴离子交换，然后将氯阴离子与硫酸根阴离子交换，在该方法中，通过用硫酸银处理，在所述氯阴离子和所述硫酸根之间发生交换。
14．根据权利要求10的方法，其中在步骤e)中，通过在0℃-50℃范围内的温度下，与过量摩尔的盐酸水溶液反应，将所述阴离子硝酸根与氯阴离子交换。
15．权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
16．药物组合物，含有与常规载体和赋形剂混合的治疗有效量的至少一种权利要求1-4中任一项的化合物作为活性组分。
17．根据权利要求16的组合物，其中所述有效量是指给予0．1-1200mg／kg体重剂量的活性组分。
18．根据权利要求16或17的药物组合物，含有至少一种权利要求1-4中任一项的化合物和具有抗肿瘤活性的铂络合物。
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