CN1124278C - 铂配合物、其制备和治疗应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(I)铂配合物，其中X代表卤原子，A代表基团-NH2-R，其中R为含10-14个碳原子的三环烃部分，其可以被一个或两个含1-4个碳原子的烷基在该三环核上取代或不取代；而且公开了一种含β或γ环糊精的上述铂配合物的包合配合物，此环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代。本发明还公开了一种制备式(I)铂配合物的方法，即通过将氨合三卤素铂酸盐(II)的碱土金属盐在极性有机溶剂或水中的溶液与R为含10-14个碳原子的三环烃部分的式R-NH2的伯胺在0-100℃的温度范围内反应，其三环烃部分可被一个或两个含1-4个碳原子的烷基在三环核上取代或不取代；以及生产上述包合配合物的方法。这两种公开的配合物可用作治疗肿瘤疾病的药物组合物或这种药物组合物的一部分。
Description
发明领域
本发明涉及一种新的用于医疗实践中治疗肿瘤疾病含氧化数(∏)的铂配合物。本发明还公开了该配合物作为药物的应用和包含该铂配合物作为活性物质的药物组合物。
发明背景
本世纪七十年代末人们将作为有效的细胞抑制剂的铂配合物引入医疗实践中。此类型配合物的第一代药物是顺铂(顺-二氨合二氯铂(II)配合物)。上述配合物的进一步发展过程中，合成和试验了十种铂配合物；其中，卡铂(顺-二氨合-/1，1-环丁烷二羧酸盐/铂(II)配合物)成为治疗肿瘤的一种最重要物质。而且，其中一个氨合配体已被烷基胺基团代替的不对称的铂配合物已有报道(USP 4,329,299)。出版物《医用化学杂志》(J.MED.CHEM)(1995)，38(16)，3016-24)公开了带有卤素和氨基的四配位反式铂(II)配合物，本申请化合物与其不同的在于是顺铂(II)化合物。出版物INORG.CHEM.，(1993)，32(12)，2117-23公开了带有一个金刚烷氨基和另一个胺的顺二氯铂(II)配合物，其与本申请化合物的不同在于它们不带有NH3配体。专利文献EP-A-0 503 830公开了从相应的反铂(II)配合物获得的反铂(IV)配合物。这些配合物都不落在本专利申请具有顺式几何结构的化合物的范围内。
目前，人们仍在寻找较已知铂配合物具有更强的抗肿瘤功效和更低的副作用的铂配合物。
现在，本发明已研究出某些新的较现有技术的铂配合物具有更强的抗肿瘤功效且与已知的配合物相比副作用较低的铂配合物。这些新配合物代表了本发明的基础。
发明概述
本发明第一方面提供了一种具有通式(I)、含氧化数II的铂配合物
其中
X代表卤原子，和
A代表-NH2-R基团，其中R为含10-14个碳原子的三环烃部分，其可
被一个或两个含1-4个碳原子的烷基在三环核上取代或不取代。
本发明第二方面提供了一种含β或γ环糊精的上述氧化数II的式(I)铂配合物的包合配合物，此环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代，其中
X代表卤原子
A代表-NH2-R基团，其中R为含10-14个碳原子的三环烃，其可被一个或两个含1-4个碳原子的烷基在三环核上取代或不取代。
本发明尤其优选的铂配合物是：式(I)中的A代表金刚氨基(adamantylaminogroup)、X如上述定义的铂配合物。另外，本发明另一个有优势的铂配合物是：其中A代表3，5-二甲基金刚氨基(3，5-dimethyladamantylamino group)、X如上述定义的式(I)配合物。
本发明另一方面提供了制备式(I)铂配合物的方法，其特征在于将在极性有机溶剂或水中的氨合三卤素铂酸盐(II)的碱金属盐溶液与式-NH2-R的伯胺(其中R为含10-14个碳原子的三环烃部分)在0-100℃的温度下反应，其在三环核上的碳原子可被一个或两个含1-4个碳原子的烷基取代或不取代。
本发明还提供了一种制备含β或γ环糊精的式I铂配合物的包合配合物的方法，该环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代，此方法的特征在于将有机溶剂中的式(I)铂配合物溶液与β或γ环糊精的水溶液混合，该环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代；然后蒸发所得到溶液中的溶剂。
本发明还有一方面是提供了用作一种药剂的上述式(I)铂配合物或其含β或γ环糊精的包合配合物。
本发明还有一方面是提供了上述式(I)铂配合物或其和β或γ环糊精的包合配合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物组合物中的应用。
另外本发明提供了一种治疗肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于它包含：至少一种作为活性物质的上述式(I)铂配合物或其含β或γ环糊精的包合配合物，和至少一种药学赋形剂。
还有，式(I)的铂配合物也可进一步用作生产口服用的含氧化数IV的类似取代的铂配合物的起始物质。
本发明的铂配合物是新的化合物，因为直至现在这些化合物既没有在现有技术的任何文献中特别公开出来、也没有对它们的特性进行过表征、更没有公开其制备方法。这些化合物作为活性物质用于治疗肿瘤疾病的用途也是新的并有创造性的，因为从现有技术中无法显而易见地推断出二价铂配合物中初级三环胺配体的存在可导致本发明新化合物的抗肿瘤活性有实质性的增强。
另一方面，本发明将通过具体实施的实施例进行更详细的描述。应该认识到这些实施例是对发明目的的举例说明，决不是限制由本专利的权利要求确切定义的本发明范围。
发明的详细说明
实施例1
顺-(1-金刚胺)-氨合-二氯铂(II)配合物(以下称作“LA-9”)的合成
过滤在84ml水中的19.55g(54.6mmol)氨合三氯铂酸钾(II)溶液，在滤液中加入84ml水和45.4g(273.4mmol)碘化钾的混合物。在氮气压下，在该混合物中加入8.27g(54.6mmol)1-金刚胺。在排除空气和光照条件下于室温搅拌所得到的混合物22小时。在氮气下滤除所得到的沉淀、并用不含溶解气体的水洗涤。在真空干燥器中干燥后，得到含3.09％氯和33.03％碘的中间体。将此中间体悬浮在170ml水中、并在悬浮液中加入17.75g(104.5mmol)硝酸银(中间体中卤化物含量理论值的90％)。在排除空气和光照条件下于室温搅拌70小时后，过滤未溶解的部分，用少量的水洗涤。在滤液中缓慢加入浓盐酸(19ml，205mol)并将该混合物在室温和排除空气和避光的条件下搅拌20小时。滤出固体粗产品，随后用0.1M盐酸、乙醇和乙醚洗涤。在真空炉中干燥后，得到16.46g粗制品(68％，基于氨合三氯铂酸钾)。
将粗制品(16.36g，37.7mmol)溶解在200ml二甲基甲酰胺中，过滤所得到的溶液，在冷却条件下，将600ml 0.1M盐酸加入滤液中。滤除所得到的固体沉淀，随后用0.1M盐酸、乙醇和乙醚洗涤，并在真空干燥器中干燥后。得到14.70g所需产品(理论值的89.8％，基于初始粗制品)。
通过IR和1H NMR光谱分析确定所得产品的特性。通过X线结构分析在精制单晶上测试所得到的铂配合物的晶体和分子结构，由此确认光谱法的结果。并通过高性能液相色谱确定所得产品的纯度。
产品C10H20Cl2N2Pt的元素分析：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)
实测值 27.75 4.55 6.37 16.25
计算值 27.66 4.64 6.45 16.33
实施例2
顺-(1-氨基-3，5-二甲基金刚烷)-氨合-二氯铂(II)配合物(以下称作“LA-13”)
的合成
在室温和氮气压下，将1-氨基-3，5-二甲基金刚烷(8.06ml，42mmol)在搅拌下加入13.95g(39mmol)新近过滤的氨合三氯铂酸钾(II)溶液中。在避免空气和光照条件下于50℃搅拌所得到的混合物15小时。冷却至室温后，在氮气过滤层下过滤所得到的固体沉淀、并用正己烷洗涤。通过经漏斗的筛滤气流干燥滤饼、并将干燥的粗制品溶解在120ml二甲基甲酰胺中。将滤液与360ml 0.1M盐酸混合。滤除所得到的沉淀并用0.1M盐酸和乙醚洗涤。在真空炉中干燥后，得到6.25g所需产品(理论产率的34.6％，基于起始的氨合三氯铂酸钾(II))。
通过1R光谱分析确定所得产品的特性，并通过高性能液相色谱确定其纯度。
产品C12H24Cl2N2Pt的元素分析：
C(％) H(％) N(％) Cl(％)
实测值 31.59 5.37 5.98 15.53
计算值 31.18 5.23 6.06 15.34
实施例3
含羟丙基-B-环糊精的化合物LA-9的包合配合物(以下叫做“LA-9的包
合药”)的合成
将化合物LA-9溶解在二甲基甲酰胺中得到最终浓度为25g/l的溶液。在所得溶液中加入羟丙基-β-环糊精、其量应使LA-9/环糊精的摩尔比为1∶3。在室温下向该LA-9溶液中在搅拌下加入10mM pH7.3的Hepes的缓冲水相，直至二甲基甲酰胺与水相的最终体积比为1∶10。即使第一次加入水相后未溶解的环糊精仍快速溶解。最后，通过低压升华干燥法从包合配合物的溶液中除去二甲基甲酰胺和水。
我们已经在体外肿瘤系上对本发明化合物的细胞抑制活性进行了测试。选择了MTT试验以筛选相关化合物的作用。该试验是根据四唑盐与活细胞的呼吸线粒体的反应而进行的。使所得到的不溶性甲加溶、其数量取决于微板读数器。此方法被作为一种评价药学活性化合物的细胞抑制作用的标准方法(Tim，Mosmann，细胞生长和存活的快速比色测定法，用于增殖和细胞毒性测定，《免疫方法杂志》65，(1983)，55-63)。抑制常数(IC 50)表示可抑制50％细胞培养物生长的物质浓度。这一常数已由MTT值(细胞的线粒体活性)与被试验物质的浓度的曲线图确定。Graph Pad Prism程序用于确定所测定值的抑制常数、而Blotzman S形弯曲用于作出单个实验点的曲线图。所选择的细胞系是用于对药理学上的活性化合物的细胞抑制作用进行常规筛选的标准细胞系。
实施例4
小鼠肿瘤系中的抗肿瘤活性
在本实施例中，测试了P 815系(肥大细胞瘤)和L 1210系(淋巴细胞白血病系)。通过MTT试验对LA-9的作用与卡铂进行比较。
对于P-815系，IC50的实验值为1.1μM，对于L 1210系，为1.15μM。相反，卡铂(游离形式或与环糊精的配合物形式)具有105μM的IC50值，即其活性约低于LA-9 100倍。
实施例5
人肿瘤细胞中的抗肿瘤活性
在淋巴母细胞白血病系CEMt中进行了对比实验。MTT用于评价细胞毒作用。确定了化合物LA-9(IC 50＝0.36μM)、顺铂(IC 50＝1.9μM)、卡铂(IC 50＝30.4μM)和奥沙利铂(IC 50＝4.8μM)的抑制常数IC 50。
抑制曲线的曲线图表示过程如图1所示。曲线上的点标记如下：LA-9＝向上三角，卡铂＝向下三角，顺铂＝正方形，奥沙利铂＝圆圈。通过标准的分光光度MTT测试法、在形成甲条件下根据活体细胞的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物的减少确定细胞的活力。
与卡铂(IC 50＝95μM)相比，眼黑素瘤VUP(Masaryk肿瘤委员会，Brno)对LA-9(IC 50＝9μM)的敏感性约高10倍。
实施例6
体内抗肿瘤活性
在患有固体哺乳动物腺瘤MC 2111的动物中对化合物LA-9和顺铂的抗肿瘤活性进行了比较，该动物在接种肿瘤细胞后第5天进行了单剂量静脉内用药。铂配合物这种特定的给药方式可用的制剂是可溶性的。
在本实验中使用了体重为22.9-25.8g的DBA/1雌性小鼠。通过皮下接种0.2ml按1∶1体积比稀释在等渗葡萄糖溶液中的肿瘤匀浆而使其产生肿瘤。被测试的化合物以应用前即刻制备的等渗水溶液形式按0.1-0.4ml/20g体重/每动物给药，即将相应的冻干产品溶解在注射用水中、再根据特殊需要用等渗氯化钠溶液稀释，由下表可见。
表：抗肿瘤活性
化合物 物质的剂量 n(j) 存活时间的中值 存活(对LTS
(mg/kg) (天) 照的％)对照 0 8 26.0 100 0Platidiam 4 8 ＞76.5 ＞294 4
2 8 39.5 152 2
1 8 28.5 110 2LA-9的包合药物形式 24 8 29.0 112 3
12 8 ＞106.5 ＞410 4
6 8 ＞92.5 ＞356 4
n＝一组中的动物数
LTS＝长期存活数(存活125天且实验结束后被处死的动物数)
Platidiam＝含活性物质顺-二氨合-二氯铂(II)配合物的市售药物(Lachema)
与对照组相比，化合物LA-9在剂量为12mg/kg时使存活时间增加至410％，从而通过依据Hajek的非参数试验(Fabian V.，Zakladni statistickemetody[统计的基本方法]，NCSAV Prague 1963)评价时、单个存活时间的分布在统计学上有显著差异，显著性水平α＝0.05。半数动物永久性完全缓解而存活，实验结束后被处死没有出现肉眼可见的肿瘤。可以将对存活的积极影响(虽然统计学上不很明显)认为是所试验化合物具有抗肿瘤活性和低毒性的充分证据。
通过评价体重增加的系数也可证实LA-9的低毒性。服用LA-9伴有体重减少小于10％。对于试验中的动物，LA-9的最适宜剂量为13-16mg/kg。估计最大可耐受剂量(MDT)值在25mg/kg左右。
Claims (8)
1.一种具有通式(I)氧化数为II的铂配合物
其中
X代表卤原子，和
A代表-NH2-R基团，其中R为含10-14个碳原子的三环烃部分，其可被一个或两个含1-4个碳原子的烷基在三环核上取代或不取代。
2.一种氧化数为II的式(I)铂配合物和β或γ环糊精的包合配合物，此环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代，
其中
X代表卤原子，和
A代表-NH2-R基团，其中R为含10-14个碳原子的三环烃部分，其可被一个或两个含1-4个碳原子的烷基在三环上取代或不取代。
3.根据权利要求1的式(I)铂配合物，其中A代表金刚基氨基，X如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1的式(I)铂配合物，其中A代表3，5-二甲基金刚基氨基，X如权利要求1所定义。
5.一种制备权利要求1的式(I)铂配合物的方法，其特征在于将极性有机溶剂或水中的氨合三卤素铂酸盐(II)的碱金属盐溶液与含式-NH2-R的伯胺，在0-100℃的温度下反应，其中R为含10-14个碳原子的三环烃部分，其可被含1-4个碳原子的一个或两个烷基在三环上取代或不取代。
6.一种制备权利要求2的式(I)铂配合物和β或γ环糊精的包合配合物的方法，该环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代，此方法的特征在于将有机溶剂中的式(I)铂配合物溶液与β或γ环糊精的水溶液混合，该环糊精可被含1-6个碳原子的羟烷基取代或不取代，然后蒸发所得到溶液中的溶剂。
7.权利要求1、3和4中任一项所述的铂配合物或权利要求2所述的包合配合物在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.一种治疗肿瘤疾病的药物组合物，其特征在于它包含至少一种作为活性物质的权利要求1或2所述的式(I)铂配合物或其和β或γ环糊精的包合配合物和至少一种药学赋形剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20031015 Termination date: 20140524 |