UA56314C2 - Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція - Google Patents
Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA56314C2 UA56314C2 UA2000116683A UA2000116683A UA56314C2 UA 56314 C2 UA56314 C2 UA 56314C2 UA 2000116683 A UA2000116683 A UA 2000116683A UA 2000116683 A UA2000116683 A UA 2000116683A UA 56314 C2 UA56314 C2 UA 56314C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- complex
- carbon atoms
- platinum complex
- optionally substituted
- general formula
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 20
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- -1 3,5-dimethyladamantylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 238000002323 scanning near-field ellipsometric microscopy Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150045848 Tmbim6 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описано платиновий комплекс загальної формули (І) (I), де Χ являє собою атом галогену, і А являє собою групу -NH2-R, де R є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, а також комплекс включення вищезгаданого платинового комплексу з бета- або гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільною групою, що має від 1 до 6 атомів вуглецю. Описано також спосіб одержання комплексу формули (І) на основі піддання реакції розчину солі лужного металу амінтригалогенплатинату(ІІ) у полярному органічному розчиннику або у воді з первинним аміном формули R-NH2, де R є трициклічною водневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 4 атомів вуглецю, при температурі у межах від 0 до 100°С, а також спосіб виробництва вищезгаданого комплексу включення. Обидва описані комплекси можуть бути застосовані як такі або у складі фармацевтичної композиції у лікуванні онкологічних захворювань.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується нового платинового комплексу зі ступенем окиснення ІІ, який застосовують у медичній 2 практиці для лікування онкологічних захворювань. У винаході також описано застосування комплексу як медикаменту та фармацевтичних композицій, що містять цей платиновий комплекс як активну речовину.
Платинові комплекси, що діють як цитостатики, були запроваджені у медичну практику наприкінці сімдесятих років цього сторіччя. Першим фармацевтичним продуктом цього типу був цисплатин (сіз-діаміно-дихлорплатиновий (ІІ) комплекс). Під час подальших розробок, було синтезовано і випробувано 70 десятки платинових комплексів; серед них карбоплатин (сіз-діамін-/1,1-циклобутандикарбоксилато/платиновий (І) комплекс), який став найважливішим в онкології. Крім того, було описано асиметричні комплекси платини, у яких аміно-ліганд було заміщено алкіламінною групою (О5Р 4,329,299). У публікації У.МЕО.СНЕМ (1995), З8(16), 3014-24 описано, крім іншого, тетракоординатні транс-платинові (ІІ) комплекси, які несуть галогени та аміногрупи, від яких сполуки даної заявки відрізняються тим, що вони є сізв-платиновими (ІІ) сполуками. У 12 публікації ІМОКО.СНЕМ., (1993), 32(12), 2717-23 описано сіз-дихлорплатинові (ІІ) комплекси, що несуть одну адамантанаміногрупу та інший амін, якій відрізняються від сполук даної заявки тим, що вони не несуть ніякого
МиНз ліганду. У опатенті ЕР-А-0 503 830 описано транс-платинові (ІМ) комплекси, отримані від їхніх відповідних транс-платинових (ІІ) комплексів. Жоден з цих комплексів не належить до сполук даної патентної заявки, що мають сіз-геометрію.
У даний час тривають пошуки платинових комплексів, які мають виявляти вищу протипухлинну ефективність і менше побічних ефектів порівняно з відомими платиновими комплексами.
Завдяки даному винаходові було виявлено деякі нові платинові комплекси, які мають вищу протипухлинну ефективність порівняно з платиновими комплексами існуючого рівня техніки і нижчий небажаний побічний ефект порівняно зі згаданими вже відомими комплексами. Ці нові комплекси представляють принцип даного винаходу. с
Першим аспектом даного винаходу є платиновий комплекс зі ступенем окиснення ІІ загальної формули (І) Ге) ра не «
А Х «-
Де со
Х являє собою атом галогену, і
А являє собою групу -МНОК, де К є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів ї-о вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, юю що мають від 1 до 4 атомів вуглецю.
Другим аспектом даного винаходу є комплекс включення платинового комплексу зі ступенем окиснення ІІ формули (І) « о ра х п с ра ре їз» ач
А 6 Хх де о Х являє собою атом галогену, б А являє собою групу МНо-К, де К є трициклічною вуглеводневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, о кожна з яких містить від 17 до 4 атомів вуглецю, з бета- або гамма-циклодекстрином, який може бути -щ 20 необов'язково заміщений гідроксіалкільною групою, що має від 1 до 6 атомів вуглецю.
Особливо вигідним комплексом даного винаходу є платиновий комплекс загальної формули (І), де А являє
Т» собою адамантиламіногрупу, і Х має вищевказане значення. Крім того, іншим вигідним платиновим комплексом даного винаходу є комплекс загальної формули (І), де А являє собою 3,5-диметиладамантиламіногрупу, і Х має вищевказане значення.
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб одержання платинового комплексу загальної формули (І), який
Ф! характеризується тим, що розчин солі лужного металу амінтригалогенплатинату(Ії) у полярному органічному розчиннику або у воді піддають реакції з первинним аміном формули МНо-К, де К є трициклічною водневою о частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, що мають від одного до чотирьох атомів вуглецю, при температурі 60 від 0 до 1002С.
Винахід також забезпечує спосіб одержання комплексу включення платинового комплексу формули (І) з бета- або гаммациклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, вищезгаданий спосіб характеризується тим, що розчин платинового комплексу формули (І) в органічному розчиннику змішують з водним розчином бета- або гаммациклодекстрину, який необов'язково бо заміщують гідроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, а на наступному етапі розчинники випарюють з отриманого розчину.
Ще одним аспектом винаходу є вищезгаданий платиновий комплекс формули (І) або його комплекс включення з бета- або гаммациклодекстрином для застосування як медикаменту.
Наступний аспект винаходу забезпечує фармацевтичну композицію для лікування онкологічних захворювань, яка характеризується тим, що вона містить як активну речовину принаймні один платиновий комплекс вищезазначеної формули (І) або його комплекс включення з бета-або гамма циклодекстрином і принаймні один фармацевтичний ексципієнт.
До того ж, платинові комплекси формули (І) також можуть бути застосовані як вихідні речовини для одержання аналогічно заміщених платинових комплексів зі ступенем окиснення ІМ, які застосовують для 7/0 перорального введення.
Платинові комплекси даного винаходу є новими хімічними сполуками, оскільки донині у жодному документі існуючого рівня техніки не було ні спеціально описано жодну з цих сполук, ні охарактеризовано їх властивості, ні описано спосіб їх одержання. Застосування цих сполук як активних речовин у лікуванні онкологічних захворювань так само є новим і містить ознаки винаходу, оскільки з існуючого рівня техніки неможливо було 7/5 однозначно зробити висновок, що присутність первинного трициклічного змінного ліганда у двовалентних платинових комплексах має вести до суттєвого підвищення протипухлинної активності нових сполук даного винаходу.
У наступній частині винахід більш детально описано на прикладах конкретного варіанта втілення. Слід розуміти, що ці приклади описуються для пояснення, і вони жодним чином не обмежують обсягу винаходу, який 2о визначається не ними, а формулою.
Приклад 1
Синтез сів-(1-дадамантиламін)-амін-дихлорплатинового (Ії) комплексу (далі зашифрованого як "І А-9")
Розчин 19,55г (54,6 ммоль) амін-трихлорплатинату (ІІ) калію у 84 мл води фільтрували і до фільтрату додавали суміш 84мл води та 45,4г (273,4 ммоль) йодиду калію. До суміші додавали 8,27г (54,6 ммоль) сч ов 1-адамантиламіну в атмосфері азоту. Отриману в результаті суміш перемішували без повітря та світла при кімнатній температурі протягом 22 годин. Отриманий в результаті осад відфільтровували в атмосфері азоту і і) промивали водою без розчинених газів. Після висушування у вакуумній сушарці отримували проміжний продукт, що містить 3,0995 хлору та 33,0395 йоду. Цей проміжний продукт суспендували у 17О0мл води і до суспензії додавали 17,75г (104,5 ммоль) нітрату срібла (9095 від теоретичної кількості на основі вмісту галогенідів. у « зо проміжному продукті). Після перемішування протягом 70 годин при кімнатній температурі без світла та повітря нерозчинену частину фільтрували і промивали невеликою кількістю води. До фільтрату поволі додавали "7 концентровану хлористоводневу кислоту (1У9мл, 205 моль), і суміш перемішували без повітря та світла при с кімнатній температурі протягом 20 годин. Твердий необроблений продукт відфільтровували і послідовно промивали 0,1М хлористоводневої кислоти, етанолом та ефіром. Після висушування у вакуумній печі ісе)
Зв отримували 16,46г необробленого продукту (6895, на основі вихідного амін-трихлорплатинату калію). ю
Необроблений продукт (16,36г, 37,7 ммоль) розчиняли у 200мл диметилформаміду, отриманий розчин фільтрували і при охолодженні до фільтрату додавали бОбОмл 0,1М хлористоводневої кислоти. Отриманий в результаті твердий осад відфільтровували, послідовно промивали 0,1М хлористоводневої кислоти, етанолом та ефіром і висушували у вакуумній сушарці. На виході отримували 14,70г потрібного продукту (89,895 в)д « теоретичної кількості, на основі вихідного необробленого продукту). з с Ідентичність отриманого продукту підтверджувалася ІЧ та 1Н ЯМР спектральним аналізом. Кристалічну та молекулярну структуру отриманого платинового комплексу випробували на підготовленому монокристалі ;» шляхом рентгеноструктурного аналізу, завдяки якому було підтверджено результати спектральних способів.
Чистоту отриманого продукту визначали шляхом рідинної хроматографії високої роздільної здатності.
Елементний аналіз продукту на С1оНооСіоМо РІ 1 с(96) Н(Зв) М(96) СІ96) (о) Виявлено 27,15 4,55 6,37 16,25 оо Розраховано 27,66 4,64 6,45 16,33 - 70 Приклад 2
І» Синтез сів-(1-аміно-3.5-диметиладамантан)-амін-дихлорплатинового (Ії) комплексу (далі - під назвою "І А-13") 1-аміно-3,5-диметиладамантан (8,0бмл, 42 ммоль), перемішуючи, додавали до щойно профільтрованого розчину 13,95г (39 ммоль) амін-трихлорплатинату (ІЇ) калію при кімнатній температурі в атмосфері азоту.
Отриману в результаті суміш перемішували протягом 15 годин при 50"С, захищаючи від світла "та повітря. Після 59 охолодження до кімнатної температури отриманий в результаті твердий осад фільтрували під шаром азоту і
ГФ) промивали н-гексаном. Фільтрувальний осад висушували, пропускаючи струмінь повітря крізь трубу і висушений 7 сирий продукт розчиняли у 120мл диметилформаміду. Фільтрат змішували з ЗбОмл 0,1М хлористоводневої кислоти. Отриманий в результаті осад відфільтровували і промивали 0,1М хлористоводневої кислоти та ефіром.
Після висушування у вакуумній печі отримували 6,25г потрібного продукту (34,695 від теоретично розрахованої бо вихідної кількості, на основі вихідного амін-трихлорплатинату (ІЇ) калію).
Ідентичність отриманого продукту підтверджувалася ІЧ спектральним аналізом, а його чистоту визначали шляхом рідинної хроматографії високої роздільної здатності.
Елементний аналіз продукту на С12НодСіоМо РІ бо с(96). Н(З6) М(96). СІ(96)
Виявлено 31,59 5,37 5,98 15,53
Розраховано 31,18 5,23 6,06 15,34
Приклад З 9 Синтез комплексу включення сполуки ГА-9 з гідроксипропіл-бета-диклодекстрином (далі - під назвою "лікарська форма включення І! А-9")
Сполуку ГА-9 розчиняли у диметилформаміді для отримання розчину з остаточною концентрацією 25г/л. До розчину додавали гідроксипропіл-бета-циклодекстрин у кількості, яка була необхідна для отримання молярної 70 концентрації І А-9/циклодекстрину 1:3. До розчину ГА-9 та циклодекстрину додавали буферну водну фазу 10ММ
Нерез, рН7,?З при перемішуванні і при кімнатній температурі до кінцевого співвідношення об'ємів диметилформаміду та водної фази 1:10. Нерозчинений циклодекстрин розчиняється швидко навіть після першого додавання водної фази. Диметилформамід та воду видаляли з розчину комплексу включення шляхом ліофілізації.
Цитостатичну активність сполук даного винаходу випробували іп міо на лініях пухлин. Для відбору відповідних сполук на ефективність вибирали МТТ-тест. В основі цього тесту лежить реакція солі тетразолію з дихальними мітохондріями живих клітин. Отриманий в результаті нерозчинний формазан солюбілізують і його кількість визначають на рідері для мікропланшетів. Цей спосіб застосовують як стандартний для визначення цитостатичного ефекту фармацевтичне активних сполук (Тіт Мовзтапп, Карій соіог/тейгіс аззау ог сеїЇшаг дгоулий апа взигмімаІ, Арріїсайоп (о ргоїїегайоп апа суюїохісйу авзвзауз. доцгпа! ої Іттипоїіодіса! Меїпосдв, 65 (1983), 55-63). Стала інгібування (ІС50) представляє концентрацію речовини, яка викликає 5095 пригнічення росту культури клітин. Цю сталу було визначено за графіком залежності значення МТТ (мітохондріальна активність клітин) від концентрації випробуваної речовини. Для визначення сталої на основі виміряних даних застосовува"ли програму СгарпРай Ргізт, причому для побудови кривої з окремих експериментальних точок сч ре застосовували сигмоїдальну криву Больцмана.
Вибрані лінії клітин є стандартними лініями, застосовуваними для звичайного відбору на цитостатичний (о) ефект фармакологічно активних сполук.
Приклад 4
Протипухлинна активність на лініях пухлин мишей. - 20 У цьому прикладі випробували лінії Р 815 (мастоцитома) та 1-1210 (лінія лімфоцитозної лейкемії). Ефект
І А-9 порівнювали з ефектом карбоплатину при МТТ-тесті. » -
Було виявлено значення ІС5БО 1,1мкМ для лінії Р-815 і 1,5мкМ для лінії І -1210. | навпаки, карбоплатин (або с у вільній формі, або як комплекс з циклодекстрином) виявляв значення ІС5БО 105мкМ, тобто він був приблизно у сто разів менш активним, ніж І А-9. (се) з Приклад 5 ою
Протипухлинна активність по відношенню до пухлинних клітин людини.
Порівняльні експерименти здійснювали на лінії лімфобластичної лейкемії СЕМІ. МТТ-тест застосовували для визначення цитотоксичного ефекту. Сталу інгібування ІС5О визначали для сполук ГА-9 (ІС50-0,3бмкм), цисплатину (ІС50-1,9 мкм), карбоплатину (ІС50-30,4мкМ) та оксаліплатину (ІС 50-4,8мМкМ). « 20 Графічне вираження ходу кривих інгібування подано на Фіг.1. Точки на кривих позначають так: для І А-9 - -в орієнтований вгору трикутник, для карбоплатину - орієнтований донизу трикутник, для цисплатину - квадрат, с для оксаліплатину - коло. Життєздатність клітин визначали за допомогою стандартного спектрофотометричного :з» МТТ-тесту на основі відновлення 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолброміду життєздатними клітинами при утворенні формазану.
Меланома ока МОР (Мазагук Опсоіодіса! Іпзійшіе, Вгпо) виявляла приблизно у десять разів вищу чутливість сл що до ГА-9 (ІС50-У9мМкКМ) порівняно з карбоплатином (ІС50-95 мкМ).
Приклад 6 (о) Протипухлинна активність іп мімо сю Протипухлинну активність сполуки ГА-9 та цисплатину порівнювали на тваринах з твердою аденокарциномою молочної залози МС 2111 після внутрішньовенного введення однієї дози на 5-й день після -й прищеплення пухлинної клітини. Цей шлях введення, який є характерним для платинових комплексів, ставав
Т» можливим завдяки приготуванню розчинної форми.
У цьому експерименті використовували самиць мишей ОВАЛ з масою тіла 22,9-25,8г. Пухлини розвивалися після підшкірного прищеплення 0,2мл гомогенату пухлин, розведеного у співвідношенні об'ємів 1:1 з ізотонічним вв РОЗЧИНОМ ГЛЮКОЗИ. Випробувані сполуки застосовували у формі ізотонічного водного розчину, приготовленого безпосередньо перед застосуванням шляхом розчинення відповідного ліофілізованого продукту у воді для
ГФ) ін'єкцій з подальшим розведенням ізотонічним розчином хлориду натрію, згідно з відповідними вимогами, в
Ге об'ємах 0,1-0,4мл на 20г маси тіла тварини, як можна побачити з нижчеподаної таблиці.
Таблиця: 60 протипухлинна активність
Сполука Доза речовини (мг/кг) пі(ї) Середній час виживання (Дні) Тварини, що вижили (95 від контролю) І ТЗ
Контроль о) 8 26,0 100 о)
Ріайаїат 4 8 »76,5 »294 4 65 2 8 39,5 152 2 1 8 28,5 110 2
Форма включення 24 8 29,0 112 З
ІА-9 12 8 »106,5 »410 4 6 8 »92,5 »356 4 й й й п - кількість тварин у групі
ЇТ5 5 Гопд Тегт Зигмімогз (кількість тварин, що залишаються жити протягом 125 днів та яких знищують після закінчення експерименту)
РіІайдіат - комерційний лікарський засіб (Іаспета), який містить сіз-діамін-дихлорплатиновий (ІІ) /0 Комплекс (цисплатин) як активну речовину.
Сполука І А-9 збільшувала середній час виживання при дозуванні 12мг/кг на 41095 порівняно з контрольною групою, через що виникала значна статистична різниця у часі виживання окремих тварин при рівні значущості о, - 0005 при оцінці за допомогою непараметричного критерію згідно з роботою На|ек (Рабіап М., 7акіаапі зіайівісКе тейоау (Основні методи статистики), МСЗАМ Ргадце 1963). Половина тварин виживала з постійною /5 повною ремісією і знищувалася після закінчення експерименту без макроскопічного виявлення пухлини.
Позитивний вплив на виживання, хоча статистичне і незначний, можна вважати як достатній доказ протипухлинної активності та низької токсичності випробуваної сполуки.
Низька токсичність І А-9 також може бути продемонстрована шляхом оцінки коефіцієнта додавання у вазі тіла. Введення ГА-9 супроводжувалося менш, ніж 1095-ю втратою ваги тіла. Оптимальна доза І А-9 становила 13-16бмг/кг для тварин, яких використовували у випробуваннях. Оціночне значення максимальної толерантної дози (МОТ) становило приблизно 25мг/кг.
Claims (1)
- Формула винаходу с У й1. Платиновий комплекс зі ступенем окиснення ІЇ формули (І) (о) М - хо Рі « зо т Сл-я А, - де Х являє собою атом галогену, А являє собою групу -МНо-К, де К є трициклічною вуглеводневою частиною, і) що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією «со або двома алкільними групами, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю. Зо 2. Комплекс включення платинового комплексу зі ступенем окиснення ІІ формули (І) Щео, М - хо Рі « до - о - де Х являє собою атом галогену, А являє собою групу МНОо-К, де К є трициклічною вуглеводневою частиною, «» що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, кожна з яких містить від 1 до 4 атомів вуглецю, з бета- або гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільною групою, що має від 1 до 6 сл атомів вуглецю.З. Платиновий комплекс за п. 1 загальної формули (І), який відрізняється тим, що А являє собою Фо адамантиламіногрупу, і Х має значення, вказане у п. 1. Ге) 4. Платиновий комплекс за п. 1 загальної формули (І), який відрізняється тим, що А являє собою пз З,5-диметиладамантиламіногрупу, і Х має значення, вказане у п. 1.5. Спосіб одержання платинового комплексу загальної формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що розчин Та» солі лужного металу амінтригалогенплатинату (І) у полярному органічному розчиннику або у воді піддають реакції з первинним аміном формули К-МН», де К є трициклічною водневою частиною, що містить від 10 до 14 атомів вуглецю, яка може бути необов'язково заміщена на трициклічному кільці однією або двома алкільними групами, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, при температурі у межах від 0 до 100"С.б. Спосіб одержання комплексу включення платинового комплексу загальної формули (І) з бета- або іФ) гамма-циклодекстрином, який може бути необов'язково заміщений гідроксіалкільною групою, що містить від 1 до ко 6 атомів вуглецю за п. 2, який відрізняється тим, що розчин платинового комплексу загальної формули (І) в органічному розчиннику змішують з водним розчином бета- або гамма-циклодекстрину, який необов'язково бо заміщують гідроксіалкільними групами, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, після чого розчинники випарюють з отриманого розчину.7. Платиновий комплекс загальної формули (І) або його комплекс включення з бета- або гамма-циклодекстрином за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що застосовується як медикамент.8. Фармацевтична композиція для лікування онкологічних захворювань, яка відрізняється тим, що містить б5 принаймні один платиновий комплекс загальної формули (І) або його комплекс включення з бета- або гамма-циклодекстрином за п. 71 або 2 як активну речовину в ефективній кількості, і принаймні один
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981627A CZ288406B6 (en) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
| PCT/CZ1999/000014 WO1999061450A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA56314C2 true UA56314C2 (uk) | 2003-05-15 |
Family
ID=5463561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000116683A UA56314C2 (uk) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350737B1 (uk) |
| EP (1) | EP1082329B1 (uk) |
| JP (1) | JP3647748B2 (uk) |
| CN (1) | CN1124278C (uk) |
| AU (1) | AU741381B2 (uk) |
| BG (1) | BG64598B1 (uk) |
| BR (1) | BR9910668A (uk) |
| CA (1) | CA2331464C (uk) |
| CZ (1) | CZ288406B6 (uk) |
| DE (1) | DE69905714T2 (uk) |
| ES (1) | ES2194457T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20000792B1 (uk) |
| HU (1) | HU228940B1 (uk) |
| IL (1) | IL139528A (uk) |
| NO (1) | NO328940B1 (uk) |
| PL (1) | PL191131B1 (uk) |
| RS (1) | RS49739B (uk) |
| RU (1) | RU2203901C2 (uk) |
| SK (1) | SK284398B6 (uk) |
| UA (1) | UA56314C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999061450A1 (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| EP2298291A3 (en) | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| WO2006019760A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| CZ296459B6 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| DK3127544T3 (da) * | 2014-04-04 | 2021-11-08 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antitumorlægemiddel indeholdende antitumor-platinkompleks og fremmer af antitumorvirkning |
| CN104922688A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-09-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法 |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA805101B (en) * | 1979-08-23 | 1981-08-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions containing platinium |
| ATE73814T1 (de) * | 1986-12-18 | 1992-04-15 | Shionogi & Co | Ammine-n-heterocyclische platinkomplexe und antitumormittel. |
| US5225207A (en) * | 1989-03-17 | 1993-07-06 | Laboratoire Roger Bellon | Complexes derived from platinum, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981627A patent/CZ288406B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 IL IL13952899A patent/IL139528A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PL PL344345A patent/PL191131B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000014 patent/WO1999061450A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 CA CA002331464A patent/CA2331464C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 AU AU38092/99A patent/AU741381B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 SK SK1774-2000A patent/SK284398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 US US09/700,513 patent/US6350737B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 ES ES99920540T patent/ES2194457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 DE DE69905714T patent/DE69905714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CN CN99806647A patent/CN1124278C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 HU HU0201762A patent/HU228940B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 RU RU2000128647/04A patent/RU2203901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 UA UA2000116683A patent/UA56314C2/uk unknown
- 1999-05-24 RS YUP-720/00A patent/RS49739B/sr unknown
- 1999-05-24 JP JP2000550854A patent/JP3647748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 EP EP99920540A patent/EP1082329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 BR BR9910668-0A patent/BR9910668A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000792A patent/HRP20000792B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104971A patent/BG64598B1/bg unknown
- 2000-11-23 NO NO20005919A patent/NO328940B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0219936B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| JP6159818B2 (ja) | 抗腫瘍二価白金錯体並びに錯体および錯体のリガンドの製造方法 | |
| HU183014B (en) | Process for preparing anticanceric pharmaceutical compositions containing platinum-diamine complexes as active substances as well as the platinum-diamine complexes | |
| UA56314C2 (uk) | Платиновий комплекс, спосіб його одержання, комплекс включення платинового комплексу, спосіб його одержання та фармацевтична композиція | |
| US4607114A (en) | Novel platinum complexes | |
| EP0282672B1 (en) | Novel platinum complexes | |
| Baul et al. | Synthesis, structural and in vitro biological evaluation of diamondoid-decorated lipophilic organotin (IV) derivatives | |
| KR20000061478A (ko) | 포스파젠 삼합체에 도입된 백금 착물, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 항암제 | |
| JP5327751B2 (ja) | 白金錯体化合物およびその利用 | |
| CN110172075B (zh) | 一种新型香豆素-喹啉-铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN110105402B (zh) | 一种黄连素抗肿瘤铂(ii)配合物及其合成方法和应用 | |
| JPS61267595A (ja) | 新規白金錯体 | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
| CA1256115A (en) | Platinum complexes | |
| JPS61263991A (ja) | 新規な白金錯体 | |
| IE59743B1 (en) | (gem-heterocyclodimethanamine-n,n') platinum complexes | |
| JPH02212497A (ja) | 新規白金錯体及びその製法 | |
| JPS6230792A (ja) | 新規白金錯体 | |
| JPS6344591A (ja) | 白金グリ−ン錯体の製造法 | |
| JPH0689011B2 (ja) | 新規抗がん性白金錯化合物及びその製造方法 | |
| JPS6345290A (ja) | 新規白金錯体 | |
| DE10351021A1 (de) | Carboplatin-artige Platin (II)-Komplexe |