PL191131B1 - Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy - Google Patents
Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksyInfo
- Publication number
- PL191131B1 PL191131B1 PL344345A PL34434599A PL191131B1 PL 191131 B1 PL191131 B1 PL 191131B1 PL 344345 A PL344345 A PL 344345A PL 34434599 A PL34434599 A PL 34434599A PL 191131 B1 PL191131 B1 PL 191131B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- platinum complex
- complex
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims abstract description 10
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- -1 3,5-dimethyl-adamantylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical group C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 FTZIQBGFCYJWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000006364 cellular survival Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Kompleks platyny o stopniu utlenienia II i o wzorze (I) w którym X oznacza atom chlorowca, i A oznacza grupe -NH 2 R, w której R stanowi tricykliczna weglowodorowa grupe zawierajaca 10 do 14 atomów wegla, która ewentualnie moze byc podstawiona w pierscieniu tricyklicznym przez jedna lub dwie grupe (y) alkilowa (e), o 1 do 4 atomach wegla. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Podstawa wynalazku
Kompleksy platyny skuteczne jako środki cytostatyczne zostały wprowadzone do praktyki lekarskiej pod koniec lat siedemdziesiątych bieżącego wieku. Pierwszym produktem farmaceutycznym tego rodzaju była cisplatyna (kompleks cis-diamina-dichloroplatyna(II)). W czasie dalszego rozwijania, zsyntetyzowano i zbadano dziesiątki kompleksów platyny; wśród nich, największe znaczenie osiągnęła w onkologii karboplatyna (kompleks cis-diamina-(1,1-cyklobutanodikarboksylano)platyna(II)). Ponadto, opisano niesymetryczne kompleksy platyny, w których jeden ligand aminowy został zastąpiony przez grupę alkiloaminową (opis patentowy nr USP 4,329,299). Publikacja J. MED. CHEM. (1995), 38(16), 3014-24 ujawniła miedzy innymi tetrakoordynacyjne kompleksy trans-platyny(II) niosące atomy chlorowców i grupy aminowe, od których związki według niniejszego wynalazku różnią się tym, że są one związkami cis-platyny(II), Publikacja INORG.CHEM., (1993), 32(12), 2717-23 ujawniła kompleksy cis-dichloroplatyny(II) niosące jedną grupę adamantanoaminowa i inną aminę, które różnią się od związków według niniejszego wynalazku tym, że nie niosą one żadnego ligandu NH3. Dokument patentowy nr EP-A-0 503 830 ujawnił kompleksy trans-platyny(IV) otrzymane z odpowiadających im kompleksów trans-platyny(II). Żaden z tych kompleksów nie wchodzi w zakres związków według niniejszego wynalazku mających geometrię cis.
Obecnie, w dalszym ciągu są poszukiwane kompleksy platyny o większej skuteczności przeciwnowotworowej i mniejszych działaniach ubocznych w porównaniu ze znanymi kompleksami platyny.
Teraz, w ramach niniejszego wynalazku, zostały odkryte pewne nowe kompleksy platyny, które mają większą skuteczność przeciwnowotworową w porównaniu z kompleksami platyny znanymi ze stanu techniki i mniejsze niepożądane działania uboczne w porównaniu z cytowanymi znanymi kompleksami. Te nowe kompleksy stanowią podstawę niniejszego wynalazku.
Istota wynalazku
Pierwszym aspektem niniejszego wynalazku jest kompleks platyny o stopniu utlenienia II o wzorze (I)
NH (I) w którym
X oznacza atom chlorowca, i
A oznacza grupę -NH2R, w której R oznacza tricykliczną węglowodorową grupę zawierająca 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupę (y) alkilową (e), o1 do 4 atomach węgla.
Drugim aspektem niniejszego wynalazku jest kompleks inkluzyjny platyny o stopniu utlenienia II o wzorze ogólnym (I)
NH (I)
PL 191 131 B1 w którym
X oznacza atom chlorowca
A oznacza grupę -NH2R, w której R stanowi tricykliczną węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupę(y) alkilową(e), każdą zawierającą 1 do 4 atomów węgla z beta- lub gamma cyklodekstryną, która może być ewentualnie podstawiona grupą hydroksyalkilową o 1 do 6 atomów węgla.
Szczególnie korzystnym kompleksem platyny według niniejszego wynalazku jest kompleks platyny o wzorze (I), w którym A oznacza grupę adamantyloaminową, a X ma wyżej podane znaczenie. Ponadto, innym korzystnym kompleksem platyny według niniejszego wynalazku jest kompleks o wzorze (I), w którym A oznacza grupę 3,5-dimetyloadamantyloaminową, a X ma wyżej podane znaczenie.
Innym aspektem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania kompleksu platyny o wzorze (I), który polega na tym, że roztwór soli metalu alkalicznego aminotrichlorowco-platynianu(II) w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w wodzie poddaje się reakcji z aminą pierwszorzędową o wzorze NH2-R, w którym R stanowi tricykliczną węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupy alkilowe z 1 do 4 atomami węgla, w temperaturze od 0 do 100°C.
Wynalazek dostarcza także sposobu wytwarzania kompleksu inkluzyjnego kompleksu platyny o wzorze (I) z beta- lub gammacyklodekstryna, która ewentualnie może być podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, który to sposób polega na tym, że roztwór kompleksu platyny o wzorze (I) w rozpuszczalniku organicznym miesza się z roztworem wodnym beta- lub gammacyklodekstryny, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, i, w następnym etapie, odparowuje się rozpuszczalniki z otrzymanego roztworu.
Jeszcze innym aspektem wynalazku jest powyższy kompleks platyny o wzorze (I) lub jego kompleks inkluzyjny z beta- lub gammacyklodekstryną do stosowania go jako środka farmaceutycznego.
Następnym aspektem wynalazku jest preparat farmaceutyczny do leczenia chorób nowotworowych, który jako substancję czynną zawiera, co najmniej jeden kompleks platyny o powyższym wzorze (I) lub jego kompleks inkluzyjny z beta- lub gammacyklodekstryną, i co najmniej jeden rozczynnik farmaceutyczny.
Ponadto, kompleksy platyny o wzorze (I) mogą być także stosowane jako substancje wyjściowe do wytwarzania analogicznie podstawionych kompleksów platyny o stopniu utlenienia IV, które nadają się do stosowania doustnego.
Kompleksy platyny według niniejszego wynalazku są nowymi związkami chemicznymi, gdyż dotychczas żaden z tych związków ani nie został ujawniony w jakimkolwiek stanie techniki, ani nie zostały opisane jego właściwości ani nie został ujawniony sposób jego wytwarzania. Przydatność tych związków jako substancji czynnych do leczenia chorób nowotworowych jest także nowa i wynalazcza, gdyż ze stanu techniki nie można było jasno wywnioskować, że obecność ligandu pierwszorzędowej aminy tricyklicznej w kompleksie platyny dwuwartościowej mogłaby prowadzić do znacznego zwiększenia działania przeciwnowotworowego nowych związków według niniejszego wynalazku.
Wynalazek został opisany bardziej szczegółowo przez wskazanie przykładów konkretnych postaci wykonania. Jest zrozumiałe, że te przykłady zostały ujawnione dla celów ilustracyjnych, i że nie ograniczają one zakresu wynalazku, który jest zdefiniowany przez zastrzeżenia patentowe.
Szczegółowy opis wynalazku
P r z y k ł a d 1
Synteza kompleksu cis-(1-adamantyloamina)-amina-dichloroplatyny(II) (oznaczonego dalej jako „LA-9)
Roztwór 19,55 g (54,6 mmoli) aminotrichloroplatynianu(II) potasu w 84 ml wody przefiltrowano i do filtratu dodano mieszaninę 84 ml wody i 45,4 g (273,4 mmole) jodku potasu. Do mieszaniny, dodano w atmosferze azotu 8,27 g (54,6 mmole) 1-adamantyloaminy. Mieszaninę otrzymaną mieszano przez 22 godziny w temperaturze pokojowej bez dostępu powietrza i światła. Wytracony osad odfiltrowano w atmosferze azotu i przemyto wodą nie zawierającą rozpuszczonych gazów. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej otrzymano półprodukt zawierający 3,09% chloru i 33,03% jodu. Ten półprodukt zawieszono w 170 ml wody i do zawiesiny dodano 17,75 g (104,5 mmoli) azotanu srebra (90% ilości teoretycznej licząc w stosunku do zawartości halogenków w półprodukcie). Po mieszaniu przez 70 godzin w temperaturze pokojowej bez dostępu światła i powietrza, odfiltrowano nierozpuszczoną część zawiesiny i przemyto ją małą ilością wody. Do filtratu dodano powoli stężony kwas chlorowodorowy (19 ml, 205 moli) i mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej bez dostępu
PL 191 131B1 powietrza i światła. Surowy stały produkt odfiltrowano, po czym przemyto go 0,1 M kwasem chlorowodorowym, etanolem i eterem. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej, otrzymano 16,46 g surowego produktu (68%, licząc w stosunku do wyjściowego aminotrichloroplatynianu potasu).
Surowy produkt (16,36 g, 37,7 mmoli) rozpuszczono w 200 ml dimetyloformamidu, otrzymany roztwór przefiltrowano i, stosując chłodzenie, dodano do filtratu 600 ml 0,1 M kwasu chlorowodorowego. Wytrącony stały osad odfiltrowano, po czym przemyto go 0,1 M kwasem chlorowodorowym, etanolem i eterem i wysuszono w suszarce próżniowej. Wydajność wyniosła 14,70 g żądanego produktu (89,8% teoretycznej, licząc w stosunku do wyjściowego surowego produktu).
Identyfikację otrzymanego produktu potwierdzono za pomocą analizy spektralnej IR i 1H NMR. Budowę krystaliczną i cząsteczkową otrzymanego kompleksu platyny zbadano w wytworzonym pojedynczym krysztale przy użyciu rentgenowskiej analizy strukturalnej, za pomocą której potwierdzono wyniki analizy spektralnej. Czystość otrzymanego produktu oznaczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Analiza elementarna produktu dla C10H20Cl2N2Pt:
stwierdzono obliczono
C(%) H(%) N(%) 27,75 4,55 6,37 27,66 4,64 6,45
Cl(%)
16,25
16,33
P r z y k ł a d 2
Synteza kompleksu cis-(1-amino-3,5-dimetyloadamantan) amina-dichloroplatyny (II) (zwanego dalej „LA-13)
Do świeżo przefiltrowanego roztworu 13,95 g (39 mmoli) aminotrichloroplatynianu(II) potasu dodano, mieszając w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu, 1-amino-3,5-dimetyloadamantan (8,06 ml, 42 mmole). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 godzin w temperaturze 50°C chroniąc ją przed dostępem światła i powietrza. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, odfiltrowano wytracony stały osad w atmosferze azotu i przemyto n-heksanem. Placek filtracyjny wysuszono przez przepuszczanie strumienia powietrza przez lejek i wysuszony surowy produkt rozpuszczono w 120 ml dimetyloformamidu. Filtrat zmieszano z 360 ml 0,1 M kwasu chlorowodorowego. Wytracony osad odfiltrowano i przemyto 0,1 M kwasem chlorowodorowym i eterem. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej, otrzymano 6,25 g żądanego produktu (34,6% wydajności teoretycznej, liczonej w stosunku do wyjściowego amina-trichloroplatynianu(II) potasu).
Identyfikację otrzymanego produktu potwierdzono za pomocą analizy spektralnej IR zaś jego czystość oznaczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej.
Analiza elementarna produktu dla C12H24Cl2N2Pt:
stwierdzono obliczono
C(%) H(%) N(%) 31,59 5,37 5,98 31,18 5,23 6,06
Cl(%)
15,53
15,34
P r z y k ł a d 3
Synteza kompleksu inkluzyjnego związku LA-9 z hydroksy-propylo-beta-cyklodekstryną (zwanego dalej „postacią inkluzyjną leku LA-9)
Związek LA-9 rozpuszczono w dimetyloformamidzie otrzymując roztwór o stężeniu końcowym 25 g/litr. Do roztworu dodano hydroksypropylo-beta-cyklodekstrynę w ilości potrzebnej do otrzymania stosunku molowego LA-9/cyklodekstryna 1 : 3. Do roztworu LA-9 i cyklodekstryny dodano buforującą fazę wodną 10 mM Hepes o pH 7,3, mieszając w temperaturze pokojowej aż do osiągnięcia końcowego stosunku objętościowego dimetyloformamidu do fazy wodnej 1 : 10. Nierozpuszczona cyklodekstryna rozpuściła się szybko po dodaniu pierwszych porcji fazy wodnej. Dimetyloformamid i wodę usunięto z roztworu kompleksu inkluzyjnego przez liofilizację.
Aktywność cytostatyczną związków według niniejszego wynalazku zbadano in vitro w liniach nowotworowych. Dla badania przesiewowego skuteczności poszczególnych związków wybrano test MTT. Test ten jest na bazie reakcji soli tetrazoliowej z oddychającymi mitochondriami żywych komórek. Powstały nierozpuszczalny formazan jest rozpuszczany i oznacza się jego ilość na czytniku mikropłytkowym. Ta metoda jest obecnie stosowana jako metoda standardowa dla oceniania działania cytostatycznego farmaceutycznie aktywnych związków (Tim Mosmann, Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival, Aplication to proliferation and cytotoxicity assays, Journal of Immunological Methods, 65 (1983), 55-63).
PL 191 131 B1
Stała hamowania (IC50) oznacza takie stężenie substancji, które powoduje 50% powstrzymanie wzrostu hodowli komórkowej. Ta stała została oznaczona z wykresu zależności wartości MTT (aktywności mitochondrialnej komórek) od stężenia badanej substancji. Do oznaczania stałej ze zmierzonych wartości użyto programu GraphPad Prism, dzięki któremu zastosowano krzywą esowatą Boltzmana do wykreślenia krzywej z pojedynczych punktów doświadczalnych. Wybrane linie komórkowe są liniami standardowymi stosowanymi do rutynowego badania przesiewowego działania cytostatycznego farmaceutycznie aktywnych związków.
P r z y k ł a d 4
Działanie przeciwnowotworowe na mysie linie nowotworowe
W niniejszym przykładzie zbadano linie P815 (guz z komórek tucznych) i L1210 (białaczkę limfatyczną). Porównano działanie LA-9 z działaniem karboplatyny za pomocą testu MTT.
Oznaczonymi wielkościami IC50 były 1,1 mM dla linii E815 i 1,5 mMdla linii L-1210. W przeciwieństwie do tego, karboplatyna (zarówno w postaci wolnej jak w postaci kompleksu z cyklodekstryną) wykazała wielkość IC50 105 mM, to znaczy że była ona około sto razy mniej aktywna niż LA-9.
P r z y k ł a d 5
Działanie przeciwnowotworowe na ludzkie linie komórkowe
Badania porównawcze wykonano na linii białaczki limfoblastycznej CEMt. Test MTT zastosowano do oceny działania cytotoksycznego. Stałą hamowania IC50 oznaczono dla związków LA-9 (IC50 -0,36 mM), cisplatyny (IC50 = 1,9 mM), karboplatyny (IC50 = 30,4 mM) i oksaliplatyny (IC50 = = 4,8 m M).
Przebiegi krzywych hamowania pokazano graficznie na fig. 1. Punkty na krzywych oznakowano następująco: dla LA-9 = trójkąty usytuowane ostrzem ku górze, dla karboplatyny = trójkąty usytuowane ostrzem ku dołowi, dla cisplatyny = kwadraty, dla oksaliplatyny = kółka. Żywotność komórek oznaczono za pomocą standardowego spektrofotometrycznego testu MTT na bazie redukcji bromku. 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego przez żywe komórki do utworzenia formazanu.
Czerniak oczny VUP (Masaryk Oncological Institute, Brno) wykazał około dziesięć razy wyższą wrażliwość wobec LA-9 (IC50 = 9 mM) w porównaniu z karboplatyną (IC50 = 95 mM).
P r z y k ł a d 6
Działanie przeciwnowotworowe in vivo
Działanie przeciwnowotworowe związku LA-9 i cisplatyny porównano na zwierzętach z gruczolakorakiem litym ssaka MC2111 po podaniu pojedynczej dawki dożylnie w 5 dniu po inokulacji komórek nowotworowych. Taki sposób podawania, który jest charakterystyczny dla kompleksów platyny, był możliwy dzięki przygotowaniu rozpuszczalnej postaci leku.
W tym doświadczeniu użyto do badań samice myszy DBA/1 o ciężarze ciała 22,9 -25,8 g. Nowotwór wprowadzono przez podskórną inokulację 0,2 ml homogenatu nowotworu rozcieńczonego w stosunku objętościowym 1 : 1 z izotonicznym roztworem glukozy. Badane związki stosowano w postaci izotonicznego roztworu wodnego przygotowanego bezpośrednio przed podawaniem przez rozpuszczenie odpowiedniego liofilizowanego produktu w wodzie do zastrzyków i następnie przez rozcieńczenie izotonicznym roztworem chlorku sodu zależnie od potrzeb w objętościach 0,1 -0,4 ml na 20 g masy ciała zwierzęcia, jak pokazano w poniższej tabeli.
Tabela działanie przeciwnowotworowe
| Związek | Dawkowanie substancji (mg/kg) | n (j) | Średni czas przeżycia (dni) | Przeżywające zwierzęta (% kontroli) | LTS |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| kontrolna | 0 | 8 | 26,0 | 100 | 0 |
| Platidiam | 4 | 8 | > 76,5 | > 294 | 4 |
| 2 | 8 | 39,5 | 152 | 2 | |
| 1 | 8 | 28,5 | 110 | 2 |
PL 191 131B1
c.d. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| Postać inkluzyjna leku LA- 9 | 24 | 8 | 29,0 | 112 | 3 |
| 12 | 8 | > 106,5 | > 410 | 4 | |
| 6 | 8 | > 92,5 | > 356 | 4 |
n = ilość zwierząt w grupie
LTS = Long Term Survivors (ilość zwierząt przeżywających przez 125 dni i zabitych po zakończeniu doświadczenia).
Platidiam = lek sprzedawany w handlu (Lachema) zawierający kompleks cis-diamina-dichloroplatyna (II) (cisplatyna) jako substancję czynną.
Związek LA-9 zwiększył średni czas przeżycia przy dawce 12 mg/kg do 410% w porównaniu z grupą kontrolną, dzięki temu rozkład pojedynczych czasów przeżycia różnił się istotnie statystycznie przy poziomie istotności a = 0,05, gdy był oszacowany za pomocą testu nieparametrycznego według Hajek'a (Fabian V., Zakladni statisticke metody [Podstawowe metody statystyczne], NCSAY Prague 1963). Połowa zwierząt przeżyła przy trwałej remisji całkowitej i została zabita po zakończeniu doświadczenia bez makroskopowych objawów nowotworu. Dodatni wpływ na przeżycie, chociaż nieistotny statystycznie, może być uważany za wystarczający dowód aktywności przeciwnowotworowej i niskiej toksyczności badanego związku.
Niska toksyczność LA-9 może zostać także zademonstrowana przez obliczenie współczynnika wzrostu masy ciała. Podawaniu LA-9 towarzyszy spadek masy ciała o poniżej 10%. Optimum dawkowania LA-9 dla zwierząt użytych w badaniach wyniosło 13 - 16 mg/kg. Wielkość maksymalnej tolerowalnej dawki (MDT) można ocenić na około 25 mg/kg.
Claims (8)
1. Kompleks platyny o stopniu utlenienia II i o wzorze (I) w którym
X oznacza atom chlorowca, i
A oznacza grupę -NH2R, w której R stanowi tricykliczną węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupę (y) alkilową (e), o 1 do 4 atomach węgla.
2. Kompleks platyny o wzorze ogólnym (I), według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę adamantyloaminową, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Kompleks platyny o wzorze ogólnym (I), według zastrz, 1, znamienny tym, że A oznacza grupę 3,5-dimetylo-adamantyloaminową, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1.
4. Kompleks inkluzyjny kompleksu platyny o stopniu utlenienia II o wzorze ogólnym (I)
PL 191 131 B1 w którym
X oznacza atom chlorowca
A oznacza grupę -NH2R, w której R stanowi tricykliczną węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupę(y) alkilową(e), o 1 do 4 atomach węgla, z beta- lub gammacyklodekstryną, która ewentualnie może być podstawiona przez grupę hydroksyalkilową o 1 do 6 atomach węgla.
5. Sposób wytwarzania kompleksu platyny o wzorze (I), znamienny tym, że roztwór soli metalu alkalicznego amino-trichlorowcoplatynianu(II) w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w wodzie poddaje się reakcji z aminą pierwszorzędową o wzorze R-NH2, w którym R stanowi tricykliczną węglowodorową grupę zawierającą 10 do 14 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona w pierścieniu tricyklicznym przez jedną lub dwie grupy alkilowe o 1 do 4 atomach węgla, w temperaturze w przedziale od0 do 100°C.
6. Sposób wytwarzania kompleksu inkluzyjnego kompleksu platyny o wzorze ogólnym (I) z betalub gammacyklodekstryną, która ewentualnie może być podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, :znamienny tym, że roztwór kompleksu platyny o wzorze ogólnym (I) w rozpuszczalniku organicznym miesza się z roztworem wodnym beta- lub gammacykłodekstryny, która ewentualnie jest podstawiona przez grupy hydroksyalkilowe zawierające 1 do 6 atomów węgla, po czym odparowuje się rozpuszczalniki z otrzymanego roztworu.
7. Kompleks platyny o wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego kompleks inkluzyjny z beta- lub gammacyklodekstryną określony w zastrz. 4 do stosowania jako środek farmaceutyczny.
8. Preparat farmaceutyczny do leczenia chorób nowotworowych, znamienny tym, że zawiera, co najmniej jeden kompleks platyny o wzorze ogólnym (I) określony w zastrz. 1 lub jego kompleks inkluzyjny z beta- lub gammacyklodekstryną określony w zastrz. 4 jako substancję czynną, i co najmniej jeden rozczynnik farmaceutyczny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19981627A CZ288406B6 (en) | 1998-05-27 | 1998-05-27 | Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised |
| PCT/CZ1999/000014 WO1999061450A1 (en) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Platinum complex, its preparation and therapeutic application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344345A1 PL344345A1 (en) | 2001-11-05 |
| PL191131B1 true PL191131B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=5463561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344345A PL191131B1 (pl) | 1998-05-27 | 1999-05-24 | Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6350737B1 (pl) |
| EP (1) | EP1082329B1 (pl) |
| JP (1) | JP3647748B2 (pl) |
| CN (1) | CN1124278C (pl) |
| AU (1) | AU741381B2 (pl) |
| BG (1) | BG64598B1 (pl) |
| BR (1) | BR9910668A (pl) |
| CA (1) | CA2331464C (pl) |
| CZ (1) | CZ288406B6 (pl) |
| DE (1) | DE69905714T2 (pl) |
| ES (1) | ES2194457T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20000792B1 (pl) |
| HU (1) | HU228940B1 (pl) |
| IL (1) | IL139528A (pl) |
| NO (1) | NO328940B1 (pl) |
| PL (1) | PL191131B1 (pl) |
| RS (1) | RS49739B (pl) |
| RU (1) | RU2203901C2 (pl) |
| SK (1) | SK284398B6 (pl) |
| UA (1) | UA56314C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999061450A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005102312A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-03 | Mayne Pharma Limited | Concentrated oxaliplatin solutions |
| EP2298291A3 (en) | 2004-06-18 | 2011-08-03 | Agennix USA Inc. | Kinase inhibitors for treating cancers |
| WO2006019760A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Gpc Biotech Ag | Variable-dose packaging system |
| CZ296459B6 (cs) * | 2004-09-14 | 2006-03-15 | Pliva-Lachema A. S. | Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo |
| CZ300120B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-02-11 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| WO2011029639A2 (en) | 2009-09-08 | 2011-03-17 | Medexis S.A. | Compounds and methods for treating neoplasia |
| DK3127544T3 (da) * | 2014-04-04 | 2021-11-08 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Antitumorlægemiddel indeholdende antitumor-platinkompleks og fremmer af antitumorvirkning |
| CN104922688A (zh) * | 2015-02-10 | 2015-09-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法 |
| CN104984356A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-10-21 | 昆明贵研药业有限公司 | 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 |
| RU2613513C2 (ru) * | 2015-07-17 | 2017-03-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химической физики Российской академии наук (ИПХФ РАН) | Способ получения комплексов платины (IV) с аминонитроксильными радикалами |
| RU2726826C2 (ru) * | 2016-12-27 | 2020-07-15 | Общество с ограниченной ответственностью "Плат-АН" (ООО "Плат-АН") | Композиция на основе аминонитроксильного комплекса платины и доксорубицина и способ лечения опухолей |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA805101B (en) * | 1979-08-23 | 1981-08-26 | Johnson Matthey Co Ltd | Compositions containing platinium |
| ATE73814T1 (de) * | 1986-12-18 | 1992-04-15 | Shionogi & Co | Ammine-n-heterocyclische platinkomplexe und antitumormittel. |
| US5225207A (en) * | 1989-03-17 | 1993-07-06 | Laboratoire Roger Bellon | Complexes derived from platinum, their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
-
1998
- 1998-05-27 CZ CZ19981627A patent/CZ288406B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-24 IL IL13952899A patent/IL139528A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 PL PL344345A patent/PL191131B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 WO PCT/CZ1999/000014 patent/WO1999061450A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-24 CA CA002331464A patent/CA2331464C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 AU AU38092/99A patent/AU741381B2/en not_active Ceased
- 1999-05-24 SK SK1774-2000A patent/SK284398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 US US09/700,513 patent/US6350737B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 ES ES99920540T patent/ES2194457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 DE DE69905714T patent/DE69905714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 CN CN99806647A patent/CN1124278C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 HU HU0201762A patent/HU228940B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 RU RU2000128647/04A patent/RU2203901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-24 UA UA2000116683A patent/UA56314C2/uk unknown
- 1999-05-24 RS YUP-720/00A patent/RS49739B/sr unknown
- 1999-05-24 JP JP2000550854A patent/JP3647748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-24 EP EP99920540A patent/EP1082329B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-24 BR BR9910668-0A patent/BR9910668A/pt not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-11-17 HR HR20000792A patent/HRP20000792B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-21 BG BG104971A patent/BG64598B1/bg unknown
- 2000-11-23 NO NO20005919A patent/NO328940B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002329097B2 (en) | Inclusion compound comprising cucurbituril derivatives as host molecule and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US5194645A (en) | Trans-pt (iv) compounds | |
| US8211940B2 (en) | Oxaliplatin active substance with a very low content of oxalic acid | |
| US5519155A (en) | Platinum complexes | |
| WO2020042996A1 (zh) | 奥沙利铂偶联前药、其制备方法及用途 | |
| EP1873158B1 (en) | Crystals of morphinan derivative and process for producing the same | |
| PL191131B1 (pl) | Kompleks platyny, kompleks inkluzyjny kompleksu platyny, sposób jego wytwarzania i preparat farmaceutyczny zawierający te kompleksy | |
| Abosede et al. | Copper (II) mixed-ligand polypyridyl complexes with doxycycline–structures and biological evaluation | |
| CZ286404B6 (en) | Platinum complex compounds, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| EP0041792B1 (en) | Platinum compounds having antitumor or antimicrobial activity, and pharmaceutical preparations containing them | |
| Bamigboye et al. | Mixed Amodiaquine-Acetylsalicylic acid metal complexes: Characterization and antimicrobial potentials | |
| CN111228276B (zh) | 一种具有抗菌活性的溴代草酰胺双核铜配合物及其组合物 | |
| MXPA00011624A (es) | Complejo de platino, su preparacion y su aplicacion terapeutica | |
| FI84271B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (gem-heterocyklodimetanamin-n,n') platinakomplex. | |
| JPH0247998B2 (ja) | Hatsukinsakutai | |
| Jaycox et al. | Synthesis and Antitumor Activity of Novel, Conformationally Restricted bis (9-Aminoacridines) | |
| JPH02212497A (ja) | 新規白金錯体及びその製法 | |
| Borrell et al. | Synthesis, Structure, and Antitumour Testing of Platinum (II) and Palladium (II) Complexes of 1, 6‐Diaminotetrahydropyrrolo [2, 3‐b] pyrrole‐2, 5 (1H, 4H)‐dione | |
| PL229544B1 (pl) | Zastosowanie związku kompleksowego platyny(II) oraz sposób wytwarzania związku kompleksowego platyny(II) | |
| JPS6230792A (ja) | 新規白金錯体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140524 |