CN104922688A - 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法，属于铂类抗肿瘤药物研究领域。采用一种特定的方法以及一种特定的环糊精可以制得上述奥沙利铂环糊精复合物，此复合物由奥沙利铂和环糊精按1:1的化学计量比结合而成，奥沙利铂的环己二胺基团嵌入到环糊精的腔内形成稳定的复合物，不仅提高了奥沙利铂的水溶性和稳定性，而且保持或者增加了奥沙利铂对结直肠癌、乳腺癌等癌细胞株的抗肿瘤活性。此复合物的制备方法为：将一定配比的奥沙利铂和环糊精溶解在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得奥沙利铂环糊精复合物。
Description
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法，属于抗肿瘤药物及其制剂领域。
背景技术
奥沙利铂(Oxaliplatin)又称草酸铂，缩写为L-OHP，化学名称为顺式-草酸根(反式-(-)-1,2-环己二胺)合铂(II)，英文名称为(1R,2R-diamineocyclohexane)Oxalato-platinum(II)。
奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司开发，是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药物，1996年首先在法国获批准应用于临床，2002年获得FDA批准，单独或与5-氟尿嘧啶、亚叶酸等联合治疗结直肠癌、卵巢癌等。
奥沙利铂是手性化合物，结构式为：
环糊精(CDs)是由淀粉通过环糊精糖苷转移酶降解生成的葡萄糖单元经酶环合后由α(1,4)-葡萄糖苷单元组成的环状低聚糖。常见的有α-、β-、γ-环糊精以及取代获得的环糊精，如羟丙基-β-环糊精等，其中α-环糊精空腔最小，γ-环糊精空腔最大，而β-环糊精被认为适合于大多数常见药物的包合。
环糊精是一种环形圆锥台状分子，具有极性亲水的外表面和一个疏水的非极性空腔，由于这种特殊的结构，环糊精的疏水空腔能够容纳适宜的客分子，通过非共价结合形成复合物。这种主/客分子的相互结合是基于疏水性的分子间的相互作用力，形成的复合物可以改善难溶药物的溶解特性、稳定性和生物活性。
很多药物的溶解特性可以通过环糊精包裹而得到改善，因此，本发明制备了奥沙利铂的环糊精复合物，可以改善奥沙利铂的水溶性和稳定性，同时保留或者提高奥沙利铂的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明公开了一种奥沙利铂环糊精复合物的空间结构及制备方法，该复合物的结构通过核磁共振(NMR)、傅氏转换红外线光谱分析仪(FTIR)、热重分析仪(TGA)、X射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)以及量子化学计算方法等手段得到确证。
上述奥沙利铂环糊精复合物制备方法为：将一定配比的奥沙利铂和环糊精溶解在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得奥沙利铂的环糊精复合物。
上述奥沙利铂和环糊精的配比指奥沙利铂的物质的量和环糊精的物质的量之比，可以等于、小于或者大于1:1，其中优选1:3。
上述良溶剂，可以指水、甲醇、乙醇、甘油、1,2-丙二醇、异丙醇和聚乙二醇等单一或者混合溶剂，其中优选乙醇水溶液，但不局限于此。
上述乙醇水溶液优选体积比为乙醇：水＝1:4(v:v)
上述过滤操作是指采用0.45μm微孔薄膜过滤器过滤，可制得粒径小于0.5μm的奥沙利铂环糊精复合物，但不局限于此。
上述环糊精包括未经修饰或者天然的α-、β-、γ-环糊精，以及通过化学修饰获得的环糊精，其中优选β-、γ-环糊精和羟丙基-β-环糊精。
采用上述方法可以制备奥沙利铂的α-、β-、γ-和羟丙基-β-环糊精复合物，该复合物的物理化学性质不同于奥沙利铂和环糊精的物理混合物。
上述奥沙利铂环糊精复合物中，奥沙利铂和环糊精按1:1结合而成。
上述奥沙利铂环糊精复合物，奥沙利铂的环己二胺基团嵌入到环糊精疏水腔内，形成稳定的复合物。
上述奥沙利铂环糊精复合物中，奥沙利铂保留了原有的结构。
上述物理混合物是通过将一定量粉末状的奥沙利铂与固体环糊精混匀而成。
上述复合物的物理化学性质指光谱结构、热稳定等。
核磁共振(NMR)、傅氏转换红外线光谱分析仪(FTIR)、X射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)等研究结果表明，采用上述制备方法，奥沙利铂与环糊精确实形成了复合物，不同于一般的物理混合物。
热重分析结果进一步表明上述制备方法可以获得奥沙利铂环糊精复合物，形成的复合物热稳定性发生改变。
上述奥沙利铂环糊精复合物可以改善奥沙利铂的溶解特性。
上述奥沙利铂环糊精复合物可以改善奥沙利铂的稳定性。
上述奥沙利铂环糊精复合物可以改善或者保留奥沙利铂的抗肿瘤活性。
上述抗肿瘤活性是指对乳腺癌和结直肠癌等癌症的体外抗癌活性，例如HCT116和MCF-7细胞株。
上述奥沙利铂环糊精复合物可用于制备奥沙利铂注射剂、口服制剂等，包括干粉、冻干粉、水针剂、混悬剂、固体口服剂等多种剂型。
附图说明
附图1：奥沙利铂和环糊精形成的复合物结构。
附图2：XRD图像(a)β-环糊精、(b)奥沙利铂、(c)奥沙利铂和β-环糊精的物理混合物、(d)奥沙利铂和β-环糊精复合物。
附图3：FTIR图像(a)γ-环糊精、(b)奥沙利铂、(c)奥沙利铂和β-环糊精复合物、(d)奥沙利铂和β-环糊精的物理混合物。
附图4：SEM图(a)奥沙利铂、(b)羟丙基-β-环糊精、(c)奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的物理混合物、(d)奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精复合物。
具体实施方式
本实施例在于说明本发明创造的可行性，而非限制本发明。在本发明方法的前提下，对发明的任何改动均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
奥沙利铂环糊精复合物的制备及确证
乙醇和水按1:4(v/v)混合配制20ml乙醇水溶液，将0.003mM奥沙利铂和0.01mM羟丙基-β-环糊精溶于其中，室温搅拌2天后蒸发除去乙醇，采用0.45μm微孔薄膜过滤器过滤除去不溶物，滤液真空浓缩获得奥沙利铂环糊精复合物。
依据相溶解特性和等摩尔浓度变化法可以确定，奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精按1:1结合而成。
对比奥沙利铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的核磁共振谱中(1H-NMR)氢化学位移可以确定，奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精确实形成稳定的复合物，不同于简单的物理混合物。
对比奥沙利铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的红外光谱图可以确定，奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精确实形成不同于物理混合物的复合物，而且奥沙利铂的环己二胺基团嵌入到环糊精腔内。
对比奥沙利铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的扫描电镜图像可以确定，奥沙利铂为不规则晶体，羟丙基-β-环糊精是球形具有空腔的晶体，两者的物理混合物同时呈现出两者的形态，而复合物则表现为不规则、无定型晶体，奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精各自的晶态均消失。
对比奥沙利铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的X射线衍射图像，可以确定该制备方法确实获得了两者的复合物，其XRD图像不同于物理混合物的XRD图像。
热重分析结果显示，奥沙利铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的热分解温度均不相同，说明形成复合物后热稳定性发生改变。
实施例2
奥沙利铂环糊精复合物的制备及确证
乙醇和水按1:4(v/v)混合配制20ml乙醇水溶液，将0.003mM奥沙利铂和0.01mMβ-环糊精溶于其中，室温搅拌2天后蒸发除去乙醇，采用0.45μm微孔薄膜过滤器过滤除去不溶物，滤液真空浓缩获得奥沙利铂环糊精复合物。
依据相溶解特性和等摩尔浓度变化法可以确定，奥沙利铂和β-环糊精按1:1结合而成。
对比奥沙利铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的核磁共振谱中(1H-NMR)氢化学位移可以确定，奥沙利铂和β-环糊精确实形成稳定的复合物，不同于简单的物理混合物。
对比奥沙利铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的红外光谱图可以确定，奥沙利铂和β-环糊精确实形成不同于物理混合物的复合物，而且奥沙利铂的环己二胺基团嵌入到环糊精腔内。
扫描电镜图像显示，奥沙利铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的图像均不相同，说明该制备方法确实获得了两者的复合物，不同于简单的物理混合物。
对比奥沙利铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的X射线衍射图像，可以确定该制备方法确实获得了两者的复合物，其XRD图像不同于物理混合物的XRD图像。
热重分析结果显示，奥沙利铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的热分解温度均不相同，说明形成复合物后热稳定性发生改变。
实施例3
奥沙利铂环糊精复合物的抗肿瘤活性
采用MTT法研究了上述奥沙利铂环糊精复合物的体外抗肿瘤活性，以β-环糊精和奥沙利铂作为对照。
实验用肿瘤细胞株为乳腺癌MCF-7和结肠癌HCT116细胞株。
奥沙利铂环糊精复合物包括奥沙利铂的β-、γ-和羟丙基-β-环糊精复合物。
结果显示，奥沙利铂环糊精复合物的体外抗肿瘤活性相对于单独的奥沙利铂和环糊精有显著地提升。
Claims (10)
1.奥沙利铂环糊精复合物，其特征在于：奥沙利铂和环糊精按1:1的化学计量比结合而成。
2.权利要求1所述的奥沙利铂环糊精复合物：其特征在于：所述的环糊精包括未经修饰或者天然的α-、β-、γ-环糊精，以及通过化学修饰获得的环糊精，例如羟丙基-β-环糊精等。
3.权利要求1所述的奥沙利铂环糊精复合物，其特征在于：奥沙利铂的环己二胺基团嵌入到环糊精疏水腔内，形成稳定的复合物。
4.权利要求1所述的奥沙利铂环糊精复合物，其特征在于：提高奥沙利铂的水溶性和稳定性的同时保留或者提高了奥沙利铂的体外抗肿瘤活性。
5.权利要求1所述的奥沙利铂环糊精复合物在制备抗乳腺癌或结直肠癌药物中的应用。
6.一种奥沙利铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：将一定配比的奥沙利铂和环糊精溶解在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得奥沙利铂环糊精复合物。
7.权利要求6所述的奥沙利铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：所述的奥沙利铂和环糊精的配比指奥沙利铂的物质的量和环糊精的物质的量之比，可以等于、小于或者大于1:1，其中优选1:3。
8.所述的良溶剂，可以是水、甲醇、乙醇、甘油、1,2-丙二醇、异丙醇和聚乙二醇等单一或者混合溶剂，其中优选乙醇水溶液。
9.权利要求6所述的奥沙利铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：所述的乙醇水溶液优选体积比为乙醇：水＝1:4(v:v)。
10.权利要求1所述的奥沙利铂环糊精复合物，其特征在于：可用于制备奥沙利铂注射剂、口服制剂等，包括干粉、冻干粉、水针剂、混悬剂、固体口服剂等多种剂型。
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