CN105461832B - 一种阳离子型β‑环糊精衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阳离子型β‑环糊精衍生物及其制备方法和应用，其特征在于：它是利用单‑6‑乙二胺‑β‑环糊精上胺基的亲核性，与2,3‑环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应得到6位单取代阳离子型β‑环糊精衍生物，即单‑6‑En‑β‑CD，通过控制两种反应物的投料比调节单‑6‑乙二胺‑β‑环糊精上胺基上的氢原子被阳离子基团3‑羟基丙基三甲基氯化胺取代的数目n，n值范围在0.5～3。本发明提供的阳离子型β‑环糊精衍生物易溶于水而不溶于乙醇，作药用辅料可以选择性包合含酚羟基的亲脂性化合物，由此可改善这类亲脂性化合物在水中的溶解度。

Description

一种阳离子型β-环糊精衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种阳离子型β-环糊精衍生物、制备方法及其在特异性结合含酚羟基化合物领域的应用，属于生物医用材料和药用辅料领域。
背景技术
环糊精(Cyclodextrin，简称CD)自1948年发现至今已超过半个世纪。随着环糊精化学的理论和应用研究的飞速发展，环糊精已被广泛用于比如医药、食品、农业、化妆品、分析化学、有机化学、环境保护、等各个领域，特别是近二三十年，环糊精凭借其外亲水内疏水的独特的笼状结构以及可以与大多数药物分子形成包合物的特性，被广泛用于提高难溶性药物的溶解度，改善药物的稳定性，提高药物生物利用度等药物制剂领域，开启了药物制剂技术及药物工业化生产的新方向。
环糊精是环糊精葡萄糖基转移酶(CGTase)作用于淀粉的产物，是一系列由D(+)-吡喃葡萄糖以a-1,4-糖苷键连接起来的环状低聚糖。环糊精家族中包括主要的三种环状低聚糖是α-CD、β-CD和γ-CD，分别含6、7或8个葡萄糖基。目前，美、日、中等国己经将β-环糊精作为口服药用辅料收载入国家药典，为环糊精在医药领域的广泛应用打下坚实基础。但由于β-环糊精在水中的溶解度较差，严重限制了它的工业应用，因而必须通过对环糊精分子进行高选择性的化学修饰，改善其物理化学特性。
天然β-环糊精分子呈锥柱或截顶圆锥状花环，含有7个葡萄糖基，21个羟基，所有的仲羟基都位于锥形较大的开口端，其中C-2和C-3的仲羟基分别以顺时针、逆时针方向排列在空腔的大口端，C-6上的伯羟基则位于空腔的小口端，空腔内部排列着配糖氧桥原子，氧原子的非键合电子对指向中心，使空腔内具有很高的电子云密度。因而表现出路易斯碱的性质。吡喃葡萄糖环C-3和C-5氢原子位于空腔内并覆盖了配糖氧原子，使空腔内部成为疏水空间，CD分子葡萄糖单元上可发生修饰的部位是处于大口端C-2、C-3和小口端的C-6上的羟基，比较而言，C-2、C-6上的羟基比较活泼，因此，通常环糊精衍生物是2，6-取代物，只有在条件充分的情况下，才能生成全取代物。
环糊精经化学修饰后，可以得到安全无毒、水溶性更好的环糊精衍生物。其中两个较常见的环糊精衍生物是羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精，二者均具有水溶性好、肾毒性低，以及溶血作用小等特点。但单6位取代的阳离子型β-环糊精尚未见文献报道。
随着环糊精及其衍生物在药物制剂领域的深入研究，越来越多性质优良的环糊精衍生物的问世，使其不仅仅用于增强药物的溶解度和稳定性，特别是在缓控释、靶向、透皮和黏膜给药系统中的深入探索，更突显出了环糊精包合技术在新型给药系统和新制剂技术开发中的重要意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有选择性包合特性的阳离子型β-环糊精衍生物及其制备方法和应用。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
阳离子型β-环糊精衍生物，它是利用单-6-乙二胺-β-环糊精上胺基的亲核性，与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应得到6位单取代阳离子型β-环糊精衍生物，即单-6-En-β-CD，通过控制两种反应物的投料比调节单-6-乙二胺-β-环糊精上胺基上的氢原子被阳离子基团3-羟基丙基三甲基氯化胺取代的数目n，n值范围在0.5～3。
上述阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：它是以β-环糊精为原料，采用碱性水溶液法进行中间体单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精的制备；然后和乙二胺经亲核反应制得单-6-乙二胺-β-环糊精，接着将单-6-乙二胺-β-环糊精与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应制备阳离子型β-环糊精衍生物。
按上述方案，上述阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法具体步骤如下：
(1)将β-环糊精溶于蒸馏水中，然后加入0.1～10mol/L的碱溶液使β-环糊精在混合溶液中的浓度为1～200g/L并在室温下搅拌均匀，再加入对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，搅拌反应1～48h后冷藏抽滤得到白色固体1即单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精；
(2)将单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精溶于新蒸的乙二胺中，在惰性气氛保护下40～90℃反应1～48小时，将反应溶液滴入沉淀溶剂中得到白色固体2即单-6-乙二胺-β-环糊精；
(3)将白色固体2即单-6-乙二胺-β-环糊精溶于新蒸DMSO中形成0.1～10g/mL的溶液，再将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于新蒸DMSO中形成0.01～1.0g/mL的溶液，将上述两种溶液混合，在40～90℃反应1～48小时，将反应溶液滴入沉淀溶剂中得到目标产物淡黄色固体3(单-6-En-β-CD)。
按上述方案，将步骤(1)中抽滤后的滤液用酸调节pH值至7～8，冷藏过夜后抽滤收集溶液中析出的白色沉淀，将其和前述白色沉淀合并，用40～95℃蒸馏水重结晶，真空干燥，得到白色粉末单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精(单-6-OTs-β-CD)。
按上述方案，单-6-乙二胺-β-环糊精与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵的摩尔比为1:1～1:10。
按上述方案，所用沉淀溶剂为乙醇、丙酮中的一种。
上述制备方法中所使用的β-环糊精可采用市售的分析纯的β-环糊精，优选使用通过在水中两次重结晶来纯化后的β-环糊精。
上述阳离子型环糊精衍生物作为药用辅料在选择性包合含酚羟基的亲脂性化合物中的应用。
按上述方案，具体应用方法为：称取上述阳离子型β-环糊精衍生物(单-6-En-β-CD)溶于蒸馏水中形成10～100mg/mL的溶液，置于恒温磁力搅拌水浴锅内，30～60℃水浴搅拌，缓慢加入牛至挥发油/乙醇溶液(牛至挥发油浓度为0.1～10mL/mL)后继续搅拌0.5～10h，待其冷至室温后冷冻干燥制得牛至挥发油/单-6-En-β-CD包合物。
本发明的有益效果：
本发明特别通过在β-环糊精6位引入单取代乙二胺，再利用乙二胺上的胺基引入2,3-环氧丙基三甲基氯化铵(EPTAC)。环糊精的单取代物具有结构明确、异构体少的优点。另外，由于乙二胺上胺基的亲核性比天然环糊精上羟基的亲核性更强，可以更有效地引入含季铵盐基团的EPTAC；除此，乙二胺的引入还可以延长环糊精衍生物的侧链，使之柔性增加，可更有效的捕获客体分子形成主客体配合物。
该阳离子型β-环糊精衍生物常温下为黄色无定型粉末，易溶于水而不溶于乙醇，作药用辅料可以选择性包合含酚羟基的亲脂性化合物，由此可改善这类亲脂性化合物在水中的溶解度。且本发明的阳离子型β-环糊精衍生物在克服β-环糊精水溶性差的同时，保留了β-环糊精其他各项功能，其作为用于改善药物分子理化性质的新型药用辅料，可为基于环糊精化学的药物制剂的工业化生产与临床应用提供前体物质。
附图说明
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案和应用作进一步说明。
图1为E1-β-CD的电喷雾质谱图
图2为E1-β-CD的核磁共振图
图3为E1-β-CD(A)、牛至挥发油(B)、牛至挥发油/E1-β-CD混合物(C)和牛至挥发油/E1-β-CD包合物(D)的红外图谱
图4为E1-β-CD(A)、牛至挥发油/E1-β-CD混合物(B)、牛至挥发油/E1-β-CD包合物(C)的扫描电镜图片
图5为E2-β-CD(A)、牛至挥发油(B)、牛至挥发油/E2-β-CD包合物(C)的X射线衍射图谱
图6是E1-β-CD(A)，E2-β-CD(B)和E3-β-CD(C)的核磁共振图
图7是EPTAC与单-6-乙二胺-β-CD的投料比及单-6-En-β-CD的实际组成
图8为β-CD、E1-β-CD、E2-β-CD、E3-β-CD的Zeta电势
图9-01是牛至挥发油(A)、牛至挥发油/β-CD包合物(B)、牛至挥发油/E1-β-CD包合物(C)、牛至挥发油/E2-β-CD包合物(D)、牛至挥发油/E3-β-CD包合物(E)的GC-MS色谱图
图9-02是牛至挥发油样品GC-MS总离子流图，其中编号1-7号的色谱峰在图9-03中作出了详细解析
图9-03列出了编号1-7号色谱峰对应化合物的中英文名称、化学索引号、结构简式及在各样品中的相对百分含量
图10-01是E2-β-CD(A)、牛至挥发油/E2-β-CD包合物(B)的核磁共振图
图10-02是牛至挥发油/E2-β-CD包合物在6.95-7.10ppm(A)和1.10-1.25ppm(B)区间的核磁共振图。
图10-03是E2-β-CD和牛至挥发油/E2-β-CD包合物在4.95-5.15ppm(A)和3.45-4.00ppm(B)区间核磁共振图。
具体实施方式
实施例1
(1)称取70gβ-环糊精溶于550mL蒸馏水中，逐滴加入20mL浓度为8.25M的氢氧化钠溶液，搅拌形成澄清溶液。称取11.75g对甲苯磺酰氯，溶于30mL乙腈中，将其缓慢加入上述澄清溶液中，滴加完后室温反应2小时，置于冰箱中冷藏过夜后抽滤收集溶液中析出的白色沉淀，再用稀盐酸调节滤液pH值至8左右，冷藏过夜后抽滤收集溶液中析出的白色沉淀，合并两次沉淀，用(热)蒸馏水重结晶3次，真空干燥，得到白色粉末单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精(单-6-OTs-β-CD)。
(2)称取3g单-6-OTs-β-CD，加入20mL新蒸乙二胺，在氮气保护下80℃反应24小时，将反应溶液滴入大量丙酮中即有大量白色沉淀形成。抽滤收集沉淀，并将沉淀溶于少量蒸馏水中，滴入大量丙酮中形成沉淀。重复此溶解－沉淀过程3次，最后真空干燥，得到白色粉末单-6-乙二胺-β-CD。
(3)称取2.25g(2mmol)单-6-乙二胺-β-CD溶于6mL新蒸DMSO中，再称取0.29g(2mmol)2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于4mLDMSO溶液，80℃反应4小时后降至室温继续反应过夜。反应结束后，将反应溶液滴至大量丙酮中形成沉淀。重复溶解-沉淀过程2次，真空干燥，得到淡黄色粉末单-6-E1-β-CD(简称为E1-β-CD)。
E1-β-CD的ESI-MS和NMR图如图1、图2所示。从图1中可以看到数值为1292.5、丰度值为100％的分子离子峰，这与E1-β-CD的分子质量一致。从图2中可以看到除了环糊精的特征峰(a,b,c,d,e,f)之外，还可以看到阳离子基团部分的特征峰(j,k,l,m)，这表明阳离子环糊精衍生物已经成功制得。
称取E1-β-CD 500mg溶于7.5mL蒸馏水中，置于恒温磁力搅拌水浴锅内，50℃水浴搅拌。缓慢加入188μL浓度为0.33mL/mL的牛至挥发油/乙醇溶液后继续搅拌1.5h，待其冷至室温后置冰箱中冷冻24小时，冷冻干燥制得牛至挥发油/E1-β-CD包合物。另取同等比例的E1-β-CD与牛至挥发油混合得到牛至挥发油/E1-β-CD混合物。图3是E1-β-CD、牛至挥发油、牛至挥发油/E1-β-CD混合物、牛至挥发油/E1-β-CD包合物的红外图谱。从图中可以看到(C)是(A)、(B)特征峰的叠加，而(D)中看不到牛至挥发油的特征峰，这可能是因为牛至挥发油小分子处于E1-β-CD空穴中，受范德华力和腔体束缚影响，其自由振动受阻导致红外吸收强度降低。
图4是E1-β-CD、牛至挥发油/E1-β-CD混合物、牛至挥发油/E1-β-CD包合物的扫描电镜图片。从图中可以看到E1-β-CD呈中空的圆球状结构，牛至挥发油/E1-β-CD混合物中也可看到中空圆球状结构，但包合物图像中则呈片状结构，由此可以看出挥发油被E1-β-CD包合后形成了新的物相，证实了包合物的形成。
实施例2
前两步合成同实施例1，第三步中称取2.25g单-6-乙二胺-β-CD溶于6mL蒸馏水中，再称取0.58g 2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于4mLDMSO溶液，70℃反应6小时后降至室温继续反应过夜。反应结束后，将反应溶液滴至大量乙醇中形成沉淀。重复溶解-沉淀过程2次，真空干燥，得到淡黄色粉末单-6-E2-β-CD(简称E2-β-CD)。
采用实施例1中制备牛至挥发油/E1-β-CD包合物的相同方法，(称取E2-β-环糊精500mg溶于7.5mL蒸馏水中，置于恒温磁力搅拌水浴锅内，50℃水浴搅拌。缓慢加入188μL浓度为0.33mL/mL的牛至挥发油/乙醇溶液后继续搅拌1.5h，待其冷至室温后置冰箱中冷冻24小时，冷冻干燥)制得牛至挥发油/E2-β-CD包合物。
图5是E2-β-CD、牛至挥发油、牛至挥发油/E2-β-CD包合物的X射线衍射图谱，从图中可以看到在2θ为12.0°、18.1°、23.8°处，包合物的特征峰与E2-β-CD、牛至挥发油有所不同，这表明包合物形成了新的晶型。
实施例3
前两步合成同实施例1，第三步中称取2.25g单-6-乙二胺-β-CD溶于6mL蒸馏水中，再称取0.87g 2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于4mLDMSO溶液，80℃反应4小时后降至室温继续反应过夜。反应结束后，将反应溶液滴至大量丙酮中形成沉淀。重复溶解-沉淀过程2次，真空干燥，得到淡黄色粉末单-6-E3-β-CD(简称E3-β-CD)。
采用实施例1中制备牛至挥发油/E1-β-CD包合物的相同方法制得牛至挥发油/E3-β-CD包合物。
图6是E1-β-CD，E2-β-CD和E3-β-CD的核磁共振图。虚线框中峰a为环糊精C1上H的特征峰，峰m为季铵盐支链3个甲基中H的特征峰。随着EPTAC投料比的增加，峰m与峰a的面积比分别是1:1、1.8:1和2.8:1，说明阳离子基团数目增加。图7是EPTAC与单-6-乙二胺-β-CD的投料比及单-6-En-β-CD的实际组成。表中可以看出随着EPTAC与单-6-乙二胺-β-CD的投料比从1:1增加至2:1、3:1，单-6-En-β-CD上的阳离子基团数目n从0.78增多至1.41、2.17。图8是β-CD、E1-β-CD、E2-β-CD、E3-β-CD的Zeta电势，从表中可以看到随着单-6-En-β-CD上的阳离子基团数目的增多，其电势值随之增高。
实施例4
称取β-环糊精4g溶于60mL蒸馏水中，置于恒温磁力搅拌水浴锅内，50℃水浴搅拌使其溶解。缓慢加入1.5mL浓度为0.33mL/mL的牛至挥发油/乙醇溶液后继续搅拌1.5h，待其冷至室温后置冰箱中冷冻24小时，冷冻干燥制得牛至挥发油/β-CD包合物。
精密称取牛至挥发油的乙醇稀释液、牛至挥发油/β-CD包合物、牛至挥发油/E1-β-CD包合物、牛至挥发油/E2-β-CD包合物及牛至挥发油/E3-β-CD包合物各0.05g，置入顶空样品瓶中，加盖密封后作为待测样品。
待测样品经顶空固相微萃取-气相色谱-质谱联用仪检测后比较各样品中挥发性成分类别、峰面积及相对百分含量。
图9-01是牛至挥发油(A)、牛至挥发油/β-CD包合物(B)、牛至挥发油/E1-β-CD包合物(C)、牛至挥发油/E2-β-CD包合物(D)、牛至挥发油/E3-β-CD包合物(E)的GC-MS色谱图；图9-02是牛至挥发油样品GC-MS总离子流图，其中编号1-7号的色谱峰在图9-03中作出了详细解析；图9-03列出了编号1-7号色谱峰对应化合物的中英文名称、化学索引号、结构简式及在各样品中的相对百分含量。
从图中可见，牛至挥发油中主要含有对聚伞花素、松油烯、百里香酚甲醚、香芹酚甲醚和反式石竹烯等五种非极性化合物及百里香酚、香芹酚两种酚性成分；β-CD具有选择性包合非极性化合物的倾向；而三种E-β-CD(E1-β-CD，E2-β-CD，E3-β-CD)则具有明显的选择性包合酚酸性化合物的特点。
实施例5
精密称取E2-β-CD和牛至挥发油/E2-β-CD包合物各3.70mg，加入0.5mL重水(D2O)溶解，置入核磁管中，加盖密封后作为待测样品，在600M核磁共振仪上获取所需核磁数据。图10-01是E2-β-CD(A)和牛至挥发油/E2-β-CD包合物(B)的核磁共振图。从图中可以清晰看到包合物中含有百里香酚与香芹酚上苯环的特征峰(1)和异丙基的特征峰(2)，这表明牛至挥发油存在于包合物中；图10-02是牛至挥发油/E2-β-CD包合物在6.95-7.10ppm和1.10-1.25ppm区间的核磁共振图。(A)中两个双峰分别是百里香酚和香芹酚苯环上H的特征峰，其峰面积比约4:1，表明这两种成分的含量比为4:1；(B)中两个单峰分别是百里香酚和香芹酚异丙基上H的特征峰，其峰面积比约4:1，表明这两种成分的含量比为4:1。图10-03展示的是E2-β-CD和牛至挥发油/E2-β-CD包合物在4.95-5.15ppm(A)和3.45-4.00ppm(B)之间核磁共振图。由于被包合小分子化合物与环糊精发生相互作用，导致包合物中环糊精上H的位移和裂分发生改变，说明百里香酚和香芹酚被E2-β-CD选择性包合。
上述制得的阳离子β-环糊精衍生物可在化工产品、食品、保健品、生物医药领域中应用，适合于作为香料、色素或药物载体材料。

Claims (8)

1.阳离子型β-环糊精衍生物，其特征在于：它是利用单-6-乙二胺-β-环糊精上胺基的亲核性，与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应得到6位单取代阳离子型β-环糊精衍生物，即单-6-En-β-CD，通过控制两种反应物的投料比调节单-6-乙二胺-β-环糊精上胺基上的氢原子被阳离子基团3-羟基丙基三甲基氯化胺取代的数目n，n值范围在0.5~3。
2.权利要求1所述的阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：它是以β-环糊精为原料，采用碱性水溶液法进行中间体单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精的制备；然后和乙二胺经亲核反应制得单-6-乙二胺-β-环糊精，接着将单-6-乙二胺-β-环糊精与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵经开环反应制备阳离子型β-环糊精衍生物。
3.根据权利要求2所述的阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：
（1）将β-环糊精溶于蒸馏水中，然后加入0.1~10mol/L的碱溶液使β-环糊精在混合溶液中的浓度为1~200 g/L并在室温下搅拌均匀，再加入对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，搅拌反应1~48小时后冷藏抽滤得到白色固体1，即单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精；
（2）将单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精溶于新蒸的乙二胺中，在惰性气氛保护下40~90oC反应1~48小时，将反应溶液滴入沉淀溶剂中得到白色固体2，即单-6-乙二胺-β-环糊精；
（3）将白色固体2即单-6-乙二胺-β-环糊精溶于新蒸DMSO中形成0.1~10g/mL的溶液，再将2,3-环氧丙基三甲基氯化铵溶于新蒸DMSO中形成0.01~1.0g/mL的溶液，将上述两种溶液混合，在40~90oC反应1~48小时，将反应溶液滴入沉淀溶剂中得到目标产物淡黄色固体3，即单-6-En-β-CD。
4.根据权利要求2所述的阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：将步骤（1）中抽滤后的滤液用酸调节pH值至7~8，冷藏过夜后抽滤收集溶液中析出的白色沉淀，将其和前述白色沉淀合并，用40~95oC蒸馏水重结晶，真空干燥，得到白色粉末单-6-O-对甲苯磺酰-β-环糊精。
5.根据权利要求2所述的阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：单-6-乙二胺-β-环糊精与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵的摩尔比为1:1~1:10。
6.根据权利要求2所述的阳离子型β-环糊精衍生物的制备方法，其特征在于：所用沉淀溶剂为乙醇、丙酮中的一种。
7.如权利要求1所述的阳离子型β-环糊精衍生物作为药用辅料在选择性包合含酚羟基的亲脂性化合物中的应用。
8. 根据权利要求7所述的应用，具体应用方法为：称取权利要求1所述的阳离子型β-环糊精衍生物溶于蒸馏水中形成10~100 mg/mL的溶液，置于恒温磁力搅拌水浴锅内，30~60℃水浴搅拌，缓慢加入牛至挥发油/乙醇溶液，牛至挥发油/乙醇溶液中牛至挥发油浓度为0.1~10 mL/mL，后继续搅拌0.5~10 h，待其冷至室温后，冷冻干燥制得牛至挥发油/单-6-En-β-CD包合物。
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