HU219605B - Ciklodextrinszármazékok hidrofób vegyületek, mint gyógyszerek oldhatóvá tételére és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Ciklodextrinszármazékok hidrofób vegyületek, mint gyógyszerek oldhatóvá tételére és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219605B
HU219605B HU9601736A HU9601736A HU219605B HU 219605 B HU219605 B HU 219605B HU 9601736 A HU9601736 A HU 9601736A HU 9601736 A HU9601736 A HU 9601736A HU 219605 B HU219605 B HU 219605B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclodextrin
formula
derivative according
derivatives
derivative
Prior art date
Application number
HU9601736A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601736D0 (en
HUT74941A (en
Inventor
Nathalie Azaroual-Bellanger
Florence Djedaini-Pilard
Bruno Perly
Original Assignee
Commissariat A L'energie Atomique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commissariat A L'energie Atomique filed Critical Commissariat A L'energie Atomique
Publication of HU9601736D0 publication Critical patent/HU9601736D0/hu
Publication of HUT74941A publication Critical patent/HUT74941A/hu
Publication of HU219605B publication Critical patent/HU219605B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány új, (I) általános képletű ciklodextrinszármazékokravonatkozik – a képletben: R1 jelentése OH vagy NH(CH2)pOH csoport, n5, 6 vagy 7, p 2 és 6 közötti egész szám; p értéke különböző is lehet,hogyha az R1 csoportok közül egy vagy több NH(CH2)pOH csoportotjelent. A vegyületeket úgy állítják elő, hogy egy (II) általánosképletű tozilszármazékot – a képletben R4 tozilcsoportot jelent, nértéke a fenti – NH2(CH2)pOH vegyülettel reagáltatnak – a képletben pjelentése a fent megadott. Ezek a származékok hidrofób kémiaivegyületek, így például gyógyszerek vizes közegben való oldhatóvátételéhez használhatók az említett származékokkal valózárványkomplexek képzése által. ŕ

Description

A jelen találmány új ciklodextrinszármazékokra vonatkozik, amelyek főként hidrofób vegyületek, így például gyógyszerek vizes közegben való oldhatóvá tételéhez használhatók az említett származékokkal való zárványkomplex képzése által.
A ciklodextrinek vagy ciklomalto-oligoszacharidok természetes eredetű vegyületek, amelyek hat, hét vagy nyolc glükózegység a-l,4-kötésekkel történő összekapcsolódásával képződnek.
Számos közlemény számol be arról, hogy ezek a ciklodextrinek hidrofób molekulákkal zárványkomplexet képeznek, és ez lehetővé teszi ezeknek a molekuláknak vizes közegben való oldódását. Számos szabadalmi bejelentésben javasolják ennek a jelenségnek a hasznosítását főleg a gyógyszeripar területén, amint azt D. Duchene írja a „Cyclodextrins and their industrial uses” című munkájában a 6. fejezet 213-257. oldalain (Editions de Santé, 1987). Japánban és Olaszországban és újabban Franciaországban is forgalmaztak olyan gyógyászati termékeket, például a Pierre Fabre Medicament által forgalomba hozott Brexin®-t, amely Piroxicam β-ciklodextrinnel képzett zárványkomplexe.
A felhasználható ciklodextrinek közül a β-ciklodextrin - ami 7 glükózegységet tartalmaz - a legmegfelelőbb az üreg nagyságának szempontjából, és ez a legolcsóbb is a három közül, de alkalmazásánál problémák merülnek fel, mert kevésbé oldódik, mint a többi ciklodextrin, és hemolitikus tulajdonsága van.
A β-ciklodextrin tulajdonságainak javításához kémiai módosítással próbálkoztak, hogy alkalmasabb legyen. Néhány megoldást kipróbáltak, melyek később metilszármazékok és hidroxi-alkil-származékok alkalmazásához vezettek.
A metilszármazékok sokkal jobban oldhatók, mint az eredeti ciklodextrinek, és alkalmasak hidrofób szerves vegyületek oldhatóvá tételére, főleg a 2,6-dimetilβ-ciklodextrin. Azonban ezek a metilszármazékok, leszámítva azt, hogy nehéz tisztán előállítani őket, felhasználhatatlanok gyógyászati célokra, főleg injekció formában, erőteljes hemolitikus tulajdonságuk miatt.
A hidroxi-alkil-származékok, főleg Janssen által kifejlesztettek, például a hidroxi-propil-ciklodextrinek nagyon jól oldódnak vízben és csak enyhe hemolitikus tulajdonsággal bírnak. Alkalmazásuk azonban nehéz kémiailag heterogén voltuk miatt. Ráadásul szubsztitúciók gátolhatják a zárványkomplexek kialakulását szterikus gátlás által, és gyógyászati célokra eddig nem is használták ezeket a származékokat.
Még korábban megkísérelték más ciklodextrinszármazékok alkalmazását, amint azt a WO-A-91/13100 számú közleményben leírták. E származékok között vannak diaminnal helyettesítettek is, de azok a vegyületek, melyeket így nyertek, nem felelnek meg gyógyászati célra.
Ez a találmány olyan újszerű ciklodextrinszármazékokra vonatkozik, melyek hidrofób kémiai vegyületek oldhatóvá tételére alkalmasak, és melyek ezektől a hátrányoktól mentesek.
Ezek a ciklodextrinek az (I) általános képletnek felelnek meg - a képletben
R1 jelentése OH vagy NH(CH2)pOH csoport, n értéke 5, 6 vagy 7, p értéke 2 és 6 közötti egész szám, és p értéke különböző is lehet, hogyha az R1 csoportok közül egy vagy több NH(CH2)pOH csoportot képvisel.
A találmány első megjelenítési formája szerint a ciklodextrinszármazék egy monoszubsztituált származék, azaz a fenti (I) képletben minden R1 jelentése OH csoport.
Ilyen származékok előállíthatok egy (II) általános képletű tozilszármazék - a képletben R4 jelentése tozilcsoport, n lehet 5, 6 vagy 7 - és egy NH2(CH2)pOH képletű vegyület - p jelentése a fenti - reagáltatásával.
A (II) általános képletű tozilszármazék például a J.
Am. Chem. Soc., 112,1990, közlemény 3860-3868. oldalain leírt eljárással nyerhető.
A tozilszármazék és a NH2(CH2)pOH képletű vegyület reakciója egyszerűen végrehajtható a tozilszármazéknak a fenti vegyületben való feloldásával.
A találmány második megjelenítési formája szerint a ciklodextrinszármazék egy perszubsztituált származék, azaz az (1) képletben minden R1 jelentése NH(CH2)pOH csoport, ahol p jelentése a fenti.
Ezek a perszubsztituált származékok azért különösen érdekesek, mert a több NH(CH2)pOH csoport jelenléte lehetővé teszi, hogy nagymértékben megnőjön a vízben való oldhatóságuk.
Ezek a származékok előállíthatok ciklodextrinek petjódszármazékaiból a (III) képletű jód-ciklodextrinszármazék - a képletben n értéke 5, 6 vagy 7 - és legalább egy NH2(CH2)pOH képletű vegyület - p jelentése a fenti reagáltatásával.
A találmánynak ebben a megvalósítási formájában az (I) képletben minden R1 azonos. Ebben az esetben a NH2(CH2)pOH vegyületet felhasználva nyerhetjük a perszubsztituált származékot.
Az eddig leírt ciklodextrinszármazékok főként hidrofób kémiai vegyületek vizes közegben való oldhatóvá tételére használhatók fel.
A találmány tárgya továbbá eljárás hidrofób kémiai vegyület vizes közegben való oldhatóvá tételére, ami abból áll, hogy a vegyületet az (I) általános képletű ciklodextrinszármazékkal egyesítjük, vízben oldódó zárványkomplex képzése céljából. Az (I) általános képletű származékokkal megvalósított eljárás előnyei a javított oldhatóság, stabilitás és bioalkalmazhatóság a hidrofób vegyületek különböző gyógyszerformáiban, különösen a gyógyászatilag aktív molekulák esetében.
A találmány értelmében előnyösen a β-ciklodextrin mono- vagy perszubsztituált származékait használjuk, azaz az (I) általános képletben n értéke 6. Azonban az α-ciklodextrin származékainak (n=5) és a γ-ciklodextrin származékainak (n=6) alkalmazása is lehetséges.
Azok a hidrofób kémiai vegyületek, melyek vízben oldhatóvá tehetők e ciklodextrinek segítségével, különböző típusúak lehetnek. Példák ezekre a vegyületekre a kozmetikai termékek, vitaminok és gyógyászatilag aktív molekulák, olyanok, mint amilyeneket D. Duchéne
HU 219 605 Β ír le „Cyclodextrins and their industrial uses” című munkájában a 6. fejezet 213-257. oldalain (Editions de Santé, 1987).
A találmány szerint a hidrofób kémiai vegyület előnyösen egy gyógyászatilag aktív molekula. Példák 5 ilyen molekulákra a szteroidok, például prednizolon, epilepsziaellenes ágensek, például a karbamazepin, és a rákellenes hatóanyagok.
A találmány kiterjed a ciklodextrinszármazékok zárványkomplexeire is, főleg a fönt ismertetett hidrofób 10 vegyületekkel, mint gyógyászatilag aktív molekulákkal képzett komplexekre. Ezek a zárványkomplexek hagyományos eljárásokkal állíthatók elő például az (I) képletű ciklodextrinszármazék oldatához vagy szuszpenziójához a vegyületet megfelelő szerves oldószerben, pél- 15 dául acetonban oldva adjuk hozzá. Lehetséges az így nyert zárványkomplex elválasztása liofilizáció által.
A találmány kiteljed olyan gyógyászati készítményre is, amely (I) általános képletű ciklodextrinszármazék és egy gyógyászatilag aktív molekula zárványkomp- 20 lexét és gyógyászatilag elfogadható segédanyagot foglal magában. Ezek a gyógyászati készítmények, amelyek parenterálisan vagy orálisan alkalmazhatók, lehetnek például oldatok, porok, szuszpenziók stb., gyakrabban injekciós oldatok. 25
A találmány további tulajdonságait és előnyeit a következő, nem korlátozó jellegű példákkal illusztráljuk.
1. példa
Mono-6-etanol-amino-6-dezoxi-ciklomalto-hep- 30 taóz előállítása
Ez a származék az (I) képletű vegyület monoszubsztituált származéka, az (I) képletben minden R1 jelentése OH csoport, R2 jelentése OH csoport, p=2 és n=6.
Először a (II) képletű tozilszármazékot - a képlet- 35 ben n értéke 6 - állítjuk elő a következő módon.
g (52,8 mmol) ciklomalto-heptaózt 500 ml desztillált vízben szuszpendálunk. Majd erőteljes mágneses keverés mellett, cseppenként hozzáadjuk 6,57 g (164 mmol) marónátron 20 ml vízzel készült oldatát 40 5 perc alatt. A kapott tiszta oldathoz 10 perc alatt cseppenként 10,08 g (52,9 mmol) p-toluolszulfonil-klorid (tozil-klorid) 30 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk. Szobahőmérsékleten történő 2 órai kevertetés után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, és a szűrle- 45 tét 48 órán keresztül 4 °C-on tartjuk. A csapadékot vákuumszűréssel elválasztjuk, 50 ml jeges vízzel mossuk, és azonnal átkristályosítjuk forró vízzel. 1 éjszakát 4 °C-on tartjuk, majd a kicsapódó anyagot szűrjük és vákuumban, 30 °C-on megszárítjuk. 7,5 g (12%) tiszta ve- 50 gyületet kapunk, amely megfelel a követelményeknek.
Egy lombikban a kapott 6-tozil-6-dezoxi-ciklomalto-heptaóz 2 g-ját (1,55 mmol) 8 ml tiszta etanol-aminban oldjuk. A keverést szobahőmérsékleten 3 napon át fenntartjuk, majd ezt követően cseppenként 200 ml ab- 55 szolút etanolt adunk a reakcióelegyhez. A szuszpenziót 3 napig 0 °C-on tartjuk, majd ezt követően a csapadékot vákuumban leszűqük és abszolút etanollal, majd acetonnal mossuk. A kapott szilárd anyagot vízben újra feloldjuk és liofílizáljuk. 1,1 g 6-etanol-amino-6-dez- 60 oxi-ciklomalto-heptaózt kapunk, amely 60%-os kitermelésnek felel meg.
A vegyület jellemzői a következők. Vékonyréteg-kromatográfia (Merck szilikagéllapok) Rf= 0,60 6%-os NH4OH/etanol/n-butanol 5:5:1 térfogatarányú elegyében futtatva; előhívás 10%-os kénsavval.
Tömegspektrometria: elektrospray módszer: m/z=1178[M+H]+.
NMR (500 MHz, 10 mmol/1 nehézvízben).
H-1:5,12 ppm, H-6a és H-6a’:2,891 és 3,15 ppm NH-CH2:2,8 ppm, H-4a: 3,50 ppm, CH2OH: 3,64 ppm a ciklodextrin más protonjai: 3,6-3,8 és 3,85-4,05 ppm. Elemanalízis C44H75NO35, 3 H2O:
számított talált
C
42,89
41,7
H
6,63
6,55
N
1,14
1,18
O
49,34;
48,6.
Vízben való oldhatóság fiziológiás körülmények között (nátrium-foszfát-puffer, pH 7,40; 25 °C): 40 mmol/1 szabad bázis formájában és 95 mmol/1 hidroklorid formájában.
2. példa
Heptakisz-6-etanol-amino-6-dezoxi-ciklomaltoheptaóz előállítása
Ez a származék olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben minden R1 jelentése NH-CH2-CH2-OH, R2 OH csoportot képvisel és p értéke 2, n értéke 6.
ml etanol-aminban feloldunk 300 mg (0,157 mmol) heptakisz-(6-jód-6-dezoxi)-ciklomalto-heptaózt, a reakcióelegyet kevertetjük, és szobahőmérsékleten 18 órán át argonatmoszféra alatt tartjuk. Vákuumban körülbelül 1 ml-re bekoncentráljuk, és az oldatot cseppenként 200 ml vízmentes acetonhoz adjuk erőteljes kevertetés mellett. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk, és ezután 30 °C-on vákuumban szárítjuk. A maradékot újraoldjuk 2 ml vízben, ezt követően szűrjük MillexGS-en (0,2 pm) és liofílizáljuk.
0,177 g heptakisz-6-etanol-amino-6-dezoxi-ciklomalto-heptaózt kapunk, amely 78%-os kitermelésnek felel meg.
A vegyület a következő jellemzőkkel rendelkezik. Vékonyréteg-kromatográfia Merck szilikagélen: Rf 0,65 6%-os NH4OH/etanol/n-butanol elegyében futtatva. NMR (20 mmol/1 vízben): a spektrum mind a protonon, mind a C13-on a molekula komplett szimmetriáját indikálja, ezért perszubsztitúcióra utal.
A proton-NMR: homonukleáris korrelációs eloszlás két kvantumra:
(500 MHz, 298K) 5,153 (H-l), 3,68 (H-2), 4,0 (H—3), 3,55 (H-4), 3,99 (H-5), 2,92 és 3,05 (H-6ab), 2,8 (NH-CH2-CH2-OH), 3,71 és 3,74 (NH-CH2-CH2-OH).
A 13-as szén NMR-je: bidimenziós C-H korrelációeloszlás:
102,6 (C-l), 73,5 (C-2), 74,0 (C-3), 83,9 (C-4), 71,5 (C-5), 50,3 (C-6), 51,7 (NH-CH2-CH2-OH), 61,1 (NH-CH2-CH2-OH)
Vízben való oldhatóság fiziológiás körülmények között (nátrium-foszfát-puffer pH=7,40, 25 °C): 140 mmol/1
HU 219 605 Β szabad bázis formájában és 350 mmol/1 hidroklorid formában.
3. példa
Heptakisz-6-etanol-amino-6-dezoxi-ciklomaltoheptaóz és prednizolon komplexének előállítása A prednizolon az (A) képletnek felel meg, és vízben való oldhatósága nagyon csekély (0,25 mg/ml 25 °Con, azaz 0,7 mmol/1).
Az 1. példa szerint előállított 10 pmol heptakisz-6etanol-amino-6-dezoxi-ciklomalto-heptaózt (hidroklorid formában), 1 ml tiszta vízben (pirogénmentes víz injekciós oldathoz) feloldunk, és 5 pmol prednizolont adunk hozzá 50 mmol/1 koncentrációjú acetonos oldat formájában. Az acetont nitrogénáramban 10 perc alatt elpárologtatjuk, és az oldatot liofilizáljuk. A szilárd maradékot, amely 10 pmol ciklodextrinszármazékot és 5 pmol prednizolont tartalmaz, 25 °C-on minimális mennyiségű vízben újrafeloldjuk. Ez a minimum 160 μΐ víznek felel meg, a prednizolon vízben való oldhatósága 30 mmol/1 az említett ciklodextrinszármazék 60 mmol/1 mennyiségének jelenlétében. Ugyanilyen feltételek mellett az 1. példa szerinti monoszubsztituált származék esetében elért maximális prednizolonoldhatóság 18 mmol/1. Ugyanilyen körülmények között a β-ciklodextrin csak 9 mmol/1 prednizolon oldódását teszi lehetővé. így a találmány szerinti perszubsztituált β-ciklodextrinszármazékok sokkal jobb eredmények elérését teszik lehetővé.
Összehasonlításul az 1., 2. és 3. példákkal megegyező feltételek közt a fenti (I) általános képletnek megfelelő WO-A-91/13100 közlemény szerinti β-ciklodextrinszármazékok - amelyek képletében R1 jelentése OH csoport, n értéke 6, és az NH(CH2)pOH csoport NH=CH2-CH2-NH2 csoporttal van helyettesítve -, vízben maximálisan 70 mmol/1 oldhatósággal rendelkeznek, és csak 12 mmol/1 prednizolon oldhatóvá tételét teszik lehetővé. Ezért a találmány szerinti vegyületek nagy jelentőségűek, mivel a vízben való oldhatóságuk lényegesen nagyobb, mint a β-ciklodextriné, amelynek oldhatósága 15 mmol/1 (18 g/1) 25 °C-on, míg a perszubsztituált hidroklorid oldhatósága 350 mmol/1. Ezért fokozott oldhatóvá tételi képessége van számos hatóanyag vonatkozásában, és emellett gyengén hemolitikus tulajdonságú.
így az 1. példa szerint előállított vegyületek hemolitikus tulajdonságát vizsgáltuk úgy, hogy 0,4 ml humán eritrocita oldatát és 5 mmol/1 hidrokloridot tartalmazó oldat 4 ml-ét érintkezésbe hoztuk 7,4-es pH-érték mellett 30 percen keresztül 37 °C-on. Az adott körülmények között nem észleltek hemolízist, míg ugyanilyen körülmények között β-ciklodextrin esetében a hemolízis 50%.
Ezenfelül ionizációspotenciál-mérések (pK) kimutatták, hogy fiziológiai körülmények közt ezek a származékok az optimális pufferolóképesség tartományban vannak, ezért parenterális alkalmazás szempontjából érdekesek. így az 1. példa szerinti monoszubsztituált származék szinguláris pK-értéke 7,10. A 2. példa szerinti perszubsztituált származék szinguláris pKértéke 7,05.
Fiziológiai körülmények között (pH körülbelül 7,2 és 7,4 közötti) ezek a származékok az optimális pufferolóképesség-tartományba esnek (a pufferolóképesség optimuma a pK-érték körül van).
Azonban a WO-A 91/13100 irat szerinti (I) általános képletű származékok esetében - a képletben R1 jelentése OH, n értéke 6 és az NH(CH2)pOH csoport NH-CH2-CH2-NH2 csoporttal van helyettesítve 7,5 és 9,5 közötti tartományban két pK’ van.
Végül a találmány szerinti vegyületek egyszerűen állíthatók elő, az egyes kémiai vegyületek pontos jellemzőkkel rendelkeznek, és nincs szükség komplex tisztítási lépésekre.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű ciklodextrinszármazékok, a képletben
    R1 jelentése OH vagy NH(CH2)pOH-csoport, n értéke 5, 6 vagy 7, p egész szám 2 és 6 között, és p értéke különböző is lehet, hogyha az R1 csoportok közül egy vagy több NH(CH2)pOH csoportot képvisel.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy minden R1 csoport jelentése OH csoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti származék, azzal jellemezve, hogy minden R1 csoport jelentése NH(CH2)pOH csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti származék, azzaljellemezve, hogy minden R1 csoportja azonos.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti származék, azzal jellemezve, hogy p=2.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti származék, azzal jellemezve, hogy n=6.
  7. 7. Eljárás a 2. igénypont szerinti ciklodextrinszármazék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű ciklodextrin-tozil-származékot - a képletben
    R4 jelentése tozilcsoport, n értéke 5, 6 vagy 7 - reagáltatunk egy NH2(CH2)pOH képletű - a képletben p jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyülettel.
  8. 8. Eljárás a 3. vagy 4. igénypontok szerinti ciklodextrinszármazék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) képletű jód-ciklodextrin-származékot - a képletben n értéke 5, 6 vagy 7 - legalább egy NH2(CH2)pOH képletű - a képletben p jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyülettel reagáltatunk.
  9. 9. Eljárás vizes közegben hidrofób kémiai vegyületek oldhatóvá tételére, azzal jellemezve, hogy egy hidrofób kémiai vegyületet egyesítünk egy, az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti ciklodextrinszármazékkal vízben oldódó zárványkomplex képzése érdekében.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrofób vegyület gyógyászatilag aktív molekula.
  11. 11. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti ciklodextrinszármazék hidrofób kémiai vegyülettel képzett zárványkomplexe.
    HU 219 605 Β
  12. 12. A 11. igénypont szerinti zárványkomplex, azzal jellemezve, hogy a kémiai vegyület gyógyászatilag aktív molekula.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti zárványkomplex, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag aktív molekula pred- 5 nizolon.
  14. 14. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmazza az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti ciklodextrinszármazék és egy gyógyászatilag aktív molekula zárványkomplexét, és egy gyógyászatilag elfogadott hordozóanyagot.
HU9601736A 1993-12-22 1994-12-21 Ciklodextrinszármazékok hidrofób vegyületek, mint gyógyszerek oldhatóvá tételére és eljárás ezek előállítására HU219605B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9315472A FR2714067B1 (fr) 1993-12-22 1993-12-22 Nouveaux dérivés de cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des composés chimiques hydrophobes tels que des médicaments, et leur procédé de préparation.
PCT/FR1994/001501 WO1995017432A1 (fr) 1993-12-22 1994-12-21 Derives de cyclodextrine, utilisables pour solubiliser des composes chimiques hydrophobes tels que des medicaments, et leurs procedes de preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601736D0 HU9601736D0 (en) 1996-08-28
HUT74941A HUT74941A (en) 1997-03-28
HU219605B true HU219605B (hu) 2001-05-28

Family

ID=9454244

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601736A HU219605B (hu) 1993-12-22 1994-12-21 Ciklodextrinszármazékok hidrofób vegyületek, mint gyógyszerek oldhatóvá tételére és eljárás ezek előállítására

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5760017A (hu)
EP (1) EP0736044B1 (hu)
JP (1) JP3509866B2 (hu)
AU (1) AU688440B2 (hu)
DE (1) DE69410118T2 (hu)
FR (1) FR2714067B1 (hu)
HU (1) HU219605B (hu)
WO (1) WO1995017432A1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3865436B2 (ja) * 1996-07-11 2007-01-10 塩水港精糖株式会社 分岐シクロデキストリンの製造方法
AU757896B2 (en) * 1998-09-02 2003-03-13 Allergan, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
US6527887B1 (en) 2002-01-18 2003-03-04 Mach I, Inc. Polymeric cyclodextrin nitrate esters
DE10344967B4 (de) * 2003-09-07 2011-07-28 Henkel AG & Co. KGaA, 40589 Alkoxylgruppen-haltige Cyclodextrin-Derivate; Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US7851457B2 (en) * 2004-01-29 2010-12-14 Innovative Biologics, Inc. β-Cyclodextrin derivatives
US20050234018A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
EP1846006A4 (en) * 2005-01-28 2011-04-20 Pinnacle Pharmaceuticals Inc BETA-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AS ANTIBACTERIAL AGENTS
US20070238789A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Chin-Ming Chang Prednisolone acetate compositions
DK2023896T3 (en) 2006-05-19 2016-10-03 Viroblock Sa A composition for the inactivation of enveloped viruses
WO2008116194A2 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Innovative Biologics, Inc. Blockers of pore-forming virulence factors and their use as anti-infectives
US20100130444A1 (en) * 2007-07-11 2010-05-27 El Mustapha Belgsir Complexes of prostaglandin derivatives and monosubstituted, charged beta-cyclodextrins
FR2923391B1 (fr) * 2007-11-08 2012-07-27 Biocydex Compositions pour conserver des cellules, des tissus ou des organes, procede d'obtention et utilisations.
US20110229544A1 (en) * 2008-11-26 2011-09-22 Viroblock S.A. Methods for Inhibiting Gram-Postive Bacteria Using Non-Phospholipid Lipid Vesicules
JP5364923B2 (ja) * 2009-01-28 2013-12-11 学校法人福岡大学 多機能性シクロデキストリン誘導体、その包接化合物およびそれらの製造方法。
FR2942622B1 (fr) * 2009-02-27 2011-05-13 Commissariat Energie Atomique Procede de preparation de particules de silice poreuses, lesdites particules et leurs utilisations
US9051479B2 (en) * 2012-10-12 2015-06-09 Empire Technology Development Llc Paints and coatings containing cyclodextrin additives
CN105175580A (zh) * 2015-10-14 2015-12-23 中山大学 一种基于氨基酸还原物氨基醇β-环糊精衍生物及其制备方法与应用
US20230227506A1 (en) 2020-06-18 2023-07-20 The University Of Bristol Fatty Acid Complexes Of Coronavirus Spike Protein And Their Use
WO2022029334A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gbiotech S.À.R.L. Combination therapies for treating coronavirus infection

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62123196A (ja) * 1985-11-22 1987-06-04 Nisshin Flour Milling Co Ltd プレドニゾロン包接化合物
EP0518930A4 (en) * 1990-03-02 1993-09-15 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications

Also Published As

Publication number Publication date
AU688440B2 (en) 1998-03-12
DE69410118D1 (de) 1998-06-10
WO1995017432A1 (fr) 1995-06-29
AU1319895A (en) 1995-07-10
HU9601736D0 (en) 1996-08-28
HUT74941A (en) 1997-03-28
JPH09507086A (ja) 1997-07-15
US5760017A (en) 1998-06-02
FR2714067B1 (fr) 1996-01-12
DE69410118T2 (de) 1998-11-12
FR2714067A1 (fr) 1995-06-23
JP3509866B2 (ja) 2004-03-22
EP0736044B1 (fr) 1998-05-06
EP0736044A1 (fr) 1996-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219605B (hu) Ciklodextrinszármazékok hidrofób vegyületek, mint gyógyszerek oldhatóvá tételére és eljárás ezek előállítására
KR0166088B1 (ko) 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US4663316A (en) Antibiotic clathrates and pharmaceutical compositions thereof
US6610670B2 (en) Cyclodextrin-drospirenone inclusion complexes
US20080318898A1 (en) Inclusion complexes of butylphthalide with cyclodextrin or its derivatives, a process for their preparation and the use thereof
CZ289746B6 (cs) Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití
HU213200B (en) The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
EP0422497B1 (en) Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
HU214338B (hu) Eljárás taxoltartalmú ciklodextrin zárványtermék előállítására
CN108976318B (zh) 单-6-(生物素酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精及其制备方法和应用
JP5054970B2 (ja) 新規なシクロデキストリン誘導体、それらの製造方法、および薬理学的に活性な物質を可溶化するためのそれらの使用
US6080733A (en) Thioureido-cyclodextrins, utilized in particular to solubilize anti-tumor, and antiparasitic agents and their preparation processes
AU680708B2 (en) Use of amino cyclodextrins for the aqueous solubilisation of dibenzazepines for use as an antiepileptic agent
CN108997514B (zh) 单-6-(苯达莫司汀酰胺基)-6-脱氧-β-环糊精的制备和应用
HU219880B (hu) Mono-3,6-anhidro-ciklodextrinek alkalmazása a hidrofób vegyületek oldhatóvá tételére és enantiomerek tisztaságának ellenőrzésére, valamint eljárás ilyen ciklodextrinek előállítására
KR100673558B1 (ko) 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체와 부틸프탈리드의 내포 착물, 이들의 제조 방법 및 용도
JPS59164728A (ja) 薬理活性化合物とシクロデキストリン含有重合体との複合体
JP2000191704A (ja) ポリリン酸化サイクロデキストリン、その製造法及び用途
HU212940B (en) Process for producing silybinin inclusion complexes and pharmaceutical compositions comprising same
WO2009007996A2 (en) Cyclodextrin complexes of atovaquone
JPS6310725A (ja) 新規白金錯体化合物を有効成分として含有する制癌剤