JP3509866B2 - 薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法 - Google Patents

薬物等の疎水性化合物を溶解するために特に使用可能な新規シクロデキストリン誘導体およびその調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】 開示 本発明は、水性媒体中に薬学的に活性な分子等の疎水
性化合物を、シクロデキストリン誘導体に包接すること
によって溶解するのに特に使用可能な新規シクロデキス
トリン誘導体に関する。
シクロデキストリン類またはシクロマルトオリゴ糖類
は、α−1,4に結合する６、７、または８グルコースユ
ニットの結合によって形成される天然由来の化合物であ
る。これらシクロデキストリン類が疎水性分子と包接複
合体を形成可能であることは、多くの研究から示されて
いる。たとえば、文献:D.Duchene,"Cyclodextrins and
their industrial uses",chapter 6,pp213−257,E
ditions de Sante,1987に記載されているように、特
に薬学分野において上記現象を利用することが多く提案
されている。シクロデキストリン類を使用した薬学的組
成物は日本およびイタリアで販売されており、近年フラ
ンスでも、β−シクロデキストリンにおけるピロキシカ
ムの包接複合体である"Brexin(R)"が"Pierre Fabre M
edicament"社から販売されている。
使用可能なシクロデキストリン類としては、７グルコ
ースユニットを有するβ−シクロデキストリンが、空隙
のサイズからすると最も適当であり、３つの中で最も安
価であるが、他のシクロデキストリン類よりも溶解性が
乏しく、溶血性があるため、その使用には問題が生じる
ものである。
β−シクロデキストリンをより適当なものにするため
に、β−シクロデキストリンを化学変性して性質を改善
することが考えられており、いくつかの解決策が工夫さ
れており、メチル誘導体またはヒドロキシアルキル誘導
体を使用するものである。
メチル誘導体は元のシクロデキストリンよりも溶解性
が向上し、特に2,6−ジメチル−β−シクロデキストリ
ンの場合には、疎水性有機化合物の溶解特性が良好であ
る。しかしながら、これらのメチル誘導体は、精製状態
で得ることが困難であることは別として、溶血性のため
に、薬学的適用、特に注入形態では使用不可能である。
ヒドロキシアルキル誘導体、特にジャンセンにより開
発されたヒドロキシプロピル−シクロデキストリン類
は、水に対して高い溶解性を有し、幾分溶血性であるの
みである。しかしながら、極度の化学的異質性のため、
使用は困難である。さらに置換は、立体障害により、包
接複合体の形成には限界があり、薬学的適用は今のとこ
ろ行われていない。
近年、WO−Ａ−91/13100に記載されているような、他
のシクロデキストリン誘導体の使用が考えられている。
これらの誘導体の中に、ジアミンで置換されたものがあ
るが、これらジアミン誘導体によって得られた結果は、
薬学的適用には十分に満足のいくものではない。
本発明は特に、疎水性化合物を溶解するのに使用可能
な、上記欠点のない、新規なシクロデキストリン誘導体
に関する。
本発明によれば、式： （式中、R1は、OHまたはNH（CH2）pOHを示し、ｎは５、
６、または７であり、ｐは２から６の整数であり、１以
上のR1がNH（CH2）pOHを示す場合、ｐは異なっていても
よい） で表わされる新規なシクロデキストリン誘導体が提供さ
れる。
本発明の第１の実施態様によれば、シクロデキストリ
ン誘導体はモノ置換誘導体であり、すなわち前記式
（Ｉ）において全てのR1がOHである誘導体である。
このような誘導体は、式： （式中、R4はトシル基であり、ｎは５、６、または７で
ある） で表わされるトシル誘導体を、式:NH2（CH2）pOH（式
中、ｐは上記と同じ意味を示す）で表わされる化合物と
反応させることにより調製可能である。
式（II）のトシル誘導体は、たとえば文献:J.Am.Che
m.Soc.,112,1990,pp3860−3868に記載の方法によって得
られる。
トシル誘導体と式:NH2（CH2）pOHの化合物との反応
は、単に、前記化合物にトシル誘導体を溶解することに
より行われる。
本発明による第２の実施態様によれば、シクロデキス
トリン誘導体は過置換誘導体であり、すなわち前記式
（Ｉ）において全てのR1がNH（CH2）pOH（式中、ｐは上
記と同様の意味を示す）である誘導体である。
いくつかのNH（CH2）pOH基の存在によって、水中にお
ける溶解性を向上させることが可能であるため、これら
の過置換誘導体は特に興味深いものである。
これらの誘導体は、式： （式中、ｎは５、６、または７である） で表わされるヨードシクロデキストリン誘導体を式:NH2
（CH2）pOH（式中、ｐは上記と同じ意味を示す）で表わ
される少なくとも１つの化合物と反応させることによ
り、シクロデキストリン類のペルヨード誘導体から調製
可能である。
好ましくは、本発明の第２の実施態様においては、式
（Ｉ）の誘導体の全てのR1が同一である。この場合、過
置換誘導体を得るためには式:NH2（CH2）pOHの単一の化
合物を使用する。
上記シクロデキストリン誘導体は特に、水性媒体にお
いて疎水性化合物を溶解するために特に使用可能であ
る。
本発明はまた、水溶性包接複合体を形成するために、
疎水性化合物を、式（Ｉ）によりシクロデキストリン誘
導体と組み合わせて、疎水性化合物を水媒体に溶解する
方法に関する。
上記方法において式（Ｉ）の誘導体を使用すると、特
に薬学的活性分子等の疎水性化合物の種々の投与形態に
おいて、その溶解性、安定性、およびバイオアベイラビ
リティを向上する優位性を有する。
好ましくは、本発明によれば、β−シクロデキストリ
ンのモノまたはペル置換誘導体が使用され、すなわち式
（Ｉ）においてｎが６であるものである。しかしなが
ら、α−シクロデキストリン（ｎ＝５）およびγ−シク
ロデキストリン（ｎ＝７）の誘導体も使用可能である。
これらのシクロデキストリン類によって水性媒体で溶
解可能となる疎水性化合物としては、種々のタイプのも
のが挙げられる。
このような化合物の例は、化粧品製品、ビタミン類、
および薬学的に活性な分子、たとえば文献:D.Duchene,C
yclodextrins and their industrial uses",chapte
r 6,pp213〜257,Editions de Sante,1987に記載され
ているようなものである。
好ましくは、本発明では、疎水性化合物は薬学的に活
性な分子である。
このような分子の例としては、たとえばステロイド
類、たとえばプレドニソロン、抗てんかん剤、たとえば
カルバマゼピン、および抗ガン剤が挙げられる。
本発明はまた、上記シクロデキストリン誘導体の、薬
学的に活性な分子等の疎水性化合物との包接複合体に関
する。
これらの包接複合体は常法にしたがって調製可能であ
り、適当な有機溶媒、たとえばアセトンにおける疎水性
化合物の溶液を式（Ｉ）のシクロデキストリン誘導体の
溶液または懸濁液に添加することにより調製可能であ
る。次いで、形成された包接複合体を凍結乾燥によって
単離可能である。
本発明はまた、式（Ｉ）のシクロデキストリンの包接
複合体と、薬学的に活性な分子と、薬学的に許容される
ビヒクルとを含有する薬学的組成物に関する。
これらの薬学的組成物は、経口または非経口で投与可
能であり、たとえば溶液、粉末、懸濁液等、特に注入可
能な溶液の形態である。
本発明の他の特徴および優位点は以下の具体的な実施
例から明らかとなるであろう。ただし、本発明はこれら
実施例に限定されるものではない。
実施例：モノ−６−エタノールアミノ−６−デオキシシ
クロマルトヘプタオースの調製 該誘導体は、式（Ｉ）の誘導体において、全てのR1が
OHであり、R2がOHであり、ｐが２であり、ｎが６である
化合物である。
まず、式（II）のトシル誘導体は、ｎ＝６で、以下の
ようにして調製される。60gのシクロマルトヘプタオー
ス（52.8mmol）を500mlの蒸留水に懸濁する。20mlの水
に溶解した6.57gのカセイソーダ（164mmol）を、激しく
マグネティックスターラを用いて撹拌しながら５分間か
けて滴下する。得られた透明な溶液に、30mlのアセトニ
トリルにおける10.08gのトシルクロリド（52.9mmol）
を、10分間かけて滴下する。周囲温度で２時間撹拌した
後、生成した沈殿をろかにより除去し、ろ液を４℃で48
時間保持する。沈殿を真空ろかで単離し、50mlの氷水で
洗浄して、沸騰水で再結晶する。４℃で１夜放置後、沈
殿をろかし、30℃で真空乾燥したところ、純粋な表題化
合物が7.5g（12％）得られる。
フラスコに、2gの先に得られた６−トシル−６−デオ
キシシクロマルトヘプタオース（1.55mmol）を8mlの純
粋なエタノールアミンに溶解する。反応混合物を周囲温
度で３日間撹拌保持し、次いでこの反応混合物に200ml
の無水エタノールを滴下する。この懸濁液を０℃で３日
間保持し、次いで真空で沈殿物をろかし、無水エタノー
ルで洗浄後、アセトンで洗浄する。得られた固体を、水
に再溶解し、凍結乾燥すると、1.1gの６−エタノールア
ミノ−６−デオキシシクロマルトヘプタオースが得ら
れ、60％の収率である。
この化合物は以下の特性を有する。
薄層クロマトグラフィ（メルクシリカプレート）Rf＝
0.60、６％NH4OH/エタノール/n−ブタノール＝5:5:1
（v:v）の混合物中、10％H2SO4で判定。
質量分析：エレクトロスプレー法:m/z＝1178［Ｍ＋
Ｈ］＋。
NMR（500MHz、10mmol/l重水溶液）。
Ｈ−1:5.12ppm、Ｈ−6aおよびＨ−6a':2.891および3.
15ppm、NH−CH2:2.8ppm、Ｈ−4a:3.50ppm、CH2OH:3.64p
pm、シクロデキストリンの他のプロトン:3.6〜3.8およ
び3.85〜4.05ppm。
元素分析:C44H75NO35,3H2O: Ｃ Ｈ Ｎ Ｏ 計算値 42.89 6.63 1.14 49.34 測定値 41.7 6.55 1.18 48.6 生理的条件（リン酸ナトリウム緩衝液、pH7.40、25
℃）下における水への溶解性：フリーベース形態では40
mmol/l、塩酸塩形態では95mmol/l。
実施例2:ヘプタキス−６−エタノールアミノ−６−デオ
キシシクロマルトヘプタオースの調製 該誘導体は、式（Ｉ）の誘導体において、全てのR1が
NH−CH2−CH2−OHであり、R2がOHであり、ｐが２であ
り、ｎが６である化合物である。
6mlのエタノールアミンに、300mgのヘプタキス−（６
−ヨード−６−デオキシ）−シクロマルトヘプタオース
（0.157mmol）を溶解し、アルゴン雰囲気下、周囲温度
で18時間撹拌しつづける。約1mlに真空で濃縮後、激し
く撹拌されている200mlの無水アセトンに滴下する。得
られた沈殿をろかによって単離し、アセトンで洗浄後、
30℃で真空乾燥する。残さを2mlの水に溶解し、次いで"
Millex GS"（0.2μｍ）でろかし、凍結乾燥すると、0.
177gのヘプタキス−６−エタノールアミノ−６−デオキ
シシクロマルトヘプタオースが得られ、78％の収率であ
る。
この化合物は以下の特性を有する。
薄層クロマトグラフィ（メルクシリカプレート）Rf＝
0.65、６％NH4OH/エタノール/n−ブタノール混合物中。
NMR（20mmol/l水溶液）：プロトンおよびC13の双方に
おけるスペクトルから、完全な対称性分子であり、過置
換されていることが示される。
プロトンNMR。等核相関による２配分（500MHz,298K）
5.153（Ｈ−１）、3.68（Ｈ−２）、4.0（Ｈ−３）、3.
55（Ｈ−４）、3.99（Ｈ−５）、2.92および3.05（Ｈ−
6ab）、2.8（NH−CH2−CH2−OH）、3.71および3.74（NH
−CH2−CH2−OH）。
C13NMR。２次元Ｃ−Ｈ相関による配分:102.6（Ｃ−
１）、73.5（Ｃ−２）、74.0（Ｃ−３）、83.9（Ｃ−
４）、71.5（Ｃ−５）、50.3（Ｃ−６）、51.7（NH−CH
2−CH2−OH）、61.1（NH−CH2−CH2−OH）。
生理的条件（リン酸ナトリウム緩衝液、pH7.40、25
℃）下における水への溶解性：フリーベース形態では14
0mmol/l、塩酸塩形態では350mmol/l。
実施例3:ヘプタキス−６−エタノールアミノ−６−デオ
キシシクロマルトヘプタオースおよびプレドニソロンの
複合体の調製 プレドニソロンは、以下の式： で表わされ、水中では非常に低い溶解度（0.25mg/ml、2
5℃、すなわち0.7mmol/l）を有するものである。
実施例１で調製した10μmolのヘプタキス−６−エタ
ノールアミノ−６−デオキシシクロマルトヘプタオース
（塩酸塩の形態）を1mlの純水（非発熱性の注入用水）
に溶解し、５μmolのプレドニソロンを50mmol/l濃度の
アセトン溶液の形態で添加する。アセトンは10分間窒素
を吹き込んで除去し、溶液を凍結乾燥する。
10μmolのシクロデキストリン誘導体と５μmolのプレ
ドニソロンとを含有する残さの固体を、25℃で最少量の
水に溶解する。この最少量は16μｌの水であり、これ
は、60mmol/lの濃度の前記シクロデキストリン誘導体の
存在下、水中ではプレドニソロンは30mmol/lの溶解性で
あることを示している。
同様の条件下、最大のプレドニソロン溶解度は、実施
例１のモノ置換誘導体の場合には18mmol/lに達した。同
様の条件下、β−シクロデキストリンはプレドニソロン
を9mmol/l溶解したのみである。
このように、本発明によるβ−シクロデキストリンの
過置換誘導体によれば、より良い結果を得ることが可能
である。
比較として、実施例１、２、および３と同様の条件
下、上記式（Ｉ）のWO−Ａ−91/13100によるβ−シクロ
デキストリン誘導体（式中、全てのR1はOHであり、ｎは
６であり、NH2（CH2）pOHはNH−CH2−CH2−NH2により置
換される）は、水中での最大溶解度、70mmol/lを有し、
プレドニソロンでは12mmol/lを溶解するのみである。
本発明による誘導体は、水での溶解度が25℃で15mmol
/l（18g/l）である、β−シクロデキストリンよりも、
過置換誘導体の塩酸塩は350mmol/lの溶解度を有する
等、水においてはるかに溶解性を増すため、非常に興味
深いものである。
したがって、本発明による誘導体は種々の活性材料に
対して高い溶解性を有し、さらに、非常に弱い溶血性で
ある。
実施例１で得られた誘導体の溶血性は、37℃で30分
間、pH7.4で、4mlの5mmol/l塩酸塩溶液と、0.4mlのヒト
赤血球溶液とを接触させることによりテストした。この
条件下、溶血は観察されなかったが、β−シクロデキス
トリンの同条件下での溶血レベルは50％であった。
さらに、電位差測定によるイオン化ポテンシャル測定
（pK）から、上記誘導体は生理学的条件で最適な緩衝ゾ
ーンにあることが判明し、このことから非経口適用に対
して上記誘導体は興味深いものとなる。
実施例１のモノ置換誘導体は7.10の単一のpKを有し、
実施例２の過置換誘導体は7.05の単一のpKを有する。
生理学的条件（pHが約7.2〜7.4）下、上記誘導体は最
適な緩衝ゾーンにある（緩衝力はpK値付近で最適であ
る）。
しかしながら、WO−Ａ−91/13100に記載の式（Ｉ）の
誘導体（式中、R1＝OH、ｎ＝６、NH（CH2）pOHはNH−CH
2−CH2−NH2により置換）の場合には、7.5および9.5で
２つのpKがある。
最後に、本発明による誘導体は、複雑な精製工程を必
要とすることなく、完全に特徴づけられる単一の化学的
スピーシーズの形態で容易に得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペリー，ブルーノ フランス国 78320 ル メニル−サン −デニ ラ ヴェリエル リュ アウグ ストゥ−ベルナール ７ (56)参考文献 特開 昭62−123196（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−85015（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−500229（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／13100（ＷＯ，Ａ１) Ｂ．Ｊ．Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃ ｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｅ ｔｔｅｒｓ，1991年，ｖｏｌ．２，ｎ ｏ．３，205−208 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08B 37/16 A61K 47/40 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、R1は、OHまたはNH（CH2）pOHを示し、ｎは５、
    ６、または７であり、ｐは２から６の整数であり、１以
    上のR1がNH（CH2）pOHを示す場合、ｐは異なっていても
    よい） で表わされるシクロデキストリン誘導体。
  2. 【請求項２】全てのR1がOHであることを特徴とする、請
    求項１に記載の誘導体。
  3. 【請求項３】全てのR1がNH（CH2）pOHであることを特徴
    とする、請求項１に記載の誘導体。
  4. 【請求項４】全てのR1が同一であることを特徴とする、
    請求項３に記載の誘導体。
  5. 【請求項５】ｐが２であることを特徴とする、請求項１
    ないし４のいずれか１項に記載の誘導体。
  6. 【請求項６】ｎが６であることを特徴とする、請求項１
    ないし５のいずれか１項に記載の誘導体。
  7. 【請求項７】式： （式中、R4はトシル基であり、ｎは５、６、または７で
    ある） で表わされるシクロデキストリンのトシル誘導体を、
    式:NH2（CH2）pOH（式中、ｐは請求項１に記載したもの
    と同じ意味を示す）で表わされる化合物と反応させるこ
    とを特徴とする、請求項２に記載のシクロデキストリン
    誘導体の調製方法。
  8. 【請求項８】式： （式中、ｎは５、６、または７である） で表わされるヨードシクロデキストリン誘導体を、式:N
    H2（CH2）pOH（式中、ｐは請求項１に記載したものと同
    じ意味を示す）で表わされる少なくとも１つの化合物と
    反応させることを特徴とする、請求項３または４に記載
    のシクロデキストリン誘導体の調製方法。
  9. 【請求項９】水溶性包接複合体を形成するために、疎水
    性化合物を、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の
    シクロデキストリン誘導体と組み合わせることからなる
    ことを特徴とする、疎水性化合物を水性媒体に溶解する
    方法。
  10. 【請求項１０】疎水性化合物が薬学的に活性な分子であ
    ることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】請求項１ないし６のいずれか１項に記載
    のシクロデキストリン誘導体の、疎水性化合物との包接
    複合体。
  12. 【請求項１２】疎水性化合物が薬学的に活性な分子であ
    ることを特徴とする、請求項11に記載の複合体。
  13. 【請求項１３】薬学的に活性な分子がプレドニソロンで
    あることを特徴とする、請求項12に記載の複合体。
  14. 【請求項１４】請求項１ないし６のいずれか１項に記載
    のシクロデキストリン誘導体の包接複合体と薬学的に許
    容されるビヒクルとを含有することを特徴とする薬学的
    組成物。
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