JPH11240833A - ドロロキシフェン医薬組成物 - Google Patents

ドロロキシフェン医薬組成物

Info

Publication number
JPH11240833A
JPH11240833A JP10332135A JP33213598A JPH11240833A JP H11240833 A JPH11240833 A JP H11240833A JP 10332135 A JP10332135 A JP 10332135A JP 33213598 A JP33213598 A JP 33213598A JP H11240833 A JPH11240833 A JP H11240833A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyclodextrin
droloxifene
composition
solution
cyclodextrins
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP10332135A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony Michael Campeta
アンソニー・マイケル・キャンペタ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of JPH11240833A publication Critical patent/JPH11240833A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/06—Diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B6/00—Apparatus or devices for radiation diagnosis; Apparatus or devices for radiation diagnosis combined with radiation therapy equipment
    • A61B6/42—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis
    • A61B6/4208—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis characterised by using a particular type of detector
    • A61B6/4233—Arrangements for detecting radiation specially adapted for radiation diagnosis characterised by using a particular type of detector using matrix detectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
    • G21K—TECHNIQUES FOR HANDLING PARTICLES OR IONISING RADIATION NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; IRRADIATION DEVICES; GAMMA RAY OR X-RAY MICROSCOPES
    • G21K1/00—Arrangements for handling particles or ionising radiation, e.g. focusing or moderating
    • G21K1/02—Arrangements for handling particles or ionising radiation, e.g. focusing or moderating using diaphragms, collimators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • High Energy & Nuclear Physics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ドロロキシフェンの溶解度および安定性を増
加させたドロロキシフェンの組成物を提供する。 【解決手段】 シクロデキストリンおよび式Ｉの化合物
（ドロロキシフェン）またはその医薬として許容される
塩を含む組成物ならびに該医薬として受容される塩のシ
クロデキストリン中での抱接複合体を含む組成物を提供
する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はドロロキシフェン医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ドロロキシフェンは米国特許第５，０４
７，４３１号（その開示内容はここに参照によって含ま
れる）に抗腫瘍剤として、特に胸部癌の治療に開示され
ている。ドロロキシフェンはまた、閉経後の婦人または
卵巣摘出後の婦人にしばしば見られるエストロゲンなど
の欠乏によって引き起こされる骨疾患の軽減にも有用で
ある（米国特許第５、２５４、５９４号；この特許の開
示内容はここに参照により含まれる）。
【０００３】医薬剤形の配合は問題となる薬物の水溶性
および／または安定性が乏しいためしばしば困難であっ
てその治療適用が厳しく限定されてしまう。したがっ
て、適当な配合によって薬物の溶解度および安定性を増
加させれば薬物の治療効率を増大させることができる。
薬物の溶解度および安定性を増加させるために、有機溶
媒、乳剤、リポソームおよびミセルの使用、化学修飾、
および薬物と適当な錯化剤、たとえばシクロデキストリ
ンとの錯体形成などの種々の方法が使用されてきた。
【０００４】シクロデキストリン、時としてＳｃｈａｒ
ｄｉｎｇｅｒ’ｓデキストリンと称される、はまず１８
９１年にＶｉｌＩｉｅｒｓによって馬鈴薯でんぷん上で
バチルス・アミロバクター（Bacillus amylobacter）の
分解物として単離された。シクロデキストリン化学の基
本は１９０３−１９１１年にＳｃｈａｒｄｉｎｇｅｒに
よって確立された。しかし、１９７０年までは、実験室
で少量のシクロデキストリンしか生産できず、生産コス
トが高いので工業的にシクロデキストリンを使用するこ
とが妨げられた。近年、シクロデキストリン生産および
精製において劇的改善が達成され、シクロデキストリン
は非常に安価になり、シクロデキストリンの工業上の適
用が可能になった。
【０００５】シクロデキストリンは、分子全体（”客分
子”）、あるいはその一部を空隙空洞に取り込むことに
よって広範な疎水性分子との抱接複合体を形成すること
ができる。得られた複合体の安定性は客分子がどの位よ
くシクロデキストリン空洞にあてはまるかに依存する。
【０００６】下記刊行された特許はシクロデキストリン
を使用して医薬化合物を安定化するのことを記載してい
る：ＷＯ９３１１７５７；ＷＯ９００２１４１；ＷＯ９
４１６７３３；およびＥＰ６５８３４８．
【０００７】下記論文はシクロデキストリンを使用して
異性化反応を行う化合物を安定化することを記載してい
る：Hirayama，Ｆら、 J Pharm Sci，８１，８１７，
（１９９２）；Dubeneck，Ｇら、Ｊ Phys Chem，９３、
７１６６、（１９８９）；およびBortolus，Ｐら、Ｊ P
hys Chem，９１、５０４６、（１９８７）。
【０００８】下記はシクロデキストリンを使用した医薬
組成物の溶解化および安定化についての一般的論文であ
る：Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｔ．らJ Pharm Sci，８５，１
０１７（１９９６）；Ｈｅｌｍ，Ｈら、Ｅｕｒ J Pharm
Sci，３，１９５（１９９５）；Ｍｕｌｌｅｒ、ＢＷ
ら、Ｉｎ：Ｐｒｏｃ．４thＩｎｔ．Ｓｙｍｐ．Ｃｙｃｌ
ｏｄｅｘｔｒｉｎｓ，３６９−８２（１９９８）；Ｐｏ
ｐ，ＥらＰｈａｒｍ Ｒｅｓ．，８，１０４４（１９９
１）；Ｇｏｒｅｃｋａ，Ｂら、Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ
ａ，１２５，５５（１９９５）；およびＢｒｅｗｓｔｅ
ｒ，Ｍら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ，８，７９２（１９９
１）
【０００９】下記論文は化合物−シクロデキストリン複
合体の製造方法に関するものである：Ｈｉｒａｙａｍ
ａ，Ｆら、シクロデキストリンおよびその用途について
（ＩｎＣｙｃｌｏｄｅｘｒｉｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ
Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｕｓｅｓ）；Ｄｕｃｈｅｎｅ，
Ｄ．編．；Ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｄｅ Ｓａｎｔｅ出版：パ
リ１９８７；第４章，１３１−１７２頁。
【００１０】シクロデキストリンを使用して非常に多く
の化合物の溶解度、溶解速度および／または安定性を上
昇させるが、シクロデキストリン複合体化が不可能か何
ら利点がない多くの化合物が知られている。（Ｊ．Ｓｚ
ｅｊｔｌｉ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｄｒｕ
ｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｐａｒｔ ＩＩ，Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２４
−３８，１９９１年８月）
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、シクロデキス
トリンおよび式Ｉの化合物（ドロロキシフェン）または
その医薬として許容される塩を含む組成物に関する：
【化３】 好ましくは医薬として許容される塩はクエン酸塩であ
る。
【００１２】好ましくは組成物は乾燥混合物である。
【００１３】好ましくは組成物は乾燥包接複合体であ
る。
【００１４】好ましくは組成物は包接複合体の水溶液で
ある。
【００１５】好ましくは上記いずれの組成物のシクロデ
キストリンもβ−シクロデキストリンであって、シクロ
デキストリンがβ−シクロデキストリン（誘導体化され
ていない）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキスト
リン（ＨＰＢＣＤ）またはスルホブチルエーテル−β−
シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）であることが特に好
ましい。
【００１６】上記組成物は、たとえば、錠剤またはカプ
セルまたは溶液として経口投与でき、または、たとえ
ば、注射剤としてあるいは吸入によりその必要のある哺
乳動物（たとえば、男性あるいは女性）に非経口的に投
与できる。
【００１７】ここで”組成物”とは特許請求の範囲を含
めて、とりわけシクロデキストリンとドロロキシフェン
の組成物であって、乾燥混合物、乾燥包接複合体、ある
いは溶解された包接複合体の水溶液である組成物であ
る。例えば組成物は、経口投与用の液体調合物として使
用するための再構成用に、乾燥シクロデキストリンと物
理的に混合させた、ドロロキシフェンの乾燥混合物を含
むことができる。組成物は、好適な具体例においてはま
た、凍結乾燥または別の方法で既に乾燥済み（例えば、
真空オーブンまたは他の適切な装置内で）の水溶液また
は他の溶液を含むことができ、その結果、後に経口また
は非経口投与の前に再構成できるような、または、カプ
セルまたは錠剤で経口投与できるような、シクロデキス
トリンとの複合体形成したドロロキシフェンの、乾燥さ
せ、予め形成した抱接複合体をこの組成物は含む。組成
物はまた、それ自体に水溶液を含むことができ、すなわ
ち、ドロロキシフェン及びシクロデキストリン及び水を
含むことができる。抱接複合体類は従って、予め形成さ
れようと、その場で形成されようと、または生体内で形
成されようと、「組成物」という用語の範囲内にある。
【００１８】「mgA」という句は、遊離塩基として計算
したドロロキシフェンの重量（mgで）を示す（ドロロキ
シフェンの場合、分子量＝３８７．５２）。
【００１９】
【発明の実施の形態】ドロロキシフェン（１−［４’−
（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−１−
（３’−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１
−エン）とその薬学的に許容可能な塩類との製造は、米
国特許第5,047,431号に説明されている。
【００２０】ドロロキシフェンの薬学的に許容可能な酸
付加塩類は、無毒の塩類であり、例えば、有機酸類（例
えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレ
イン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸またはトルエンスルホン酸であり、クエン酸塩が好ま
しい）を用いた塩類、無機酸類（例えば、塩酸、臭化水
素酸、硫酸またはリン酸）を用いた塩類、及びアミノ酸
類（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）を用
いた塩類である。
【００２１】ドロロキシフェンの薬学的に許容可能な酸
付加塩類は、ドロロキシフェン遊離塩基の溶液または懸
濁液を、約１化学当量またはわずかに過剰の薬学的に許
容可能な酸で処理することで、従来の方法論により従来
技術において周知のようにして製造できる。この塩は、
従来の諸方法で単離でき、例えば、この塩が例えば結晶
性の材料として自然に沈殿する際には、ろ過により、ま
たは、特にこの塩が非晶質の場合には、濃縮及び／また
は非溶媒の添加により単離できる。
【００２２】ドロロキシフェンの使用は、乳癌と骨粗鬆
症のような骨疾患とをはじめとする様々な疾患／状態の
治療用に開示されている。
【００２３】任意のシクロデキストリンを、本発明にお
いて使用してよい。シクロデキストリン類の以下の説明
は、限定ではなく模範例とすることを意図したものであ
る。シクロデキストリン類は、外表面上に水酸基を、及
び中央に空洞を有する環状オリゴ糖類である。その外表
面は親水性であり、従ってこれは通常水に可溶である
が、その空洞は親油性の性質を有する。最も一般的なシ
クロデキストリン類は、α−シクロデキストリン、β−
シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンであ
り、これらは各々６、７、及び８個のα−１，４−結合
したグルコース単位からなる。こうした単位の数が、空
洞の大きさを決定する。
【００２４】有用なシクロデキストリン類としては、
α、β、及びγシクロデキストリン、メチル化シクロデ
キストリン類、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン（ＨＰＢＣＤ）、ヒドロキシエチル−β−シクロ
デキストリン（ＨＥＢＣＤ）、一つまたは二つのグルコ
ースまたはマルトース部分がシクロデキストリン環に酵
素により結合した枝分かれシクロデキストリン類、エチ
ル−及びエチル−カルボキシメチルシクロデキストリン
類、ジヒドロキシプロピルシクロデキストリン類、及び
スルホアルキルエーテルシクロデキストリン類が挙げら
れる。置換の程度は重要とはみなされないので、今述べ
たシクロデキストリン類は、従来技術において周知のよ
うに、本質的に任意の置換の程度（シクロデキストリン
分子全体毎に）を有することができる。しばしばベータ
−シクロデキストリンの水酸基を化学修飾することで、
シクロデキストリンの溶解度並びにこのホスト分子を用
いて形成された複合体の溶解度を増大させる。シクロデ
キストリン類の混合物類並びに単一の化学種は、本発明
に従って諸剤形を作るのに適している。
【００２５】二種類の高度に可溶な（５００mg／mL）市
販のシクロデキストリン類である、β−シクロデキスト
リンスルホブチルエーテル（ＳＢＥＣＤ）とヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）と
は、本発明において使用するために好ましい。ＨＰＢＣ
ＤとＳＢＥＣＤとは、経口投与と非経口投与との両方に
好ましい。ＨＰＢＣＤは従来技術において周知であり、
例えば、Janssen Biotech N. V.の"Encapsin HPB"と称
する出版物R 81 216を参照されたい。ＳＢＥＣＤもまた
周知であり、米国特許第5,376,645号及び同第5,134,127
号、両者ともStella et al.に付与された、に開示され
ており、また、両者とも本明細書において参考のために
引用する。
【００２６】典型的には、シクロデキストリン誘導体類
を形成するには、α−、β−、及びγ−シクロデキスト
リンのアルキル化（例えば、メチル−及び−エチル−β
−シクロデキストリン）またはα−、β−、及びγ−シ
クロデキストリンのヒドロキシエチル誘導体類のヒドロ
キシアルキル化を行うか、または、第一水酸基の糖類に
よる置換（例えば、グルコシル−及びマルトシル−β−
シクロデキストリン）を行う。ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン及びβ−シクロデキストリンへの
プロピレンオキシド付加によるその製造と、ヒドロキシ
エチル−β−シクロデキストリン及びβ−シクロデキス
トリンへのエチレンオキシド付加によるその製造とは、
米国特許第3,459,731号に説明されており、その開示は
本明細書において参考のために引用する。
【００２７】使用するドロロキシフェンの量は、本組成
物が所望の治療効果を提供するようなものである。ドロ
ロキシフェンを、１日１回〜４回、単位投与量０．２５
mg〜１００mgでヒトの患者に、経口投与または非経口投
与で投与してよいが、しかし上記投与量は、患者の年
齢、体重及び医療状態と投与のタイプとによって適切に
変化させててよい。１日につき１回の投与が好ましい。
【００２８】固体調合物類としては、錠剤またはカプセ
ル、または投与前に水で再構成するための経口散剤が挙
げられる。固体抱接複合体としてのシクロデキストリン
とドロロキシフェンとの混合物は、典型的には、経口投
与用にカプセル充填として使用するかまたは圧縮して錠
剤にしてよい。胃腸管の管腔内液または口腔前庭内の唾
液のような使用の際の水性環境にさらされた場合、この
抱接複合体は、その未複合体形成薬剤と比べて、生物利
用性を増大する助けとなる。こうした調合物類は、典型
的には、当業者に周知の他の諸成分を含み、例えば、フ
ィラー類、崩壊剤類、結合剤類、滑沢剤類、分散剤類、
濃稠化剤類、同様に、染料類及び香料類のような他の賦
形剤類である。そのような諸成分の例を、諸実施例にお
いて提供する。
【００２９】液体調合物類の場合、ドロロキシフェンの
安定度並びに溶解度の増強という二重の目的を、シクロ
デキストリン類は満たす。液体調合物類としては例え
ば、経口溶液類、経口懸濁液類、非経口溶液類及び非経
口凍結乾燥物類が挙げられる。シクロデキストリン類に
よって溶解度が増強することで、所望の投与量を有する
溶液剤形の実現が容易になる。経口液体調合物類は、例
えば濃稠化剤類、分散剤類、染料類及び香料類のような
当業者に周知の他の賦形剤類を含んでよい。液体調合物
類はまた、緩衝液類、抗酸化剤類、防腐剤類及び張度調
整剤類も含んでよい。典型的な緩衝液類としては、リン
酸塩類、酢酸塩類、クエン酸塩類及びグリシンが挙げら
れる。抗酸化剤類の例としては、アスコルビン酸、重亜
硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、モノチオグ
リセロール、チオ尿素、ブチルヒドロキシトルエン、ブ
チルヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン四酢
酸塩類が挙げられる。液体調合物類において有用な防腐
剤類としては、安息香酸及びその塩類、ソルビン酸及び
その塩類、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル
類、フェノール、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化セチ
ルピリジニウムが挙げられる。前に述べた緩衝液類並び
にデキストロース、グリセリン及び塩化ナトリウムを、
必要に応じて張度調整用に使用できる。
【００３０】ドロロキシフェンの固体抱接複合体は、従
来の諸方法で形成できる。すなわち、過剰量のドロロキ
シフェンを、平衡溶解度が達成されるまで水性シクロデ
キストリン溶液に加える。水を最終的には蒸発技術によ
り除去し、残存する固体を乾燥させて薬剤−シクロデキ
ストリン複合体を与える。代わりにこの複合体が最小に
可溶かまたは不溶の溶媒を加えることにより、この複合
体を水溶液から沈殿させてよい。ドロロキシフェン抱接
複合体のモル比は、各成分の最初の溶液濃度によって変
化させることができる。一般に、調合物中のシクロデキ
ストリンの量は、シクロデキストリン対ドロロキシフェ
ンのモル比が、０．１：１〜２０：１、好ましくは０．
５：１〜１０：１、より好ましくは１：１〜４：１の間
となるようなものである。
【００３１】固体調合物としては、シクロデキストリ
ン：ドロロキシフェンの範囲は一般に、１２０：１〜
１：２、好ましくは４０：１〜１：１、より好ましくは
２０：１〜１：１w／wである。
【００３２】調合物が水溶液である場合、これは広範囲
の濃度のシクロデキストリンを含むことができる。液体
調合物用の好ましいシクロデキストリン濃度は、ドロロ
キシフェン投与量と溶液のpHとによって決まる。しかし
ながら一般に、そのような水溶液類中の好ましい範囲の
シクロデキストリン類は、０．２〜５０重量対体積％で
ある。シクロデキストリンは、ドロロキシフェンを完全
に複合体形成するのに必要な量を超える量で存在でき
る。
【００３３】ドロロキシフェンの液体調合物用の抱接複
合体は、従来の諸方法で形成できる。すなわち、ドロロ
キシフェンの所望の抱接複合体は、最高で平衡溶解度に
対応する量までの量の（またはそれ未満であり、生成物
溶液の所望の強度によって決まる）ドロロキシフェン
を、水（または他の適切な薬学的に許容可能な水性媒
体）に溶解させたシクロデキストリンの予め作成した溶
液に直接加えることにより、その場で形成できる。滅菌
水（または緩衝液のような他の薬学的に許容可能な水性
媒体）と、その中に溶解させたシクロデキストリンと、
ドロロキシフェンとを含む組み合わせは、ヒトの患者に
直接非経口投与できる生成物溶液を形成するのに十分な
ものである。この生成物溶液は、除菌後、患者への投与
のためにそのままの状態で直ちに使用でき、等張に調整
する必要はない、または、２年及びそれ以上までの期
間、５℃で保管できる。液体調合物の場合、ドロロキシ
フェンの濃度は一般に、０．２mgA／mL〜１５０mgA／m
L、好ましくは１mgA／mL〜１２５mgA／mL、より好まし
くは５mgA／mL〜１００mgA／mLである。
【００３４】代わりに、シクロデキストリン中のドロロ
キシフェンのこの抱接複合体は、最初に乾燥することに
より、通常は凍結乾燥により単離できる。単離した乾燥
抱接複合体は、２年及びそれ以上までの期間、室温で保
管でき、かつ、必要に応じて、再構成して生成物溶液に
できる。生成物溶液が必要な時には、患者への経口投与
または非経口投与用の、必要な強度を有する溶液を生成
するのに十分な量の単離した抱接複合体を、水（または
他の水性媒体）中に溶解させることで、これを作ること
ができる。非経口投与を投与経路として選択した場合に
は、筋肉注射が好ましい。
【００３５】賦形剤類と医薬組成物の製造の模範的方法
とのさらなる例については、Reming ton's Pharmaceutic
al Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa,
第１５版（１９７５）を参照されたい。
【００３６】シクロデキストリン／ドロロキシフェン混
合物を次の通り試験し、増強された溶解度と安定度とが
証明されることが分かった。
【００３７】ドロロキシフェンシトラートの溶解度を、
pH３の水性リン酸緩衝液中で、様々なレベルのシクロデ
キストリン類の存在する場合と存在しない場合とで測定
した。シクロデキストリンであるＳＢＥＣＤとＨＰＢＣ
Ｄとの溶液中のドロロキシフェンシトラートの溶解度試
験を、平衡溶解度法を使用して行った。以下のプロトコ
ルを、溶解度測定のために用いた。ＨＰＢＣＤをJansse
n Biotech N. V.（ベルギー）から購入した。用いたＳ
ＢＥＣＤは、β−シクロデキストリンの分子毎に平均
６．５のスルホブチル基による置換の程度を有するもの
で、米国特許第5,376,645号の実施例３に説明されてい
る方法と類似の方法で作った。
【００３８】別々の０．０２Mリン酸（Ｈ3ＰＯ4）の水
性緩衝液溶液と０．０２M第二リン酸ナトリウム（Ｎａ2
ＨＰＯ4）の水性緩衝液溶液とを製造するために、各々
２．２５gmと２．８４gmを別々の１リットルずつの脱イ
オン水に溶解させ、溶解するまで撹拌用棒磁石で撹拌し
た。pH３の緩衝液を得るために、この二つの前に述べた
緩衝液を、大まかな比２：１（Ｈ3ＰＯ4緩衝液：Ｎａ2
ＨＰＯ4緩衝液）で合わせた。結果として生じたpH３の
緩衝液の最終体積は、重要ではなかった。
【００３９】２５mLメスフラスコに、様々な重量のＨＰ
ＢＣＤまたはＳＢＥＣＤを加えて、表１に示す最終濃度
の各シクロデキストリンを作った。例えば、pH３リン酸
緩衝液中の２％w／vのＨＰＢＣＤ溶液を作るために、
０．５gmのＨＰＢＣＤを２５mLメスフラスコに正確に加
えた。全体積の約９０％を緩衝液で作ってから、シクロ
デキストリンの溶解が完了するまで、通常１５分以内フ
ラスコを撹拌した。次に十分な緩衝液を加えて溶液を完
成させてから、フラスコを数回逆さにして均質な溶液を
達成した。
【００４０】ねじ蓋付きの５mLガラスバイアルに、３mL
の所望のシクロデキストリン溶液を加えた。過剰の固体
ドロロキシフェンシトラートを各バイアルに加えた。バ
イアルの内容物を３日間、周囲温度で混合して、平衡が
確立されるのに十分な時間をおいた。３日後に、バイア
ルは未溶解の固体を含み、これは用いた条件下で飽和溶
液であることを示した。内容物を、Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ
０．４５μmフィルタ（Millipore, Bedford, MA）を通
してろ過して清潔なねじ口バイアルに入れ、薬剤濃度を
ＨＰＬＣ法で測定した。
【００４１】ドロロキシフェン溶解度の測定に使用した
ＨＰＬＣアッセイの例としては、Ｃ１８ Ｕｌｔｒａｓ
ｐｈｅｒｅ（Beckmanの登録商標）（Fullerton, CA）カ
ラムと共に、４５％の水と、３１％のメタノールと、２
４％のアセトニトリルと、０．１５％のトリフルオロ酢
酸とからなるアイソクラチック移動相を使用して、溶解
したドロロキシフェンの量を測定した。混合物を、水酸
化アンモニウムでpH３に調整した。移動相を流量１．５
mL／分、３０℃で供給した。検出を波長２３０nmのＵＶ
吸収により行った。濃度対既知濃度の標準のピーク面積
を示す標準グラフから採用したピーク面積と、ＨＰＬＣ
ピーク面積とを比較することで、定量化は容易に行うこ
とができた。従来通りに、ドロロキシフェン標準濃度
は、濃度対用いたＵＶ検出器の吸光度を示す直線の範囲
に入るように選択した。試験バイアル溶液のろ過後に得
られた飽和平衡溶液を連続的に希釈して、標準グラフの
直線の範囲に達するようにした。希釈は、アイソクラチ
ック移動相を加えることにより行った。
【００４２】表１（下記）に詳述する結果は、シクロデ
キストリンによりドロロキシフェンシトラートの溶解度
が増強されることを証明する。
【００４３】 表１ シクロデキストリン 濃度 ドロロキシフェンの 溶解度の （％w／v） 溶解度（mg／mL） 増大 なし ０ ０．１１ − ＨＰＢＣＤ ０．７５ ０．６７ ６× ＨＰＢＣＤ ２．０ ３．００ ２７× ＨＰＢＣＤ ４．０ ６．７９ ６２× ＨＰＢＣＤ ７．０ １０．６ ９６× ＨＰＢＣＤ １０．０ １２．６ １１５× ＨＰＢＣＤ １４．０ １７．０ １５４× ＳＢＥＣＤ ３．３ ４．３１ ３９× ＳＢＥＣＤ ６．５ ８．１２ ７４× ＳＢＥＣＤ １１．６ １３．４ １２２× ＳＢＥＣＤ １６．２ １７．４ １５８× ＳＢＥＣＤ ２３．１ ２６．３ ２３９×
【００４４】ドロロキシフェンシトラートの安定度は、
pH３で様々な濃度のＳＢＥＣＤ及びＨＰＢＣＤを用いて
測定した。このプロトコルの場合、pH３の０．０２Mリ
ン酸ナトリウム緩衝液とシクロデキストリンの溶液と
を、前に説明したドロロキシフェン溶解度測定のように
して作った。１０mLの各シクロデキストリン溶液を、前
に秤量した量のドロロキシフェンシトラートを含むねじ
蓋付きの透明な１８mLガラスバイアルに加えた。ドロロ
キシフェンシトラートの溶解が完了するまで、バイアル
を撹拌した。ドロロキシフェンシトラートの濃度は、
０．０５〜０．１mgA／mLの範囲だった。ＨＰＢＣＤの
濃度としては、０．２、２、４、７及び１０％w／vが含
まれた。ＳＢＥＣＤの濃度としては、０．３３及び３．
３％w／vが含まれた。バイアルを、８４０フートキャン
ドルの蛍光灯ボックス中に３０℃で保管した。溶液を時
々手短に取り出して、溶解度測定に関して説明したＨＰ
ＬＣ法を使用して、薬剤濃度測定を行った。
【００４５】表２（下記）の結果が示すのは、シクロデ
キストリン類の抱接によるドロロキシフェンの安定度の
増強である。最大の安定化効果を生じるシクロデキスト
リン濃度は、ドロロキシフェン−シクロデキストリン抱
接複合体の形成の効率、すなわち、安定度定数、並びに
存在するドロロキシフェンの最初の濃度によって決ま
る。この試験は、強い光源のあるところで実行されて、
１．３〜４×の安定度の改良を証明しており、これは、
例えば病院環境において、溶液中に再構成した後のシク
ロデキストリンの安定度を確実にするために非常に有用
である。この安定度の改良はさらに、たとえ部分的に光
から保護する包装に包装されていても、長い実際の貯蔵
寿命、例えば２年間を有さなければならない予め構成し
た水溶液類には有用である。ドロロキシフェンは光の無
いところでは大幅により安定であるが、しかしながら安
定度の改良は、ベータ−シクロデキストリンが存在す
る、光から保護された溶液類中でも観察される。何らか
の理論とみなされることを望むものではないが、ドロロ
キシフェンのシクロデキストリン空洞への取り込みは、
シス−トランス異性化反応を最小にし、従って異性体崩
壊生成物の形成を低減させ、かつ、全体の安定度の改良
を生じると考えられている。
【００４６】 表２ 溶液 崩壊率定数 １％崩壊に必要な 安定度の （hr-1） 時間 増強 シクロデキストリンなし ０．０１２３ ０．８時間 − ２％ＨＰＢＣＤ ０．００３０ ３．３時間 ４× ３．３％ＳＢＥＣＤ ０．００７０ １．４時間 １．８× ０．２％ＨＰＢＣＤ ０．００９４ １．１時間 １．３×０．３３％ＳＢＥＣＤ ０．００９０ １．１時間 １．３×
【００４７】
【実施例】以下の諸実施例は、可能な調合物類である。
【００４８】実施例１ ４０mgドロロキシフェン錠剤用の調合物 成分 MG／錠剤 MG／錠剤 ドロロキシフェンシトラート＊ ５９．７９＊＊ ５９．７９＊＊ ＨＰＢＣＤ＊ １４０．０ − ＳＢＥＣＤ＊ − ２２０．０ リン酸二カルシウム １３０．２１ １００．２１ コーンスターチ ３０．０ ３０．０ ステアリン酸マグネシウム／ ５．０ ５．０ ラウリル硫酸ナトリウム （９０：１０） 合計 ３６５．０ ４１５．０ ＊ドロロキシフェン−シクロデキストリン抱接複合体として存在する ＊＊ドロロキシフェンシトラート塩中の６６．９％のドロロキシフェンに基づく
【００４９】実施例２ ４０mgドロロキシフェン経口溶液用の調合物（４０mgドロロキシフェン／茶さじ ） 成分 重量（MG）／茶さじ ドロロキシフェンシトラート ５９．７９＊ ＳＢＥＣＤまたはＨＰＢＣＤ ４００．００ ショ糖 ５０００．００ 第一リン酸ナトリウム １５．００ ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel-EF） １２．００ キサンタンガム（Keltrol） １２．００ 噴霧乾燥したＣｈｅｒｒｙ＃１１９２９ ３４．３５ Ｓ．Ｄ．人工Ｂａｎａｎａ＃１５２２３ ５６．２５ 人工Ｃｒｅｍｅ ｄｅ Ｖａｎｉｌｌａ＃１１４８９ ７６．２５ 安息香酸ナトリウム １８．７５ ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ＃４０ ０．３５ 精製水 ５mLにする量 ＊ドロロキシフェンシトラート塩中の６６．９％のドロロキシフェンに基づく
【００５０】実施例３ ６０mgドロロキシフェン非経口溶液用の調合物（６０mgドロロキシフェン／２ml ） 成分 重量（MG）／２ML ドロロキシフェンシトラート ８９．６９＊ ＳＢＥＣＤまたはＨＰＢＣＤ ６００．００ 第一リン酸ナトリウム ２０．００ メチルパラベン １．５０ モノチオグリセロール ４．００ 注射用滅菌水 ２mLにする量 ＊ドロロキシフェンシトラート塩中の６６．９％のドロロキシフェンに基づく

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の化合物またはその医薬として受容される塩およびシク
    ロデキストリンを含む組成物。
  2. 【請求項２】 式Ｉの化合物がクエン酸塩である請求項
    １の組成物。
  3. 【請求項３】 組成物が乾燥混合物である請求項２の組
    成物。
  4. 【請求項４】 組成物が上記化合物とシクロデキストリ
    ンとの乾燥抱接複合体である請求項２の組成物。
  5. 【請求項５】 組成物が上記化合物とシクロデキストリ
    ンとの抱接複合体の水溶液である請求項２の組成物。
  6. 【請求項６】 シクロデキストリンがβ−シクロデキス
    トリンである請求項１の組成物。
  7. 【請求項７】 β−シクロデキストリンがβ−シクロデ
    キストリン、ＨＰＢＣＤまたはＳＢＥＣＤである請求項
    ６の組成物。
  8. 【請求項８】 式Ｉ： 【化２】 の化合物の医薬として受容される塩のシクロデキストリ
    ン中抱接複合体を含む組成物。
  9. 【請求項９】 式Ｉの化合物の塩がクエン酸塩である請
    求項８の包接複合体。
  10. 【請求項１０】 シクロデキストリンがβ−シクロデキ
    ストリンである請求項９の組成物。
  11. 【請求項１１】 β−シクロデキストリンがＨＰＢＣＤ
    またはＳＢＥＣＤである請求項１０の組成物。
JP10332135A 1997-11-26 1998-11-24 ドロロキシフェン医薬組成物 Pending JPH11240833A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6660097P 1997-11-26 1997-11-26
US60/066600 1997-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11240833A true JPH11240833A (ja) 1999-09-07

Family

ID=22070532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10332135A Pending JPH11240833A (ja) 1997-11-26 1998-11-24 ドロロキシフェン医薬組成物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6077871A (ja)
EP (1) EP0931545A3 (ja)
JP (1) JPH11240833A (ja)
BR (1) BR9805875A (ja)
CA (1) CA2254434A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005529864A (ja) * 2002-04-11 2005-10-06 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト （２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）フェニル４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホネートの水性製剤
JP2014518228A (ja) * 2011-07-01 2014-07-28 フオンダツイオーネ・イステイトウート・インスブリコ・デイ・リチエルカ・ペル・ラ・ビータ 高速溶解速度を有する非晶質トモキシプロールとシクロデキストリンとの複合体およびこの調製方法
JP2016501874A (ja) * 2012-11-30 2016-01-21 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規な医薬組成物

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4922507B2 (ja) * 2000-08-10 2012-04-25 武田薬品工業株式会社 医薬組成物
AU2001278705A1 (en) 2000-08-10 2002-02-25 Takeda Chemical Industries Ltd. Pharmaceutical composition
US7704975B2 (en) * 2000-12-19 2010-04-27 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US7141555B2 (en) 2000-12-19 2006-11-28 Cephalon, Inc. Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
US6884885B2 (en) * 2000-12-21 2005-04-26 Cerestar Holding B.V. Production of cyclodextrin complexes
CN1232539C (zh) * 2002-05-10 2005-12-21 刘云清 有机药物与倍他环糊精衍生物的配合物及其制备方法
JP2007534693A (ja) 2004-04-23 2007-11-29 サイデックス・インコーポレイテッド スルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有するｄｐｉ製剤
WO2006052921A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Cyclodextrin solubilizers for liquid and semi-solid formulations
WO2006052922A2 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and selective estrogen receptor modulator compounds
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
US7658913B2 (en) 2005-11-28 2010-02-09 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing nephrotoxicity and methods of use thereof
EP2238973A1 (en) 2009-04-07 2010-10-13 Cephalon France Lyophilized preparations of proteasome inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3046719C2 (de) * 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
MY106598A (en) * 1988-08-31 1995-06-30 Australian Commercial Res & Development Ltd Compositions and methods for drug delivery and chromatography.
JPH04312526A (ja) * 1991-04-09 1992-11-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 骨疾患治療剤
GB9126209D0 (en) * 1991-12-10 1992-02-12 Orion Yhtymae Oy Drug formulations for parenteral use
IT1263831B (it) * 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina
ZA949715B (en) * 1993-12-14 1996-06-06 Lilly Co Eli Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins and pharmaceutical formulations and methods thereof
US5384332A (en) * 1994-05-11 1995-01-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
US5455275A (en) * 1994-05-11 1995-10-03 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
US5426123A (en) * 1994-05-11 1995-06-20 Eli Lilly And Company Method for lowering serum cholesterol with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
JPH11510479A (ja) * 1995-06-07 1999-09-14 ネオルックス コーポレイション タモキシフェン類似体による心臓血管疾病の予防及び治療

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005529864A (ja) * 2002-04-11 2005-10-06 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト （２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）フェニル４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホネートの水性製剤
JP2011098979A (ja) * 2002-04-11 2011-05-19 Bayer Schering Pharma Ag （２−ヒドロキシメチルインダニル−４−オキシ）フェニル４，４，４−トリフルオロブタン−１−スルホネートの水性製剤
JP2014518228A (ja) * 2011-07-01 2014-07-28 フオンダツイオーネ・イステイトウート・インスブリコ・デイ・リチエルカ・ペル・ラ・ビータ 高速溶解速度を有する非晶質トモキシプロールとシクロデキストリンとの複合体およびこの調製方法
JP2016501874A (ja) * 2012-11-30 2016-01-21 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規な医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
US6077871A (en) 2000-06-20
EP0931545A3 (en) 2000-08-23
EP0931545A2 (en) 1999-07-28
BR9805875A (pt) 2000-05-02
CA2254434A1 (en) 1999-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3579060B2 (ja) アリール―複素環式化合物塩の包接錯体
JP5656692B2 (ja) アミオダロンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含む製剤
KR100349754B1 (ko) 제약조성물
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
US6194395B1 (en) Cyclodextrin cladribine formulations
RU2230062C2 (ru) Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция
RU2566262C2 (ru) Стабилизированная композиция вориконазола
JP3007312B2 (ja) 包接複合体を製造するための塩の選別法
AU2003205930B2 (en) Pharmaceutical composition
WO1996041646A2 (en) Pharmaceutical compositions containing lornoxicam and cyclodextrin
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif
EP0730474B1 (en) Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties
MXPA97003304A (en) Procedure to select a salt to prepare an inclus complex