JP2014518228A - 高速溶解速度を有する非晶質トモキシプロールとシクロデキストリンとの複合体およびこの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
トモキシプロールの形態Iの結晶の低速溶解速度(図2に示す。)は、この物理的特性:低い表面ぬれ性(任意のpHにおける水接触角は81°)および高い結晶格子安定性(融点(165℃)によって示される。)のためである。
科学文献および特許により、薬物の水溶性は当該化合物がシクロデキストリンと複合体または付加物を形成することによって増大するという多くの例が報告されている。しかしながら、一般に、有意に高い溶解度は、高いシクロデキストリン/活性物質モル比でのみ得られる。多くの例では、大きな薬物溶解度を得るために10%(wt/vol)を超えるシクロデキストリン溶液が使用されている(T.Loftsson et al.J.Pharm.Sc.1996,85,1017−1025)。前記薬物/シクロデキストリン比は非経口投与または水性点眼薬には適しているが、薬物に対してシクロデキストリンの相対量が高いことにより、経口投与のための錠剤またはカプセル剤の調製には技術的に不向きとなっている。
トモキシプロール−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体
4gのトモキシプロール(12mMol)(分子量316.4)と21gの2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(15mMol)(Aldrich Chemical Company,平均分子量1380)を150mlのエタノールに溶解させる。この溶液を30から40℃で30分間加熱して透明な溶液を得、次いで雰囲気圧で温風流下、40から50℃にて固形残渣が形成されるまで急速にエバポレートする。生成物(60℃で真空乾燥)は非晶質粉末の外観である。XRPDパターン(図3)により、試料は本質的に非晶質形態であり、いくらかの微量のトモキシプロール結晶を有することが確認される。生成物の赤外線スペクトル(図4B)は、生成物が、本質的に等分子のトモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む複合体であり、いくらかの未反応シクロデキストリンが混在しているという仮説と整合している。試料中のトモキシプロールの含有量は約17重量%である。等分子複合体の含有量の計算値は18.8%である。これは、生成物の90%(重量基準)が等分子複合体および約10%が未反応シクロデキストリンで構成されていることを示す。実際、シクロデキストリンを冷エタノールで洗浄することによって除去すると、トモキシプロール/シクロデキストリンがほぼ1:1のモル比に相当するトモキシプロール滴定濃度約18.5%のほぼ純粋な複合体が得られる。
トモキシプロール−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶解速度
実施例1で得られたトモキシプロール−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶解速度は以下の方法によって測定される。
図1:トモキシプロール結晶形態IのXRPDパターン。
粉末X線回折(XRPD)試験はMINIFLEX(Rigaku)機器で行った;管は銅対陰極を有し、電流強度は15mAおよび電圧は30kVとする:放射線はKα1(1.540562Å)とKα2(1.544398Å)で構成した;Kβ放射線(1.392218Å)の抑制のためニッケルフィルターを使用した。縦軸:強度(cps);横軸:2θ(単位:度)。
図2:pH1.5のバッファーにおけるトモキシプロールの溶解速度;
縦軸:トモキシプロールの濃度(mg/mL);横軸:時間(分)。
図3:トモキシプロール−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体のXRPDパターン;
粉末X線回折(XRPD)試験はMINIFLEX(Rigaku)機器で行った;管は銅対陰極を有し、電流強度は15mAおよび電圧は30kVとする:放射線はKα1(1.540562Å)とKα2(1.544398Å)で構成した;Kβ放射線(1.392218Å)の抑制のためニッケルフィルターを使用した。縦軸:強度(cps);横軸:2θ(単位:度)。
図4Aおよび4B:トモキシプロールおよびトモキシプロール−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の赤外線スペクトル;
縦軸:透過%(T%);横軸:周波数(cm−1)
使用した方法および条件を表2に報告する。また、関連する注釈も同じ表に報告している。
図5:トモキシプロール、2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびトモキシプロール−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の示差走査熱量測定のプロット。
示差走査熱量測定(DSC)はDSC 821(Mettler−Toledo)で行い、試料は開放型の蓋付きアルミニウムパンに載せた。加熱速度は、30ml/分の窒素流下で10℃/分に設定した。
縦軸:(W/g)−1;横軸:温度(℃)。
図5A−トモキシプロールの熱挙動.トモキシプロール結晶の融解のため165から167℃において急激なエネルギー吸収が観察される。
図5B−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの熱挙動.脱溶媒和吸熱に相当する室温から120℃まで緩徐なエネルギー吸収が観察される。
図5C−トモキシプロール−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の熱挙動。室温から130℃まで脱溶媒和吸熱が観察される。トモキシプロールに関連するピークは検出されず、この物質が非晶質形態でマトリックスに結合していることを示す。
図6:トモキシプロール−2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン複合体の溶解速度。
縦軸:トモキシプロールの濃度(mg/mL);横軸:時間(分)。
トモキシプロールの溶解時間との定量的比較については表1を参照のこと。
Claims (12)
- トモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体であって、トモキシプロールが非晶質形態で安定化されており、非晶質トモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとのモル比が0.9:1から1:1の範囲である複合体。
- トモキシプロールが非晶質形態で安定化されており、トモキシプロールの含有量が17から18.5重量%の範囲である、トモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体である、請求項1に記載の複合体。
- 以下のI.R.吸収ピーク(cm−1)3343、2927、1609、1526、1457、1370、1250、1150、1081、1020、947、838、801、752、700、575、521を示す、請求項1および2のいずれか一項に記載の複合体。
- 請求項1、2および3のいずれか一項に記載のトモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体の調製方法であって、トモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを1:1から1:1.5のモル比率でエタノールに溶解させること、混合物を30から40℃で加熱し、透明な溶液を得ること、反応混合物を雰囲気圧で温風流下、40から50℃にて、固形残渣が形成されるまで急速にエバポレートすること、残渣を真空乾燥させること、および場合により、得られた非晶質粉末を冷エタノールで洗浄することを含む、方法。
- 医薬としての使用のための請求項1、2、3および4のいずれか一項に記載のトモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの非晶質複合体。
- 医薬が鎮痛剤、抗炎症剤および抗関節炎剤である、請求項5に記載の使用。
- 請求項1、2、3および4のいずれか一項に記載のトモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を活性成分として含む医薬組成物。
- 経口医薬剤形である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 錠剤またはカプセル剤である、請求項8に記載の経口医薬剤形。
- 50から150ミリグラムのトモキシプロールに相当する、請求項1、2、3および4のいずれか一項に記載のトモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体の含有量を有する、請求項9に記載の錠剤またはカプセル剤。
- 疼痛の処置方法であって、処置を必要とする患者に、有効量の請求項1、2、3および4のいずれか一項に記載のトモキシプロールと2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの複合体を投与することを含む、方法。
- 患者が即時的なトモキシプロールの吸収および治療作用の発現を必要としている、請求項11に記載の方法。
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